1

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls252316/2011 a příloha ke sp.zn.sukls217591/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Zypsila 20 mg Zypsila 40 mg Zypsila 60 mg Zypsila 80 mg

tvrdé tobolky

ziprasidonum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat. -

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoliv další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1.

Co je přípravek Zypsila a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Zypsila užívat

3.

Jak se přípravek Zypsila užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak přípravek Zypsila uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK ZYPSILA A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Přípravek Zypsila patří do skupiny léků zvaných antipsychotika. Dospělí Přípravek Zypsila se používá k léčbě příznaků schizofrenie a pomáhá její příznaky udržet pod kontrolou. Dále může být přípravek Zypsila používán ke kontrole příznaků mánie u dospělých s bipolární poruchou. Děti a dospívající ve věku 10 – 17 let Přípravek Zypsila se používá ke kontrole příznaků mánie u dětí a dospívajících s bipolární poruchou. Při odpovědi na přípravek Zypsila se Vaše příznaky zlepší. Jestliže budete pokračovat v užívání přípravku Zypsila je menší šance, že se Vaše příznaky vrátí. I když se cítíte lépe, pokračujte v užívání přípravku Zypsila, dokud Vám lékař nedoporučují jeho vysazení. 2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK ZYPSILA UŽÍVAT

Neužívejte přípravek Zypsila -

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na ziprasidon nebo na kteroukoli další složku přípravku Zypsila,

-

jestliže jste někdy v minulosti měl/a následující srdeční onemocnění: poruchy srdečního rytmu, nedávný srdeční záchvat nebo srdeční selhání,

2

-

jestliže v současné době užíváte některé léky, o kterých je známo, že ovlivňují srdeční rytmus (viz body Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Zypsila je zapotřebí a Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky).

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Zypsila je zapotřebí Před zahájením léčby přípravkem Zypsila oznamte svému lékaři: -

jestliže v současné době užíváte jakýkoliv lék, o kterém je známo, že ovlivňuje srdeční rytmus (viz body Neužívejte přípravek Zypsila a Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky),

-

jestliže v současné době užíváte jakékoliv léčivé přípravky k léčbě duševních poruch (např. úzkost, deprese, obsesivně kompulzivní porucha, panická porucha), epilepsie nebo Parkinsonovy choroby,

-

jestliže máte problémy s játry,

-

jestliže jste někdy měl(a) nějaký záchvat (epileptický),

-

jestliže jste mladší 18ti let nebo starší 65ti let,

-

jestliže jste byl(a) seznámen(a) s tím, že máte nízké hladiny draslíku nebo hořčíku v krvi,

-

jestliže u Vás někdy vznikly závratě, zrychlená nebo zpomalená činnost srdce nebo mdloby,

-

jestliže trpíte demencí (ztráta intelektuálních a paměťových schopností),

-

jste starší a máte demenci,

-

jestliže Vám Váš lékař někdy řekl, že trpíte nesnášenlivostí některých cukrů,

-

jestliže se u Vás nebo u někoho z Vaší rodiny již někdy vyskytly potíže s krevními sraženinami (ucpání cév, embolie). Užívání podobných přípravků, jako je tento, je totiž spojováno s tvorbou krevních sraženin v cévách.

Nastupujete-li do nemocnice, oznamte zdravotnickým pracovníkům, že užíváte přípravek Zypsila. Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Zejména řekněte svému lékaři, jestliže užíváte léky pro léčbu: -

úzkosti,

-

deprese,

-

obsesivně kompulzivní poruchy,

-

panické poruchy,

-

epilepsie (jako je fenytoin nebo karbamazepin),

-

Parkinsonovy choroby.

Přípravek Zypsila nesmíte užívat, pokud jste léčen(a) léky, o kterých je známo, že ovlivňují srdeční rytmus včetně některých léků k léčbě poruch srdečního rytmu (antiarytmika třídy Ia a III), k léčbě mentálních poruch (mesoridazin, thioridazin, sertindol, pimozid), k léčbě infekcí (halofantrin, meflochin, sparfloxacin, gatifloxacin, moxifloxacin), k léčbě trávících a zažívacích poruch (dolasetron-mesylát, cisaprid), oxid arsenitý (lék proti rakovině) nebo levacetylmethadol (lék proti bolesti). Užívání přípravku Zypsila s jídlem a pitím Přípravek Zypsila by se měl užívat při jídle. Během užívání přípravku Zypsila se nedoporučuje požívat alkohol. Kombinovaný účinek přípravku Zypsila a alkoholu může způsobit pocity ospalosti. Těhotenství a kojení Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék. V těhotenství nesmíte přípravek Zypsila užívat, pokud Vám to neřekne Váš lékař. Ženy, které mohou otěhotnět, musí používat některý spolehlivý způsob antikoncepce. U novorozenců, jejichž matky užívaly přípravek Zypsila v posledním trimestru (poslední tři měsíce těhotenství) se mohou vyskytnout tyto příznaky: třes, svalová ztuhlost a/nebo slabost, spavost, neklid,

3

problémy s dýcháním a potíže s příjmem potravy. Pokud se u vašeho dítěte objeví jakýkoliv z těchto příznaků, prosím, kontaktujte dětského lékaře. Protože není známo, přechází-li ziprasidon do mateřského mléka, neměla byste při užívání přípravku Zypsila kojit své dítě. Řekněte svému lékaři, jestliže jste těhotná, snažíte se otěhotnět nebo kojíte. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Přípravek Zypsila u Vás může vyvolat pocity ospalosti. Proto neřiďte motorová vozidla ani neobsluhujte stroje, dokud nezjistíte, jak Vás tyto tobolky ovlivňují. Důležité informace o některých složkách přípravku Zypsila Přípravek Zypsila obsahuje laktosu. Jestliže Vám Váš lékař sdělil, že trpíte nesnášenlivostí některých cukrů, obraťte se na svého lékaře dříve, než začnete tento léčivý přípravek užívat. 3.

