Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls173377/2011a příloha k sp. zn. sukls248494/2010

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELKY

Angeliq

1mg/2mg potahované tablety

Estradiol/ Drospirenon

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informace dříve, než začnete tento přípravek

užívat.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li případně další otázky, zeptejte se, prosím, svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám, a proto jej nedávejte žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:

1. CO JE ANGELIQ A K ČEMU SE POUŽÍVÁ ………………………………………………..6 2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE ANGELIQ UŽÍVAT ……….8

Lékařská anamnéza a pravidelné sledování………………………………………….......8

Neužívejte Angeliq………………..……………………………………………………..9 Kdy je třeba zvláštní opatrnosti při použití přípravku Angeliq …………………………11 Hormonální substituční léčba (HRT) a rakovina………………………………………..16 Účinek HRT na srdce a krevní oběh……………………………………………………16 Jiné stavy…………………………………………………………………………….…..27 Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky Laboratorní vyšetření…………………………. ………………………………………28 Těhotenství a kojení……………………………………………………………………..30 Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů …………………………………………31 Důležité informace o některých složkách přípravku Angeliq ………………………….313. JAK SE ANGELIQ UŽÍVÁ…………………………………………………………………….32 Jestliže jste užila více tablet Angeliq, než jste měla …………………………………………..33

Jestliže jste zapomněla Angeliq užít ……………………………………………………….34

Jestliže jste přestala užívat Angeliq………………..…………………………………….34

Jestliže je nutný operační zákrok ………………………………………………………..354. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY ……………………………………………………………...365. JAK ANGELIQ UCHOVÁVAT…………………………………………………………………436. DALŠÍ INFORMACE……………………………………………………………………………44

1. CO JE ANGELIQ A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Co je Angeliq

2

Angeliq je hormonální substituční léčba (HRT). Obsahuje dva typy ženských hormonů, estrogen a progestagen. Angeliq se používá u postmenopauzálních žen (žen po přechodu), od jejichž posledního přirozeného menstruačního krvácení uplynul nejméně 1 rok.

K čemu se Angeliq používá

Ke zmírnění příznaků vyskytujících se po menopauze (po přechodu)V menopauze klesá množství estrogenu, které tělo ženy vytváří. To může způsobit příznaky jako pocit horka v obličeji, na krku a hrudníku („návaly horka“). Angeliq tyto příznaky po menopauze zmírňuje. Angeliq vám bude předepsán, jestliže vás tyto příznaky velmi obtěžují v běžném životě.

Prevence osteoporózy Po menopauze se může u některých žen rozvinout řídnutí kostí (osteoporóza). Měla byste si pohovořit s lékařem o všech možnostech, které máte k dispozici. Pokud máte vysoké riziko vzniku zlomenin v důsledku osteoporózy a jiné léky pro vás nejsou vhodné, můžete užívat Angeliq k prevenci vzniku osteoporózy po menopauze.

2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE ANGELIQ UŽÍVAT

Lékařská anamnéza a pravidelné sledování

Užívání hormonální substituční léčby (HRT) má určitá rizika, která je nutno zvážit, jestliže se rozhoduje o začátku užívání nebo o pokračování v užívání této léčby.

Zkušenosti s léčbou žen s předčasnou menopauzou (při selhání činnosti vaječníků nebo po jejich chirurgickém odstranění) jsou omezené. Pokud máte předčasnou menopauzu, rizika užívání HRT mohou být odlišná. Pohovořte si se svým lékařem.

Než začnete užívat HRT (poprvé nebo znovu po určité době) váš lékař s vámi sepíše vaši osobní a rodinnou anamnézu. Lékař se může rozhodnout provést celkové vyšetření. To může zahrnovat vyšetření prsů a/nebo interní vyšetření, bude-li potřeba.

Jakmile začnete Angeliq užívat, měla byste chodit k svému lékaři na pravidelné kontroly (nejméně jedenkrát za rok). Při těchto kontrolách si s lékařem pohovořte o přínosu a rizicích další léčby přípravkem Angeliq.

Choďte na pravidelné preventivní kontroly prsů dle pokynů lékaře.

Neužívejte AngeliqPokud se vás týká některý z dále uvedených stavů. Pokud si nejste jistá v některém bodě, řekněte to svému lékaři než začnete užívat Angeliq.

Neužívejte Angeliq -

pokud máte karcinom prsu (podezření na toto onemocnění nebo již potvrzené), nebo pokud jste jej prodělala v minulosti

-

pokud máte zhoubný nádor, jehož růst je závislý na estrogenech, například rakovinuvýstelky dělohy (endometria), nebo existuje-li na ni podezření

-

pokud máte neobjasněné vaginální (poševní) krvácení

3

-

pokud máte výrazné ztluštění výstelky dělohy (endometriální hyperplázie)

-

pokud máte nebo jste někdy měla krevní sraženinu v žilách (hlubokou žilní trombózu),například v nohách (hluboká žilní trombóza) nebo v plicích (plicní embolie)

-

pokud máte poruchu krevní srážlivosti (jako nedostatek proteinu C, proteinu S nebo anti-trombinu)

-

pokud máte nebo jste měla nedávno onemocnění způsobené krevní sraženinou v tepnách, například srdeční záchvat, mrtvici nebo anginu pectoris

-

pokud máte nebo jste měla dříve jaterní onemocnění a jaterní testy se ještě nevrátily do normálních hodnot

-

pokud máte vzácnou krevní poruchu zvanou porfýrie, která se dědí v některých rodinách(vrozená porucha)

-

pokud máte závažné onemocnění ledvin nebo akutní selhání ledvin

-

pokud máte alergii (přecitlivělost) na estrogeny, progestageny nebo jinou složku, přípravku Angeliq (vyjmenované v části 6 Další informace)

Objeví-li se některý z těchto stavů poprvé v průběhu léčby přípravkem Angeliq, okamžitě přerušte užívání a poraďte se s lékařem.

Kdy je třeba zvláštní opatrnosti při použití přípravku Angeliq

Sdělte svému lékaři před začátkem léčby, pokud jste někdy měla některou z níže vyjmenovaných poruch, protože se mohou navrátit nebo zhoršit během léčby přípravkem Angeliq, v tomto případě byste měla chodit na lékařské kontroly častěji:

 fibroidy uvnitř dělohy

růst děložní výstelky mimo dělohu (endometrióza) nebo nadměrný růst děložní výstelky

(endometriální hyperplázie)



zvýšené riziko vzniku krevních sraženin (viz odstavec „Krevní sraženiny v žílách (trombóza)“)

 zvýšené riziko nádoru, který je závislý na estrogenech (pokud vaše matka, sestra nebo

babička měly rakovinu prsu),

 vysoký krevní tlak onemocnění jater jako například nezhoubný (benigní) nádor jater cukrovka (diabetes) žlučníkové kameny  migréna nebo silné bolesti hlavy onemocnění imunitního systému, které postihuje mnoho orgánů v těle (systémový lupus

erythematodes, SLE)

 epilepsie astma

onemocnění postihující ušní bubínek nebo sluch (otoskleróza)

 velmi vysoká hladina tuků v krvi (triglyceridů)zadržování tekutiny způsobené problémy se srdcem nebo ledvinami

Přestaňte užívat Angeliq a okamžitě vyhledejte lékaře

Pokud se při užívání HRT u vás objeví některý z následujících stavů některý ze stavů vyjmenovaných v části „Neužívejte Angeliq“

4

 žluté zbarvení kůže a očního bělma (žloutenka). To může být známkou jaterního

onemocnění



velké zvýšení krevního tlaku (známkami mohou být bolest hlavy, únava, závrať)



migréně podobná bolest hlavy, která se objevila poprvé



pokud otěhotníte



pokud zaznamenáte známky krevní sraženiny, jako například

 bolestivý otok a zarudnutí dolní končetiny náhlá bolest na hrudníku obtíže při dýchání

Více informací najdete v části „Krevní sraženiny v žílách (trombóza)“.

Poznámka: Angeliq není orální kontraceptivum. Pokud od vaší poslední menstruace uplynulo méně než 12 měsíců nebo nejste starší než 50 let, můžete stále potřebovat antikoncepční ochranu před otěhotněním. Požádejte lékaře o radu.

HRT a rakovina

Nadměrné ztluštění děložní výstelky (endometriální hyperplázie) a rakovina výstelky dělohy (rakovina endometria)

Užívání HRT obsahující pouze estrogen zvyšuje riziko nadměrného ztluštění výstelky dělohy (endometriální hyperplázie) a rozvoje rakoviny výstelky dělohy (endometriální rakovina). Progestagen v přípravku Angeliq pomáhá snižovat toto zvýšené riziko.

