1

Příloha č. 1 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls83863/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO PACIENTA

Zomikos 4 mg/5 ml koncentrát pro infuzní roztok

Acidum zoledronicum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje. - Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. - Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. - Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit,

a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

Co naleznete v této příbalové informaci 1.

Co je přípravek Zomikos a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Zomikos používat

3.

Jak se přípravek Zomikos užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak přípravek Zomikos uchovávat

6.

Obsah balení a další informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK ZOMIKOS A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Léčivou látkou obsaženou v přípravku Zomikos je kyselina zoledronová, která patří do skupiny látek nazývaných bisfosfonáty. Kyselina zoledronová působí tak, že se sama naváže v kostech a zpomaluje rychlost přeměny kostí. Používá se:

K prevenci kostních komplikací, například zlomenin u dospělých pacientů s kostními

metastázami (rozsev nádoru z původního místa do kosti).

Ke snížení množství kalcia v krvi u dospělých pacientů s příliš vysokou hladinou

kalcia vyvolanou nádorovým onemocněním. Nádory mohou zrychlit normální přeměnu kostí takovým způsobem, že je uvolňování kalcia z kostí zvýšeno. Tento stav je známý jako hyperkalcemie vyvolaná nádorem (TIH). 2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK ZOMIKOS

POUŽÍVAT Pečlivě dodržujte všechny instrukce, které Vám dal Váš lékař. Lékař před zahájením léčby přípravkem Zomikos provede vyšetření krve a bude v pravidelných intervalech kontrolovat Vaši odpověď na léčbu. Zomikos vám nesmí být podán: –

jestliže kojíte

–

jestliže jste alergický(á) (přecitlivělý(á)) na kyselinu zoledronovou, jiné bisfosfonáty (skupina látek, do které Zomikos patří) nebo na kteroukoli další složku přípravku Zomikos.

Dříve než vám bude Zomikos podán, informujte svého lékaře:

Jestliže trpíte nebo jste trpěl(a) onemocněním ledvin.

2

Jestliže trpíte nebo jste trpěl(a) bolestí, otokem nebo znecitlivěním čelisti, a pocitem ztěžknutí čelisti nebo uvolněním zubů.

Jestliže proděláváte ošetření zubů nebo máte podstoupit zubní chirurgický výkon, řekněte

svému lékaři, že užíváte Zomikos

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Je zvlášť důležité, abyste svému lékaři sdělil(a), pokud užíváte:

aminoglykosidy (druh léků používaných k léčbě závažných infekcí), protože

kombinace těchto léků s bisfosfonáty může být příčinou přílišného snížení hladiny kalcia v krvi.

thalidomid (lék užívaný k léčbě určitých typů rakoviny krve postihující kost) nebo jiné

léky, které mohou poškodit ledviny.

přípravek Aclasta (lék, který také obsahuje kyselinu zoledronovou a používá se k

léčbě osteoporózy a jiných postižení kostí nerakovinného původu) nebo jiný bisfosfonát, protože kombinovaný účinek těchto léků používaných současně s přípravkem Zomikos není známý.

Pacienti ve věku 65 let a starší Zomikos může být podáván lidem ve věku 65 let a starším. Nejsou žádné důkazy, které by doporučovaly jakákoli zvláštní opatření. Podávání dětem a dospívajícím Podávání přípravku Zomikos dospívajícím a dětem do 18 let se nedoporučuje. Těhotenství a kojení Zomikos Vám nemá být podán, jestliže jste těhotná. Informujte svého lékaře o tom, že jste nebo si myslíte, že můžete být těhotná. Zomikos Vám nesmí být podán, jestliže kojíte. Poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék, jestliže jste těhotná nebo kojíte. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Ve velmi vzácných případech byla s užitím kyseliny zolendronové hlášena ospalost. Buďte proto opatrný(á), když řídíte nebo obsluhujete stroje, anebo vykonáváte jiné činnosti vyžadující plnou pozornost. 3.

JAK SE ZOMIKOS POUŽÍVÁ

Zomikos musí být podáván zdravotnickými pracovníky vyškolenými v podávání bisfosfonátů intravenózně, tj. nitrožilně

Lékař Vám doporučí vypít dostatečné množství vody před každou léčbou tak, aby bylo zabráněno dehydrataci (odvodnění).

Pečlivě dodržujte všechny další instrukce, které Vám dal Váš lékař, zdravotní sestra nebo lékárník.

Kolik se přípravku Zomikos podává Obvyklá jednotlivá dávka je 4 mg. Jestliže trpíte onemocněním ledvin, lékař Vám, podle závažnosti onemocnění ledvin, naordinuje nižší dávku.

3

Jak často se Zomikos podává

Pokud jste léčen za účelem prevence kostních komplikací způsobených metastázami v kostech, bude Vám podávána jedna infuze přípravku Zomikos každé tři až čtyři týdny.

Pokud jste léčen za účelem snížení množství kalcia v krvi, bude Vám zpravidla podána jedna infuze přípravku Zomikos.

Jak se Zomikos podává Zomikos se podává formou kapací nitrožilní infuze, která musí trvat nejméně 15 minut a má být podávána jako samostatný intravenózní roztok oddělenou infuzní linkou. Pacientům, jejichž krevní hladiny vápníku nejsou dost vysoké, budou navíc předepsány denní doplňkové dávky kalcia a vitaminu D. Jestliţe Vám bylo podáno více přípravku Zomikos, než je doporučeno Pokud Vám byly podány vyšší dávky, než jsou doporučované, musíte být pečlivě sledován(a) Vaším lékařem. Důvodem jsou možné změny v hladinách sérových elektrolytů (např. abnormální hladiny vápníku, fosforu a hořčíku) a/nebo poruchy funkce ledvin, včetně těžkého poškození ledvin. Jestliže se hodnoty vápníku příliš sníží, může být vápník doplněn v infuzi. 4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i Zomikos nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Nejčastější nežádoucí účinky jsou obvykle mírné a po krátké době pravděpodobně vymizí. Nežádoucí účinky se mohou vyskytovat v četnostech, které jsou definované následovně

velmi časté: postihují více než 1 pacienta z 10

časté: postihují 1 až 10 pacientů ze 100

méně časté: postihují 1 až 10 pacientů z 1000

vzácné: postihují 1 až 10 pacientů z 10000

velmi vzácné: postihují méně než 1 pacienta z 10000

není známo: četnost z dostupných údajů nelze určit.

Okamžitě informujte svého lékaře, pokud se u Vás projeví následující závážné nežádoucí účinky: Časté:

Vážné poškození ledvin (zjistí Váš lékař určitými specifickými krevními testy).

Nízká hladina vápníku v krvi.

Méně časté:

Bolest v ústech, bolest zubů a/nebo čelisti, otoky nebo vředy v ústech, necitlivost nebo pocit těžké čelisti nebo vypadnutí zubu. Může jít o příznaky kostního poškození čelisti (osteonekróza). Pokud se u Vás projeví tyto příznaky, okamžitě to sdělte svému lékaři a zubnímu lékaři.

Nepravidelný srdeční rytmus (fibrilace síní) byl zjištěn u pacientů, kteří používali kyselinu zoledronovou k léčbě postmenopauzální osteoporózy. V současné době není jasné, zda kyselina zoledronová tento nepravidelný srdeční rytmus způsobuje, ale pokud se u Vás tyto příznaky po použití kyseliny zoledronové projeví, informujte okamžitě svého lékaře,

Závažné alergické reakce: dušnost, otoky zejména na obličeji a krku.

Informujte svého lékaře, co nejdříve je to možné, o jakémkoliv z následujících nežádoucích účinků: Velmi časté:

Nízká hladina fosfátů v krvi

4

Časté:

Bolest hlavy a chřipce podobné příznaky, jako je horečka, únava, slabost, ospalost, zimnice, bolesti kloubů a svalů. Ve většině případů není nutná specifická léčba a příznaky po krátkém čase mizí (několik hodin nebo dnů).

Zažívací potíže, jako je např. nevolnost, zvracení a ztráta chuti k jídlu

Zánět spojivek

Snížený počet červených krvinek (anemie).