JAK SE PŘÍPRAVEK ZYPSILA UŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek Zypsila přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Spolkněte tobolky celé a zapijte vodou. Zypsila se musí užívat s jídlem, pokud možno ve stejnou denní dobu. Dospělí Obvyklá zahajovací dávka je 1 tobolka 40 mg dvakrát denně (80 mg za den). Dávku lze zvýšit až na jednu tobolku 80 mg dvakrát denně (160 mg za den). O přesné dávce rozhodne Váš lékař. Jste-li starší osoba (nad 65 let) nebo máte-li problémy s játry, Váš lékař rozhodne o užívání snížené dávky. Děti a dospívající (ve věku 10 – 17 let) Doporučená dávka pro léčbu příznaků mánie u dětí a dospívajících s bipolární poruchou je 20 mg jednorázově první den s jídlem. Poté by se měl přípravek Zypsila užívat v rozdělených dávkách dvakrát denně s jídlem. Dávka závisí na tělesné hmotnosti. Lékař Vám doporučí individuální dávku přípravku Zypsila v miligramech (mg) na základě Vaší tělesné hmotnosti v kilogramech (kg). Neměňte dávku bez porady s lékařem. NEZASTAVUJTE UŽÍVÁNÍ přípravku Zypsila, ani když se cítíte lépe, pokud Vám to neřekl Váš lékař. Jestliže jste užil(a) více přípravku Zypsila, než jste měl(a) Jestliže jste vzal(a) více než svou normální dávku, obraťte se co nejdříve na svého lékaře nebo na nejbližší nemocnici. Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Zypsila Jestliže zmeškáte dávku pouze o několik hodin, vezměte ji, jakmile si vzpomenete. Avšak jestliže se blíží doba Vaší příští dávky, neberte již zmeškanou dávku. Vezměte přípravek Zypsila v dalším čase, ve kterém byste jej normálně užíval(a). Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Zypsila Nepřerušujte užívání přípravku Zypsila, dokud Vám to lékař nedoporučí.

4

Máte-li jakékoliv další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. 4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Zypsila nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Nežádoucí účinky, které jsou časté (mohou se vyskytnout u více než 1 ze 100 pacientů): -

neklid,

-

svalová strnulost, ztuhlost a slabost, neobvyklé pohyby, třes, zpomalené pohyby, závratě, ospalost, pocit slabosti, bolesti hlavy,

-

nevolnost, zvracení, zácpa, poruchy trávení, sucho v ústech, zvýšená tvorba slin,

-

rozostřené vidění.

Nežádoucí účinky, které jsou méně časté (mohou se vyskytnout u méně než 1 ze 100 pacientů): -

zvýšená chuť k jídlu,

-

pohybový neklid, úzkost, stažení hrdla, neobvyklé sny,

-

záchvaty, abnormální pohyby tváře a jazyka, nemotorné pohyby, nejasná řeč, abnormální pohyby očí, snížená pozornost, pocity necitlivosti, mravenčení, bodání,

-

rychlá nebo nepravidelná činnost srdce (viz níže),

-

nesnášenlivost vůči světlu,

-

točení hlavy, šumění v obou uších,

-

pocit závratě při vstávání,

-

dýchavičnost, bolest v krku,

-

průjem, obtíže při polykání, střevní a zažívací obtíže, oteklý jazyk, větry,

-

vyrážka, kopřivka, akné,

-

svalová křeč, tuhé nebo oteklé klouby, bolest končetiny,

-

pocit obtíží na hrudníku,

-

abnormální chůze, bolest, žízeň,

-

pohyby jazyka, rtů, tváře, trupu a končetin, které neovládáte,

-

krize v souvislosti s vysokým krevním tlakem, vysoký tlak, nízký tlak.

Nežádoucí účinky, které jsou vzácné (mohou se vyskytnout u méně než 1 z 1 000 pacientů): -

vodnatý výtok z nosu,

-

záchvat paniky, pocit deprese, zpomalené myšlení,

-

neobvyklá poloha hlavy (pokřivený krk), paralýza, neklid dolních končetin,

-

svědivé oči, suché oči, poruchy vidění,

-

bolest v uších,

-

škytání,

-

vzestupný tok kyseliny ze žaludku (pálení žáhy),

-

ztráta vlasů, otok obličeje, podráždění kůže, lupénka,

-

neschopnost udržení moče, bolest nebo obtíže při močení,

-

snížená nebo zvýšená erekce, snížený orgasmus, abnormální tvorba mléka,

-

pocit horka.

Léky tohoto typu někdy způsobují neobvyklé pohyby, zejména obličeje a jazyka. Jestliže k tomu dojde po užití přípravku Zypsila, obraťte se ihned na svého lékaře. Vzácně se vyskytla hlášení nepravidelné srdeční činnosti (zvané torsades de pointes). Jestliže máte příznaky, jako je rychlá či nepravidelná srdeční činnost, mdloby, závratě při vstávání, obraťte se ihned na svého lékaře. Rovněž se vzácně vyskytly zprávy o zvětšení prsů u mužů i žen.

5

Velmi vzácně způsobují léky tohoto typu soubor příznaků (neuroleptický maligní syndrom) včetně horečky, rychlejšího dýchání, pocení, ztuhlosti svalů a sníženého vědomí. Pokud k tomu dojde, zastavte užívání přípravku Zypsila a obraťte se ihned na svého lékaře nebo na nejbližší nemocnici. V ojedinělých případech se vyskytla hlášení serotoninového syndromu při užívání ziprasidonu v kombinaci s jinými serotonergními léčivými přípravky, jako jsou léky proti depresím. Příznaky zahrnují stav zmatenosti, pohybový neklid, horečku, pocení, poruchy pohybů, křeče a průjem. Navíc k výše popsaným nežádoucím účinkům se vyskytla hlášení o: -

středně závažných (alergických) nebo závažných a náhlých reakcích z přecitlivělosti (anafylaxe). Alergické reakce či reakce z přecitlivělosti se mohou vyznačovat vyrážkou, svěděním, otokem obličeje, otokem rtů nebo dýchavičností,

-

obtížích při spaní, pocitu nadměrně povznesené nálady,

-

povadlý obličej,

-

ztráta vědomí,

-

rozsáhlé kopřivce se závažným svěděním,

-

bolestivé erekci,

-

krevních sraženinách v žilách zvláště dolních končetin (příznaky zahrnují otok, bolest a zarudnutí dolní končetiny), které mohou putovat žilním řečištěm do plic a zapříčinit bolest na hrudi a dýchací obtíže. Jestliže zpozorujete některý z těchto příznaků, vyhledejte okamžitě lékařskou pomoc,

-

noční pomočování.

Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými při užívání přípravku Zypsila u dětí a dospívajících byly sedace, spavost, bolest hlavy, únava a nevolnost. Nežádoucí účinky hlášené u dětí a dospívajících byly obecně podobné účinkům hlášeným u dospělých s bipolární poruchou, kteří byli léčeni přípravkem Zypsila. Oznamte svému lékaři, zdravotní sestře nebo lékárníkovi, pokud se domníváte, že máte některý z těchto problémů nebo jakékoliv jiné problémy s tobolkami Zypsila. Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoliv nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. 5.

