1

Příloha č. 1 k opravě rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn.: sukls99046/2008 a příloha k sp.zn.: sukls8087/2011, sukls8093/2011

Příbalová informace: Informace pro uživatele

Zostevir

125 mg, tablety

Léčivá látka: brivudinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat. – Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

– Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

– Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-

li stejné příznaky jako Vy.

– Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli

nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1. Co je Zostevir a k čemu se používá 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Zostevir užívat 3. Jak se Zostevir používá 4. Možné nežádoucí účinky 5. Jak Zostevir uchovávat 6. Další informace

1.

CO JE ZOSTEVIR A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Zostevir obsahuje léčivou látku brivudin. Zostevir má antivirotický účinek a brání množení virů, které způsobují pásový opar (virus varicella zoster). Zostevir se používá u dospělých osob s nenarušeným imunitním systémem (obranný systém organismu) k časné léčbě pásového oparu (herpes zoster). 2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE ZOSTEVIR UŽÍVAT

Neužívejte Zostevir ►

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na léčivou látku brivudin

►

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na kteroukoli jinou složku přípravku Zostevir (seznam

ostatních složek viz bod 6, „Další informace”)

►

jestliže jste těhotná nebo kojíte

►

jestliže jste mladší 18 let

2

NEUŽÍVEJTE

Zostevir zejména:

►

jestliže používáte léky k léčbě rakoviny (chemoterapii), zejména pokud jste léčen(a):

5 fluorouracilem (neboli 5-FU, tj. léčivá látka ze skupiny tzv. 5-fluoropyrimidinů) krémy, mastmi, očními kapkami nebo jakoukoli jinou formu zevně aplikovaných léků, které

obsahují 5-fluorouracil

léčivými látkami, které jsou v těle přeměňovány na 5-fluorouracil, např.:

- kapecitabin - floxuridin - tegafur

jakoukoli jinou léčivou látku odvozenou od 5-fluoropyrimidinu kombinací jakýchkoli výše uvedených léčivých látek

►

jestliže máte závažně poškozený imunitní systém (tj. obranný systém organismu proti infekcím); např.

pokud jste léčen(a):

léky proti rakovině (chemoterapie), nebo imunosupresivními léky (tj. léky, které potlačují nebo oslabují funkci imunitního systému)

►

jestliže užíváte léky proti závažným plísňovým infekcím obsahující léčivou látku flucytosin

►

jestliže používáte léky proti bradavicím obsahující léčivé látky odvozené z 5-fluoropyrimidinu

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Zostevir je zapotřebí Neužívejte přípravek Zostevir společně s léky obsahujícími 5-FU nebo jiné 5-fluoropyrimidiny (viz body „Neužívejte Zostevir” a „Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky“). Neužívejte Zostevir, pokud již došlo k plnému rozvoji kožní vyrážky (počátek tvorby krust). Pokud si nejste jistý(á), zeptejte se svého lékaře. Jestliže máte chronické onemocnění jater (např. chronickou hepatitidu), poraďte se před použitím přípravku Zostevir se svým lékařem. Neužívejte přípravek Zostevir déle než 7 dnů, protože prodloužení léčby nad doporučenou dobu 7 dnů zvyšuje riziko rozvoje žloutenky (viz také bod 4). Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. POZNÁMKA: Zvláštní varování pro pacienty léčené přípravky obsahujícími 5-fluorouracil nebo jiné 5-fluoropyrimidiny (viz též červený rámeček nahoře): Zostevir nesmí být užíván společně s léky určenými k chemoterapii nádorů, která obsahují některou z následujících léčivých látek, protože škodlivé účinky těchto léků by se mohly významně zvýšit a mohly by být i smrtelné: ►

5-fluorouracil, včetně forem určených k lokálnímu použití

►

kapecitabin

►

floxuridin

►

tegafur

►

jiné 5-fluoropyrimidiny

►

kombinace jakýchkoli výše uvedených léčivých látek s jinými léčivými látkami

Neužívejte Zostevir společně s léky obsahujícími léčivou látku flucytosin, který se používá k léčbě závažných plísňových infekcí. Neužívejte Zostevir a kontaktujte ihned svého lékaře, jestliže: ►

užíváte jakýkoli z výše uvedených léků

►

budete užívat jakýkoli z výše uvedených léků během 4 týdnů po ukončení léčby přípravkem

Zostevir.