Méně časté:

Reakce přecitlivělosti

Nízký krevní tlak

Bolest na hrudi

Reakce na kůži (zarudnutí a zduření) v místě infuze, vyrážka, svědění

Vysoký krevní tlak, dušnost, závratě, poruchy spánku, brnění nebo necitlivost horních nebo dolních končetin, průjem

Nízké počty bílých krvinek a krevních destiček.

Nízká hladina hořčíku a draslíku v krvi. Váš lékař bude to sledovat přijme veškerá nezbytná opatření

Ospalost.

Slzení očí, citlivost očí na světlo.

Náhlý pocit chladu s mdlobou nebo skleslostí až kolaps.

Obtíže při dýchání se sípotem nebo kašláním.

Kopřivka

Vzácné:

Zpomalený rytmus srdce.

Zmatenost.

Vzácně se mohou objevit neobvyklé zlomeniny stehenní kosti, zvláště u pacientů dlouhodobě léčených pro osteoporózu (řídnutí kostí). Pokud se u Vás objeví bolest, slabost nebo nepříjemné pocity v oblasti stehna, kyčle nebo třísla, kontaktujte svého lékaře, protože to mohou být časné příznaky možné zlomeniny stehenní kosti.

Velmi vzácné:

Mdloby způsobené nízkým krevním tlakem

Silné bolesti kostí, svalů a/nebo kloubů, občas zneschopňující

Bolestivé zčervenání a/nebo otok očí.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři, zdravotní sestře nebo lékárníkovi. 5.

JAK PŘÍPRAVEK ZOMIKOS UCHOVÁVAT

Váš lékař, zdravotní sestra nebo farmaceut vědí, jak se Zomikos správně uchovává. Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. Chraňte před mrazem. Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za Exp. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

5

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. 6.

OBSAH BALENÍ A DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Zomikos obsahuje

Léčivou látkou přípravku Zomikos je acidum zoledronicum. Dalšími složkami jsou: mannitol (E421), dihydrát natrium-citrátu (E331), voda na injekci.

Jak přípravek Zomikos vypadá a co obsahuje toto balení Zomikos je dodáván jako tekutý koncentrát v injekční lahvičce. Jedna injekční lahvička obsahuje 4mg acidum zoledronicum. Každé balení obsahuje lahvičku s koncentrátem. Zomikos je dodáván v baleních obsahujících 1, 4 nebo 10 injekčních lahviček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce Vipharm S.A. A.i F. Radziwiłłów 9 05-850 Ożarów Mazowiecki Polsko tel.: (+4822) 679 51 35 fax: (+4822) 678 92 87 e-mail: vipharm@vipharm.com.pl Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci. Tato příbalová informace byla naposledy revidována: 21.11.2012 CZ: Zomikos 4mg/5ml koncentrát pro infuzní roztok DE: Zoledronsäure Vipharm 4mg/5ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung HU: Zoledronsav Vipharm 4mg/5ml koncentrátum oldatos infúzióhoz PL: Zomikos SK: Zomikos 4mg/5ml

6

NÁSLEDUJÍCÍ INFORMACE JSOU URČENY POUZE PRO ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY Jak připravit a aplikovat Zomikos –

Pro přípravu infuzního roztoku obsahujícího 4 mg kyseliny zoledronové, nařeďte Zomikos koncentrát (5,0 ml) ve 100 ml infuzního roztoku bez obsahu vápníku nebo jiného dvojmocného kationtu.

–

Je-li požadována nižší dávka přípravku Zomikos, je nutné nejprve odebrat odpovídající množství, jak je uvedeno níže, a pak dále zředit se 100 ml infuzního roztoku. Aby se předešlo případným inkompatibilitám, musí být infuzní roztok používaný k ředění buď 0,9% roztok chloridu sodného nebo 5% roztok glukózy.

Nemíchejte Zomikos koncentrát s roztoky s obsahem vápníku nebo jiných dvojmocných kationtů, jako laktátový Ringerův roztok. Instrukce pro přípravu snížených dávek přípravku Zomikos: Odeberte odpovídající množství kapalného koncentrátu (4mg/5ml) následovně: • 4,4 ml pro dávku 3,5 mg • 4,1 ml pro dávku 3,3 mg • 3,8 ml pro dávku 3,0 mg –

Pouze pro jednorázové použití. Veškerý nevyužitý roztok má být zlikvidován. Smí být použit pouze čirý, bezbarvý roztok bez částic a zabarvení. Během přípravy infuze musí být dodržen aseptický postup. Z mikrobiologického hlediska naředěný infuzní roztok má být okamžitě použit. Pokud není použit okamžitě, je uchovávání před použitím v plné zodpovědnosti poskytovatele zdravotní péče. Normálně by doba uchovávání neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2°C - 8°C. Chlazený roztok musí být před podáním temperován na pokojovou teplotu.

–

Roztok obsahující Zomikos se podává jako jednorázová nitrožilní infuze po dobu více než 15minut v oddělené infuzní lince. Před a po aplikaci přípravku Zomikos musí být posouzena hydratace pacienta a zajištěno jeho odpovídající zavodnění.

–

Studie provedené s několika typy infuzních hadiček vyrobených z polyvinylchloridu, polyethylenu a polypropylenu neprokázaly inkompatibilitu s přípravkem Zomikos.

–

Vzhledem k tomu, že o kompatibilitě přípravku Zomikos s jinými intravenózně podávanými látkami nejsou žádné údaje, nesmí být Zomikos mísen s jinými léky/látkami a má být vždy podáván samostatnou infuzní linkou.

Jak uchovávat Zomikos –

Zomikos uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

–

Nepoužívejte Zomikos po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu.

–

Připravený infuzní roztok přípravku Zomikos má být použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, je uchovávání před použitím v plné zodpovědnosti poskytovatele zdravotní péče a musí být uchováván při teplotě 2 °C – 8 °C.

–

Po otevření lahvičky má být přípravek okamžitě použit

–

Chraňte před mrazem.

–

Celková doba od naředění, uchovávání v chladničce a následně k podání nesmí přesáhnout 24hodin.

1

Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls83863/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Zomikos 4 mg/5 ml koncentrát pro infuzní roztok 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička s obsahem 5 ml koncentrátu obsahuje acidum zoledronicum 4mg

Jeden ml koncentrátu obsahuje acidum zoledronicum (jako acidum zoledronicum monohydricum, což odpovídá acidum zoledronicum 0,8 mg) Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok Čirý, bezbarvý roztok. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

–

Prevence kostních příhod (patologické zlomeniny, míšní komprese, radiační nebo chirurgická léčba kostí nebo hyperkalcemie vyvolané nádorem) u dospělých pacientů s pokročilým maligním onemocněním postihujícím kosti.

–

Léčba dospělých pacientů s hyperkalcemií vyvolanou nádorovým onemocněním (TIH).

4.2

Dávkování a způsob podání

Zomikos smí být předepisován a podáván pacientům pouze zdravotnickými pracovníky se zkušenostmi s podáváním intravenózních bisfosfonátů. Dávkování Prevence kostních příhod u pacientů s pokročilým maligním onemocněním postihujícím kosti Dospělí a starší pacienti Doporučená dávka v prevenci kostních příhod u pacientů s pokročilým maligním onemocněním zahrnujícím kosti je 4 mg kyseliny zoledronové každé 3 až 4 týdny. Pacientům by také měl být perorálně podán denně doplněk 500 mg kalcia a 400 IU vitaminu D denně. Při rozhodování o léčbě pacientů s kostními metastázami pro prevenci kostních příhod je nutno vzít v úvahu, že se účinky léčby projeví za 2-3 měsíce. Léčba TIH Dospělí a starší pacienti Doporučená dávka při léčbě hyperkalcemie (kalcium v séru ≥ 12,0 mg/dl nebo 3,0 mmol/l) je 4 mg kyseliny zoledronové v jedné dávce. Renální poškození TIH: Léčba přípravkem Zomikos u TIH pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin má být zvážena pouze po posouzení rizik a přínosů léčby. V klinických studiích pacienti se sérovým kreatininem > 400 µmol / l

2

nebo > 4,5 mg / dl byli vyloučeni. Úprava dávky není nutná u pacientů s TIH se sérovým kreatininem <400 µmol/l nebo <4,5 mg / dl (viz bod 4.4). Prevence kostních příhod u pacientů s pokročilým maligním onemocněním postihujícím kosti: Při zahájení léčby přípravkem Zomikos u pacientů s mnohočetným myelomem nebo metastatických kostních lézí od solidních nádorů, by měl být stanoven sérový kreatinin a clearance kreatininu (ClCr).