Nepravidelné krvácení

Během prvních 3-6 měsíců užívání přípravku Angeliq můžete mít nepravidelné krvácení nebo špinění. Pokud však nepravidelné krvácení:

 trvá déle než prvních 6 měsíců

začne až po 6ti měsících užívání přípravku Angeliq

 pokračuje i po ukončení léčby přípravkem Angeliq

co nejdříve navštivte lékaře.

Rakovina prsu

Důkazy ukazují, že kombinovaná estrogen-progestagenová a možná také pouze estrogenová HRT zvyšuje riziko karcinomu prsu. Toto zvýšené riziko závisí na tom, jak dlouho HRT užíváte. Zvýšené riziko je zřejmé během několika let. Po ukončení léčby se však navrací k normálu během několika let (převážně 5ti let).

Porovnání: U žen ve věku 50 až 79 let, které neužívají HRT, bude během 5ti let průměrně u 9 až 14 na 1000 žen diagnostikována rakovina prsu. U žen ve věku 50 až 79 let, které užívají estrogen-progestagenovou HRT, bude během 5ti let 13 až 20 případů na 1000 uživatelek (to znamená 4 až 6 případů navíc)..

5

 Pravidelně si kontrolujte svá prsa. Navštivte svého lékaře, pokud zjistíte změny jako

je:



tvorba důlků v kůži prsou



změny bradavky



jakákoli bulka (uzlík), kterou vidíte nebo hmatáte

Rakovina vaječníku (karcinom ovaria)

Rakovina vaječníku je velmi vzácná. Mírně zvýšené riziko rakoviny vaječníku se uvádí u žen užívajících HRT nejméně 5 až 10 let. U žen ve věku 50 až 69 let, které neužívají HRT, bude během 5ti let průměrně u 2 na 1000 žen diagnostikována rakovina vaječníku. U žen, které užívaly HRT 5 let, budou 2 až 3 případy na 1000 uživatelek (to znamená až 1 případ navíc).

Účinek HRT na srdce a krevní oběh

Krevní sraženiny v žílách (trombóza)

Riziko krevních sraženin v žílách je asi 1,3 až 3 x vyšší u uživatelek HRT než u žen, které HRT neužívají, zejména během prvního roku užívání.

Krevní sraženina může mít závažný průběh a pokud cestuje do plic, může způsobit bolest, dušnost, mdloby nebo dokonce úmrtí.

Pravděpodobnost, že se u vás vyskytne žilní sraženina, se zvyšuje s věkem a v případě, že se u vás vyskytne některý z dále vyjmenovaných stavů. Informujte lékaře, jestliže se vás týká některá z následujících situací:



nejste schopná delší dobu chodit v důsledku většího chirurgického zákroku, úrazu nebo nemoci (viz také část 3 Pokud potřebujete operační zákrok).

 máte výraznou nadváhu (BMI vyšší než 30 kg na m

2)

 máte poruchu krevní srážlivosti, která vyžaduje dlouhodobou léčbu léky

zabraňujícími tvorbě sraženin



pokud někdo z vašich přímých příbuzných měl někdy sraženinu v noze, plicích nebo jiných orgánech



máte systémový lupus erythematodes

 máte rakovinu

Příznaky vzniku krevní sraženiny najdete v části „Přestaňte užívat Angeliq a okamžitě vyhledejte lékaře“.

Srovnání:U žen mezi 50-60 lety věku, které neužívají HRT, je průměrně během 5 letého období předpokládán vznik krevních sraženin v žilách u 4-7 žen z 1000. U 50-60letých žen, které užívají estrogen-progestagenovou HRT po dobu 5 let, je předpokládán vznik krevních sraženin u 9-12 žen z 1000 (tj. o 5 případů více).

6

Onemocnění srdce (infarkt myokardu)

Nejsou žádné důkazy nasvědčující tomu, že by léčba HRT byla prevencí srdečního infarktu.

U žen starších 60 let, které užívají estrogen-progestagenovou HRT, je prokázána mírně zvýšená náchylnost ke vzniku srdečních onemocnění než u žen, které žádnou HRT neužívají.

Cévní mozková příhoda

Riziko cévní mozkové příhody je u žen užívajících HRT 1,5x vyšší než u žen, které HRT neužívají. Počet případů vzniku cévní mozkové příhody navíc z důvodu užívání HRT se s věkem zvyšuje.

SrovnáníU žen mezi 50-60 lety věku, které neužívají HRT, je průměrně během 5letého období předpokládán vznik cévní mozkové příhody u 8 žen z 1000. U 50-60letých žen, které užívají HRT po dobu 5 let, je předpokládán vznik mrtvice u 11 žen z 1000 (tj. o 3 případy více).

Další stavy

 Užívání HRT není prevencí ztráty paměti. Existují určité údaje týkající se zvýšeného rizika

ztráty paměti u žen, které začaly užívat HRT ve věku vyšším než 65 let. Poraďte se se svým lékařem.

 Pokud máte onemocnění ledvin a máte vysokou hladinu draslíku v séru, zvláště užíváte-

li další léky, které hladinu draslíku zvyšují, váš lékař vám může během prvního měsíce léčby kontrolovat hladiny draslíku v krvi.

 Pokud máte vysoký krevní tlak, léčba přípravkem Angeliq jej může snížit. Angeliq však

nemá být používán k léčbě vysokého krevního tlaku.

 Pokud máte sklon ke změně barvy kůže (těhotenská chloasma chloasma) v obličeji, měla

byste se během užívání přípravku Angeliq vyhnout slunění nebo ultrafialovému záření.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky

Souběžné užívání s některými přípravky může ovlivnit působení přípravku Angeliq, což může vyvolávat nepravidelné krvácení. Mezi tyto přípravky patří:

 přípravky podávané k léčbě epilepsie (jako např. fenobarbital, fenytoin, karbamazepin)

přípravky podávané k léčbě tuberkulózy (jako např. rifampicin a rifabutin)

 přípravky podávané k léčbě HIV infekce (jako např. nevirapine, efavirenz, nelfinavir a ritonavir) rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum)

Následující léky mohou mírně zvýšit hladinu draslíku v séru:

jde o léky používané k léčbě:

7

 zánětu nebo bolesti (např. aspirin, ibuprofen) určitých typů srdečního onemocnění nebo vysokého krevního tlaku (např. diuretika (močopudné látky), ACE inhibitory (např. enalapril), inhibitory receptorů angiotenzinu II (např. losartan). Jestliže užíváte léčbu na vysoký krevní tlak a Angeliq současně, může dojít k dalšímu poklesu krevního tlaku.

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech léčivých přípravcích, které užíváte nebo jste užívala v nedávné době, včetně přípravků bez lékařského předpisu, rostlinných přípravků nebo jiných přírodních doplňků.

Laboratorní testy

Pokud budete potřebovat laboratorní vyšetření krve, oznamte lékaři nebo laborantovi, že užíváte přípravek Angeliq, protože může ovlivnit výsledky některých testů.

Těhotenství a kojení

Angeliq je indikován pouze pro ženy po přechodu. Pokud během léčby otěhotníte, přestaňte užívat Angeliq a okamžitě se obraťte na svého lékaře.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Nebyl zjištěn žádný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Důležité informace o některých složkách přípravku Angeliq

Angeliq obsahuje monohydrát laktosy (druh cukru). Jestliže nesnášíte některé cukry, poraďte se před užíváním přípravku se svým lékařem.

3. JAK SE ANGELIQ UŽÍVÁ

Vždy užívejte Angeliq přesně podle pokynů lékaře. Pokud si nejste jistá, zeptejte se lékaře nebo lékárníka. Váš lékař rozhodne, jak dlouho máte Angeliq užívat.Užívejte jednu tabletu denně, pokud možno vždy ve stejnou dobu. Tabletu spolkněte celou a zapijte ji trochou vody. Angeliq můžete užívat spolu s jídlem nebo nezávisle na něm. Nové kalendářní balení začněte vždy užívat po využívání současného. Nedělejte přestávky v užívání mezi jednotlivými baleními.

Pokud užíváte jiné HRT přípravky: pokračujte až do využívání všech tablet z balení pro daný měsíc. Další den užijte první tabletu přípravku Angeliq. Mezi současně užívaným přípravkem a přípravkem Angeliq nedělejte přestávku.

