1

Příloha č. 1 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls58547/2011

Příbalová informace: Informace pro pacienta

Zoledronic acid Sandoz 5 mg/100 ml infuzní roztok

acidum zoledronicum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než Vám bude podán tento přípravek, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

-

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako vy.

-

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

Co naleznete v tétopříbalové informaci:1.

Co je Zoledronic acid Sandoz a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude podán přípravek Zoledronic acid Sandoz

3.

Jak se přípravek Zoledronic acid Sandoz používá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak přípravek Zoledronic acid Sandoz uchovávat

6.

Obsah balení a další informace

1. Co je Zoledronic acid Sandoz a k čemu se používá

Zoledronic acid Sandoz obsahuje léčivou látku kyselinu zoledronovou. Patří do skupiny léčivých přípravků nazývaných bisfosfonáty a používá se k léčbě postmenopauzálních žen a mužů s osteoporózou nebo osteoporózy způsobené léčbou steroidy, a Pagetovy kostní choroby.

OsteoporózaOsteoporóza je onemocnění charakterizované řídnutím a zeslabováním kostí a je časté u žen po menopauze, ale může se vyskytnout i u mužů. V menopauze přestávají vaječníky produkovat ženský hormon estrogen, který pomáhá udržovat kosti zdravé. Po menopauze dochází k řídnutí kostí, kosti se stávají slabšími a snadněji se lámou. Osteoporóza se také může vyskytovat u mužů a žen při dlouhotrvajícím užívaní steroidů, což může ovlivňovat pevnost kostí. Mnoho pacientů s osteoporózou sice nemá žádné příznaky, ale přesto jim hrozí riziko zlomenin, protože osteoporóza jejich kosti oslabuje. Snížení hladin cirkulujících pohlavních hormonů, především estrogenů vznikajících přeměnou z androgenů, hraje také roli v pozvolnější ztrátě kostní hmoty pozorované u mužů. U žen i u mužů přípravek Zoledronic acid Sandoz kosti zpevňuje, a tím snižuje riziko jejich zlomení. Zoledronic acid Sandoz je také používán u pacientů, u nichž nedávno došlo ke zlomenině v oblasti krčku kyčle při malém úrazu, jako je pád, a proto u nich hrozí riziko dalších kostních zlomenin.

Pagetova kostní chorobaNormálně je stará kost odbourávána a nahrazována novou kostí. Tento proces se nazývá přestavba kostí. U Pagetovy choroby je přestavba kosti příliš rychlá a nová kost se tvoří nesprávným způsobem, výsledkem

2

je slabší kost než za normálních okolností. Pokud není Pagetova choroba léčena, může dojít k deformaci a bolestem kostí a také k jejich lámavosti. Zoledronic acid Sandoz působí tak, že vrací přestavbu kostí k normálnímu procesu, zabezpečuje stavbu normální kosti, a tím obnovuje pevnost kostí.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než vám bude podán přípravek Zoledronic acid Sandoz

Před podáním přípravku Zoledronic acid Sandoz dodržujte pečlivě všechny pokyny lékaře.

Přípravek Zoledronic acid Sandoz Vám nesmí být podán

-

jestliže jste alergický/á na kyselinu zoledronovou, jiné bisfosfonáty nebo na kteroukoli další složku přípravku Zoledronic acid Sandoz (uvedenou v bodě 6)

-

jestliže trpíte hypokalcemií (máte příliš nízkou hladinu vápníku v krvi)

-

jestliže máte závažné problémy s ledvinami

-

jestliže jste těhotná

-

jestliže kojíte.

Upozornění a opatřeníPřed podáním přípravku Zoledronic acid Sandoz informujte lékaře:

-

jestliže jste již léčen/a jiným přípravkem obsahujícím zoledronovou kyselinu (např. k léčbě kostních metastáz, nebo nádorem vyvolaných vysokých hladin vápníku v krvi)

-

jestliže trpíte nebo jste trpěl/a onemocněním ledvin

-

jestliže nejste schopen/a denně užívat kalcium

-

jestliže Vám byla chirurgicky odstraněna některá nebo všechna příštítná tělíska

-

jestliže Vám byla odstraněna část střeva.