Jestliže jste nedopatřením užil/a Zostevir a jeden z výše uvedených léků: ►

ukončete užívání obou léků

►

ihned se poraďte s lékařem.

3

Je možné, že budete muset navštívit nemocnici, kde budete léčen/a. Mezi projevy a příznaky toxicity 5-fluorouracilu v důsledku výše uvedených interakcí patří: ► pocit nevolnosti; průjem; zánět sliznice dutiny ústní; snížený počet bílých krvinek a útlum funkce kostní dřeně; červená plochá vyrážka po celém těle, s bolestivostí kůže na dotek, následovaná tvorbou velkých puchýřů a vedoucí k tvorbě rozsáhlých ploch olupující se kůže (toxická epidermální nekrolýza) (viz také bod 4). Zkušenosti po uvedení na trh ukazují na možnou interakci brivudinu s dopaminergními léky proti Parkinsonově nemoci, která by mohla usnadnit nástup chorey (abnormální, nedobrovolné pohyby zejména paží, nohou a obličeje podobné tanci). Užívání přípravku Zostevir s jídlem a pitím Přípravek Zostevir můžete užívat s jídlem i nezávisle na jídle. Těhotenství a kojení Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoli lék. Neužívejte Zostevir během těhotenství. Neužívejte Zostevir, jestliže kojíte. Léčivá látka přípravku Zostevir může procházet prostřednictvím mateřského mléka do těla dítěte. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů U několika pacientů užívajících přípravek Zostevir se vyskytly závratě a ospalost, ačkoli tento výskyt nebyl častý. Pokud zaznamenáte podobné nežádoucí účinky, neřiďte motorová vozidla a neobsluhujte stroje příp. nepracujte bez řádného zabezpečení. Poraďte se se svým lékařem. Důležité informace o některých složkách přípravku Zostevir Tento léčivý přípravek obsahuje mléčný cukr (laktózu). Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, kontaktujte svého lékaře, než začnete tento přípravek užívat. 3.

JAK SE ZOSTEVIR POUŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek Zostevir přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý/á, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Užívejte: 1 tabletu přípravku Zostevir (125 mg) jednou denně po dobu 7 dnů.

Tablety přípravku Zostevir užívejte každý den přibližně ve stejnou denní dobu. Přípravek Zostevir můžete užívat s jídlem i nezávisle na jídle. Tablety polykejte celé a zapíjejte je dostatečným množstvím tekutiny, např. sklenicí vody. Léčbu je třeba zahájit co nejdříve. To znamená, že byste měl/a začít užívat přípravek Zostevir, je-li to možné: ► do 3 dnů od objevení se prvních kožních příznaků pásového oparu (kožní vyrážky) nebo ► do 2 dnů od objevení se prvních puchýřků.

Dokončete sedmidenní léčebný cyklus i tehdy, pokud se Váš stav zlepší dříve. Pokud projevy přetrvávají nebo se během týdenní léčby zhorší, navštivte svého lékaře. Užívání obvyklé dávky přípravku Zostevir snižuje riziko rozvoje postherpetické neuralgie u pacientů starších 50 let. Postherpetická neuralgie je přetrvávající bolest, která vzniká v oblasti, jež byla postižena pásovým oparem poté, co se kožní vyrážka zlepšila.

Trvání léčby Tento léčivý přípravek je určen ke krátkodobému použití. Má být užíván pouze 7 dnů. Neprovádějte druhý cyklus léčby.