Pokud je to vaše první léčba HRT: můžete začít užívat Angeliq kdykoliv. Jestliže jste užila více tablet Angeliq, než jste měla

8

Jestliže jste omylem užila více tablet Angeliq, může vám být nevolno, můžete zvracet nebo se u vás objeví krvácení podobné menstruačnímu. Zvláštní léčba není nutná, ale pokud máte obavy, poraďte se s lékařem nebo lékárníkem.

Jestliže jste zapomněla Angeliq užít

Jestliže jste zapomněla Angeliq užít v obvyklou dobu a ještě neuplynulo 24 hodin, užijte tabletuco nejdříve. Další tabletu užijte v obvyklou dobu. Jestliže uplynulo již více než 24 hodin, ponechte vynechanou tabletu v balení. Pokračujte v užívání tablet každý den ve stejnou dobu. Nezdvojujte dávku, abyste nahradila vynechanou tabletu. Pokud zapomenete tablety užívat několik dní, může se u vás objevit nepravidelné krvácení.

Jestliže jste přestala užívat Angeliq

Můžete opět začít pociťovat obvyklé příznaky menopauzy (přechodu), které mohou zahrnovat návaly horka, poruchy spánku, nervozitu, závratě, suchost pochvy. Jestliže přestanete Angeliq užívat, můžete také začít ztrácet kostní hmotu. Pokud chcete ukončit užívání přípravku, poraďte se s lékařem nebo lékárníkem.

Jestliže je nutný operační zákrok

Jestliže máte podstoupit plánovaný operační zákrok, je třeba oznámit lékaři provádějícímu zákrok, že užíváte Angeliq. V některých případech je nezbytné přerušit užívání asi 4 - 6 týdnů před operací, aby se snížilo riziko vzniku krevní sraženiny (viz také část 2 odstavec Krevní sraženiny v žilách (trombóza)). Poraďte se s lékařem o tom, kdy bude bezpečné začít Angeliq opět užívat.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i Angeliq nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Následující onemocnění jsou u žen užívajících HRT hlášena častěji než u žen, které HRT neužívají.

 karcinom prsu abnormální růst nebo rakovina děložní sliznice (hyperplazie nebo karcinom endometria) rakovina vaječníku (karcinom ovaria) krevní sraženiny v žilách dolních končetin nebo v plicích (žilní tromboembolismus) onemocnění srdce cévní mozková příhoda (mrtvice) možné zhoršení paměti, pokud je HRT zahájena po 65 roce

Více informací o těchto nežádoucích účincích naleznete v části 2.Podobně jako jiné léky, může mít i přípravek Angeliq nežádoucí účinky, které se ale nemusí projevit u každého.Následuje výčet nežádoucích účinků, které se vyskytly při užívání přípravku Angeliq.

Nejčastější nežádoucí účinky (postihují více než 1 pacientku z každých 10 pacientek)

9

 neočekávané menstruaci podobné krvácení (viz také část 2 „Angeliq a

rakovina/rakovina výstelky dělohy“)



napětí v prsou



bolest prsou

Neočekávané menstruaci podobné krvácení se vyskytuje během několika prvních měsíců léčby a běžně vymizí s pokračující léčbou. Pokud se tak nestane, kontaktujte svého lékaře.

Časté nežádoucí účinky (postihují 1 až 10 pacientek z každých 100 pacientek)



deprese, změny nálady, nervozita



bolesti hlavy



bolest břicha, nevolnost, zvětšení břicha



uzlíky v prsou (benigní neoplázie), zduření prsou



zvětšení děložních fibroidů



nenádorový růst buněk krčku děložního



nepravidelnosti v poševním krvácení



výtok z pochvy



ztráta energie, lokalizované zadržování tekutiny

Méně časté nežádoucí účinky (postihují 1 až 10 pacientek z každých 1000 pacientek)

 zvýšení nebo snížení hmotnosti, ztráta nebo zvýšení chuti k jídlu, zvýšení hodnot

krevních tuků

 poruchy spánku, úzkost, snížení pohlavní touhy pocit pálení nebo píchání, snížená koncentrace, závratě problémy s očima (např. červené oči), poruchy vidění (např. rozmazané vidění)

bušení srdce

 krevní sraženina, žilní trombóza (viz také část 2 „Angeliq a krevní sraženina“), vysoký

krevní tlak, migréna, zánět žil, žilní městky



ztížené dýchání

 žaludeční obtíže, průjem, zácpa, zvracení, sucho v ústech, plynatost, porucha chuti

porucha jaterních enzymů (projeví se v jaterních testech)

 kožní problémy, akné, vypadávání vlasů, svědící kůže, nadměrné ochlupení

bolest zad, bolest kloubů, bolest v končetinách, svalové křeče

 poruchy a infekce močového ústrojí

rakovina prsu, ztluštění výstelky dělohy, nezhoubný útvar v děloze, moučnivka, suchost pochvy, svědění pochvy

 uzlíky v prsu (fibrocystóza), poruchy vaječníků, hrdla děložního a dělohy, bolesti

v pánevní oblasti

 celkové zadržování tekutiny, bolest na hrudníku, celková nevolnost, zvýšené pocení

Vzácné nežádoucí účinky (postihují 1 až 10 pacientek z každých 10 000 pacientek)



chudokrevnost

 nestabilita

zvonění v uších

 žlučníkové kameny

bolest ve svalech

 zánět vejcovodů

10

 mléčný výtok z prsních bradavek

zimnice

Následující nežádoucí účinky se vyskytly v klinických studiích u žen s vysokým krevním tlakem:



vysoká hladina draslíku (hyperkalémie) někdy způsobující svalové křeče, průjem, nevolnost, závrať, bolest hlavy



srdeční selhání, zvětšení srdce, kmitání srdce (flutter), účinek na srdeční rytmus



nárůst hodnot aldosteronu v krvi

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny při užívání jiné HRT:



onemocnění žlučníku



různé kožní projevy:

- změny barvy kůže zejména v obličeji nebo na krku (těhotenská chloasma) - bolestivé zčervenalé uzly na kůži (erythema nodosum) - vyrážka s ostře ohraničeným zarudnutím nebo vřídky (erythema multiforme)

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5. JAK ANGELIQ UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.Nepoužívejte Angeliq po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na krabičce a blistru za „Použ(itelné) do:“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Angeliq nevyžaduje žádná zvláštní opatření pro uchovávání.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. DALŠÍ INFORMACE

Co Angeliq obsahuje

Léčivými látkami jsou: estradiolum (jako estradiolum hemihydricum) a drospirenonumJedna potahovaná tableta obsahuje 1 mg estradiolu a 2 mg drospirenonu.

Pomocnými látkami jsou: monohydrát laktosy, kukuřičný škrob, předželatinovaný kukuřičný škrob, povidon 25, magnesium-stearát (E470b). Potah tablety obsahuje: hypromelósu (E464), makrogol 6000, mastek (E553b), oxid titaničitý (E171), červený oxid železitý (E172)

11

Jak Angeliq vypadá a co obsahuje toto balení

Angeliq jsou středně červené, kulaté, bikonvexní potahované tablety. Na jedné straně jsou vyražená písmena DL v pravidelném šestiúhelníku.

Dodávají se v kalendářním balení (blistr s označením dnů v týdnu). Krabička obsahuje 1 nebo 3 blistry.1 kalendářní balení (1 blistr = platíčko) Angeliq obsahuje 28 potahovaných tablet.

Velikost balení: 1 x 28 potahovaných tablet nebo 3 x 28 potahovaných tablet

Držitel rozhodnutí o registraci

Bayer Pharma AGD-13342 BerlínNěmecko

Výrobce

Bayer Pharma AGMullerstrasse 170-178D-13353 BerlínNěmecko

Tento léčivý přípravek je registrován v zemích Evropského společenství pod následujícími názvy:

Angeliq: Rakousko, Belgie, Kypr, Česká republika, Estonsko, Německo, Řecko, Finsko, Francie, Irsko, Itálie, Litva, Lotyšsko, Lucembursko, Malta, Nizozemsko, Polsko, Portugalsko, Slovinsko, Slovensko, Španělsko, Velká Británie

Angemin: Dánsko, Island, Švédsko

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 26.10.2011

Příloha č. 3 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls173377/2011a příloha k sp. zn. sukls248494/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Angeliq

1mg /2mg potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje: 1 mg estradiolum (jako estradiolum hemihydricum) a 2 mg drospirenonum

Pomocné látky: laktosa 46 mg

Úplný seznam pomocných látek viz 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahované tabletyStředně červené, kulaté, bikonvexní tablety, které mají na jedné straně vyražená písmena DL v pravidelném šestiúhelníku.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Hormonální substituční léčba (HRT) příznaků nedostatku estrogenu u postmenopauzálních žen, které jsou více než 1 rok po menopauze.