Před zahájením léčby přípravkem Zoledronic acid Sandoz informujte svého lékaře, zda trpíte (nebo jste trpěl/a) bolestmi, otokem nebo znecitlivěním dásní nebo čelistí, popřípadě obojím, pocitem tíhy v čelisti nebo zda jste přišel/a o zub. Před zubním ošetřením či před zubním chirurgickým výkonem informujte Vašeho zubního lékaře, že jste léčen/a přípravkem Zoledronic acid Sandoz.

Děti a dospívajícíPodávání přípravku Zoledronic acid Sandoz osobám mladším 18 let se nedoporučuje. Použití zoledronové kyseliny u dětí a mladistvých nebylo zkoumáno.

Další léčivé přípravky a Zoledronic acid SandozProsím, informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Pro Vašeho ošetřujícího lékaře je zvlášť důležité, aby věděl o všech lécích, které užíváte, především o těch, které by mohly být škodlivé pro Vaše ledviny (například aminoglykosidy) nebo diuretika (močopudné léky), které mohou způsobit dehydrataci.

Zoledronic acid Sandoz s jídlem a pitímPřed zahájením a po léčbě přípravkem Zoledronic acid Sandoz musíte vypít dostatečné množství tekutin (nejméně jednu až dvě sklenice) tak, jak Vám lékař doporučil. Tím pomůžete předejít dehydrataci . Ten den, kdy Vám bude podán přípravek Zoledronic acid Sandoz, můžete normálně jíst. To je důležité především u pacientů, kteří užívají diuretika (močopudné léky) a u starších pacientů.

Těhotenství a kojení

3

O použití kyseliny zoledronové u těhotných žen nejsou dostupné příslušné informace. Studie na zvířatech prokázaly toxické účinky na reprodukci. Navíc neexistují informace o použití zoledronové kyseliny u kojících žen.

TěhotenstvíJestliže jste těhotná nebo plánujete otěhotnět, nesmí Vám být přípravek Zoledronic acid Sandoz podán.

KojeníPokud kojíte, nesmí Vám být přípravek Zoledronic acid Sandoz podán.

Poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůPokud máte při používaní přípravku Zoledronic acid Sandoz závratě, neřiďte dopravní prostředky a neobsluhujte stroje, dokud se nebudete cítit lépe.

Zoledronic acid Sandoz obsahuje sodík.Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) na jednu dávku, tj. v zásadě neobsahuje sodík.

3. Jak se přípravek Zoledronic acid Sandoz používá

Pečlivě dodržujte všechny pokyny svého lékaře nebo zdravotní sestry. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo zdravotní sestrou.

Váš lékař má provést krevní testy, aby zkontroloval funkce Vašich ledvin (hladiny kreatininu) před podáním každé dávky přípravku Zoledronic acid Sandoz. Je důležité, abyste dle pokynů Vašeho lékaře nebo sestry vypil/a nejméně jednu nebo dvě sklenice tekutiny (např. vody) během několika hodin před podáním přípravku Zoledronic acid Sandoz.

OsteoporózaObvyklá dávka je 5 mg kyseliny zoledronové podávaná lékařem nebo zdravotní sestrou formou jedné nitrožilní infuze za rok. Infuze trvá nejméně 15 minut.

V případě, že jste v nedávné době utrpěl/a zlomeninu v oblasti kyčle, je doporučeno podat přípravek Zoledronic acid Sandoz za dva nebo více týdnů po chirurgické léčbě zlomeniny.

Je důležité užívat kalcium a vitamin D jako doplněk stravy (např. v tabletách) dle doporučení Vašeho lékaře.