Clearance kreatininu se vypočte ze sérového kreatininu pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce. Přípravek Zomikos se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin před zahájením léčby, který je definován pro tuto populaci jako ClCr < 30 ml/min. V klinických studiích s kyselinou zoledronovou

byli vyloučeni pacienti se sérovým kreatininem > 265 µmol/1 nebo > 3,0 mg /dl. U pacientů s kostními metastázami s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin před zahájením léčby, která je definována pro tuto populaci jako Clcr ClCr 30-60 ml/min, je doporučená

dávka přípravku Zomikos následující (viz též bod 4.4): Výchozí clearance kreatininu (ml/min) Doporučená dávka přípravku

Zomikos*

> 60

4,0 mg

50-60

3,5 mg*

40-49

3,3 mg*

30-39

3,0 mg*

* Dávky byly vypočteny z předpokladu, že cílová AUC je 0,66 (mg • hod/l) (CLcr = 75 ml/min). Snížením dávek u pacientů s poruchou funkce ledvin se očekává dosažení stejného AUC jako u pacientů s clearance kreatininu 75 ml/min. Po zahájení léčby by měl být sérový kreatinine měřen před každou dávkou přípravku Zomikos a léčba by měla být přerušena, pokud se funkce ledvin zhorší. V klinických studiích bylo renální zhoršení definováno následovně: –

U pacientů s normální výchozí hodnotou sérového kreatininu (< 1,4 mg/dl or < 124 µmol/1) zvýšení o 0,5 mg/dl nebo 44 µmol/l;

–

U pacientů s abnormální výchozí hodnotou kreatininu (> 1,4 mg/dl or > 124 µmol/1) zvýšení o 1,0 mg/dl nebo 88 µmol/l.

V klinických studiích bylo v léčbě kyselinou zoledronovou pokračováno jen v případě, že se hodnoty kreatininu vrátily do rozmezí 10% od výchozí hodnoty (viz bod 4.4). Léčba přípravkem Zomikos by měla být obnovena ve stejných dávkách jako před přerušením léčby. Pediatrická populace Použití kyseliny zoledronové u dětských pacientů bylo studováno ve 2 klinických studiích v léčbě těžké osteogenesis imperfecta (viz bod 5.1). Přípravek Zomikos by neměl být používán u dětí kvůli bezpečnosti a účinnosti (viz body 4.4 a 5.1). Bezpečnost a účinnost kyseliny zoledronové u dětí ve věku 1 rok až 17 let nebyly stanoveny. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.4 a 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování. Způsob podání Intravenózní podání Zomikos 4 mg koncentrát pro infuzní roztok, dále naředěný ve 100 ml (viz bod 6.6), by měl být podáván jako jednorázová intravenózní infuze po dobu alespoň 15 minut. Zomikos roztok se nesmí mísit s infuzními roztoky obsahující vápník nebo jiné dvojmocné kationty, jako je laktátový Ringerův roztok, a musí být podáván odděleně jako samostatný intravenózní roztok oddělenou infuzní linkou. U pacientů s mírným až středním poškozením ledvin se doporučuje snížení dávky přípravku Zomikos (viz bod "Dávkování" výše v textu a bod 6.3). Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. Použité

3

množství koncentrátu musí být dále naředěno ve 100 ml sterilního 0,9% injekčního roztoku chloridu sodného nebo v 5% roztoku glukózy. Dávka musí být podána v jedné intravenózní infuzi po dobu nejméně 15 minut. Instrukce pro přípravu redukovaných dávek přípravku Zomikos: Použijte odpovídající objem koncentrátu dle potřeby, jak je uvedeno dále:

4,4 ml pro dávku 3,5 mg

4,1 ml pro dávku 3,3 mg

3,8 ml pro dávku 3,0 mg

Pacienti musí být dostatečně hydratováni před a po podání přípravku Zomikos. 4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, jiné bisfosfonáty nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

Kojení (viz bod 4.6)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Všeobecné Stav pacientů musí být posouzen před podáním přípravku Zomikos, aby byla zajištěna dostatečná hydratace. U pacientů s rizikem srdečního selhání je nutné zabránit nadměrné hydrataci. Po zahájení terapie přípravkem Zomikos musí být pečlivě sledovány standardní metabolické parametry související s hyperkalcemií, jako jsou sérové hladiny kalcia, fosfátu a magnesia. V případě výskytu hypokalcemie, hypofosfatemie nebo hypomagnesemie je nezbytná krátkodobá doplňková terapie. Pacienti s neléčenou hyperkalcemií mají obvykle do jisté míry poškozenou funkci ledvin, proto je nutné uvažovat o pečlivém sledování ledvinných funkcí. Bezpečnost a účinnost přípravku Zomikos nebyla u dětských pacientů stanovena (viz bod 5.1). Zomikos obsahuje stejnou léčivou látku jako Aclasta (kyselina zoledronová). Pacienti léčení přípravkem Zomikos nemají být současně léčeni přípravkem Aclasta nebo jinými bisfosfonáty, protože kombinované účinky těchto látek nejsou známy. Renální nedostatečnost U pacientů s TIH a zjištěným zhoršováním funkcí ledvin musí být velmi dobře posouzen jejich stav a zváženo, zda přínos léčby přípravkem Zomikos převáží možné riziko léčby. Při rozhodnutí léčit pacienty s kostními metastázami pro prevenci kostních příhod se má vzít v úvahu, že nástup léčebného účinku je za 2 až 3 měsíce. Stejně jako u jiných bisfosfonátů, léčba kyselinou zolendronovou byla spojena s hlášením poruch funkce ledvin. Mezi faktory, které mohou zvyšovat riziko zhoršení ledvinných funkcí patří dehydratace a již existující poškození funkce ledvin, opakované cykly podávání kyseliny zolendronové nebo jiných bisfosfonátů stejně jako jiných nefrotoxických léčivých přípravků. Přestože je toto riziko sníženo při podávání kyseliny zoledronové v dávce 4 mg po dobu delší než 15 minut, může se poškození ledvin přesto vyskytnout. Bylo hlášeno zhoršení ledvinných funkcí a progrese do ledvinného selhání s nutností dialýzy u pacientů po úvodní nebo jednorázové dávce 4 mg kyseliny zoledronové. Zvýšení kreatininu v séru se může u některých pacientů vyskytnout po opakovaném podání přípravku Zomikos v dávkách, doporučených k prevenci kostních příhod, i když méně často. Před každou aplikací přípravku Zomikos musí být pacientům stanovena hladina sérového kreatininu. U pacientů s kostními metastázami a s mírným až středně závažným poškozením funkce ledvin se doporučuje zahájit léčbu nižšími dávkami kyseliny zoledronové dle doporučení. U pacientů, u kterých bylo v průběhu léčby prokázáno zhoršení funkce ledvin, musí být léčba přípravkem Zomikos