JAK PŘÍPRAVEK ZYPSILA UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. Uchovávejte při teplotě do 30°C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Přípravek Zypsila nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na obalu. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. 6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Zypsila obsahuje - Léčivou látkou je ziprasidon. Jedna tvrdá tobolka přípravku Zypsila obsahuje ziprasidonum 20,

40, 60 nebo 80 mg ve formě ziprasidon-hydrogensulfátu.

6

- Pomocnými látkami jsou monohydrát laktosy, předbobtnalý škrob (kukuřičný), povidon K-25 a

magnesium-stearát v jádru tobolky a oxid titaničitý (E171), želatina, indigokarmín (E132) a žlutý oxid železitý (E172) v pouzdru tobolky.

Jak přípravek Zypsila vypadá a co obsahuje toto balení Tvrdé tobolky 20 mg: Vrchní část tobolky je pastelově zelená, spodní část tobolky je bílá. Tobolka obsahuje narůžovělý až nahnědlý prášek. Tvrdé tobolky 40 mg: Vrchní část tobolky je tmavě zelená, spodní část tobolky je pastelově zelená. Tobolka obsahuje narůžovělý až nahnědlý prášek. Tvrdé tobolky 60 mg: Vrchní část tobolky je tmavě zelená, spodní část tobolky je bílá. Tobolka obsahuje narůžovělý až nahnědlý prášek. Tvrdé tobolky 80 mg: Vrchní část tobolky je pastelově zelená, spodní část tobolky je bílá. Tobolka obsahuje narůžovělý až nahnědlý prášek. Pro všechny síly se dodávají krabičky po 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 a 100 tvrdých tobolkách balených v blistru (10 nebo 14 tobolek v jednom blistru). Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko Tento léčivý přípravek byl registrován v členských státech EEA pod následujícími názvy: Bulharsko

Zypsila 20 (40/60/80)

Česká republika

Zypsila 20 (40/60/80) mg

Maďarsko

Ypsila 20 (40/60/80)

Litva

Zypsilan 20 (40/60/80)

Lotyšsko

Ypsila 20 (40/60/80) mg cietās kapsulas

Polsko

Zypsila

Slovinsko

Zypsila 20 (40/60/80)

Slovenská republika Zypsilan Rumunsko

Zypsila 20 (40/60/80) mg

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: KRKA ČR, s.r.o. Sokolovská 79 186 00 Praha 8 Tel: 221 115 150 info@krka.cz Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 3.2.2012 Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Státního ústavu pro kontrolu léčiv.

1

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls252316/2011 a příloha ke sp.zn. sukls217591/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Zypsila 20 mg Zypsila 40 mg Zypsila 60 mg Zypsila 80 mg tvrdé tobolky 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Zypsila 20 mg: Jedna tvrdá tobolka obsahuje 20 mg ziprasidonum ve formě ziprasidoni hydrogenosulfas dihydricus. Zypsila 40 mg: Jedna tvrdá tobolka obsahuje 40 mg ziprasidonum ve formě ziprasidoni hydrogenosulfas dihydricus. Zypsila 60 mg: Jedna tvrdá tobolka obsahuje 60 mg ziprasidonum ve formě ziprasidoni hydrogenosulfas dihydricus. Zypsila 80 mg: Jedna tvrdá tobolka obsahuje 80 mg ziprasidonum ve formě ziprasidoni hydrogenosulfas dihydricus. Pomocná látka:

20 mg

40 mg

60 mg

80 mg

Laktosa (mg/tobolka)

57,43

114,86

172,30

229,73

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Tvrdé tobolky. Tvrdé tobolky 20 mg: Vrchní část tobolky je pastelově zelená, spodní část je bílá. Tobolka obsahuje narůžovělý až nahnědlý prášek. Tvrdé tobolky 40 mg: Vrchní část tobolky je tmavě zelená, spodní část je pastelově zelená. Tobolka obsahuje narůžovělý až nahnědlý prášek. Tvrdé tobolky 60 mg: Vrchní část tobolky je tmavě zelená, spodní část je bílá. Tobolka obsahuje narůžovělý až nahnědlý prášek. Tvrdé tobolky 80 mg: Vrchní část tobolky je pastelově zelená, spodní část je bílá. Tobolka obsahuje narůžovělý až nahnědlý prášek. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

2

4.1 Terapeutické indikace Ziprasidon je indikován k léčbě schizofrenie. Ziprasidon je indikován k léčbě manických nebo smíšených epizod střední závažnosti při bipolární poruše u dospělých a dětí a dospívajících ve věku 10-17 let (prevence epizod bipolární poruchy nebyla studována – viz bod 5.1). Předepisující lékař by měl zvážit, že ziprasidon může prodlužovat interval QT (viz body 4.3 a 4.4). 4.2 Dávkování a způsob podání Dospělí Dávka doporučená při akutní léčbě schizofrenie a manické fáze bipolární poruchy je 40 mg dvakrát denně užívaná při jídle. Denní dávkování se poté může upravit na základě individuálního klinického stavu až do maximální dávky 80 mg dvakrát denně. V indikovaných případech lze maximální doporučené dávky dosáhnout již ve třetím dnu léčby. Je zvláště důležité nepřekračovat maximální dávku, neboť bezpečnostní profil dávek nad 160 mg/den nebyl potvrzen a podávání ziprasidonu je spojováno s prodloužením intervalu QT, které je závislé na dávce (viz body 4.3 a 4.4). Při udržovací léčbě by měli pacienti se schizofrenií dostávat nejnižší účinnou dávku; v mnoha případech postačuje dávka 20 mg dvakrát denně. Starší osoby Nižší zahajovací dávka není rutinně indikována, avšak měla by být zvážena u osob starších 65 let, pokud to odůvodňuje klinický stav. Použití při zhoršené funkci ledvin U pacientů se zhoršenou renální funkcí není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2). Použití při zhoršené funkci jater U pacientů s nedostatečností jater by měly být zváženy nižší dávky (viz body 4.4 a 5.2). Použití u dětí a dospívajících Bipolární mánie Doporučená dávka při léčbě akutní bipolární mánie u pediatrických pacientů (ve věku 10-17 let) je jednorázová dávka 20 mg 1. den, s jídlem. Ziprasidon se poté podává ve dvou dávkách denně s jídlem a titruje se v průběhu 1-2 týdnů až na dávku 120-160 mg denně pro pacienty s hmotností ≥ 45 kg, nebo na dávku 60-80 mg denně pro pacienty s hmotností nižší než 45 kg. Další dávkování je nutné nastavit podle individuálního klinického stavu pacienta v rozmezí 80-160 mg denně pro pacienty s hmotností ≥ 45 kg, nebo 40-80 mg denně pro pacienty s hmotností nižší než 45 kg. V klinických studiích bylo možné asymetrické dávkování, kdy ranní dávky byly o 20 mg nebo 40 mg nižší než večerní (viz body 4.4, 5.1 a 5.2). Je zvláště důležité nepřesahovat nejvyšší dávku stanovenou na základě hmotnosti, vzhledem k tomu, že bezpečnostní profil nejvyšší dávky (160 mg/den pro děti s hmotností ≥ 45 kg a 80 mg/den pro děti s hmotností <45 kg) nebyl potvrzen a ziprasidon je spojován s prodloužením QT intervalu závislého na dávce (viz body 4.3 a 4.4). Schizofrenie Bezpečnost a účinnost ziprasidonu u pediatrických pacientů se schizofrenií nebyla zjišťována (viz bod 4.4). 4.3 Kontraindikace -

Známá přecitlivělost na ziprasidon nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

-

Známé prodloužení intervalu QT.