U osteoporózy přípravek Zoledronic acid Sandoz účinkuje jeden rok. Váš lékař Vám sdělí, kdy se máte vrátit pro další dávku.

Pagetova kostní chorobaObvyklá dávka je 5 mg kyseliny zoledronové, podávaná lékařem nebo sestrou formou jedné nitrožilní infuze. Infuze trvá nejméně 15 minut. Přípravek Zoledronic acid Sandoz u Pagetovy kostní choroby může účinkovat déle než jeden rok, Váš lékař Vás bude informovat, jestli bude nutné Vás dále léčit.

Lékař Vám může doporučit, abyste po dobu nejméně prvních deseti dnů po podání přípravku Zoledronic acid Sandoz užíval(a) kalcium a vitamin D (např. tablety). Je důležité, abyste toto doporučení pečlivě

4

dodržel/a aby po aplikaci infuze nedošlo k přílišnému snížení hladiny kalcia v krvi. Váš doktor Vás bude informovat o příznacích provázejících hypokalcemii.

Jestliže vynecháte dávku přípravku Zoledronic acid SandozCo nejdříve se obraťte na svého lékaře nebo nemocnici kvůli naplánování Vaší návštěvy.

Dříve než ukončíte léčbu přípravkem Zoledronic acid SandozJestliže uvažujete o ukončení léčby přípravkem Zoledronic acid Sandoz, prosím dostavte se na návštěvu a prodiskutujte to s Vaším lékařem. Váš lékař Vás bude informovat a rozhodne, jak dlouho byste měl/a být přípravkem Zoledronic acid Sandoz léčen/a.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Zoledronic acid Sandoz nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Ve většině případů nevyžadují zvláštní léčbu.Nežádoucí účinky, které souvisejí s první infuzí, jsou velmi časté (objevují se u více než 30% pacientů), ale s dalšími infuzemi se jejich výskyt snižuje. Většina nežádoucích účinků, jako zvýšená teplota a zimnice, bolesti svalů nebo kloubů a bolesti hlavy se objevuje první tři dny po podání přípravku Zoledronic acid Sandoz. Příznaky jsou obvykle mírné až středně těžké a odezní do tří dnů. Váš lékař Vám ke zmírnění těchto nežádoucích účinků může doporučit léky proti bolestem, jako přípravky obsahující ibuprofen nebo paracetamol. Pravděpodobnost, že pocítíte tyto nežádoucí účinky, se bude snižovat s dalšími dávkami přípravku Zoledronic acid Sandoz.

Velmi časté (mohou postihnout více než 1 pacienta z 10):

-

horečka.

Časté (mohou postihnout až 1 z 10 pacientů):

-

bolesti hlavy

-

závratě

-

zarudnutí a podráždění oka

-

nevolnost, zvracení, průjem

-

bolesti svalů, bolesti kostí a/nebo kloubů, bolesti zad, rukou nebo nohou

-

příznaky chřipky (například únava, zimnice, bolesti kloubů a svalů)

-

zimnice

-

pocity únavy a netečnost

-

slabost

-

bolesti

-

pocit nemoci

-

kožní reakce jako je zarudnutí, otoky a/nebo bolest v místě infuze.

U pacientů s Pagetovou chorobou: příznaky nízké hladiny kalcia v krvi, jako křeče ve svalech nebo necitlivost, nebo pocity brnění zejména v oblasti kolem úst.

U pacientek s postmenopauzální osteoporózou, které jsou léčeny zoledronovou kyselinou, byl zaznamenán nepravidelný srdeční rytmus (fibrilace síní). Doposud není jasné, zda tyto nepravidelnosti srdečního rytmu způsobuje zoledronová kyselina, avšak jestliže tyto příznaky po podání přípravku Zoledronic acid Sandozzaznamenáte, je třeba to oznámit Vašemu lékaři.