4

přerušena do doby, než se hladina sérového kreatininu vrátí na hodnoty, které se nebudou lišit o více než 10 % od výchozí hodnoty (viz bod 4.2). Léčba přípravkem Zomikos má pokračovat stejnou dávkou, jaká byla podávaná před přerušením léčby. Vzhledem k možnému vlivu bisfosfonátů, včetně přípravku Zomikos, na funkci ledvin se pro nedostatek klinických údajů o bezpečnosti podávání u pacientů se závažným poškozením funkce ledvin již před zahájením léčby (v klinických studiích definovaných hladinou kreatininu v séru ≥ 400 µmol/l nebo ≥ 4,5 mg/dl u pacientů s TIH a ≥ 265 µmol/l nebo ≥ 3,0 mg/dl u pacientů s karcinomem a kostními metastázami) a pouze omezenému množství farmakokinetických údajů u těchto pacientů (clearance kreatininu < 30 ml/min) se podávání přípravku Zomikos pacientům se závažným poškozením funkce ledvin nedoporučuje. Jaterní nedostatečnost U pacientů se závažnou jaterní insuficiencí je k dispozici jen omezené množství klinických údajů, a proto nemohlo být dáno specifické doporučení pro tuto skupinu pacientů. Osteonekróza čelisti Byly hlášeny případy osteonekrózy čelisti zejména u pacientů s maligním onemocněním, kteří byli léčeni bisfosonáty, včetně kyseliny zolendronové. Mnoho těchto pacientů bylo také léčeno chemoterapií a kortikosteroidy. Většina hlášených případů byla spojena se stomatologickým výkonem, jako např. zubní extrakcí. Mnoho pacientů mělo známky lokální infekce včetně osteomyelitidy. U pacientů s rizikovými faktory (např. maligním onemocněním, chemoterapií, kortikosteroidy, špatnou ústní hygienou) je nutno zvážit před zahájením léčby bisfosfonáty stomatologické vyšetření spolu s preventivním ošetřením. Pokud je to možné, je nutno se u těchto pacientů během léčby vyhnout invazivním stomatologickým výkonům. U pacientů, kde se osteonekróza čelisti vyvine během léčby bisfosfonáty, může stomatologický výkon zhoršit stav. Neexistují data, která by dokládala, že vysazení bisfosfonátové léčby snižuje u pacientů vyžadujících stomatologický výkon riziko osteonekrózy čelisti. Plán léčby každého pacienta je nutno založit na individuálním klinickém posouzení poměru přínosu a rizika ošetřujícím lékařem. Bolesti muskuloskeletálního systémuZ postmarketingových zkušeností byly hlášeny silné a občas zneschopňující bolesti kostí, kloubů a/nebo svalů u pacientů užívajících bisfosfonáty. Nicméně tato hlášení byla řídká. Tato kategorie léků zahrnovala Zomikos (kyselina zolendronová). Doba do počátku nástupu projevů nežádoucích účinků od zahájení léčby je různá, od jednoho dne až po několik měsíců. Většině pacientů se od příznaků ulevilo po přerušení léčby. Podskupina pacientů zaznamenala opětovný návrat symptomů poté, co byla znovu léčena stejným lékem nebo jiným bisfosfonátem. Atypické zlomeniny femuru V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru, zejména u pacientů dlouhodobě léčených pro osteoporózu. Tyto příčné nebo krátké šikmé zlomeniny se mohou objevit kdekoli v celé délce femuru od oblasti těsně pod malým trochanterem až do části těsně nad suprakondylickým rozšířením. Tyto zlomeniny se objevují po minimálním traumatu nebo bez souvislosti s ním a u některých pacientů se mohou projevovat bolestí ve stehně nebo třísle, často sdružené na zobrazovacích vyšetřeních s obrazem typickým pro stresové zlomeniny (neobvyklé nízkotraumatické zlomeniny, v angličtině známé jako „insufficiency fractures“), týdny až měsíce před manifestací kompletní zlomeniny femuru.

Zlomeniny jsou často oboustranné, proto je nutné u

pacientů léčených bisfosfonáty, kteří utrpěli zlomeninu diafýzy femuru, vyšetřit i kontralaterální femur. Rovněž bylo zaznamenáno špatné hojení těchto zlomenin.

U pacientů, u kterých je podezření

na atypickou zlomeninu femuru, je třeba při hodnocení jejich stavu zvážit i přerušení léčby bisfosfonáty, a to na základě zhodnocení prospěchu a rizika léčby u jednotlivého pacienta. Pacienty je třeba poučit, aby během léčby bisfosfonáty hlásili jakoukoli bolest v oblasti stehna, boku nebo třísla, a všechny pacienty, u kterých se tyto příznaky objeví, je třeba vyšetřit s ohledem na možnou inkompletní zlomeninu femuru.

5

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V klinických studiích byla kyselina zolendronová podávána souběžně s běžně používanými protinádorovými léky, diuretiky, antibiotiky a analgetiky, aniž by byl pozorován výskyt klinicky zřejmých interakcí. Při studiu in vitro (viz bod 5.2) nebyla patrná vazba zoledronové kyseliny na plazmatické bílkoviny, ani nebyla zjištěna inhibice lidských P450 enzymů, ale žádná klinická studie interakcí nebyla provedena. Při souběžné aplikaci bisfosfonátů s aminoglykosidy se doporučuje zvláštní opatrnost, protože může dojít k aditivnímu účinku obou léků, s následným snížením hladiny kalcia v séru na delší dobu, než je žádoucí. Opatrnost je také nutná, pokud je kyselina zolendronová indikována společně s jinými potenciálně nefrotoxickými léčivými přípravky. Je také nutné věnovat zvýšenou pozornost možnému vývoji hypomagnesemie během léčby.

U pacientů s mnohočetným myelomem může být zvýšené riziko poškození ledvin, pokud jsou podávány intravenózní bisfosfonáty v kombinaci s thalidomidem. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těchotenství Adekvátní údaje o podávání kyseliny zoledronové těhotným ženám nejsou k dispozici. Reprodukční studie provedené s kyselinou zoledronovou na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Zomikos nemá být během těhotenství podáván. Kojení Není známo, zda je kyselina zoledronová vylučována do mateřského mléka. Zomikos je kontraindikován u kojících matek (viz bod 4.3). Fertilita Potenciální nežádoucí účinky kyseliny zoledronové na fertilitu v parentální a F1 generaci byly hodnoceny u potkanů. Došlo k výrazným farmakologickým účinkům, které je možné považovat za součást inhibice metabolizace vápníku v kostech, což se projevilo peripartální hypokalcemií (skupinovým účinkem bisfosfonátů), dystocií a časným ukončením studie. Z tohoto důvodu nemohl být určen konečný vliv kyseliny zoledronové na fertilitu lidí. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Nežádoucí účinky, jako jsou závratě a ospalost mohou mít vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, proto je třeba dbát zvýšené opatrnosti při řízení a obsluze strojů během používání přípravku Zomikos. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Během tří dnů po podání kyseliny zolendronové byly často hlášeny reakce akutní fáze s příznaky zahrnujícími bolest kostí, horečku, únavu, artralgii, myalgii a ztuhlost; tyto příznaky obvykle ustupují během několika dní (viz popis vybraných nežádoucích účinků). Následují významná identifikovaná rizika kyseliny zolendronové ve schválených indikacích: Porucha funkce ledvin, osteonekróza čelisti, reakce akutní fáze, hypokalcemie, oční nežádoucí účinky, fibrilace síní, anafylaxe. Frekvence pro každé z těchto identifikovaných rizik jsou uvedeny v Tabulce 1. Následující nežádoucí účinky, uvedené níže v tabulce 1, byly získány z klinických studií a postmarketingového sledování převážně při dlouhodobé léčbě kyselinou zoledronovou: Tabulka 1 Podle frekvence výskytu byly nežádoucí účinky řazeny od nejčastěji se vyskytujících, pomocí následující konvence: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

6

Poruchy krve a lymfatického systému

Časté:

Anemie

Méně časté:

Trombocytopenie, leukopenie

Vzácné:

Pancytopenie

Poruchy imunitního systému

Méně časté

Hypersenzitivní reakce

Vzácné

Angioneurotický edém

Poruchy nervového systému

Časté:

Bolesti hlavy

Méně časté:

Závratě, parestezie, změna chuti, hypestezie, hyperestezie, tremor, ospalost

hyperestezie, tremor, ospalost

Psychiatrické poruchy

Méně časté:

Úzkost, poruchy spánku

Vzácné:

Zmatenost

Poruchy oka

Časté:

Konjunktivitida

Méně časté:

Neostré vidění, skleritida a zánět očnice

Velmi vzácné:

Uveitida, episkleritida

Srdeční poruchy

Méně časté

Hypertenze, hypotenze, fibrilace síní, hypotenze vedoucí k synkopě nebo oběhovému kolapsu