-

Vrozený syndrom dlouhého intervalu QT.

-

Akutní infarkt myokardu.

3

-

Nekompenzované srdeční selhání.

-

Arytmie léčené antiarytmickými léčivými přípravky třídy IA a III.

-

Současná léčba léčivými přípravky, které prodlužují interval QT, jako jsou antiarytmika třídy IA a III, oxid arsenitý, halofantrin, levacetylmethadol, mesoridazin, thioridazin, pimozid, sparfloxacin, gatifloxacin, moxifloxacin, dolasetron-mesilát, meflochin, sertindol nebo cisaprid (viz body 4.4 a 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Je třeba zajistit anamnézu včetně vyhodnocení rodinné anamnézy a somatické vyšetření pro identifikaci pacientů, kterým se léčba ziprasidonem nedoporučuje (viz bod 4.3). Interval QT Ziprasidon způsobuje mírné až středně závažné na dávce závislé prodloužení intervalu QT (viz bod 4.8 a 5.1). Proto by se ziprasidon neměl podávat spolu s léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují interval QT (viz body 4.3 a 4.5). Opatrnost se doporučuje u pacientů se závažnou bradykardií. Poruchy elektrolytů, jako je hypokalemie a hypomagnesemie, zvyšují riziko maligních arytmií a měly by být před zahájením léčby ziprasidonem korigovány. Pokud se léčí pacient se stabilním srdečním onemocněním, je třeba před zahájením léčby uvážit vyšetření EKG. Pokud se vyskytnout srdeční symptomy, jako jsou palpitace, vertigo, synkopa nebo záchvaty, potom je třeba vzít v úvahu možnost maligní srdeční arytmie a provést vyšetření srdce včetně EKG. Pokud je interval QTc delší než 500 ms, potom se doporučuje zastavení léčby (viz bod 4.3). Po uvedení na trh se u pacientů s více současnými rizikovými faktory, kteří užívali ziprasidon, vzácně vyskytly torsades de pointes. Děti a dospívající Bezpečnost a účinnost ziprasidonu v léčbě schizofrenie nebyla u dětí a dospívajících hodnocena. Neuroleptický maligní syndrom (NMS) NMS je vzácný, avšak potenciálně fatální syndrom, který byl uváděn v souvislosti s podáváním antipsychotických léčivých přípravků včetně ziprasidonu. K potlačení NMS je třeba okamžitě přerušit podávání všech antipsychotických léčivých přípravků. Tardivní dyskineze Existuje možnost, že ziprasidon způsobí po dlouhodobé léčbě tardivní dyskinezi nebo jiné tardivní extrapyramidální syndromy. Pacienti s bipolární poruchou jsou zvláště náchylní, pokud jde o tuto skupinu symptomů. Dochází k nim častěji s prodlužující se léčbou a s rostoucím věkem. Pokud se vyskytnou známky a symptomy tardivní dyskineze, je třeba zvážit snížení dávky nebo přerušení podávání ziprasidonu. Záchvaty U pacientů s anamnézou záchvatů se doporučuje opatrnost. Zhoršená funkce jater U pacientů se závažnou nedostatečností jater je nedostatek zkušeností a v této skupině by měl být ziprasidon užíván s opatrností (viz body 4.2 a 5.2). Léčivé přípravky obsahující laktosu Jelikož tobolka obsahuje jako pomocnou látku laktosu (viz bod 6.1), neměli by pacienti se vzácnými dědičnými problémy nesnášenlivosti galaktosy, vrozeným nedostatkem laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy tento lék užívat. Zvýšené riziko cerebrovaskulárních příhod u populace s demencí V randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studiích zaměřených na populaci s demencí bylo při léčbě některými atypickými antipsychotiky pozorováno zhruba trojnásobně zvýšené riziko cerebrovaskulárních příhod. Mechanismus vzniku tohoto zvýšeného rizika není znám. Zvýšené riziko

4

nelze vyloučit ani pro jiná antipsychotika nebo jiné populace pacientů. U pacientů s těmito rizikovými faktory pro cévní mozkové příhody by se měl ziprasidon užívat s opatrností. Zvýšená úmrtnost u starších pacientů s psychózou související s demencí U starších pacientů s psychózou související s demencí se ukázalo být zvýšené riziko úmrtí ve srovnání s placebem při léčbě některými antipsychotiky. Údaje ze studií se ziprasidonem při léčbě starších pacientů s demencí jsou nedostatečné k závěru, zda je nebo není zvýšené riziko úmrtí u ziprasidonu oproti placebu u této skupiny pacientů. Ziprasidon není schválen pro léčbu starších pacientů s psychózou související s demencí. Žilní tromboembolismus V souvislosti s užíváním antipsychotik se vyskytly případy žilního tromboembolismu (VTE). Vzhledem k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové faktory pro VTE, měly by být před i během léčby přípravkem Zypsila tyto rizikové faktory rozpoznány a následně by měla být uplatněna preventivní opatření. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Farmakokinetické a farmakodynamické studie interakcí mezi ziprasidonem a jinými léky, které prodlužují interval QT, nebyly prováděny. Aditivní účinek ziprasidonu a těchto léků nelze vyloučit. Proto by se ziprasidon neměl používat spolu s léky, které prodlužují interval QT, jako jsou antiarytmika třídy IA a III, oxid arsenitý, halofantrin, levacetylmethadol, mesoridazin, thioridazin, pimozid, sparfloxacin, gatifloxacin, moxifloxacin, dolasetron-mesylát, meflochin, sertindol nebo cisaprid (viz bod 4.3). U dětí nebyly provedeny žádné studie interakcí ziprasidonu s jinými léčivými přípravky. Léky ovlivňující CNS / alkohol Vzhledem k primárnímu účinku ziprasidonu na CNS se vyžaduje opatrnost, pokud se ziprasidon kombinuje s jinými centrálně působícími látkami a alkoholem. Účinek ziprasidonu na jiné léky In vivo studie s dextromethorfanem neprokázala významnou inhibici CYP2D6 při plazmatických koncentracích nižších o 50 %, než které byly zjištěny po podání 40 mg ziprasidonu dvakrát denně. In vitro data naznačují, že ziprasidon by mohl být mírným inhibitorem CYP2D6 a CYP3A4. Je nicméně nepravděpodobné, že by ziprasidon klinicky významně ovlivňoval farmakokinetiku léčivých přípravků metabolizovaných izoformami cytochromu P450. Perorální kontraceptiva – podání ziprasidonu nemělo za následek žádné významné změny farmakokinetiky estrogenu (ethinylestradiol, substrátu CYP3A4) nebo složek progesteronu. Lithium - současné podávání lithia se ziprasidonem nemělo žádný účinek na farmakokinetiku lithia. Jelikož ziprasidon a lithium jsou spojeny se změnami přenosu nervových impulzů srdcem, může kombinace přinášet riziko farmakodynamických interakcí včetně arytmií. O současné medikaci spolu se stabilizátory nálady karbamazepinem a valproátem jsou k dispozici omezené údaje. Účinek jiných léků na ziprasidon Ketokonazol (400 mg/den), inhibitor CYP3A4, zvýšil sérové koncentrace ziprasidonu o < 40 %. Sérové koncentrace S-methyl-dihydroziprasidonu a ziprasidon-sulfoxidu byly při očekávaném Tmax