5

Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 pacientů):

-

chřipka, infekce horních cest dýchacích

-

snížený počet červených krvinek

-

snížení nebo ztráta chuti k jídlu

-

nespavost

-

ospalost, která se může projevovat snížením bdělosti a pozornosti

-

pocit brnění nebo necitlivosti

-

extrémní únava

-

třes

-

dočasná ztráta vědomí

-

infekce očí nebo podrážděnost nebo zánět s bolestmi a zčervenáním

-

citlivost očí na světlo

-

pocity točení hlavy

-

zvýšený krevní tlak, návaly

-

bušení srdce

-

kašel, dušnost

-

žaludeční potíže, bolesti břicha, zácpa

-

zánět žaludku

-

pocit sucha v ústech

-

poruchy trávení, pálení žáhy, zánět jícnu

-

kožní vyrážka, nadměrné pocení, svědění, zrudnutí kůže

-

bolesti krku, ztuhlost svalů, kostí a/nebo kloubů, otoky kloubů, svalové křeče

-

bolesti ramen, bolesti hrudních svalů a hrudního koše

-

záněty kloubů

-

svalová slabost

-

neobvyklé výsledky testů ledvin

-

neobvykle časté močení

-

snížená hladina vápníku v krvi

-

otoky rukou, kotníků nebo nohou

-

žízeň

-

bolest zubů

-

poruchy vnímání chuti.

Vzácné (mohou postihnout až 1 ze 1000 pacientů):

-

bolestivé zarudnutí a/nebo otok oka

-

vzácně se mohou objevit neobvyklé zlomeniny stehenní kosti, zvláště u pacientů dlouhodobě léčených pro osteoporózu. Pokud se u Vás objeví bolest, slabost nebo nepříjemné pocity v oblasti stehna, boku nebo třísla, kontaktujte svého lékaře, protože to mohou být časné příznaky možné zlomeniny stehenní kosti.

Není známo (četnost nelze na základě dostupných údajů určit):

-

těžké alergické reakce zahrnující závratě a dýchací obtíže, otoky především obličeje a krku

-

snížený krevní tlak

-

zánět oka (skleritida), zánět očnice

-

bolest v ústech, zubů a čelisti, otoky nebo vřídky v dutině ústní, snížená citlivost nebo pocit těžké čelisti nebo uvolnění zubů

-

poruchy ledvin (např. snížený výdej moči)

-

dehydratace (odvodnění) v důsledku příznaků jako je horečka, zvracení a průjem po podání dávky.

6

Jestliže zaznamenáte jakýkoli z těchto nežádoucích účinků, oznamte to svému lékaři.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře.

5. Jak přípravek Zoledronic acid Sandoz uchovávat

Váš lékař, lékárník nebo zdravotní sestra vědí, jak správně uchovávat tento léčivý přípravek.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento léčivý přípravek po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce a lahvičce za Použitelné do/EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Neotevřená lahvička: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Po prvním otevření musí být přípravek použit okamžitě. Veškerý nepoužitý roztok se musí zlikvidovat.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Zoledronic acid Sandoz obsahujeLéčivou látkou je acidum zoledronicum.

Jedna lahvička se 100 ml infuzního roztoku obsahuje acidum zoledronicum 5 mg (jako acidum zoledronicum monohydricum).

Jeden ml roztoku obsahuje acidum zoledronicum 0,05 mg (ve formě acidum zoledronicum monohydricum).

Pomocnými látkami jsou: mannitol (E421), natrium-citrát (E331) a voda na injekci.

Přípravek Zoledronic acid Sandoz je čistý a bezbarvý roztok. Přípravek je dodáván ve 100 ml plastových lahvičkách jako infuzní roztok k okamžitému použití. Dodává se v jednotkových baleních obsahujících 1 lahvičku nebo jako vícenásobné balení obsahující 4 nebo 10 krabic, z nichž každá obsahuje 1 lahvičku se100 ml infuzního roztoku. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraciSandoz s.r.o., Praha, Česká republika

VýrobceLek Pharmaceuticals d.d., Ljubljana, SlovinskoEbewe Pharma GmbH Nfg. KG, Unterach, RakouskoNovartis Pharma GmbH, Nurnberg, Německo

7

Tato příbalová informace byla naposledy revidována 20.6.2012.