Vzácné

Bradykardie

Gastrointestinální poruchy

Časté:

Nauzea, zvracení, nechutenství

Méně časté:

Průjem, zácpa, bolesti břicha,

dyspepsie, stomatitida, sucho v ústech

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Méně časté:

Dušnost, kašel, bronchokonstrikce

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Méně časté:

Svědění, vyrážka (včetně erytematózní a

makulární vyrážky), zvýšené pocení popocení

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté:

Bolestivost kostí, svalů, kloubů, generalizovaná

bolest

Méně časté:

Svalové křeče, osteonekróza čelisti*

Poruchy ledvin a močových cest

Časté:

Zhoršení renálních funkcí

Méně časté:

Akutní selhání ledvin, hematurie, proteinurie

Poruchy imunitního systému

Méně časté:

Hypersenzitivní reakce

Vzácné:

Angioneurotický edém

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté:

Horečka, chřipce podobné příznaky (včetně fatigue,

třesavky, malátnosti a návalů horka)

Méně časté:

Astenie, periferní otoky, reakce v místě

vpichu (včetně bolesti, podráždění, otoku,

zatuhnutí), bolest na hrudi, zvýšení tělesné hmotnosti, anafylaktická reakce/šok, kopřivka

Vyšetření

Velmi časté:

Hypofosfatemie

Časté:

Zvýšení kreatininu a urey v krvi, hypokalcemie

7

Méně časté:

Hypomagnesemie, hypokalemie

Vzácné:

Hyperkalemie, hypernatremie

* Založeno na klinických studiích s hlášením možných případů osteonekrózy čelisti. Protože jsou tato hlášení ovlivněna zkreslujícími faktory, není možné spolehlivě stanovit kauzální vztah k expozici léčivým přípravkem.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Porucha funkce ledvin Léčba kyselinou zolendronovou byla spojena s hlášením renální dysfunkce. Faktory, které mohou zvýšit potenciál ke zhoršení funkce ledvin zahrnují dehydrataci, již existující poškození ledvin, mnohočetné cykly kyseliny zolendronové nebo jiných bisfosfonátů, stejně jako souběžné užívání nefrotoxických léčivých přípravků nebo zkrácení doby infuze, než je doporučeno. Zhoršení funkce ledvin, progrese k renálnímu selhání a dialýze byly hlášeny u pacientů po počáteční dávce nebo jednotlivé dávce 4 mg kyseliny zoledronové (viz bod 4.4). Osteonekróza čelisti Případy osteonekrózy (zejména čelistí) převážně u pacientů s maligním onemocněním léčených léčivými přípravky inhibujícími kostní resorpci, jako je kyselina zolendronová. Mnoho těchto pacientů mělo příznaky lokální infekce včetně osteomyelitidy a většina hlášení se týkala pacientů s rakovinou po extrakci zubu nebo jiném stomatochirurgickém výkonu. Osteonekróza čelistí má mnohonásobně dokumentované rizikové faktory včetně diagnózy maligního onemocnění, současných terapií (například chemoterapie, radioterapie, kortikosteroidy) a dalších přidružených onemocnění (např. anemie, koagulopatie, infekce, již existující onemocnění dutiny ústní). Ačkoliv kauzalita nebyla prokázána, je doporučeno vyhnout se stomatologickému výkonu, protože hojení může být prodlouženo (viz bod 4.4). Fibrilace síní V jedné 3leté, randomizované, dvojitě zaslepené kontrolované studii, která hodnotila účinnost a bezpečnost kyseliny zoledronové 5 mg podávané jednou ročně oproti placebu při léčbě postmenopauzální osteoporózy (PMO), byl celkový výskyt fibrilace síní 2,5 % (96 z 3862) u pacientů používajících kyselinu zoledronovou 5 mg a 1,9 % (75 z 3852) u pacientů s placebem. Poměr vážných případů fibrilace síní byl 1,3 % (51 z 3862) u pacientů používajících kyselinu zoledronovou 5 mg a 0,6 % (22 z 3852) u pacientů používajících placebo. Tento nežádoucí účinek pozorovaný ve studii nebyl zaznamenán v jiných studiích s kyselinou zoledronovou, včetně studií s kyselinou zoledronovou 4 mg podávanou každé 3-4 týdny onkologickým pacientům. Mechanismus původu zvýšeného výskytu fibrilace síní v této jediné klinické studii není známý. Reakce akutní fáze Tento nežádoucí účinek se skládá ze souboru příznaků, které zahrnují horečku, myalgii, bolest hlavy, bolest končetin, nauzeu, zvracení, průjem a artralgii. Nastupuje ≤ 3 dny po infuzi kyseliny ziolendronové a reakce je také známá pod názvy “flu-like syndrom” (syndrom podobný chřipce) nebo “post-dose” syndrom (příznaky po podání dávky). Atypické zlomeniny femuru Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny následující nežádoucí účinky (frekvence vzácná): Atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru (skupinový nežádoucí účinek bisfosfonátů). Pediatrická populace Poznatky o bezpečnosti v pediatrické populace jsou shrnuty v bodě 5.1. 4.9 Předávkování Klinické zkušenosti s akutním předávkováním kyselinou zolendronovou jsou omezené. Pacienti, kteří dostali vyšší dávky, než je dávka doporučená, musí být pečlivě sledováni, protože bylo pozorováno poškození renálních funkcí (včetně renálního selhání) a odchylky v hladinách sérových koncentrací

8

elektrolytů (včetně vápníku, fosforu a hořčíku). V případě hypokalcemie se dle klinické indikace může podat infuze kalcium-glukonátu. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Bisfosfonáty, ATC kód: M05 BA 08 Zoledronová kyselina patří do skupiny bisfosfonátů, které působí primárně v kostech. Je to inhibitor osteoklastické resorpce kostí. Selektivní působení bisfosfonátů v kostech spočívá v jejich vysoké afinitě k mineralizované kosti, ale přesný molekulární mechanizmus účinku vedoucího k inhibiciosteoklastické akivity zůstává stále neobjasněn. V dlouhodobých studiích na zvířatech inhibovala kyselina zoledronová kostní resorpcji bez nežádoucího ovlivnění tvorby, mineralizace nebo mechanických vlastností kostí. Kromě inhibice kostní resorpce má kyselina zoledronová navíc některé protinádorové vlastnosti, které by mohly přispívat k celkové účinnosti léčby kostních metastáz. V preklinických studiích byly demonstrovány následující vlastnosti:

in vivo: inhibice osteoklastické kostní resorpce, která ovlivňuje vnitřní mikroprostředí kostní

dřeně a zhoršuje tak podmínky pro růst nádorových buněk, antiangiogenetický účinek, analgetický účinek.

in vitro: Inhibice osteoblastické proliferace, přímý cytostatický a pro-apoptotický účinek na

nádorové buňky, synergický cytostatický účinek spolu s ostatními protinádorovými léky, antiadhezivní/antiinvazivní působení. Výsledky klinických studií prevence kostních příhod u pacientů s pokročilou formou nádorového onemocnění postihující kosti První randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie srovnávala kyselinu zoledronovou s placebem v prevenci kostních příhod (SREs = Skeletal Related Events) u pacientů s karcinomem prostaty. Kyselina zoledronová 4 mg významně snížila počet pacientů, u kterých došlo k výskytu alespoň jedné kostní příhody (SRE), prodloužila medián času do první SRE o > 5 měsíců a snížila roční výskyt příhod na pacienta – míru onemocnění kostí. Analýzy mnohočetných příhod ukázaly, ve srovnání s placebem, 36 % snížení rizika vývoje SREs ve skupině s kyselinou zoledronovou . Pacienti dostávající kyselinu zoledronovou hlásili nižší nárůst bolestivosti než ti, kteří dostávali placebo, rozdíl dosáhl významnosti v měsících 3, 9, 21 a 24. U pacientů dostávajících kyselinu zoledronovou byl nižší výskyt patologických zlomenin. U pacientů s blastickými lézemi byl léčebný efekt méně zřejmý. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 2. V druhé studii, kdy byly zahrnuty solidní nádory jiné než karcinomy prsu a prostaty, snížila kyselina zoledronová 4 mg významně počet pacientů s SRE a prodloužila medián času do první kostní příhody na > 2 měsíce a snížila poměr kostní morbidity. Analýza mnohočetných příhod ukázala 30,7 % snížení rizika ve vývoji kostních příhod ve skupině léčené kyselinou zoledronovou ve srovnání s placebem. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 3. Tabulka 2: Výsledky účinnosti (pacienti s karcinomem prostaty a hormonální léčbou)