Prevence osteoporózy u postmenopauzálních žen s vysokým rizikem budoucích zlomenin, které netolerují nebo mají kontraindikovanou léčbu jinými přípravky schválenými pro prevenci osteoporózy (viz také bod 4.4).

Zkušenosti s léčbou žen starších 65 let jsou omezené.

4.2

Dávkování a způsob podání

Ženy, které neužívají hormonální substituční terapii (HRT) nebo ženy, které přejdou z jiného kontinuálního kombinovaného přípravku, mohou začít s léčbou kdykoliv. Ženy přecházející z cyklického, sekvenčního kombinovaného režimu HRT by měly začít s léčbou následující den po dokončení předchozího režimu.



Dávkování

Denně se užívá jedna tableta. Každý blistr je určen pro 28 dnů léčby.



Podávání

Tablety se musí spolknout celé a zapít tekutinou nezávisle na příjmu stravy. Léčba je kontinuální, což znamená, že se užívá jedno balení bezprostředně za druhým bez přerušení. Tablety by se měly užívat každý den přibližně ve stejnou dobu. Pokud pacientka na tabletu zapomene, měla by ji užít co nejdříve. Jestliže uplynulo více než 24 hodin, není třeba užívat žádné tablety navíc. Jestliže se vynechá několik tablet, může dojít k vaginálnímu krvácení.

Při léčbě postmenopauzálních symptomů je třeba použít co nejnižší účinnou dávku.

Při zahájení léčby postmenopauzálních symptomů a při jejím pokračování je třeba užívat nejnižší účinnou dávku po co nejkratší dobu (viz rovněž bod 4.4).

Další informace o použití u speciální populace

Děti a dospívající

Přípravek Angeliq není určen pro použití u dětí a dospívajících.

Starší osoby

Nejsou žádné údaje, které by naznačovaly potřebu upravit dávkování u starších pacientek. U žen ve věku 65 let nebo starších viz bod 4.4.

Pacientky s poškozením jater

U žen s mírnou nebo středně závažnou poruchou jater je drospirenon dobře tolerován (viz bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti). Přípravek Angeliq je u žen s vážným jaterním onemocněním kontraindikován (viz bod 4.3).

Pacientky s poškozením ledvin

U žen s mírnou nebo středně závažnou poruchou ledvin bylo pozorováno lehké zvýšení koncentrace drospirenonu, které ale není klinicky relevantní (viz bod 5.2). Přípravek Angeliq je u žen s vážným onemocněním ledvin kontraindikován (viz bod 4.3).

4.3

Kontraindikace



Nediagnostikované krvácení z genitálií



Známý, uváděný v anamnéze nebo suspektní karcinom prsu



Známé nebo suspektní estrogenně podmíněné maligní tumory (např. endometriální karcinom)



Neléčená endometriální hyperplazie



Předchozí či současná venózní tromboembolie (hluboká žilní trombóza, plicní embolie)



Aktivní či nedávno prodělané arteriální tromboembolické onemocnění (např. angina pectoris, infarkt myokardu)



Akutní onemocnění jater nebo anamnéza onemocnění jater po dobu, dokud testy jaterních funkcí nevykazují normální hodnoty



Známá trombofilní porucha (např. deficience proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu, viz bod 4.4).



Porfyrie



Těžká insuficience ledvin nebo akutní ledvinové selhání



Známá přecitlivělost na léčivé látky nebo na kteroukoli z pomocných látek

4.4

Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Pro léčbu postmenopauzálních symptomů by se HRT měla zahajovat pouze u symptomů, které nepříznivě ovlivňují kvalitu života. Ve všech případech je nutno provést pečlivé zhodnocení rizik a výhod, a to nejméně jednou ročně a v HRT by se mělo pokračovat, pouze pokud přínos převáží nad rizikem.

Údaje týkající se rizik souvisejících s HRT v léčbě předčasné menopauzy jsou omezené. Vzhledem k nízké úrovni absolutního rizika u mladých žen však může být poměr přínosů a rizik u těchto žen příznivější než u starších žen.

Lékařské vyšetření/sledování

Před zahájením či obnovením HRT se musí zjistit úplná osobní a rodinná zdravotní anamnéza. Somatické vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsů) se musí řídit informacemi z anamnézy, kontraindikacemi a upozorněními pro použití. Během léčby se doporučují pravidelné kontroly, jejichž častost a povaha se upraví pro každou ženu individuálně. Ženy je třeba upozornit na to, jaké změny na prsech mají hlásit svému lékaři či zdravotní sestře . Vyšetření včetně vhodných zobrazovacích metod, např. mamografie se musí provádět ve shodě se současně platnými screeningovými postupy, přizpůsobenými klinickým potřebám jednotlivých pacientek.

Stavy vyžadující dohled

Jestliže se již dříve vyskytl kterýkoliv z následujících stavů a/nebo se zhoršil během těhotenství či předchozí hormonální léčby, pacientku je třeba pečlivě sledovat. Je nutno vzít v úvahu, že se tyto stavy mohou během léčby přípravkem Angeliq znovu vyskytnout nebo se zhoršit, což zvláště platí u:



Leiomyomů (děložních fibroidů) nebo endometriózy



Rizikových faktorů pro tromboembolická onemocnění (viz dále)



Rizikových faktorů pro výskyt estrogen-dependentních tumorů (např. dědičnost prvního stupně u karcinomu prsu)



Hypertenze



Onemocnění jater (např. adenom jater)



Diabetes mellitus s postižením cév či bez něj



Cholelithiázy



Migrény nebo (silné) bolesti hlavy



Systémového lupus erythematodes



Anamnézy endometriální hyperplazie (viz dále)



Epilepsie



Astmatu



Otosklerózy

Důvody pro okamžité ukončení léčby:

Léčbu je nutno přerušit v případě zjištěných kontraindikací a v následujících případech:



Žloutenka či zhoršení funkce jater



Významné zvýšení krevního tlaku



Nový výskyt migrenózních bolestí hlavy



Těhotenství

Endometriální hyperplazie a karcinom

U žen s intaktní dělohou je riziko endometriální hyperplazie a karcinomu zvýšeno v případě, že se estrogeny podávají samostatně delší dobu. Hlášené zvýšení rizika vzniku karcinomu endometria u uživatelek samotných estrogenů se pohybuje od dvojnásobku do dvanáctinásobku oproti ženám, které samotné estrogeny neužívají, a to v závislosti na délce doby podávání a dávce estrogenu (viz bod 4.8). Po ukončení léčby může riziko zůstat zvýšeno po dobu minimálně 10 let.

Cyklický přídavek progestagenu nejméně po dobu 12 dnů v každém měsíčním/28 denním cyklu nebo kontinuální kombinovaná léčba estrogenem a progestegenem u žen, které neprodělaly hysterektomii, předchází zvýšenému riziku, které souvisí s HRT obsahující samotný estrogen.

Během prvních měsíců léčby může docházet k intermenstruačnímu krvácení a špinění. Jestliže se intermenstruační krvácení či špinění objevují po určité době léčby nebo přetrvávají i po přerušení léčby, je třeba zjistit důvod. Takové vyšetření může zahrnovat i biopsii endometria, aby se vyloučila endometriální malignita.

Karcinom prsu

Celkové údaje ukazují na zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinaci estrogen-progestagen a možná i HRT obsahující pouze samotný estrogen, a to v závislosti na délce užívání HRT.

Randomizované, placebem kontrolované klinické hodnocení (studie Women’s Health Initiative, WHI) a epidemiologické studie shodně uvádějí zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinovanouestrogen-progestagenní HRT. Zvýšení rizika vzniku karcinomu prsu se projeví po přibližně 3 letech léčby(viz 4.8). Zvýšení rizika se projeví po několika málo letech užívání, ale vrátí se zpět na původní úroveň do několika mála (maximálně pěti) let po ukončení léčby.

HRT, zvláště estrogen - progestagen kombinovaná léčba, zvyšuje denzitu mamografických nálezů, což může nepříznivě ovlivnit radiologickou detekci karcinomu prsu.

Žilní tromboembolismus

HRT je doprovázena vyšším 1,3-3 násobným rizikem rozvoje žilní tromboembolie (VTE), tj. hluboké žilní trombózy či plicní embolie. Výskyt tromboembolických příhod je pravděpodobnější v prvním roce užívání HRT než později (viz bod 4.8).