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky

Jak připravit a aplikovat Zoledronic acid Sandoz



Zoledronic acid Sandoz 5 mg/100 ml infuzní roztok je určen k okamžitému použití

Pouze k jednorázovému použití. Veškerý nepoužitý roztok musí být zlikvidován. Smí být použit pouze čirý, bezbarvý roztok, který neobsahuje částice. Přípravek Zoledronic acid Sandoz nesmí být smíchán nebo podáván intravenózně s žádným jiným léčivým přípravkem a musí být podáván konstantní rychlostí separátním infuzním setem. Doba infuze nesmí být kratší než 15 minut. Přípravek Zoledronic acid Sandoznesmí přijít do styku s žádným roztokem obsahujícím kalcium. Pokud je roztok uchováván v chladničce, musí se před použitím předem vyjmout, aby před aplikací dosáhl pokojové teploty. Během přípravy infuze musí být dodržen aseptický postup. Infuze musí být provedena podle standardní lékařské praxe.

Jak uchovávat Zoledronic acid Sandoz



Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.



Přípravek Zoledronic acid Sandoz nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a lahvičce.



Neotevřená lahvička nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

1

Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls58547/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Zoledronic acid Sandoz 5 mg/100 ml infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička se 100 ml infuzního roztoku obsahuje acidum zoledronicum 5 mg.

Jeden ml roztoku obsahuje acidum zoledronicum 0,05 mg, což odpovídá acidum zoledronicum monohydricum 0,0533 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: Tento léčivý přípravek obsahuje 0,306 mmol (nebo 7,04 mg) sodíku v jedné dávce.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Infuzní roztok

Čirý a bezbarvý roztok (izotonický, pH mezi 6,0 – 7,0).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba osteoporózy



u žen po menopauze



u mužů

u nichž je zvýšené riziko vzniku zlomenin, včetně pacientů s nedávnou nízkotraumatickou zlomeninou celkového proximálního femuru

Léčba osteoporózy spojené s dlouhodobou léčbou systémovými glukokortikoidy



u postmenopauzálních žen



u mužů

se zvýšeným rizikem vzniku zlomenin.

Léčba Pagetovy kostní choroby u dospělých.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

2

Doporučená dávka k léčbě postmenopauzální osteoporózy, osteoporózy u mužů a léčbě osteoporózy spojené s dlouhodobou léčbou systémovými glukokortikoidy je jednorázová intravenózní infuze 5 mg zoledronové kyseliny, podaná jednou za rok.U pacientů s nedávnou nízkotraumatickou zlomeninou celkového proximálního femuru se doporučuje podávat infuzi přípravku Zoledronic acid Sandoz za dva nebo více týdnů po reparaci zlomeniny (viz bod 5.1).

K léčbě Pagetovy choroby smějí přípravek Zoledronic acid Sandoz předepisovat pouze lékaři, kteří mají zkušenosti s léčbou Pagetovy kostní choroby. Doporučená dávka je jednorázová intravenózní infuze 5 mg kyseliny zoledronové.

Opakování léčby Pagetovy kostní choroby: specifické údaje o opakovaní léčby nejsou dostupné. Po jednorázové léčbě Pagetovy kostní choroby přípravkem Zoledronic acid Sandoz bylo u pacientů odpovídajících na léčbu pozorováno prodloužené období remise. Nicméně opakování léčby přípravkem Zoledronic acid Sandoz může být zvažováno u pacientů s recidivou, diagnostikovanou na základě zvýšení alkalické fosfatázy v séru, u pacientů u nichž nedošlo k normalizaci sérové alkalické fosfatázy nebo u pacientů s příznaky, dle lékařské praxe (viz bod 5.1).