ziprasidonu zvýšeny o 55 % resp. o 8 %. Další prodloužení QTc nebylo pozorováno. Změny ve farmakokinetice v důsledku současného podání se silnými inhibitory CYP3A4 se nezdají být klinicky významné, není proto vyžadována úprava dávky.

5

Léčba karbamazepinem v dávce 200 mg dvakrát denně po dobu 21 dnů způsobovala snížení hladiny ziprasidonu přibližně o 35 %. Neexistují žádné údaje o současné medikaci s valproátem. Antacida – opakované dávky antacid obsahujících hliník a hořčík nebo cimetidin neměly klinicky významný účinek na farmakokinetiku ziprasidonu u nasycených pacientů. Serotonergní léčivé přípravky Objevily se jednotlivé případy serotoninového syndromu, časově spojených s užíváním ziprasidonu v kombinaci s jinými serotonergními léčivými přípravky, jako jsou SSRI (viz bod 4.8). Příznaky serotoninového syndromu mohou zahrnovat stav zmatenosti, agitovanosti, horečku, pocení, ataxii, hyperreflexii, myoklonus a průjem. Vazba na bílkoviny Ziprasidon se silně váže na plazmatické proteiny. Vazba ziprasidonu na plazmatické proteiny in vitro nebyla ovlivněna ani warfarinem ani propanololem, což jsou 2 léky silně se vázající na plazmatické proteiny, ani ziprasidon neovlivňoval vazbu těchto léků v plazmě u člověka. Proto je potenciál lékových interakcí se ziprasidonem z důvodu vytěsnění nepravděpodobný. 4.6 Těhotenství a kojení Studie reprodukční toxicity ukázaly nežádoucí účinky na reprodukční proces při dávkách spojených s toxicitou pro matku a/nebo se sedativními účinky. Nebyl nalezen žádný důkaz teratogenity (viz bod 5.3). Použití v těhotenství U těhotných žen nebyly provedeny žádné studie. Ženy, které mohou otěhotnět a užívají ziprasidon, by proto měly být informovány, že mají používat vhodný způsob antikoncepce. Jelikož je zkušenost u lidí omezená, nedoporučuje se užívání ziprasidonu během těhotenství, pokud očekávaný přínos pro matku nepřeváží nad potenciálním rizikem pro plod. U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru těhotenství vystaveni vlivu antipsychotik (včetně přípravku Zypsila), existuje riziko nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků a/nebo příznaků z vysazení. Tyto příznaky se mohou lišit v délce trvání i v závažnosti. Byly hlášeny případy agitovanosti, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně nebo poruch příjmu potravy. Proto by novorozenci měli být pečlivě monitorováni. Použití při laktaci Není známo, zda se ziprasidon vylučuje do mateřského mléka. Pacientky by neměly kojit, pokud užívají ziprasidon. Je-li léčba nezbytná, mělo by se kojení přerušit. 4.7 Účinky na schopnosti řídit a obsluhovat stroje Ziprasidon může způsobit somnolenci a může ovlivnit schopnost řídit vozidla a obsluhovat stroje. Pacienti, u kterých lze předpokládat, že budou řídit vozidla nebo obsluhovat stroje, by měli být náležitým způsobem poučeni. 4.8 Nežádoucí účinky Perorální ziprasidon byl podáván v klinických studiích u více než 6 500 dospělých osob (viz bod 5.1). Nejčastějšími nežádoucími účinky při klinických studiích zaměřených na schizofrenii byly sedace a akatizie. Při studiích zaměřených na manickou fázi bipolární poruchy byly nejčastějšími nepříznivými reakcemi sedace, akatizie, extrapyramidové poruchy a závratě.

6

Seznam uvedený níže obsahuje nepříznivé účinky, které byly zaznamenány u krátkodobých (4 až 6 týdnů) studií schizofrenie s fixní dávkou a krátkodobých (3 týdny) studií manické fáze bipolární poruchy s flexibilní dávkou, s pravděpodobným nebo možným vztahem k léčbě ziprasidonem a které se vyskytly častěji než při podávání placeba. Další nežádoucí účinky pozorované po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny v tabulce s četností „není známo“ a kurzívou. Všechny nežádoucí účinky jsou tříděny podle třídy a četnosti (velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100, <1/10), méně časté ( 1/1 000, <1/100), vzácné (<1/1 000) a není známo (z dostupných dat nelze určit)). Níže uvedené nežádoucí účinky mohou být rovněž spojeny se základním onemocněním a/nebo současně užívanými léky. Infekce a infestace -

vzácné: rinitida

Poruchy metabolismu a výživy -

méně časté: zvýšená chuť k jídlu

-

vzácné: hypokalcémie

Psychiatrické poruchy -

časté: neklid

-

méně časté: agitovanost, pocit úzkosti, stažení hrdla, zlé sny (noční můry)