4

Děti a mladiství Neužívejte Zostevir, pokud jste mladší 18 let. Jestliže jste užil(a) více přípravku Zostevir, než jste měl(a) Jestliže jste užil(a) více tablet, než jste měl(a), oznamte to lékaři. Lékař rozhodne, zda jsou nezbytná další opatření. Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Zostevir Jestliže jste zapomněl(a) užít tabletu v obvyklou dobu, užijte tabletu ihned poté, co tuto skutečnost zjistíte. Příští den užijte další tabletu přibližně ve stejnou dobu, jako jste ji užil(a) předcházející den. Pokračujte v novém čase pro užití dávky až do završení sedmidenního cyklu léčby. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou tabletu. Jestliže zapomenete užít denní dávku opakovaně, informujte svého lékaře. Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Zostevir Nepřestávejte užívat přípravek Zostevir bez předchozí konzultace se svým lékařem. Aby byla léčba plně úspěšná, musíte lék užívat 7 dnů. Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. 4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Zostevir nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Užívání přípravku Zostevir ukončete a informujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás vyskytne alergická reakce s příznaky a projevy zahrnujícími svědění nebo zarudnutí kůže, zvýšené pocení, otok (dlaní, chodidel, obličeje, jazyka, rtů, očních víček nebo hrtanu), dýchací potíže (viz také bod 4). Tyto příznaky mohou být závažné a mohou vyžadovat neodkladnou lékařskou pomoc.

Následující nežádoucí účinky byly pozorovány často (u méně než 1 z 10, ale u více než 1 ze 100 léčených pacientů): ►

nauzea (nevolnost)

Následující nežádoucí účinky byly pozorovány méně často (u méně než 1 ze 100, ale u více než 1 z 1 000 léčených pacientů): ►

pokles počtu určitého typu bílých krvinek (granulocyty)

►

nárůst počtu určitých typů bílých krvinek (eozinofily, lymfocyty, monocyty)

►

pokles počtu červených krvinek (anémie)

►

alergické reakce, včetně:

svědění kůže (pruritus) zarudnutí kůže (zarudlá kožní vyrážka) zvýšené pocení otoky: dlaní, chodidel, obličeje, jazyka, rtů, očních víček nebo hrtanu (laryngeální otok) kašel, dýchací potíže a/nebo dušnost

►

nechutenství

►

úzkost

►

nespavost (insomnie)

►

spavost (somnolence)

►

bolest hlavy

►

závratě

►

vertigo (pocit motání hlavy)

► abnormální čití, např. pálení, bodání, chvění, mravenčení, nejčastěji v pažích a dolních končetinách

(parestezie)

5

►

zvýšený krevní tlak

►

zažívací potíže (dyspepsie), zvracení, bolest břicha

►

průjem

►

nadměrná plynatost žaludku nebo střev (flatulence)

►

zácpa

►

chronické onemocnění jater s hromaděním tuku (ztukovatění jater)

► zvýšení krevních hladin určitých látek tvořených játry (zvýšení jaterních enzymů) ►

slabost, únava (vyčerpání)

►

symptomy podobné chřipce (malátnost, horečka, bolest těla a zimnice)

Následující nežádoucí účinky byly pozorovány vzácně (u méně než 1 z 1 000, ale u více než 1 z 10 000 léčených pacientů): ►

nízký krevní tlak

►

snížení počtu krevních destiček v krvi

►

halucinace, bludy

►

stav zmatenosti

►

třes

►

poruchy chuti

►

bolest uší

►

zánět jater (hepatitida), zvýšení hladin bilirubinu v krvi

►

bolest kostí

Následující nežádoucí účinky byly také hlášeny, ale četnost jejich výskytu není známa ►

porucha rovnováhy

►

zánět krevních cév (vaskulitida)

►

selhání jater s rychlým nástupem

►

lokalizovaný kožní zánět, který recidivuje na stejném místě po určitou dobu (fixní erupce), kožní

zánět s olupováním kůže (exfoliativní dermatitida), závažná vyrážka po celém těle na kůži a v ústech v důsledku alergické reakce (erythema multiforme), tvorba vřídků na kůži, v ústech, v oblasti očí a genitálu (Stevens- Johnsonův syndrom).

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, svému lékaři nebo lékárníkovi. 5.

JAK ZOSTEVIR UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Přípravek Zostevir nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce a blistru za “Použitelné do“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. 6.

DALŠÍ ÍNORMACE

Co Zostevir obsahuje Léčivou látkou je brivudinum. 1 tableta přípravku Zostevir obsahuje 125 mg brivudinu.