Jakákoliv SRE (+TIH)

Zlomeniny*

Radiační léčba kostí

kyselina

zolendronová

4 mg

Placebo

kyselina

zolendronov

á 4 mg

Placebo

kyselina

zolendrono

vá 4 mg

Placebo

N

214

208

214

208

214

208

Procento pacientů s SREs (%)

38

49

17

25

26

33

p-hodnota

0,028

0,052

0,119

19

9

Median SRE (dny)

488

321

NR

NR

NR

640

p-hodnota

0,009

0,020

0,055

Míra postižení kostí

0,77

1,47

0,20

0,45

0,42

0,89

p- hodnota

0,005

0,023

0,060

Snížení rizika mnohočetných příhod ** (%)

36

NA

NA

NA

NA

p- hodnota

0,002

NA

NA

*

Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny

**

Všechny kostní příhody, celkový počet stejně jako doba do každé události během studie

NR

Nebylo dosaženo

NA

Není aplikovatelné

Tabulka 3: Výsledky účinnosti (solidní nádory jiné než nádory prsu a prostaty)

Jakékoliv SRE (+TIH)

Zlomeniny*

Radiační léčba kostí

kyselina

zoledronová

4 mg

Placebo

kyselina

zoledronová

4 mg

Placebo

kyselina

zoledronov

á 4 mg

Placebo

N

257

250

257

250

257

250

Procento pacientů s SREs (%)

39

48

16

22

29

34

p-hodnota

0,039

0,064

0,173

Median SRE (dny)

236

155

NR

NR

424

307

p- hodnota

0,009

0,020

0,079

Míra postižení kostí

1,74

2,71

0,39

0,63

1,24

1,89

p- hodnota

0,012

0,066

0,099

Snížení rizika mnohočetných příhod ** (%)

30,7

NA

NA

NA

NA

p- hodnota

0,003

NA

NA

*

Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny

**

Všechny kostní příhody, celkový počet stejně jako doba do každé události během studie

NR

Nebylo dosaženo

NA

Nebylo aplikovatelné

V randomizované dvojitě zaslepené studii fáze III, byla srovnávána kyselina zoledronová 4 mg nebo 90 mg pamidronátu při podávání každý 3. až 4. týden pacientům s mnohočetným myelomem nebo karcinomem prsu s nejméně jednou kostní lézí. Výsledky ukázaly, že kyselina zoledronová 4 mg měla v prevenci SREs srovnatelnou účinnost jako 90 mg pamidronátu. Analýza mnohočetných příhod odhalila významné snížení rizika u pacientů léčených kyselinou zoledronovou 4 mg o 16 % ve srovnání s pacienty, kteří dostávali pamidronát. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 4. Tabulka 4: Výsledky účinnosti (pacienti s nádorem prsu a mnohočetným myelomem)

Jakákoliv SRE (+TIH)

Zlomeniny*

Radiační léčba kostí

kyselina

zoledrono

vá 4 mg

Pam 90

mg

kyselina

zoledronov

á 4 mg

Pam 90

mg

kyselina

zoledronov

á 4 mg

Pam 90

mg

N

561

555

561

555

561

555

10

Procento pacientů s SREs (%)

48

52

37

39

19

24

p-hodnota

0,198

0,653

0,037

Median SRE (dny)

376

356

NR

714

NR

NR

p- hodnota

0,151

0,672

0,026

Míra postižení kostí

1,04

1,39

0,53

0,60

0,47

0,71

p- hodnota

0,084

0,614

0,015

Snížení rizika mnohočetných příhod ** (%)

16

NA

NA

NA

NA

p- hodnota

0,030

NA

NA

*

Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny

**

Všechny kostní příhody, celkový počet stejně jako doba do každé události během studie

NR

Nebylo dosaženo

NA

Nebylo aplikovatelné

Ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii byla kyselina zoledronová studována u 228 pacientů s dokumentovanými kostními metastázami u karcinomu prsu, byl hodnocen účinek kyseliny zoledronové na riziko vzniku kostních příhod (SRE) počítané jako poměr celkového počtu kostních příhod (vyjma hyperkalcemie a po zohlednění předchozích zlomenin) vůči celkovému sledovanému období. Pacienti dostávali po dobu jednoho roku každé čtyři týdny buď 4 mg kyseliny zoledronové nebo placebo. Pacienti byli rovnoměrně rozděleni do skupin léčených kyselinou zoledronovou nebo placebem. Podíl SRE (kostní příhody/osoba rok) byl 0,628 u kyseliny zoledronové a 1,096 u placeba. Poměr pacientů s nejméně jednou příhodou SRE (vyjma hyperkalcemie) byl 29,8 % ve skupině léčené kyselinou zoledronovou proti 49,6 % ve skupině s placebem (p=0,003). Medián času do zjištění první příhody SRE nebyl v rameni léčby kyselinou zoledronovou na konci studie dosažen a byl signifikantně prodloužen ve srovnání s placebem (p=0,007). Kyselina zoledronová snížila riziko příhod SRE o 41 % dle analýz mnohočetných příhod (podíl rizika=0,59, p=0,019) ve srovnání s placebem. Za 4 týdny léčby ve skupině léčené kyselinou zoledronovou bylo v každém následujícím měření v průběhu léčby pozorováno statisticky významné zlepšení v hodnocení bolesti (použitím Brief Pain Inventory BPI) ve srovnání s placebem (obrázek 1). Hodnocení bolesti ve skupině s kyselinou zoledronovou bylo konzistentně pod úrovní počátečního stavu a bylo provázeno trendem snížení užívání analgetik. Obrázek 1. Průměrné změny oproti výchozímu stavu dle BPI skóre. Statisticky významné rozdíly jsou vyznačeny (*p<0,05) pro srovnání mezi léčbami (kyselina zolendronová vs. placebo)

11

Výsledky klinického hodnocení léčby TIH V klinických studiích bylo u hyperkalcemie vyvolané nádorovým onemocněním (TIH) demonstrováno, že působení kyseliny zoledronové je charakterizováno poklesem hladiny kalcia v séru a vylučování kalcia močí. V fázi I studie pro vyhledávání dávky u pacientů s mírnou až střední hyperkalcemií indukovanou nádorovým onemocněním (TIH), byly testované účinné dávky v rozmezí přibližně 1,2–2,5 mg. Aby byly zhodnoceny účinky kyseliny zoledronové 90 mg proti pamidronátu, byly výsledky dvou pilotních multicentrických studií u pacientů s TIH kombinovány v předem plánované analýze. Po dávce kyseliny zoledronové 8 mg byla rychlejší normalizace hodnot kalcia v séru pozorována již 4. den a po dávce kyseliny zoledronové 4 mg a 8 mg i 7. den. Byla pozorována následující míra odpovědí: Tabulka 5: Procento kompletních odpovědí ve dnech v kombinovaných TIH studiích

Den 4

Den 7

Den 10

kyselina zoledronová 4 mg (N=86)

45,3% (p=0,104)

82,6% (p=0,005)*

88.4%(p=0,002)*

kyselina zoledronová 8 mg (N=90)

55,6%(p=0,021)*

83,3%(p=0,010)*

86,7% (p=0,015)*

pamidronát 90 mg (N=99)

33,3%

63,6%

69,7%

*p- hodnota značí statistickou významnost proti pamidronátu.