Mezi všeobecně uznávané rizikové faktory VTE patří užívání estrogenů, vyšší věk, velké operace, osobní či rodinná anamnéza, těžká obezita (BMI > 30 kg/m

2), těhotenství/poporodní období, systémový lupus

erythematodes (SLE) a onkologické onemocnění. Ohledně možné úlohy varixů při vzniku VTE neexistuje jednotný názor.

Pacientky se známou trombofilií mají zvýšené riziko VTE. HRT může k tomuto riziku přispívat. U těchto pacientek je HRT kontraindikována (viz bod 4.3).

Jako u všech pacientů po operaci je třeba zvážit preventivní opatření, aby se zabránilo vzniku pooperační VTE. Pokud má po plánované operaci vzniknout delší nehybnost, doporučuje se dočasně HRT vysadit 4 až 6 týdnů před touto operací. Léčba by se neměla obnovit dříve, než bude žena opět plně pohyblivá.

U žen, které nemají VTE v osobní anamnéze, ale mají příbuzného první linie, který trpěl trombózou v mladém věku, lze nabídnout screening po pečlivém vysvětlení jeho omezení (screening zachytí pouze část trombofilních poruch). Pokud je zjištěn trombofilní defekt, který je spojován s trombózou členů rodiny, nebo pokud se jedná o „závažný“ defekt (např. deficience antitrombinu, proteinu S, proteinu C nebo kombinace defektů), je HRT kontraindikována.

U žen, které jsou již chronicky léčeny antikoagulačními přípravky, je nutno pečlivě zvážit poměr přínosů a rizik léčby HRT.

Pokud dojde ke vzniku VTE po zahájení léčby, lék by měl být vysazen. Pacientky je třeba poučit, aby se okamžitě spojily se svým lékařem, jestliže si všimnou příznaku potenciální tromboembolie (např. bolestivý otok dolní končetiny, náhlá bolest na hrudi či dušnost).

Onemocnění věnčitých tepen (CAD)

Randomizovaná kontrolovaná hodnocení neposkytla žádný důkaz ochrany proti infarktu myokardu u žen se stávající CAD nebo bez ní, které užívaly kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem nebo HRT obsahující samotný estrogen. Relativní riziko vzniku CAD je po dobu užívání kombinované estrogen-progestagenní HRT mírně zvýšené. Vzhledem k tomu, že základní absolutní riziko CAD do značné míry závisí na věku, je počet mimořádných případů CAD vyvolaných užíváním kombinace estrogen-progestagen u zdravých žen před menopauzou velmi nízký, ale s pokročilým věkem se zvyšuje.

Ischemická mozková příhoda

Léčba kombinací estrogen-progestagen a samotným estrogenem je spojována až s 1,5násobným zvýšením rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Relativní riziko se nemění s věkem ani s dobou uplynuvší od menopauzy. Ale vzhledem k tomu, že základní riziko mozkové příhody je značně závislé na věku, celkové riziko vzniku mozkové příhody u žen užívajících HRT se bude s věkem zvyšovat (viz bod 4.8).

Karcinom ovarií

Karcinom ovarií je mnohem vzácnější než karcinom prsu. Dlouhodobé podávání (nejméně 5 až 10 let) HRT přípravků obsahujících pouze estrogen je spojováno s mírně zvýšeným rizikem vzniku karcinomuovarií (viz bod 4.8). Některé studie, včetně hodnocení WHI, naznačují, že dlouhodobé užívání kombinované HRT s sebou může nést podobné nebo o něco nižší riziko (viz bod 4.8).

Další stavy

Estrogeny mohou způsobit retenci tekutin, a pacientky s kardiální nebo renální insuficiencí je tedy třeba pečlivě sledovat.

Během hormonální substituční terapie nebo během substituce estrogeny je nutné pečlivě sledovat ženy s preexistující hypertriglyceridémií, protože při léčbě estrogeny byly u těchto žen pozorovány vzácné případy výrazného vzestupu plasmatických triglyceridů vedoucího k pankreatitidě.

Estrogeny zvyšují hladiny tyroxin vážícího globulinu (TBG), což vede ke zvýšení hladin celkových hormonů štítné žlázy v cirkulaci na základě stanovení jódu vázaného na bílkoviny (PBI), hladin T4 (sloupcovou analýzou či radioimunoanalýzou) nebo hladin T3 (stanovené radioimunoanalýzou).

Vychytávání T3 pryskyřicí je snížené, což svědčí pro zvýšenou hladinu TBG. Koncentrace volného T4 a T3 nejsou alterovány. Může dojít k elevaci i dalších vážících proteinů v séru, tj. kortikoidy vážící globulin (CBG), pohlavní hormony vážící globulin (SHBG), což vede ke zvýšení hladin kortikosteroidů a pohlavních steroidních hormonů v cirkulaci. Koncentrace volných a biologicky aktivních hormonů nejsou změněny. Jiné plasmatické bílkoviny mohou být zvýšeny (substrát angiotensinogen/renin, alfa-I-antitrypsin, ceruloplasmin).

Užíváním HRT nedochází ke zlepšení kognitivních funkcí. Existují určité údaje o zvýšeném riziku pravděpodobné demence u žen, které začínají užívat kontinuální kombinovanou HRT nebo HRT obsahující samotný estrogen ve věku vyšším než 65 let.

Progestinová složka přípravku Angeliq je antagonistou aldosteronu se slabými kalium šetřícími vlastnostmi. Ve většině případů se neočekává žádný vzestup hladin kalia v séru. V klinické studii však u některých pacientek s lehkou či střední poruchou funkce ledvin při konkomitantním podávání kalium šetřících léčivých přípravků (jako jsou ACE inhibitory, antagonisté angiotensin II receptorů nebo nesteroidní antirevmatika), sérové koncentrace kalia lehce, nikoliv však signifikantně vzrostly během podávání drospirenonu. Proto se během prvního měsíce léčby doporučují kontroly sérových hladin draslíku u pacientek s poruchou funkce ledvin, které vykazují již před léčbou hladiny draslíku při horní hranici referenčního rozmezí, obzvláště za současného užívání kalium šetřících léčiv. Viz také bod 4.5.

U žen se zvýšeným krevním tlakem může při léčbě přípravkem Angeliq dojít k jeho snížení (viz bod 5.1). Angeliq nemá být používán pro léčbu hypertenze. Ženy, které mají hypertenzi, musí být léčeny dle doporučených postupů pro léčbu hypertenze.

Příležitostně se může objevit chloasma, a to zvláště u žen s anamnézou chloasma gravidarum. Ženy, které jsou náchylné ke vzniku chloasma, by se měly během užívání HRT vyvarovat expozici slunečnímu či ultrafialovému záření.

V každé potahované tabletě tohoto přípravku je obsaženo 46 mg laktosy. U pacientek se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, nedostatkem Lapp laktásy nebo glukoso-galaktosovou malabsorpcí, které jsou na bezlaktosové dietě, musí být toto množství bráno v úvahu.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Působení jiných léčiv na Angeliq

Metabolismus estrogenů [a progestagenů] může být zvýšen současným podáváním léčiv, o nichž je známo, že indukují enzymy podílející se na metabolizování léčiv, a to zvláště enzymy cytochromu P450, jako jsou antikonvulziva (např. fenobarbital, fenytoin, karbamazepin) a antiinfektiva (např. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz).

Ritonavir a nelfinavir, ačkoliv jsou známy jako silné inhibitory, vykazují naopak indukční vlastnosti, pokud jsou podávány společně se steroidními hormony. Rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) mohou indukovat metabolismus estrogenů [a progestagenů].

Klinicky může zvýšený metabolismus estrogenů a progestagenů vést ke sníženému účinku a změnám v profilu děložního krvácení.

Hlavní metabolity drospirenonu se tvoří bez působení systému cytochromu P450. Je proto nepravděpodobné, že inhibitory tohoto enzymového systému ovlivňují metabolismus drospirenonu.

Interakce přípravku Angeliq s jinými léčivy

Na základě studií inhibice in vitro a na základě studií interakce in vivo u dobrovolnic dostávajících rovnovážné dávky 3 mg drospirenonu denně a omeprazol, simvastatin nebo midazolam jako markerový substrát, jsou nepravděpodobné klinicky významné interakce drospirenonu s ostatními léčivy, které jsou metabolizovány prostřednictvím cytochromu P450.