6

Pomocnými látkami jsou: ► mikrokrystalická celulóza ► monohydrát laktózy ► povidon 25 ► magnesium-stearát

Jak přípravek vypadá a co obsahuje toto balení Tablety přípravku Zostevir jsou bílé až téměř bílé, kulaté, ploché, se zkosenými hranami. Jsou uloženy v blistru a krabičce. Jedno balení obsahuje 1 nebo 7 tablet. Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce BERLIN-CHEMIE AG (Menarini Group), 12489 Berlín, Německo

Tato příbalová informace byla naposledy schválena 19.12.2012

1/7

Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn.: sukls99046/2008 a příloha k sp.zn.: sukls8087/2011, sukls8093/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU ZOSTEVIR Tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje 125 mg brivudinum. Pomocné látky: monohydrát laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Tablety Bílé až téměř bílé kulaté ploché tablety se zkosenými hranami. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Včasná léčba akutní infekce herpes zoster u dospělých imunokompetentních pacientů. 4.2. Dávkování a způsob podání Dospělí užívají 1 tabletu přípravku Zostevir denně po dobu 7 dnů. Léčba má být zahájena co nejdříve, nejlépe do 72 hodin po výskytu prvních kožních projevů (obecně po objevení vyrážky) nebo do 48 hodin po objevení se prvních puchýřků. Tablety mají být užívány každý den přibližně ve stejnou denní dobu. Pokud po sedmidenní léčbě symptomy přetrvávají nebo se zhorší, pacient má vyhledat lékaře. Přípravek je určen ke krátkodobé léčbě. Při obvyklém dávkování, které je uvedeno výše (1 tableta přípravku Zostevir jednou denně po dobu 7 dnů), tato léčba navíc snižuje riziko rozvoje postherpetické neuralgie u pacientů starších 50 let. Po prvním cyklu léčby (7 dnů) nesmí být proveden cyklus druhý.

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Zostevir nebyla u dětí zatím stanovena: údaje nejsou k dispozici. Starší pacienti Úprava dávek není u pacientů starších 65 let vyžadována. Pacienti s nedostatečností ledvin nebo jater Žádné významné změny v systémové expozici brivudinem v důsledku poškození ledvin nebo jater nebyly pozorovány; u pacientů se středně závažným až závažným poškozením ledvin a u pacientů se středně závažným až závažným poškozením jater není proto nutná úprava dávek (viz také bod 5.2). 4.3. Kontraindikace Zostevir nesmí být užíván při hypersenzitivitě na léčivou látku nebo na kteroukoli jinou látku obsaženou v přípravku. Pacienti podstupující léčbu nádorového onemocnění chemoterapií Užívání přípravku Zostevir je kontraindikováno u pacientů podstupujících léčbu nádorových onemocnění chemoterapií, a to zejména jsou-li tito pacienti léčení 5-fluorouracilem (5-FU), včetně jeho topických lékových forem či proléčiv (např. kapecitabin, floxuridin a tegafur), a kombinovanými přípravky obsahujícími tyto léčivé látky nebo jiné deriváty 5-fluoropyrimidinu (viz také body 4.4 a 4.5).