Medián doby k dosažení normokalcemie byla 4 dny. Medián doby do relapsu (znovuzvýšení albumin korigované hladiny kalcia v séru na ≥ 2,9 mmol/l) byla u pacientů léčených kyselinou zoledronovou 30 až 40 dnů proti 17 dnům u pacientů léčených pamidronátem 90 mg (p-hodnoty: 0,001 pro 4 mg a 0,007 pro 8 mg kyseliny zoledronové). Mezi dvěma dávkami kyseliny zoledronové nebyl nalezen statistický rozdíl. V klinických studiích 69 pacientů s relapsem nebo refrakterních na počáteční léčbu (kyselina zoledronová 4 mg, 8 mg nebo pamidronát 90 mg) bylo přeléčeno 8 mg kyseliny zoledronové. Frekvence odpovědí byla u těchto pacientů přibližně 52 %. Pro srovnání s dávkou 4 mg kyseliny zoledronové nejsou dostupné údaje, protože tito pacienti byli přeléčeni pouze dávkou 8 mg kyseliny zoledronové. V klinických studiích, provedených u pacientů s hyperkalcemií indukovanou nádorovým onemocněním (TIH), byl celkový bezpečnostní profil mezi všemi 3 léčenými skupinami (kyselina zoledronová 4 a 8 mg a pamidronát 90 mg) podobný v typech i závažnosti. Pediatrická populace

Placebo Kyselina zolendronová

12

Výsledky klinické studie v léčbě těžké formy osteogenesis imperfecta u pediatrických pacientů ve věku 1 až 17 let Účinky intravenózně podávané kyseliny zoledronové v léčbě těžké formy osteogenesis imperfecta (typ I, III a IV) u pediatrických pacientů (věk 1 až 17 let) byly srovnány s intravenózně podávaným pamidronátem v jedné mezinárodní, multicentrické, randomizované, otevřené studii se 74 pacienty v rameni s kyselinou zoledronovou a 76 pacienty v rameni s pamidronátem. Doba léčby ve studii byla 12 měsíců, léčbě předcházelo 4-9 týdnů období screeningu, během kterých byla po dobu nejméně 2 týdnů podávána suplementace vitaminu D a kalcia. V klinické studii byli pacienti ve věku 1 až méně než 3 roky léčeni dávkou 0,025 mg/kg kyseliny zoledronové (až do maximální jednotlivé dávky 0,35 mg) každé 3 měsíce a pacienti ve věku 3-17 let byli léčeni dávkou 0,05 mg/kg kyseliny zoledronové (až do maximální jednotlivé dávky 0,83 mg) každé 3 měsíce. Studie byla prodloužena za účelem vyhodnocení dlouhodobé celkové a renální bezpečnosti podávání kyseliny zoledronové jednou nebo dvakrát ročně v průběhu 12 měsíců prodloužené léčby u dětí, které dokončily 1 rok léčby kyselinou zoledronovou nebo pamidronátem v základní studii. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo sledování procentuální změny původního stavu kostní denzity bederní páteře (BMD) po 12 měsících léčby. Očekávané účinky léčby na BMD byly podobné, ale design studie nebyl dostatečné robustní k průkazu non-inferiority kyseliny zoledronové. Především nedošlo k jasnému prokázání účinnosti na výskyt zlomenin nebo bolesti. Nežádoucí účinky zlomenin dlouhých kostí dolních končetin byly hlášené u přibližně 24 % (femur) a 14 % (tibia) pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta léčených kyselinou zoledronovou oproti 12 % a 5 % pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta léčených pamidronátem, bez ohledu na typ poruchy a kauzalitu, ale souhrnný výskyt zlomenin u pacientů léčených kyselinou zoledronovou a pamidronátem byl srovnatelný: 43 % (32/74) oproti 41 % (31/76). Vyhodnocení rizika zlomenin je ztíženo tím, že zlomeniny jsou častým jevem u pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta jako součást průběhu onemocnění. Nežádoucí účinky sledované u této populace byly podobné účinkům dříve zjištěným u dospělých pacientů s pokročilými malignitami ovlivňujícími kosti (viz bod 4.8). Nežádoucí účinky řazené podle četností jsou uvedené v Tabulce 6. Je použita následující konvenční klasifikace: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Table 6: Nežádoucí účinky sledované u pediatrických pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta 1 Poruchy nervového systému Časté:

Bolesti hlavy

Srdeční poruchy Časté:

Tachykardie

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté:

Nazofaryngitida

Gastrointestinální poruchy Velmi časté:

Zvracení, nausea

Časté:

Bolesti břicha

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté:

Bolestivost končetin, artralgie, bolesti svalů a kostí

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté:

Pyrexie, únava

Časté:

Reakce akutní fáze, bolest

Vyšetření Velmi časté:

Hypokalcemie

Časté:

Hypofosfatemie

1 Nežádoucí účinky s četností < 5 % byly zhodnoceny z medicínského hlediska a bylo prokázáno, že tyto případy odpovídají stanovenému bezpečnostnímu profilu kyseliny zolendronové (viz bod 4.8).

13

U pediatrických pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta se zdá být použití kyseliny zoledronové v porovnání s pamidronátem spojené s výraznějším rizikem reakce akutní fáze, hypokalcemie a neobjasněné tachykardie, ale tento rozdíl se snižuje po následných infuzích. Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s kyselinou zoledronovou u všech podskupin pediatrické populace při léčbě hyperkalcemie vyvolané nádorovým onemocněním a prevenci kostních příhod u pacientů s pokročilou formou nádorového onemocnění postihujícího kosti (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Následující farmakokinetické údaje získané po jednorázové a opakované 5 a 15 minutové infuzi 2, 4, 8 a 16 mg kyseliny zoledronové u 64 pacientů s kostními metastázami neprokázaly závislost na dávce. Po zahájení infuze kyseliny zoledronové stoupá rychle koncentrace kyseliny zoledronové v plazmě a dosahuje vrcholu před ukončením infuze, následuje rychlý pokles a za 4 hodiny je koncentrace v plazmě < 10 % vrcholové koncentrace. Za 24 hodin klesne hladina v plazmě na < 1 % a pak následuje dlouhé období nízké koncentrace, která nepřesahuje 0,1 % vrcholové koncentrace, před druhou infuzí kyseliny zoledronové 28. den. Kyselina zoledronová podaná intravenózní infuzí je vylučována třífázovým procesem: rychlé dvojfázové mizení z krevního oběhu s poločasem t1/2α 0,24 a t1/2β 1,87 hodiny je následováno dlouhou

fází vylučování s terminálním poločasem vylučování t1/2γ 146 hodin. Po opakovaném podání za 28 dnů

nebyla pozorována akumulace kyseliny zoledronové v plazmě. Kyselina zoledronová není metabolizována a je vylučována nezměněná ledvinami. Během prvních 24 hodin bylo močí vyloučeno 39 ± 16 % aplikované dávky, zatímco zbytek byl vázán převážně v kostní tkáni. Z kostní tkáně je látka velmi pomalu uvolňována zpět do krevního oběhu a vylučována ledvinami. Celková tělesná clearance je 5,04 ± 2,5 l/h, není závislá na dávce ani ovlivněna pohlavím, věkem, rasou a tělesnou hmotností. Prodloužení doby infuze z 5 na 15 minut způsobí na konci infuze 30% pokles koncentrace kyseliny zoledronové, ale plocha pod křivkou plazmatické koncentrace versus čas není ovlivněna. Variabilita farmakokinetických parametrů kyseliny zoledronové mezi jednotlivými pacienty je vysoká, stejně jako je tomu u ostatních bisfosfonátů. U pacientů s hyperkalcemií nebo s jaterní nedostatečností nejsou dostupné farmakokinetické údaje. Kyselina zoledronová neinhibuje lidské P450 enzymy in vitro, nevykazuje biotransformaci a ve studiích na zvířatech bylo < 3 % z aplikované dávky nalezeno ve stolici, což předpokládá, že játra nebudou hrát významnou úlohu ve farmakokinetice kyseliny zoledronové. Renální clearance kyseliny zoledronové korelovala s clearance kreatininu, renální clearance reprezentuje 75 ± 33 % clearance kreatininu, jejíž průměr byl u 64 studovaných pacientů s nádorovým onemocněním 84 ± 29 ml/min (rozmezí 22 až 143 ml/min). Populační analýza ukázala, že u pacientů s clearance kreatininu 20 ml/min (závažné poškození ledvin), nebo 50 ml/min (středně závažné poškození) je možné odhadnout, že clearance kyseliny zoledronové by byla 37 %, nebo 72 % u pacientů, u nichž byla clearance kreatininu 84 ml/min. U pacientů se závažným postižením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je dostupné jen omezené množství údajů. Afinita kyseliny zoledronové k buňkám krve nebyla prokázána a vazba na plazmatické proteiny je nízká (přibližně 56 %) a je nezávislá na koncentraci kyseliny zoledronové. Zvláštní populace Pediatričtí pacienti Omezené farmakokinetické údaje u dětí s těžkou formou osteogenesis imperfecta naznačují, že farmakokinetika kyseliny zoledronové je u dětí ve věku 3 až 17 let při obdobném dávkování v mg/kg podobná farmakokinetice u dospělých pacientů. Věk, tělesná hmotnost, pohlaví a clearance kreatininu neměly vliv na systémovou expozici kyseliny zoledronové.