-

vzácné: záchvaty paniky, příznaky deprese, bradyfrenie (zpomalené myšlení), emoční

oploštění, anorgazmie

-

není známo: nespavost, mánie/hypománie

Poruchy nervového systému -

časté: dystonie, akatizie, extrapyramidové poruchy, parkinsonismus (zahrnující fenomén ozubeného kola, bradykinézu, hypokinézu), třes, závratě, sedace, somnolence, bolest hlavy

-

méně časté: generalizované tonicko-klonické záchvaty, tardivní dyskineze, dyskineze, slintání, ataxie, dysartrie, okulogyrická krize, poruchy pozornosti, hypersomnie, hypestézie, parestézie, letargie

-

vzácné: strnutí šíje, paréza, akinéze, hypertonie, syndrom neklidných nohou

-

není známo: neuroleptický maligní syndrom, serotoninový syndrom (viz bod 4.5), pokles obličejových svalů

Poruchy krve a lymfatického systému -

vzácné: lymfopenie, zvýšený počet eozinofilů

Srdeční poruchy -

méně časté: palpitace, tachykardie

-

vzácné: prodloužení korigovaného QT intervalu na EKG

-

není známo: torsade de pointes (viz bod 4.4)

Poruchy oka -

časté: rozmazané vidění

-

méně časté: fotofobie

-

vzácné: amblyopie (tupozrakost), poruchy vidění, svědění oka, suché oči

Poruchy ucha a labyrintu -

méně časté: vertigo, tinnitus

-

vzácné: bolest ucha

Cévní poruchy -

méně časté: hypertenzní krize, hypertenze, ortostatická hypotenze, hypotenze

-

vzácné: systolická hypertenze, diastolická hypertenze, nestabilní krevní tlak

7

-

není známo: synkopa, žilní tromboembolismus

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy -

méně časté: dušnost, bolest v hrdle

-

vzácné: škytavka

Gastrointestinální poruchy

-

časté: nevolnost, zvracení, zácpa, dyspepsie, sucho v ústech, nadměrná tvorba slin

-

méně časté: průjem, dysfagie, gastritida, gastrointestinální obtíže, otok jazyka, zbytnění jazyka, nadýmání

-

vzácné: gastro-esofageální reflux, řídká stolice

Poruchy kůže a podkožní tkáně -

méně časté: kopřivka, vyrážka, makulo-papulózní vyrážka, akné

-

vzácné: psoriáza, alergická dermatitida, alopecie, otok obličeje, erytém, papilózní vyrážka, podráždění kůže

-

není známo: hypersenzitivita, angioedém

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně -

časté: muskuloskeletální ztuhlost (rigidita)

-

méně časté: muskuloskeletální dyskomfort, svalové křeče, bolest končetin, ztuhlost kloubů

-

vzácné: křeč žvýkacího svalstva (trismus)

Poruchy ledvin a močových cest -

vzácné: močová inkontinence, dysurie

-

není známo: enuréza

Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím -

není známo: syndrom z vysazení léku u novorozenců (viz bod 4.6)

Poruchy reprodukčního systému a prsu -

vzácné: erektilní dysfunkce, zvýšená erekce, galaktorea, gynekomastie

-

není známo: priapismus

Poruchy imunitního systému -

není známo: anafylaktické reakce

Poruchy jater a žlučových cest -

méně časté: zvýšení jaterních enzymů

-

vzácné: abnormální jaterní testy

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

-

časté: astenie, únava

-

méně časté: dyskomfort v oblasti hrudníku, abnormální chůze, bolest, žízeň

-

vzácné: pyrexie, pocity horka

Vyšetření

-

vzácné: zvýšená laktát dehydrogenáza v krvi

V krátkodobých a dlouhodobých klinických studiích se ziprasidonem zaměřených na schizofrenii a bipolární mánii se tonicko-klonické záchvaty a hypotenze vyskytovaly méně často, u méně než 1 % pacientů léčených ziprasidonem. Ziprasidon způsobuje mírné až středně závažné prodloužení intervalu QT v závislosti na dávce (viz bod 5.1). V klinických studiích zaměřených na schizofrenii byl pozorován vzrůst o 30 až 60 ms u 12,3 % (976/7 941) záznamů EKG pacientů léčených ziprasidonem a u 7,5 % (73/975) záznamů EKG

8

pacientů léčených placebem. Prodloužení o >60 ms bylo pozorováno u 1,6 % 128/7 941) a 1,2 % (12/975) záznamů u pacientů léčených ziprasidonem respektive placebem. Výskyt prodloužení intervalu QTc nad 500 ms byl u 3 z celkem 3266 (0,1 %) pacientů léčených ziprasidonem a u 1 z celkem 538 (0,2 %) pacientů léčených placebem. Srovnatelné nálezy byly pozorovány v klinických studiích zaměřených na bipolární mánii. Při klinických studiích dlouhodobé udržovací léčby schizofrenie byly hladiny prolaktinu u pacientů léčených ziprasidonem občas zvýšeny, avšak u většiny pacientů se vrátily k normálním rozmezím bez přerušení léčby. Navíc byly potenciální klinické projevy (například gynekomastie a zvětšení prsů) vzácné.

Děti a dospívající s bipolární mánií Perorální ziprasidon byl podáván v klinických studiích (viz bod 5.1) 267 pediatrickým subjektům s bipolární poruchou. V placebem kontrolované studii byly nejčastější nežádoucí účinky (hlášené s četností vyšší než 10 %) sedace, somnolence, bolest hlavy, únava a nevolnost. Četnost, typ a závažnost nežádoucích účinků u těchto subjektů byly obecně podobné těm hlášeným u dospělých s bipolární poruchou léčených ziprasidonem. Ziprasidon byl spojován s podobným mírným až středním prodloužením QT intervalu závislým na dávce v pediatrických studiích bipolární poruchy jako u studií u dospělých. Tonicko-klonické záchvaty a hypotenze nebyly v placebem kontrolovaných pediatrických studiích bipolární poruchy hlášeny.