2/7

Pacienti s oslabenou imunitou Podávání přípravku Zostevir pacientům s oslabenou imunitou je kontraindikováno, stejně jako podávání přípravku pacientům podstupujícím léčbu nádorového onemocnění chemoterapií, léčbu imunosupresivy nebo léčbu flucytosinem při závažné systémové mykóze. Děti Bezpečnost a účinnost přípravku Zostevir nebyla u dětí dostatečně prokázána, a proto není tento přípravek určen k léčbě dětí. Těhotenství a kojení Zostevir nesmí užívat těhotné a kojící ženy (viz také bod 4.6). 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití Zostevir a 5–fluorouracil, včetně topických lékových forem či proléčiv (např. kapecitabin, floxuridin a tegafur) nebo kombinovaných přípravků obsahujících tyto léčivé látky a jiné deriváty 5-fluoropyrimidinu (např. flucytosin), nesmí být podávány současně. Před zahájením léčby přípravky obsahujícími deriváty 5-fluoropyrimidinu musí být dodržen odstup minimálně 4 týdnů. Navíc u pacientů, kteří byli v nedávné době léčeni přípravkem Zostevir, má být před zahájením jakékoliv léčby deriváty 5-fluoropyrimidinu sledována enzymová aktivita dihydropyrimidin dehydrogenázy (DPD) (viz také body 4.5 a 4.8). Pokud se kožní projevy již plně rozvinuly, Zostevir nesmí být užíván. Pacientům s proliferativními onemocněními jater, jako je hepatitida, má být Zostevir podáván s opatrností. Postmarketingové údaje prokazují, že prodloužení léčby nad doporučenou dobu 7 dnů zvyšuje riziko rozvoje hepatitidy (viz také bod 4.8). Zostevir obsahuje jako pomocnou látku laktózu. Pacienti se vzácnou dědičnou intolerancí galaktózy, hereditární deficiencí laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento lék užívat. 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Kontraindikace současného užívání s 5-fluorouracilem (včetně topických lékových forem a proléčiv, např. kapecitabin, floxuridin, tegafur) nebo s jinými deriváty 5-fluoropyrimidinu, jako je flucytosin. Tato interakce, která vede k zvýšení toxicity fluoropyrimidinů, může být fatální. Brivudin působí díky svému hlavnímu metabolitu bromovinyl uracilu (BVU) ireverzibilní inhibici dihydropyrimidin dehydrogenázy (DPD), enzymu, který reguluje metabolismus přirozených nukleosidů (např. thymidinu) i léčiv odvozených od pyrimidinu, jako je např. 5-fluorouracil (5-FU). Výsledkem inhibice enzymu je nadměrná expozice a zvýšení toxicity 5-fluorouracilu. Klinické studie prokázaly, že u zdravých dospělých dobrovolníků podstupujících léčebný cyklus přípravkem Zostevir (125 mg jednou denně po dobu 7 dní) dojde k plnému obnovení enzymové aktivity DPD po 18 dnech od podání poslední dávky přípravku.

Zostevir a 5-fluorouracil nebo jiné deriváty 5-fluoropyrimidinu, jako např. kapecitabin, floxuridin a tegafur (či kombinované přípravky obsahující tyto léčivé látky), nebo flucytosin nesmí být podávány současně a před zahájením léčby přípravky obsahujícími deriváty 5-fluoropyrimidinu musí být dodržen odstup minimálně 4 týdnů. U pacientů, kteří byli v nedávné době léčeni přípravkem Zostevir, má být před zahájením jakékoliv léčby deriváty 5-fluoropyrimidinu sledována enzymová aktivita DPD. V případě náhodného podání 5-fluorouracilu nebo příbuzných léčiv pacientům, kteří jsou léčeni přípravkem Zostevir, je nutné ukončit léčbu oběma přípravky a zahájit razantní opatření, která povedou ke snížení toxicity 5-fluorouracilu. Doporučuje se okamžitá hospitalizace pacienta a všechna opatření, která zabrání systémovým infekcím a dehydrataci. Mezi příznaky toxicity 5-fluorouracilu patří nauzea, zvracení, průjem a v závažných případech stomatitida, mukozitida, toxická epidermální nekrolýza, neutropenie a útlum kostní dřeně.

3/7

Dopaminergní léčiva a/nebo Parkinsonova choroba Postmarketingové údaje ukazují na možnost interakce brivudinu s dopaminergními antiparkinsoniky, která vede ke zhoršení chorey. Další informace Možná indukce nebo inhibice jaterního enzymatického systému P450 nebyla prokázána.

Příjem potravy neovlivňuje významně absorpci brivudinu.

4.6. Těhotenství a kojení Zostevir nesmí užívat těhotné a kojící ženy. Ve studiích na zvířatech nebyly prokázány embryotoxické ani teratogenní účinky. Toxické působení na plod bylo pozorováno jen při vysokých dávkách. Bezpečnost přípravku Zostevir během gravidity nebyla u lidí stanovena. Ve studiích na zvířatech bylo zjištěno, že brivudin a jeho hlavní metabolit bromovinyl uracil (BVU) prostupují do mateřského mléka.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie týkající se vlivu přípravku Zostevir na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při řízení motorových vozidel, obsluze strojů nebo práci ve výškách je třeba brát v úvahu vzácný výskyt malátnosti a ospalosti po užití tohoto přípravku. 4.8. Nežádoucí účinky Shrnutí bezpečnostního profilu Brivudin byl v rámci klinických studií podán více než 3 900 pacientům. Nejzávažnějším nežádoucím účinkem byla hepatitida, která se však vyskytovala vzácně. Tento nežádoucí účinek byl zaznamenán i při postmarketingovém sledování. Jediným častým nežádoucím účinkem byla nauzea (2,1 %). Další nejčastější nežádoucí účinky (méně časté a vzácné) se týkaly nervového systému a zahrnovaly také psychiatrické poruchy. Účinek brivudinu na CNS je zjevný i v údajích z postmarketingových sledování. Během klinického používání přípravku byly významné i poruchy kůže a podkožní tkáně, jak lze pozorovat i v údajích z postmarketingového sledování. Výskyt a typ nežádoucích účinků léku odpovídal nežádoucím účinkům, které se vyskytují při podání jiných nukleosidových antivirotik náležejících do stejné třídy.