14

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita Nejvyšší jednorázová intravenózní dávka, kdy nedošlo k žádnému úmrtí zvířat, byla pro myši 10 mg/kg a u potkanů 0,6 mg/kg tělesné hmotnosti. Subchronická a chronická toxicita Kyselina zoledronová byla dobře snášena, pokud byla aplikována subkutánně potkanům a intravenózně psům v dávce 0,02 mg/kg denně po dobu 4 týdnů. Dávka 0,001 mg/kg/den aplikovaná subkutánně potkanům a intravenózní dávka 0,005 mg/kg aplikovaná jednou za 2–3 dny psům po dobu 52 týdnů byla také dobře snášena. Nejčastějšími nálezy po opakovaném podání studovaných dávek zvířatům v době růstu bylo, téměř po všech dávkách, zvýšení spongiózy v metafýzách dlouhých kostí. Tyto nálezy reflektují farmakologické antirezorpční vlastnosti sloučeniny. Hranice bezpečnosti z hlediska účinku na ledviny byly při dlouhodobém opakovaném parenterálním podávání experimentálním zvířatům velmi úzké. Kumulativní hladiny bez nežádoucího účinku (NOAELs = no adverse event levels) po jednorázovém podání (1,6 mg/kg) a po opakovaném podávání až po dobu 1 měsíce (0,06 až 0,6 mg/kg/den) nenaznačily působení na ledviny v dávkách ekvivalentních nebo přesahujících nejvyšší dávky určené pro humánní aplikaci. Dlouhodobé opakované podávání kyseliny zoledronové v dávkách přesahujících nejvyšší předpokládané terapeutické dávky mělo toxické účinky na jiné orgány včetně zažívacího traktu, jater, ledvin, plic a místa intravenózní injekce. Reprodukční toxicita Kyselina zoledronová byla při subkutánním podání dávek ≥ 0,2 mg/kg potkanům teratogenní. Ačkoli teratogenita nebo fetotoxicita nebyla pozorována u králíků, byla zjištěna toxicita u březích samic. U potkanů byla pozorována po nejnižší dávce (0,01 mg/kg tělesné hmotnosti) dystokie. Mutagenita a kancerogenní účinek V provedených testech mutagenity a kancerogenity nebyl pro kyselinu zoledronovou pozorován ani mutagenní ani kancerogenní účinek. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Mannitol (E421) Dihydrát natrium-citrátu (E331) Voda na injekci 6.2

Inkompatibility

Aby se zabránilo možným inkompatibilitám, musí být Zomikos koncentrát ředěn pouze 0,9% injekčním roztokem chloridu sodného nebo 5% roztokem glukózy. Zomikos nesmí být mísen s infuzními roztoky obsahujícími kalcium nebo jiné dvojmocné kationty, jako je laktátový Ringerův roztok, a měl by být podáván jako samostatný intravenózní roztok oddělenou infuzní linkou. Studie se skleněnými lahvemi, stejně jako několika typy infuzních vaků a infuzních linek vyrobených z polyvinylchloridu, polyethylenu a polypropylenu (předplněných s 0,9% roztokem chloridu sodného nebo 5% roztoku glukózy), neprokázaly žádnou neslučitelnost s kyselinou zoledronovou .

15

6.3

Doba použitelnosti

2 roky. Po aseptickém naředění je doporučeno použít naředěný přípravek okamžitě. Pokud není použit okamžitě, je doba uchovávání a podmínky před použitím v plné zodpovědnosti uživatele. Doba uchovávání nesmí být delší než 24 hodiny při teplotě 2 °C – 8 °C. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Chraňte před mrazem. Podmínky uchovávání naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3. 6.5 Druh obalu a velikost balení Zomikos 4 mg/5 ml koncentrát pro infuzní roztok se dodává v balení obsahující 1, 4 nebo 10 injekčních lahviček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Lahvička: 10 ml plastová injekční lahvička vyrobená z cykloolefinického kopolymeru uzavřená šedou fluoropolymerovou bromobutylovou pryžovou zátkou a hliníkovým víčkem s modrým plastovým flip-off uzávěrem. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním 5,0 ml odebraného koncentrátu z jedné lahvičky nebo objem koncentrátu odebraného podle potřeby musí být před aplikací dále zředěn 100 ml infuzního roztoku bez kalcia (0,9% roztoku chloridu sodného nebo 5% roztokem glukózy). Je-li roztok udržován v chladu, může být podán až po dosažení pokojové teploty. Další informace o nakládání s přípravkem Zomikos zahrnující instrukce o přípravě redukovaných dávek jsou uvedeny v bodu 4.2. Během přípravy infuze musí být dodržen aseptický postup. Pouze pro jednorázové použití. Smí být použit pouze čirý, bezbarvý roztok bez částic a zabarvení. Zdravotnickým pracovníkům se důrazně doporučuje, aby nelikvidovali nevyužitý přípravek Zomikos v lokálním odpadovém systému. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŢITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vipharm S.A. A.i F. Radziwiłłów 9 05-850 Ożarów Mazowiecki Polsko tel.: (+4822) 679 51 35 fax: (+4822) 678 92 87 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

87/573/12-C 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŢENÍ REGISTRACE

21.11.2012

10. DATUM REVIZE TEXTU 21.11.2012

1

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Zomikos 4 mg/5 ml koncentrát pro infuzní roztok acidum zoledronicum 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje acidum zoledronicum 4 mg (jako acidum zoledronicum monohydricum). 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje také mannitol (E421), dihydrát natrium-citrátu (E331) a vodu na injekci. 4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Koncentrát pro infuzní roztok Jedna injekční lahvička s obsahem 5 ml koncentrátu pro infuzní roztok Čtyři injekční lahvičky s obsahem 5 ml koncentrátu pro infuzní roztok Deset injekčních lahviček s obsahem 5 ml koncentrátu pro infuzní roztok 5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Pouze k jednorázovému použití. Intravenózní podání. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Používejte pouze podle pokynů lékaře. 8.

POUŽITELNOST

EXP 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

2

Chraňte před mrazem. Po aseptickém naředění je doporučeno použít naředěný přípravek okamžitě. Pokud není použit okamžitě, je doba uchovávání a podmínky před použitím v plné zodpovědnosti uživatele. Doba uchovávání nesmí být delší než 24 hodiny při teplotě 2 °C – 8 °C. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny. 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Vipharm S.A. A.i F. Radziwiłłów 9 05-850 Ożarów Mazowiecki Polsko 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 87/573/12-C 13. ČÍSLO ŠARŽE Lot 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ Zde otevřete 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Nevyžaduje se - odůvodnění přijato

3

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU INJEKČNÍ LAHVIČKA (PL, CZ, SK) 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Zomikos 4 mg/5 ml koncentrát pro infuzní roztok Acidum zoledronicum Pouze pro intravenózní podání 2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

3.

POUŽITELNOST

EXP 4.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot 5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

6.

JINÉ

Po naředění ve 100 ml fyziologického roztoku nebo 5% roztoku glukózy stabilní po dobu 24 hodin při teplotě 2°C - 8°C. MAH logo