Není pravděpodobné, že by kombinace užívání přípravku Angeliq a nesteroidních antirevmatik (NSAID) nebo ACE inhibitorů/antagonistů angiotensin II receptorů zvyšovala koncentraci draslíku v séru. Současné užívání všech těchto tří typů léčiv může způsobit mírné zvýšení sérového draslíku, více vyjádřené u žen diabetiček. Hypertenzní ženy užívající Angeliq spolu s antihypertenzívy mohou zaznamenat další snížení krevního tlaku (viz bod 4.4).

4.6

Těhotenství a kojení

Těhotenství

Přípravek Angeliq není během těhotenství indikován. Jestliže dojde během užívání Angeliq k otěhotnění, léčbu je nutno okamžitě přerušit. Pro drospirenon neexistují žádné klinické údaje o účincích v těhotenství. Studie se zvířaty prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Do současné doby výsledky většiny epidemiologických studií, relevantní pro neúmyslnou expozici plodu kombinacím estrogenů s jinými progestageny neprokázaly teratogenní či fetotoxický účinek.

Kojení

Přípravek Angeliq není během kojení indikován.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly pozorovány žádné účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8

Nežádoucí účinky

Následující tabulka uvádí nežádoucí účinky podle klasifikace dle orgánových systémů (MedDRA). Frekvence jsou založeny na údajích z klinických studií. Nežádoucí reakce byly zaznamenány v sedmistudiích fáze III (n = 2424 žen) a jejich souvislost s užíváním Angeliq (E2 1mg /DRSP 0,5, 1, 2 nebo 3 mg) byla hodnocena alespoň jako možná.

Nejčastěji zaznamenané nežádoucí reakce byly bolest prsů (>10%) a během několika prvních měsíců léčby krvácení a špinění (>10%). Nepravidelnosti v krvácení obvykle ustupují během pokračující léčby(viz bod 5.1). Frekvence krvácení se snižuje s délkou léčby.

Třídy orgánových systémů

Časté nežádoucí účinky

 1/100 až < 1/10

Méně časté nežádoucí

účinky

 1/1000 až < 1/100

Vzácnénežádoucí účinky

< 1/1000

Poruchy krve a lymfatického systému

Anémie

Poruchy metabolismu a výživy

Zvýšení hmotnosti nebo snížení hmotnosti, anorexie,zvýšená chuť k jídlu,hyperlipémie

Třídy orgánových systémů

Časté nežádoucí účinky

 1/100 až < 1/10

Méně časté nežádoucí

účinky

 1/1000 až < 1/100

Vzácnénežádoucí účinky

< 1/1000

Psychiatrické poruchy

Deprese,emoční labilita,nervozita

Poruchy spánku, úzkostsnížení libida

Poruchy nervového systému

Bolesti hlavy

Parestézie, porucha koncentrace, nestabilita

Závrať

Poruchy oka

Oční poruchy, poruchy zraku

Poruchy ucha a labyrintu

Ušní šelesty

Srdeční poruchy

Palpitace

Cévní poruchy

Embolie, Venózní trombóza,Hypertenze,Migréna,Tromboflebitida,Varikózní žíly

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Dušnost

Gastrointestinální poruchy

Bolesti břicha, nauzea,zvětšení břicha

Gastrointestinální poruchy, průjem, zácpa, zvracení,sucho v ústech, nadýmání,poruchy chuti

Poruchy jater a žlučových cest

Abnormální hodnoty jaterních funkcí

Cholelithiáza

Poruchy kůže a podkoží

Kožní poruchy, akné,alopecie, pruritus,vyrážka, hirsutismus,poruchy vlasů

Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně

Bolesti v končetinách, bolesti zad, artralgie,svalové křeče

Myalgie

Poruchy ledvin a močových cest

Poruchy močových cestInfekce močových cest

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Benigní novotvary prsů,zvětšení prsů, zvětšení děložních fibroidů,benigní novotvary děložního hrdla,menstruační poruchy,vaginální výtok

Karcinom prsu, endometriální hyperplázie,benigní novotvary dělohy,fibrocystóza prsů, poruchy dělohy, ovariální poruchy, poruchy děložního hrdla,bolesti v pánvi,vulvovaginální poruchy,vaginální kandidóza,vaginitis, suchost vagíny

Salpingitis, galaktorea

Třídy orgánových systémů

Časté nežádoucí účinky

 1/100 až < 1/10

Méně časté nežádoucí

účinky

 1/1000 až < 1/100

Vzácnénežádoucí účinky

< 1/1000

Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání

Asténie, lokalizovaný edém

Generalizovaný edém,bolest na hrudi, malátnost,zvýšené pocení

Zimnice

Pro výčet určitých reakcí, jejich synonym a přidružených stavů jsou použity nejvhodnější termíny podle databáze MedDRA

.

Další informace týkající se zvláštních skupin pacientek:

Následující nežádoucí účinky, jejichž souvislost s užíváním přípravku Angeliq byla zkoušejícím klasifikována alespoň jako možná, byly zaznamenány ve dvou studiích u hypertenzních žen.

Poruchy metabolismu a výživyHyperkalémie

Srdeční poruchySrdeční selhání, flutter síní, prodloužený QT interval, kardiomegalie

Abnormální klinické a laboratorní nálezyZvýšený aldosteron v krvi.

Následující nežádoucí účinky byly popsány v asociaci s HRT přípravky:erythema nodosum, erythema multiforme, chloasma a hemoragická dermatitis.

Riziko karcinomu prsu

U žen užívajících kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem po dobu přesahující 5 let bylo hlášeno až dvojnásobné riziko diagnózy karcinomu prsu.Jakékoli zvýšení rizika u žen léčených samotným estrogenem je výrazně nižší než riziko pozorované u pacientek užívajících kombinace estrogen-progestagen.Míra rizika závisí na délce užívání (viz bod 4.4).Dále jsou uvedeny výsledky největší epidemiologické studie (MWS) a největšího randomizovaného, placebem kontrolovaného hodnocení (WHI).

Studie MWS (Million Women Study) – odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po pětiletém užívání.

Věkové

rozmezí

(roky)

Další případy na 1000 žen,

které HRT nikdy neužívaly

5ti letém období

a

Poměr rizik

b

Další případy na 1000 žen,

které užívaly HRT v 5ti letém

období (95% CI)

HRT obsahující samotný estrogen

50 - 65

9 – 12

1,2

1 - 2 (0 - 3)

Kombinace estrogen-progestagen

50 - 65

9 - 12

1,7

6 (5 - 7)

a) vzato ze základní incidence v rozvinutých zemích

b) celkový poměr rizik. Poměr rizik není konstantní, ale bude se zvyšovat s prodlužující se dobou užívání.. Pozn. Vzhledem k tomu, že profil incidence karcinomu prsu se v jednotlivých státech liší, počet dodatečných případů karcinomu prsu se bude také úměrně lišit.

Americká studie WHI – dodatečné riziko rakoviny prsu po pětiletém užívání

Věkové rozmezí (roky)

Incidence na 1000 žen,ve skupině užívající placebo po dobu 5 let

Poměr rizik a 95%CI

Další případy na 1000 žen, které užívaly HRT v 5ti letém období (95% CI)

Samotné estrogeny (CEE)

50 - 79

21

0,8 (0,7 – 1,0)

-4 (-6 - 0)

a

Estrogen+progestagen (CEE + MPA)

b

50 - 79

17

1,2 (1,0 – 1,5)

+4 (0 - 9)

a) WHI studie u žen bez dělohy, u nichž se neprojevilo zvýšení rizika karcinomu prsu.

b) Když se analýza omezila na ženy, které před vstupem do studie neužívaly HRT, nebylo patrné

žádné zvýšení rizika v průběhu prvních 5 let léčby, po 5 letech bylo riziko vyšší než u žen, které HRT neužívaly.

Riziko karcinomu endometria

Postmenopauzální ženy s dělohou

Riziko karcinomu endometria je přibližně 5 na každých 1000 žen s dělohou, které nepoužívají HRT. U žen s dělohou se používání HRT obsahující samotný estrogen nedoporučuje, protože zvyšuje riziko karcinomu endometria (viz bod 4.4). V závislosti na délce užívání samotného estrogenu a na dávce estrogenu se zvýšení rizika v epidemiologických studiích pohybovalo od 5 do 55 dalších případů diagnostikovaných na každých 1000 žen ve věku od 50 do 65 let.

Doplněním léčby samotným estrogenem o progestagen po minimální dobu 12 dní v každém cyklu lze zvýšení tohoto rizika zabránit. Pětileté užívání kombinované (sekvenční či kontinuální) HRT ve studii MWS nezvýšilo toto riziko karcinomu endometria (RR 1,0 (0,8-1,2)).