Tabulka se seznamem nežádoucích účinků

V následující tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky brivudinu podle tříd orgánových systémů v

pořadí klesající závažnosti.

Třída orgánového systému

Časté

(1-10 %)

Méně časté

(0,1-1 %)

Vzácné

(0,01-0,1 %)

Není známo

Poruchy krve a lymfatického systému

granulocytopenie, eozinofilie, anémie, lymfocytóza, monocytóza

trombocytopenie

Poruchy imunitního systému

alergické / hypersenzitivní reakce (periferní edém a otok jazyka, rtů, očního víčka, hrtanu a obličeje,

4/7

pruritus, vyrážka, zvýšené pocení, kašel, dyspnoe, bronchokonstrikce)

Poruchy metabolismu a výživy

nechutenství

Psychiatrické poruchy

nespavost, úzkost

halucinace, stav zmatenosti

Poruchy nervového systému

bolest hlavy, závratě, vertigo, spavost, parestezie

dysgeuzie, tremor

porucha rovnováhy

Poruchy ucha a labyrintu

bolest ucha

Cévní poruchy

hypertenze

hypotenze

vaskulitida

Gastrointestinální poruchy

nauzea

dyspepsie, zvracení, bolest břicha, průjem, flatulence, zácpa

Poruchy jater a žlučových cest

steatóza jater, zvýšení jaterních enzymů

hepatitida, zvýšená hladina bilirubinu v krvi

akutní selhání jater

Poruchy kůže a podkožní tkáně

fixní erupce, exfoliativní dermatitida, erythema, multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

bolest kostí

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

tělesná slabost, únava, onemocnění podobné chřipce (malátnost, horečka, bolest, zimnice)

Vyšetření

Zvýšení BUN

Popis vybraných nežádoucích účinků Brivudin může interagovat s léky k chemoterapii odvozenými z 5-fluoropyrimidinu. Tato interakce, která vede ke zvýšení fluoropyrimidinové toxicity, je potenciálně fatální (viz také body 4.4 a 4.5). Mezi známky toxicity 5-FU patří: nauzea, zvracení, průjem a v závažných případech stomatitida, mukozitida, toxická epidermální nekrolýza, neutropenie a útlum kostní dřeně (viz také bod 4.5). Hepatotoxické účinky se vyskytly jak v klinických studiích tak i v postmarketingovém sledování. Tyto účinky zahrnují buď cholestatickou nebo cytolytickou hepatitidu, cholestatickou žloutenku nebo

5/7

zvýšení jaterních enzymů. Většina případů hepatitidy měla nástup v rozmezí 3 až 28 dnů po skončení sedmidenní léčby. Postmarketingové údaje ukazují, že prodloužení léčby nad doporučenou dobu 7 dnů zvyšuje riziko hepatitidy. Pediatrická populace Brivudin nebyl dosud studován a není indikován u dětí. Bezpečnostní profil v pediatrické populaci proto není znám. 4.9. Předávkování O předávkování přípravkem Zostevir u lidí jsou jen omezené údaje Po úmyslném nebo náhodném předávkování je třeba poskytnout vhodnou symptomatickou a podpůrnou léčbu. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci ATC kód: J05AB 15 Brivudin, léčivá látka přípravku Zostevir, je jedním z nejúčinnějších nukleosidových analogů, které inhibují replikaci viru varicella-zoster (VZV). Citlivé jsou zejména klinicky významné kmeny VZV. V buňkách napadených virem podléhá brivudin sérii postupných fosforylací vedoucích ke vzniku brivudin-trifosfátu, který je zodpovědný za inhibici replikace viru. Intracelulární konverze brivudinu na fosforylovaný derivát je katalyzována enzymem zakódovaným ve viru, především thymidin kinázou. K fosforylaci dochází proto pouze v infikovaných buňkách, což vysvětluje vysokou selektivitu brivudinu k cílovému viru. Jakmile se brivudin-trifosfát v buňkách infikovaných virem vytvoří, přetrvává v nich déle než 10 hodin a interaguje s DNA polymerázou viru. Výsledkem této interakce je účinná inhibice replikace viru. Mechanismus rezistence je založen na nedostatku virové thymidin kinázy. V klinických podmínkách vzniká rezistence při chronické léčbě antivirotiky a imunodeficienci; výskyt obou uvedených stavů je vzhledem k deklarované indikaci a dávkování nepravděpodobný. Koncentrace brivudinu schopná in vitro inhibovat replikaci viru (IC50) je 0,001