4.9 Předávkování Zkušenosti se ziprasidonem jsou omezené. Největší potvrzené jednotlivé požití ziprasidonu je 12 800 mg. V tomto případě byly hlášeny extrapyramidální symptomy a délka intervalu QTc 446 ms (bez následků na srdci). Obecně se po předávkování nejčastěji uvádějí extrapyramidální symptomy, somnolence, tremor a úzkost. Možnost znecitlivění, záchvatů nebo dystonické reakce hlavy a krku po předávkování může vést k riziku aspirace při vyvolaném zvracení. Mělo by se ihned zahájit kardiovaskulární sledování včetně nepřetržitého sledování EKG pro detekci možných arytmií. Neexistuje žádné specifické antidotum proti ziprasidonu. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antipsychotika, deriváty indolu, kód ATC: N05AE04 Ziprasidon vykazuje vysokou afinitu k dopaminovým receptorům typu 2 (D2) a podstatně vyšší afinitu k serotoninovým receptorům, typu 2A (5HT2A). Blokáda receptorů byla 12 h po podání jednorázové dávky 40 mg vyšší než 80 % pro serotoninové receptory typu 2A a vyšší než 50 % pro receptory D2 podle výsledků pozitronové emisní tomografie (PET). Ziprasidon rovněž interaguje se serotoninovými receptory 5HT2C, 5HT1D a 5HT1A, kde afinity pro tato místa jsou stejné nebo vyšší než afinita pro D2 receptor. Ziprasidon vykazuje střední afinitu k neuronovým serotoninovým a norepinefrinovým transportérům. Ziprasidon vykazuje střední afinitu k histaminovým H (1) a alfa (1) receptorům. Ziprasidon vykazuje nepatrnou aktivitu k muskarinovým M (1) receptorům. Ukázalo se, že ziprasidon je antagonistou pro serotoninové receptory typu 2A (5HT2A) a dopaminové receptory typu 2 (D2). Uvažuje se, že terapeutická aktivita je částečně zprostředkována touto kombinací antagonistických aktivit. Ziprasidon je rovněž vysoce účinným antagonistou receptorů 5HT2C a 5HT1D, vysoce účinným antagonistou receptoru 5HT1A a inhibuje neuronové zpětné vychytávání norepinefrinu a serotoninu. Další informace o klinických studiích Schizofrenie

9

Ve studii trvající 52 týdnů byl ziprasidon účinný při udržování klinického zlepšení během pokračující terapie u pacientů, kteří vykazovali počáteční odpověď na léčbu: nebyl zde jasný důkaz vztahu dávka-odpověď mezi jednotlivými skupinami pacientů užívajících ziprasidon. V této studii, která zahrnovala pacienty s pozitivními i negativními symptomy, byla účinnost ziprasidonu prokázána jak pro pozitivní tak pro negativní symptomy. Výskyt přírůstku tělesné hmotnosti hlášený jako nepříznivý účinek v krátkodobých (4 až 6 týdnů) studiích schizofrenie byl nízký a to stejně u pacientů léčených ziprasidonem i placebem (v obou skupinách 0,4 %). V jednoleté studii kontrolované placebem byl pozorován medián úbytku hmotnosti 1 až 3 kg u pacientů léčených ziprasidonem a 3 kg u pacientů léčených placebem. Ve dvojitě slepé komparativní studii schizofrenie byly měřeny metabolické parametry včetně hmotnosti a hladin insulinu, celkového cholesterolu a triglyceridů a indexu insulinové resistence (IR) na lačno. U pacientů dostávajících ziprasidon nenastaly žádné významné změny kteréhokoliv z těchto metabolických parametrů oproti výchozím hodnotám. Výsledky rozsáhlé poregistrační studie bezpečnosti Cílem randomizované poregistrační studie s 18 239 pacienty trpícími schizofrenií, s navazujícím jednoletým obdobím sledování, bylo zjistit, zda je účinek ziprasidonu na QT interval spojen se zvýšeným rizikem úmrtnosti (bez sebevražd). Tato studie, probíhající v podmínkách přirozené klinické praxe, neprokázala rozdíl v četnosti celkové mortality (bez sebevražd) mezi léčbou ziprasidonem a olanzapinem (primární cíl). Tato studie rovněž neprokázala rozdíl v sekundárních cílech úmrtnosti ze všech příčin, úmrtnosti v důsledku sebevraždy, úmrtnosti v důsledku náhlého úmrtí; ve skupině léčené ziprasidonem však byla pozorována nevýznamná, numericky vyšší četnost kardiovaskulární mortality. Ve skupině léčené ziprasidonem byla také pozorována statisticky významně vyšší četnost hospitalizace ze všech příčin, především kvůli rozdílům v počtu psychiatrických hospitalizací. Manická fáze bipolární poruchy Účinnost ziprasidonu při mánii byla zjišťována ve dvou placebem kontrolovaných, dvojitě slepých třítýdenních studiích, ve kterých se srovnával ziprasidon s placebem, a v jedné dvojitě slepé dvanáctitýdenní studii srovnávající ziprasidon s haloperidolem a placebem. Tyto studie zahrnovaly zhruba 850 pacientů splňujících kritéria DSM-IV pro bipolární poruchu I s akutní nebo smíšenou epizodou, s psychotickými znaky nebo bez nich. Výchozí přítomnost psychotických znaků v těchto studiích byla 49,7 %, 34,7 % nebo 34,9 %. Účinnost byla hodnocena s použitím stupnice Mania Rating Scale (MRS). Stupnice Clinical Global Impression-Severity (CGI-S) byla buď současně použitou primární, nebo klíčovou sekundární proměnnou účinnosti v těchto studiích. Léčba ziprasidonem (40 až 80 mg 2x denně, střední denní dávka 120 mg), vedla ke statisticky významně vyššímu zlepšení skóre MRS i CGI-S při poslední návštěvě (3 týdny) ve srovnání s placebem. V uvedené 12 týdenní studii léčba haloperidolem (střední denní dávka 16 mg) poskytla významně vyšší snížení skóre MRS ve srovnání se ziprasidonem (střední denní dávka 121 mg). Ziprasidon vykazoval účinnost srovnatelnou s haloperidolem ve smyslu podílu pacientů zachovávajících odpověď na léčbu od týdne 3 to týdne 12. Účinnost ziprasidonu v léčbě bipolární poruchy I u pediatrických pacientů (10-17 let) byla hodnocena ve 4-týdenní studii kontrolované placebem (n=237) s hospitalizovanými i ambulantními pacienty, kteří splnili DSM-IV kritéria bipolární poruchy I s manickými nebo smíšenými epizodami s psychotickými projevy nebo bez nich a měli výchozí Y-MRS skóre ≥ 17. Tato dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie porovnávala flexibilně dávkovaný perorální ziprasidon (80-160 mg/den (40-80 mg 2x denně) rozdělený do 2 dávek u pacientů s hmotností ≥45 kg; 40-80 mg/den (20-40 mg 2x denně) u pacientů s hmotností <45 kg) s placebem. Ziprasidon byl podáván jako jednorázová dávka 20 mg první den, potom byl titrován během 1-2 týdnů ve 2 denních dávkách až na dávku 120-160 mg/den u pacientů s hmotností ≥45 kg nebo 60-80 mg/den u pacientů s hmotností <45 kg. Bylo umožněno asymetrické dávkování s ranní dávkou o 20 mg nebo 40 mg nižší než večerní. Ziprasidon byl lepší než placebo u změny celkového Y-MRS skóre ve 4. týdnu oproti výchozím hodnotám. V této klinické studii byla