Před podáním přípravku Zoledronic acid Sandoz musí být pacient dostatečně hydratován. Toto je zvlášť důležité u starších pacientů a u pacientů, kteří užívají diuretika.

Při podávání přípravku Zoledronic acid Sandoz se doporučuje podávat adekvátní dávku kalcia a vitaminu D. Navíc se důrazně doporučuje, aby pacienti s Pagetovou kostní chorobou dostávali po dobu nejméně 10 dnů po aplikaci přípravku Zoledronic acid Sandoz adekvátní doplňkovou dávku kalcia odpovídající alespoň 500 mg elementárního kalcia 2x denně (viz bod 4.4).

U pacientů s nedávnou nízkotraumatické zlomeninou celkového proximálního femuru se doporučuje před první infuzí přípravku Zoledronic acid Sandoz podat nárazovou dávku 50 000 až 125 000 IU vitaminu D perorálně nebo intramuskulárně.

Výskyt příznaků, které se objevují během prvních tří dnů následně po aplikaci přípravku Zoledronic acid Sandoz, lze snížit, jestliže se krátce po aplikaci kyseliny zoledronové podává paracetamol nebo ibuprofen.

Pacienti se zhoršenou funkcí ledvinZoledronic acid Sandoz je kontraindikován u pacientů s clearance kreatininu < 35 ml/min (viz body 4.3 a4.4).

U pacientů s clearance kreatininu ≥ 35 ml/min není nutná úprava dávkování.

Pacienti se zhoršenou funkcí jaterU této populace pacientů není úprava dávkování nutná (viz bod 5.2).

Starší pacienti (≥ 65 let)Úprava dávkování není u těchto pacientů nutná, protože biologická dostupnost, distribuce a eliminace se u starších a mladších pacientů neliší.

Pediatrická populaceBezpečnost a účinnost přípravku Zoledronic acid Sandoz u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla stanovena.

3

Způsob podáníIntravenózní podání.Zoledronic acid Sandou 5 mg/100 ml (5 mg ve 100 ml roztoku připraveného k infuzi) se aplikuje intravenózně pomocí infuzního setu a při konstantní rychlosti infuze. Infuze nesmí trvat kratší dobu než 15 minut. Informace o infuzi přípravku Zoledronic acid Sandoz viz bod 6.6.

Optimální trvání léčby osteoporózy bisfosfonáty nebylo stanoveno. Nutnost pokračování v léčbě je nutno pravidelně hodnotit s ohledem na prospěch a možná rizika kyseliny zoledronové u jednotlivého pacienta, a to zvláště po 5 letech léčby a později.

4.3 Kontraindikace

-

Hypersenzitivita na léčivou látku, na kterékoli bisfosfonáty nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.

-

Pacienti s hypokalcemií (viz bod 4.4).

-

Závažné poškození ledvin s clearance kreatininu <35 ml/min (viz bod 4.4).

-

Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použitíPoužití přípravku Zoledronic acid Sandoz u pacientů s těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu <35 ml/min) je kontraindikováno kvůli zvýšenému riziku selhání ledvin u této populace.

Po podání kyseliny zoledronové byly pozorovány poruchy funkce ledvin (viz bod 4.8), a to zejména u pacientů s již dříve zjištěnou renální dysfunkcí nebo jinými riziky včetně pokročilého věku, současného podávání nefrotoxických léčivých přípravků, současné diuretické léčby (viz bod 4.5), nebo dehydratací, ke které došlo po podání kyseliny zoledronové. U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo s některým z rizikových faktorů popsaných výše bylo vzácně popsáno selhání ledvin vyžadující dialýzu nebo které vedlo k úmrtí.

Ke snížení rizika renálních nežádoucích účinků mají být zvážena následující opatření:

Před každým podáním kyseliny zoledronové má být změřena clearance kreatininu.