g/ml (rozmezí 0,0003–0,003 g/ml). Brivudin je tak cca 200–1000krát účinnější v inhibici replikace

VZV in vitro než aciklovir nebo penciklovir. Maximální plazmatické koncentrace brivudinu v rovnovážném stavu (Cssmax) zjištěné u lidí při doporučeném dávkování (125 mg jedenkrát denně) jsou 1,7 g/ml (tj. 1000krát vyšší než „in vitro“ IC50), minimální hladiny (Cssmin) odpovídají 0,06 g/ml (tj.

nejméně 60krát vyšší než IC50). Brivudin má velmi rychlý nástup účinku v období rychlého množení

viru; 50% inhibice replikace viru je dosaženo v průběhu 1 hodiny po podání. Antivirové působení brivudinu bylo prokázáno také u laboratorních zvířat, která byla infikována virem Simian (opice) nebo virem herpes simplex typu 1 (myši a morčata). Brivudin je účinný proti viru Herpes simplex typu 1, ale nemá významnou antivirovou aktivitu proti viru herpes simplex typu 2. Inhibice replikace viru je podkladem pro účinnost přípravku Zostevir při urychlení vymizení kožních projevů v časném stádiu infekce herpes zoster. Vysoké antivirové účinnosti brivudinu in vitro odpovídá i výborná klinická účinnost, která byla pozorovaná ve srovnávací klinické studii s aciklovirem (sledována byla doba od zahájení léčby do posledního výskytu puchýřků): brivudin snižoval průměrnou dobu o 25% (13,5 hodin) ve srovnání s aciklovirem (18 hodin). Kromě toho relativní riziko rozvoje potherpetické neuralgie u imunokompetentních pacientů starších 50 let léčených pro herpes zoster bylo o 25% nižší při léčbě brivudinem (33% všech pacientů uvádějících postherpetickou neuralgii) ve srovnání s aciklovirem (43% všech pacientů uvádějících postherpetickou neuralgii). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Po perorálním podání přípravku Zostevir se brivudin rychle vstřebává. Vzhledem k výraznému first-pass metabolismu činí biologická dostupnost brivudinu přibližně 30 % perorálně podané dávky přípravku Zostevir. Průměrná maximální koncentrace brivudinu v plazmě je po perorálně podané dávce 125 mg 1,7 μg/ml (steady state) a této koncentrace je dosaženo za 1 hodinu po podání. Potrava mírně zpomaluje vstřebávání brivudinu, ale celková absorpce léčiva není ovlivněna. Distribuce