10

průměrná podaná dávka 119 mg u pacientů s hmotností ≥45 kg a 69 mg u pacientů s hmotností <45 kg. Bezpečnost ziprasidonu byla hodnocena u 208 pediatrických pacientů (10-17 let), kteří se zúčastnili klinické studie bipolární mánie s více dávkami; celkem 82 pediatrických pacientů s bipolární poruchou I dostávali perorální ziprasidon po dobu nejméně 180 dnů. Ve 4-týdenní studii s pediatrickými pacienty (10-17 let) s bipolární mánií nebyly mezi pacienty užívajícími ziprasidon a placebo zaznamenány rozdíly v průměrné změně tělesné hmotnosti, glykémie nalačno, celkového cholesterolu, LDL cholesterolu nebo hladiny triglyceridů oproti výchozím hodnotám. Neexistují dlouhodobé dvojitě slepé klinické studie vyhodnocující účinnost a toleranci ziprasidonu u dětí a dospívajících. Neexistují žádné dlouhodobé klinické studie zkoumající účinnost ziprasidonu při prevenci opakování manických/depresivních symptomů. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce: Po perorálním podání opakovaných dávek ziprasidonu s jídlem se maximální koncentrace v krevním séru obvykle objevují 6 až 8 h po podání. Absolutní biologická dostupnost dávky 20 mg je v sytém stavu 60 %. Farmakokinetické studie prokázaly, že se biologická dostupnost ziprasidonu zvyšuje až o 100 % přítomností potravy. Proto se doporučuje užívat ziprasidon s jídlem. Distribuce: Distribuční objem je zhruba 1,1 litru/kg. Více než 99 % ziprasidonu je vázáno na protein v krevním séru. Biotransformace a eliminace: Střední terminální poločas ziprasidonu po perorálním podání je 6,6 h. Ustálený stav se dosahuje během 1 až 3 dní. Střední clearance ziprasidonu podaného intravenózně je 5 ml/min/kg. Zhruba 20 % dávky se vylučuje močí a zhruba 66 % se vylučuje stolicí. Ziprasidon vykazuje lineární kinetiku v rozmezí terapeutických dávek 40 až 80 mg dvakrát denně u sytých osob. Ziprasidon je rozsáhlou měrou metabolizován po perorálním podání a pouze malé množství se vylučuje beze změny močí (<1 %) nebo stolicí (<4 %). Ziprasidon primárně prochází třemi uvažovanými metabolickými cestami s poskytnutím čtyř hlavních cirkulujících metabolitů, benzisothiazolpiperazin (BITP) sulfoxidu, BITP sulfonu, ziprasidonsulfoxidu a S-methyl-dihydroziprasidonu. Nezměněný ziprasidon představuje zhruba 44 % všech látek vztahujících se k léku v krevním séru. Jedna studie in vivo ukazuje, že přeměna na S-methyldihydroziprasidon je hlavní cestou metabolismu ziprasidonu. Studie in vitro ukazují, že tento metabolit vzniká prostřednictvím redukce katalyzované aldehyd oxidasou s následnou S-methylací. Oxidativní metabolismus, principiálně prostřednictvím CYP3A4 s potenciálním příspěvkem CYP1A2, se rovněž účastní tohoto pochodu. Ziprasidon, S-methyl-dihydroziprasidon a ziprasidonsulfoxid v testech in vitro sdílejí vlastnosti, které mohou mít za následek prodloužení intervalu QTc. S-methyl-dihydroziprasidon se hlavně eliminuje stolicí žlučovou exkrecí s malým podílem metabolismu katalyzovaného CYP3A4. Ziprasidonsulfoxid se eliminuje renálním vylučováním a sekundárně je metabolizován katalyzací přes CYP3A4. Zvláštní populace Farmakokinetický screening pacientů neukázal žádné významné farmakokinetické rozdíly mezi kuřáky a nekuřáky. Nebyly pozorovány žádné významné rozdíly farmakokinetiky ziprasidonu vzhledem k věku nebo pohlaví. Farmakokinetika ziprasidonu u pediatrických pacientů ve věku 10-17 let byla podobná té u dospělých, po korekci rozdílů v tělesné hmotnosti.

11

Konzistentně se skutečností, že renální clearance přispívá k celkové clearance velice málo, nebyly zaznamenány žádné progresivní vzrůsty expozice ziprasidonu při podávání ziprasidonu osobám s různými stupni renální funkce. Expozice u osob s mírným (clearance kreatininu 30 až 60 ml/min), středně závažným (clearance kreatininu 10 až 29 ml/min) a závažným poškozením (vyžadujícím dialýzu) byly 146 %, 87 % a 75 % hodnot zjištěných u zdravých osob (clearance kreatininu > 70 m/min) po perorálním podání 20 mg dvakrát denně po dobu 7 dnů. Není známo, zda u těchto pacientů stoupají koncentrace metabolitů v krevním séru. Při mírném až středně závažném zhoršení jaterní funkce (klasifikace Child Pugh A nebo B) způsobeném cirhózou byly koncentrace v krevním séru po perorálním podání o 30 % vyšší a terminální poločas byl zhruba o 2 h delší než u normálních pacientů. Vliv poškození jater na koncentrace metabolitů v krevním séru není znám. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity a karcinogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. V reprodukčních studiích u potkanů a králíků neprokazoval ziprasidon žádnou teratogenitu. Při dávkách toxických pro matku, které se projevily poklesem tělesné hmotnosti, byly pozorovány nežádoucí účinky na fertilitu a snížení tělesné hmotnosti mláďat. Při koncentracích v krevní plazmě matky extrapolovaným k hodnotám podobným maximálním koncentracím při podávání terapeutických dávek u lidí se vyskytla zvýšená perinatální mortalita a opožděný funkční vývoj potomstva. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek Jádro tobolky: Monohydrát laktosy Předbobtnalý škrob (kukuřičný) Povidon K-25 Magnesium-stearát Obal tobolky: Oxid titaničitý (E171) Želatina Indigokarmín (E132) Žlutý oxid železitý (E172) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 30°C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5 Druh obalu a velikost balení PVC/PVDC-Al blistr 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 a 100 tvrdých tobolek v krabičce (10 nebo 14 tobolek v jednom blistru).

12

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Zypsila 20 mg : 68/127/09-C Zypsila 40 mg : 68/128/09-C Zypsila 60 mg : 68/129/09-C Zypsila 80 mg : 68/130/09-C 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

4.2.2009 10. DATUM REVIZE TEXTU 3.2.2012