Karcinom ovarií

Dlouhodobé užívání HRT obsahující samotný estrogen a kombinaci estrogen-progestagen je spojováno s mírně zvýšeným rizikem karcinomu ovarií. Pětiletá léčba HRT ve studii MWS měla za následek 1 dodatečný případ na 2500 uživatelek.

Riziko žilního tromboembolismu

HRT je spojována s 1,3-3násobně zvýšeným relativním rizikem vzniku žilního tromboembolismu (VTE), tj. trombózy hlubokých žil nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je pravděpodobnější v prvním roce užívání hormonální léčby (viz bod 4.4). Výsledky studií WHI jsou uvedeny v tabulce:

WHI Studies – dodatečné riziko VTE při pětiletém užívání

Věkové rozmezí

(roky)

Incidence na 1000 žen ve

skupině užívající placebo

po dobu 5 let

Poměr rizik a 95%CI

Další případy na 1000 žen, které

užívaly HRT

Samotný perorální etsrogen

a

50 - 59

7

1,2 (0,6 – 2,4)

1 (-3 - 10)

Perorální kombinace estrogen-progestagen

50 - 59

4

2,3 (1,2 – 4,3)

5 (1 - 13)

a

Studie u žen bez dělohy

Riziko choroby věnčitých tepen (CAD)

Riziko choroby věnčitých tepen u žen ve věku nad 60 let užívajících HRT obsahující kombinaci estrogen-progestagen se mírně zvyšuje (viz bod 4.4).

Riziko ischemické mozkové příhody

Léčba samotným estrogenem a kombinací estrogen-progestagen je spojována až s 1,5násobným zvýšením relativního rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Riziko hemoragiské mozkové příhody se během léčby HRT nezvyšuje.

Toto relativní riziko nezávisí na věku ani na délce užívání, ale protože vstupní riziko do značné míry na věku závisí, bude se celkové riziko mozkové příhody u žen užívajících HRT s přibývajícím věkem zvyšovat, viz bod č.4.4.

WHI Studies – dodatečné riziko ischemické mozkové příhody

a) při pětiletém užívání

Věkové

rozmezí

(roky)

Incidence na 1000 žen ve

skupině užívající placebo

po dobu 5 let

Poměr rizik a 95%CI

Další případy na 1000 žen, které

užívaly HRT po dobu 5 let

50 - 59

8

1,3 (1,1 – 1,6)

3 (1 – 5)

a

Bez rozlišení mezi ischemickou a hemoragickou mozkovou příhodou.

-

-

Další NÚ, které byly hlášeny v souvislosti s léčbou estrogenem/progestagenem:

-

Onemocnění žlučníku

-

Poruchy kůže a podkoží: chloasma, multiformní erytém, nodózní erytém, vaskulární purpura.

-

Pravděpodobnost demence ve věku nad 65 let (viz bod 4.4).

4.9

Předávkování

V klinických studiích dobrovolníci mužského pohlaví dobře snášeli dávky až do 100 mg drospirenonu. Na základě všeobecných zkušeností s kombinovanými perorálními kontraceptivy se mohou pravděpodobně vyskytnout příznaky jako nevolnost a zvracení a - u mladých dívek a některých žen -vaginální krvácení. Specifická antidota nejsou známa, a proto by léčba měla být symptomatická.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Progestageny a estrogeny, kombinace; ATC kód G03FA17

Estradiol

Angeliq obsahuje syntetický 17ß-estradiol, který je chemicky a biologicky identický s endogenním humánním estradiolem. Nahrazuje ztrátu produkce estrogenu u menopauzálních žen a zmírňuje menopauzální symptomy. Estrogeny brání ztrátě kostní hmoty po menopauze či ovariektomii.

Drospirenon:

Drospirenon je syntetický progestagen.Protože estrogeny podporují růst endometria, estrogeny bez přídavků zvyšují riziko endometriální hyperplazie a karcinomu. Přídavek progestagenu snižuje, avšak neodstraňuje riziko endometriální hyperplazie vyvolané estrogenem u žen, u nichž nebyla provedena hysterektomie.

Drospirenon vykazuje aktivitu antagonisty aldosteronu. Proto lze pozorovat zvýšenou exkreci sodíku a vody a sníženou exkreci kalia.

Ve studiích prováděných na zvířatech neměl drospirenon žádnou estrogenní, glukokortikoidní či antiglukokortikoidní aktivitu.

Informace z klinických studií



Úleva od symptomů nedostatku estrogenů a mechanismus krvácení

Úlevy od menopauzálních symptomů bylo dosaženo během několika prvních týdnů léčby.Amenorea byla pozorována u 73 % žen v průběhu 10 až 12 měsíců léčby. Intermenstruační krvácení a/nebo špinění se objevilo u 59 % žen během prvních tří měsíců léčby a u 27 % během 10 až 12 měsíců léčby.



Prevence osteoporózy

Deficience estrogenu v menopauze je spojena se zvýšením kostního obratu a poklesem kostní hmoty. Účinek estrogenu na kostní denzitu je závislý na dávce. Zdá se, že ochrana je efektivní po dobu pokračování léčby. Po přerušení HRT je míra ztráty kostní hmoty podobná jako u neléčených žen.

Důkaz ze studie WHI a meta analyzovaných studií ukazuje, že současné používání HRT, samotná HRT či v kombinaci s progestagenem - podávaná převážně zdravým ženám - snižuje riziko zlomeniny kyčle, obratlů a dalších osteoporotických zlomenin. HRT může rovněž zabránit vzniku fraktur u žen s nízkou kostní hustotou a/nebo existující osteoporózou, ale důkazy o tom jsou omezené.

Po 2 letech léčby přípravkem Angeliq bylo dosaženo zvýšení kostní denzity kyčle (BMD) 3,96 +/- 3,15 % (průměr +/- SD) u pacientek s osteopenií a 2,78 +/- 1,89 % (průměr +/- SD) u pacientek bez osteopenie. Procento žen, u nichž se BMD zachovala či zvýšila v oblasti kyčlí během léčby, bylo 94,4 % u pacientek s osteopenií a 96,4 % u pacientek bez osteopenie.

Angeliq má rovněž vliv na BMD lumbální páteře. Po 2 letech bylo dosaženo zvýšení 5,61 +/-3,34 % (průměr +/- SD) u pacientek s osteopenií a 4,92 +/-3,02 % (průměr +/- SD) u pacientek bez osteopenie. Procento žen s osteopenií, u nichž se BMD zachovala či zvýšila v lumbální oblasti

během léčby, bylo 100% u pacientek s osteopenií, zatímco toto procento dosáhlo 96,4 % u pacientek bez osteopenie.



Antimineralokortikoidní aktivita

DRSP má vlastnosti antagonisty aldosteronu, což může mít za následek pokles krevního tlaku u hypertenzních žen. V dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studii postmenopauzální pacientky se zvýšeným krevním tlakem, léčené Angeliq po dobu 8 týdnů (n=123), zaznamenaly signifikantní snížení systolických/diastolických hodnot krevního tlaku (při změření tlaku v ordinaci pomocí manžety hodnoty -12 /-9 mm Hg oproti základnímu tlaku, oproti placebu -3 /-4 mm Hg, při 24 hodinovém ambulantním měření -5 /-3 mm Hg oproti základnímu tlaku a -3 /-2 mm Hg oproti placebu).

Angeliq nemá být používán pro léčbu hypertenze. Ženy, které mají hypertenzi, musí být léčeny dle doporučených postupů pro léčbu hypertenze.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Drospirenon



Absorpce

Po perorálním podání se drospirenon rychle a úplně vstřebává. Při jednorázovém podání se dosahuje nejvyšších hladin v séru přibližně 21,9 ng/ml asi za 1 hodinu po požití. Při opakovaném podání se dosahuje maximální koncentrace v ustáleném stavu přibližně 35,9 ng/ml asi za 10 dní po požití. Absolutní biologická dostupnost je v rozmezí 76 až 85 %. Konkomitantní požití stravy nemá na biologickou dostupnost žádný vliv.



Distribuce

Po perorálním podání klesají koncentrace drospirenonu ve dvou fázích, které jsou charakterizovány průměrným poločasem přibližně 35 až 39 hodin. Drospirenon se váže na albumin v séru a neváže se na pohlavní hormony vážící globulin (SHBG) ani na kortikoidy vážící globulin (CGB). Jako volný steroid je přítomno pouze 3 až 5 % celkových koncentrací látky v séru. Průměrný aparentní distribuční objem drospirenonu je 3,7 až 4,2 l/kg.