6/7

Brivudin je vzhledem k velkému distribučnímu objemu (75 l) rozsáhle distribuován do tkání. Brivudin se také značně váže na plasmatické bílkoviny (> 95%). Biotransformace Brivudin je rozsáhle a rychle metabolizován enzymem pyrimidin fosforylázou, který štěpí cukernou složku, což vede ke vzniku bromovinyl uracilu (BVU), metabolitu postrádajícímu virostatické působení. BVU je jediným metabolitem detekovaným v plazmě lidí a jeho maximální plazmatická koncentrace přesahuje dvojnásobně hladinu původní sloučeniny. BVU je dále metabolizován na kyselinu uracil octovou, hlavní polární metabolit nalezený v moči lidí, ale nedetekovatelný v plasmě. Eliminace Brivudin je účinně vylučován při celkové tělesné clearance 240 ml/min. Terminální plasmatický poločas brivudinu je přibližně 16 hodin. Brivudin je vylučován v moči (65 % podané dávky) převážně ve formě kyseliny uracil octové a více polárních látek podobných močovině. Nezměněný brivudin představuje méně než 1 % dávky přípravku Zostevir vyloučené v moči. Kinetické parametry BVU, terminální poločas a clearance, dosahují hodnot řádově stejně velkých jako parentní látka. Linearita/nelinearita Lineární kinetika byla zaznamenána v dávkovém rozmezí 31,25–125 mg. Rovnovážného stavu brivudinu je dosaženo po pěti dnech podávání přípravku Zostevir při dávkování jednou denně, a to bez náznaku pozdější akumulace. Hodnoty hlavních kinetických parametrů (AUC, Cmax a terminální plasmatický poločas) brivudinu

měřené u starších pacientů, pacientů se středně závažným až závažným zhoršením funkcí ledvin (clearance kreatininu v rozmezí 26–50 ml/min/1,73 m2 povrchu těla, resp. < 25 ml/min/1,73 m2 povrchu těla) a pacientů se středně závažným až závažným poškozením jater (Child-Pugh třída AB) jsou srovnatelné s hodnotami naměřenými u kontrolních subjektů, a proto není v těchto případech nutná úprava dávkování. 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Data získaná v preklinických studiích na základě všeobecně používaných analýz bezpečnosti, farmakologie, genotoxicity, karcinogenního potenciálu a reprodukční toxicity neodhalila žádná zvláštní rizika pro krátkodobé použití u lidí. Akutní a chronická toxicita byla v rámci preklinické fáze výzkumu pozorována v krátkodobých studiích při expozici dávkami, které byly považovány za dostatečně přesahující maximální dávky pro člověka. Data získaná v dlouhodobých studiích provedených na zvířatech při denní expozici dávkami, které jsou podobné dávkám klinicky používaným, se nepovažují z hlediska krátkodobé léčby lidí za významná. Cílovým orgánem z hlediska toxicity byly u všech živočišných druhů ve všech preklinických studiích játra. 6 FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Mikrokrystalická celulóza, monohydrát laktózy, povidon 25, magnesium-stearát. 6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3. Doba použitelnosti 3 roky 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5. Druh obalu a velikost balení a) Druh obalu Bílý neprůhledný PVC/Al blistr, krabička.

7/7

b) Velikost balení: 1 tableta nebo 7 tablet 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI BERLIN-CHEMIE AG (MENARINI GROUP), 12489 Berlín, Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 42/052/04-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 17. 3. 2004 / 21.11.2012 10. DATUM REVIZE TEXTU 21.11.2012

1

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU Krabička 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Zostevir 125 mg, tablety brivudinum 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

1 tableta obsahuje brivudinum 125 mg. 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje také monohydrát laktózy. Více informací viz příbalová informace. 4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

1 (7) tablet 5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Přední strana krabičky:

UPOZORNĚNÍ: Nesmí být užíván pacienty podstupujícími chemoterapii nádorového onemocnění. Přečtěte si upozornění na zadní straně krabičky.

Zadní strana krabičky: UPOZORNĚNÍ: Jestliže podstupujete chemoterapii nádorového onemocnění, nesmíte Zostevir užívat. Přečtěte si, prosím, pečlivě zvláštní upozornění v bodu “Než začnete Zostevir užívat“ a informujte svého lékaře. 8.

POUŽITELNOST

Použitelné do: 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

2

NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny. 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Berlin-Chemie AG (Menarini Group), 12489 Berlín, Německo 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA Reg. č.: 42/052/04-C 13. ČÍSLO ŠARŽE Č. š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Zostevir

3

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH Blistr 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Zostevir 125 mg, tablety brivudinum 2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Berlin-Chemie AG (Menarini Group) Logo Berlin-Chemie Menarini 3.

POUŽITELNOST

Použ. do: 4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. š.: 5.

JINÉ

Po  Út  St  Čt  Pá  So  Ne Zostevir Zostevir Zostevir Zostevir Zostevir Zostevir Zostevir