Přechodné zvýšení sérového kreatininu může být větší u pacientů s již dříve přítomnou poruchou funkce ledvin.



U rizikových pacientů by mělo být zvažováno sledování sérového kreatininu.



Kyselina zoledronová má být používána s opatrností při současném podávání s jinými léčivými přípravky, které mohou ovlivnit funkci ledvin (viz bod 4.5).



Pacienti, zejména starší pacienti s diuretickou léčbou, mají být před podáním kyseliny zoledronovépřiměřeně hydratováni.



Jednotlivá dávka přípravku Zoledronic acid Sandoz nemá být vyšší než 5 mg a infuze má trvat nejméně 15 minut (viz bod 4.2).

Před zahájením léčby kyselinou zoledronovou musí být existující hypokalcemie upravena podáváním adekvátní dávky kalcia a vitaminu D (viz bod 4.3). Jiné poruchy metabolismu minerálů musí být také účinně léčeny (např. nedostatečná funkce příštítných tělísek, intestinální malabsorpce kalcia). Lékaři majízvážit klinické sledování těchto pacientů.

Pagetova kostní choroba je charakterizována zvýšenou přestavbou kostí. V důsledku rychlého nástupu účinku léčby kyselinou zoledronovou na přestavbu kostí může během prvních 10 dnů po infuzi kyseliny zoledronové vzniknout přechodná, občas symptomatická hypokalcemie (viz bod 4.8).

4

Při léčbě kyselinou zoledronovou se doporučuje podávat adekvátní dávku kalcia a vitaminu D. Důrazně se doporučuje, aby u pacientů s Pagetovou chorobou bylo po dobu nejméně 10 dnů po aplikaci přípravku Zoledronic acid Sandoz zajištěno podávání doplňkové dávky kalcia odpovídající nejméně 500 mg elementárního kalcia 2x denně (viz bod 4.2). Pacienti mají být informováni o symptomech hypokalcemie a během rizikového období mají být adekvátně klinicky sledováni. U pacientů s Pagetovou chorobou se před podáním infuze přípravku Zoledronic acid Sandoz doporučuje změřit hladinu kalcia v séru.

U pacientů používajících bisfosfonáty, včetně kyseliny zoledronové, byly občas hlášeny silné, místy až zneschopňující bolesti kostí, kloubů a/nebo svalů (viz bod 4.8).

Pro onkologické indikace jsou dostupné jiné přípravky obsahující kyselinu zoledronovou a pacienti léčeni těmito přípravky nemají být léčeni přípravkem Zoledronic acid Sanodz 5 mg/100 ml infuzní roztok.

Osteonekróza čelisti (ONJ)Případy osteonekrózy čelisti byly hlášeny převážně u pacientů s maligním onemocněním léčenýchrežimem zahrnujícím bisfosfonáty, včetně kyseliny zoledronové. Mnoho těchto pacientů bylo také léčeno chemoterapií a kortikosteroidy. Většina hlášených případů byla spojena se stomatologickým výkonem, jako například extrakcí zubu. Mnoho pacientů mělo známky lokální infekce včetně osteomyelitidy. U pacientů s rizikovými faktory (například maligním onemocněním, chemoterapií, kortikosteroidy, špatnou ústní hygienou) je nutno před zahájením léčby bisfosfonáty zvážit stomatologické vyšetření spolu s preventivním ošetřením. Pokud je to možné, je nutno se u těchto pacientů během léčby vyhnout stomatologickým výkonům. U pacientů, u kterých se osteonekróza čelisti vyvine během bisfosfonátové léčby, může stomatologický výkon zhoršit stav. Neexistují data, která by dokládala, že vysazení bisfosfonátové léčby snižuje u pacientů vyžadujících stomatologický výkon riziko osteonekrózy čelisti. Plán léčby každého pacienta je nutno založit na individuálním klinickém posouzení poměru přínosu a rizika ošetřujícím lékařem.