Metabolismus

Po perorálním podání je drospirenon extenzivně metabolizován. Hlavními metabolity v plazmě jsou kyselá forma drospirenonu vznikající otevřením laktonového kruhu a 4,5-dihydro-drospirenon-3-sulfát, přičemž oba vznikají za působení systému P450. Oba hlavní metabolity jsou farmakologicky inaktivní. Na základě údajů in vitro je drospirenon v menší míře metabolizován cytochromem P450 3A4. Studie in vitro a klinické studie nenaznačují inhibiční účinek DRSP na enzymy CYP po podání přípravku Angeliq.



Eliminace

Rychlost metabolického odbourávání drospirenonu v séru 1,2 až 1,5 ml/min/kg při 25 % variabilitě mezi subjekty. Drospirenon je vylučován pouze ve stopových množstvích v nezměněné formě. Metabolity drospirenonu jsou vylučovány stolicí a močí při exkrečním poměru 1,2 až 1,4. Poločas exkrece metabolitu močí a stolicí je přibližně 40 hodin.



Podmínky ustáleného stavu a linearita

Při denním perorálním podávání Angeliq dosahují koncentrace drospirenonu ustáleného stavu asi za 10 dní. Koncentrace drospirenonu v séru se kumulovaly přibližně v koeficientu 2 až 3 v důsledku poměru poločasu a intervalu dávkování. V ustáleném stavu se průměrné koncentrace drospirenonu v séru pohybují v rozmezí 14 až 36 ng/ml po podání Angeliq. Farmakokinetika drospirenonu je dávkově proporcionální v rozsahu dávky 1 až 4 mg.

Estradiol



Absorpce

Po perorálním podání se estradiol rychle a úplně vstřebává. Během absorpce a prvního průchodu játry prochází estradiol extenzivním metabolismem, čímž se snižuje absolutní biologická dostupnost estrogenu po perorálním podání asi na 5 % dávky. Při jednorázovém perorálním podání se dosahuje maximální koncentrace přibližně 22 pg/ml asi za 6 až 8 hodin. Požití stravy nemá na dostupnost estradiolu žádný vliv v porovnání s podáním léčiva při prázdném žaludku.



Distribuce

Po perorálním podání Angeliq byly v intervalu podání 24 hodin pozorovány pouze postupně měnící se koncentrace estradiolu v séru. Kvůli velkému cirkulujícímu množství estrogen sulfátů a glukuronidů na straně jedné a enterohepatické recirkulaci na straně druhé představuje konečný poločas estradiolu složený parametr, který závisí na všech těchto procesech a pohybuje se v rozsahu 13 až 20 hodin po perorálním podání.

Estradiol je vázán nespecificky na sérový albumin a specificky na SHBG. Jako volný steroid je přítomno pouze asi 1 až 2 % cirkulujícího estradiolu, 40 až 45 % se váže na SHBG. Průměrný aparentní distribuční objem estradiolu po jednorázovém intravenózním podání je přibližně 1 l/kg.



Metabolismus

Estradiol se rychle metabolizuje a kromě estronu a estron sulfátu vzniká velký počet dalších metabolitů a konjugátů. Estron a estriol jsou známy jako farmakologicky aktivní metabolity estradiolu, přičemž se v plazmě v relevantních koncentracích vyskytuje pouze estron. Estron dosahuje v séru přibližně šestinásobně vyšších hladin než estradiol. Sérové koncentrace konjugátů estronu jsou přibližně 26 krát vyšší než odpovídající koncentrace volných estronů.



Eliminace

Zjistilo se, že metabolická clearance je přibližně 30 ml/min/kg. Metabolity estradiolu jsou vylučovány močí a žlučí s poločasem přibližně 1 den.



Podmínky ustáleného stavu

Při denním perorálním podávání Angeliq dosahují koncentrace estradiolu ustáleného stavu asi za 5 dní. Koncentrace estradiolu v séru se kumulují přibližně dvojnásobně. Perorálně podávaný estradiol indukuje tvorbu SHBG, který ovlivňuje distribuci ve vztahu k sérovým proteinům, což způsobuje zvýšení SHBG vázané frakce a snížení albumin vázané a nevázané frakce, což je známkou nelineární farmakokinetiky estradiolu po požití Angeliq. V intervalu dávkování 24 hodin se průměrné hladiny v séru v ustáleném stavu pohybují v rozmezí 20 až 43 pg/ml po podání Angeliq. Farmakokinetika estradiolu je dávkově proporcionální u dávek 1 a 2 mg.

Zvláštní populace



Poškození jater

Farmakokinetika jediné perorální dávky 3 mg DRSP v kombinaci s 1 mg estradiolu (E2) byla vyhodnocována u 10 pacientek se středně závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) a u deseti zdravých subjektů ženského pohlaví se shodným věkem, hmotností a anamnézou kouření. Profily průměrné koncentrace DRSP v séru v čase byly srovnatelné u obou skupin žen během absorpční/distribuční fáze s podobnými hodnotami Cmax a tmax, což naznačuje, že míra absorpce nebyla ovlivněna zhoršenou funkcí jater. Průměrný konečný poločas byl přibližně 1,8 krát vyšší u dobrovolníků se středním poškozením funkce jater a byl zaznamenán přibližně 50 % pokles aparentní perorální clearance (CL/f) ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater.



Poškození ledvin

Vliv renální insuficience na farmakokinetiku DRSP (3mg denně po 14 dnů) byl zkoumán u subjektů ženského pohlaví s normální funkcí ledvin a s mírným a středním poškozením funkce ledvin. Při léčbě s ustáleným stavem DRSP byly hladiny DRSP v séru ve skupině s mírným poškozením funkce ledvin (clearance kreatininu CLcr 50-80 ml/min) srovnatelné s hladinami ve skupině s normální funkcí ledvin (CLcr, > 80 ml/min). Hladiny DRSP v séru byly ve skupině se středním poškozením funkce ledvin (clearance kreatininu CLcr 30-50 ml/min) průměrně o 37 % vyšší než hladiny ve skupině s normální funkcí ledvin. Lineární regresní analýza hodnot DRSP AUC(0-24 hodin) ve vztahu ke clearanci kreatininu ukázala zvýšení o 3,5 % při snížení clearance kreatininu o 10 ml/min. Neočekává se, že by toto mírné zvýšení bylo klinicky významné.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie na zvířatech s estradiolem a drospirenonem prokázaly očekávané estrogenní a gestagenní účinky. Neexistují žádné předklinické údaje relevantní pro předepisujícího lékaře, které již nebyly začleněny do jiných částí tohoto souhrnu údajů o přípravku.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety:Monohydrát laktosyKukuřičný škrobPředželatinovaný kukuřičný škrob Povidon 25Magnesium-stearát (E470b)

Obal tablety:Hypromelosa (E464)Makrogol 6000 Mastek (E553b)Oxid titaničitý (E171)Červený oxid železitý (E172)

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se

6.3

Doba použitelnosti

5 let.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádná zvláštní opatření pro uchovávání.

6.5

Druh obalu a velikost balení

Blistry z průhledné polyvinylové fólie (250 µm)/hliníkové fólie (20 µm) obsahující 28 potahovaných tablet s vytištěnými zkratkami dnů v týdnu.

Velikost balení: 1 x 28 potahovaných tablet a 3 x 28 potahovaných tablet

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer Pharma AGD-13342 BerlínNěmecko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

56 / 102 / 05 - C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

20. 4. 2005 / 12.3.2008

10.

DATUM REVIZE TEXTU

26.10.2011

Údaje uváděné na vnějším obalu – papírová krabička

Velikost balení: 1 x 28 potahovaných tablet nebo

3 x 28 potahovaných tablet

Angeliq

Potahované tabletyEstradiol / Drospirenon

1 x 28 potahovaných tablet nebo 3 x 28 potahovaných tablet

1 potahovaná tableta obsahuje:Estradiolum 1 mg(jako estradiolum hemihydricum ) Drospirenonum 2 mg

Pomocné látky: monohydrát laktosy, další podrobnosti najdete v příbalové informaci.

K perorálnímu podáníUchovávejte mimo dosah a dohled dětí.Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Registrační číslo: 56/102/05-C

Č. šarže:Použitelné do:

Držitel rozhodnutí o registraciBayer Pharma AGD-13342 BerlínNěmecko

EAN, logo

Braillovo písmo: Angeliq

Údaje uváděné na malém vnitřním obalu – Al blistr

Angeliq

Č. šarže:

Použ.do:

Po, Út, Stř, Čt, Pá, So, Ne

Logo Bayer