Atypické zlomeniny femuruV souvislosti s léčbou bisfosfonáty byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru, zejména u pacientů dlouhodobě léčených pro osteoporózu. Tyto příčné nebo krátké šikmé zlomeniny se mohou objevit kdekoli v celé délce femuru od oblasti těsně pod malým trochanterem až do části těsně nad suprakondylickým rozšířením. Tyto zlomeniny se objevují po minimálním traumatu nebo bez souvislosti s ním a u některých pacientů se mohou projevovat bolestí ve stehně nebo třísle, často sdružené na zobrazovacích vyšetřeních s obrazem typickým pro stresové zlomeniny (neobvyklé nízkotraumatické zlomeniny, v angličtině známé jako „insufficiency fractures“), týdny až měsíce před manifestací kompletní zlomeniny femuru. Zlomeniny jsou často oboustranné, proto je nutné u pacientů léčených bisfosfonáty, kteří utrpěli zlomeninu diafýzy femuru, vyšetřit i kontralaterální femur. Rovněž bylo zaznamenáno špatné hojení těchto zlomenin. U pacientů, u kterých je podezření na atypickou zlomeninu femuru, je třeba při hodnocení jejich stavu zvážit i přerušení léčby bisfosfonáty, a to na základě zhodnocení prospěchu a rizika léčby u jednotlivého pacienta.

Pacienty je třeba poučit, aby během léčby bisfosfonáty hlásili jakoukoli bolest v oblasti stehna, kyčle nebo třísla, a všechny pacienty, u kterých se tyto příznaky objeví, je třeba vyšetřit s ohledem na možnou inkompletní zlomeninu femuru.

Pomocné látky se známým účinkemTento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) na jednu dávku, tj. je v zásadě bezsodíku.

5

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakceStudie interakcí s jinými léčivými přípravky nebyly provedeny. Kyselina zoledronová není systémově metabolizována a in vitro neovlivňuje enzymy lidského cytochromu P450 (viz bod 5.2). Kyselina zoledronová není silně vázána na proteiny plazmy (váže se přibližně z 43-55 %), proto nejsou pravděpodobné interakce vyplývající z vytěsnění léků, které se silně vážou na proteiny plazmy.

Kyselina zoledronová se vylučuje ledvinami, proto se při aplikaci kyseliny zoledronové současně s léky, které mohou významně ovlivňovat funkci ledvin (např. aminoglykosidy nebo diuretika, která mohou působit dehydrataci), doporučuje zvýšená opatrnost (viz bod 4.4).

U pacientů s poruchou funkce ledvin může být zvýšena systémová expozice k léčivým přípravkům, které jsou primárně vylučovány ledvinami.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

TěhotenstvíAdekvátní údaje o podávání kyseliny zoledronové těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu včetně malformací (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.

KojeníNení známo, zda se kyselina zoledronová vylučuje do lidského mateřského mléka. U těhotných a kojících žen je podávání přípravku Zoledronic acid Sandoz kontraindikováno (viz bod 4.3).

Ženy ve fertilním věkuPodávání přípravku Zoledronic acid Sandoz se u žen v reprodukčním věku nedoporučuje.

FertilitaKyselina zoledronová byla hodnocena za účelem studia potenciálních nežádoucích účinků na fertilituparentální a F1 generace u potkanů. Došlo k výrazným farmakologickým účinkům, které pravděpodobně souvisejí s inhibicí mobilizace skeletálního vápníku způsobenou touto látkou, což vedlo k periparturientní hypokalcemii (která patří ke skupinovým účinkům bisfosfonátů), k dystokiím a předčasnému ukončení studie.Tyto výsledky tudíž nedovolily určit jednoznačný účinek kyseliny zoledronové na fertilitu lidí.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat strojeNežádoucí účinky, jako například závratě, mohou ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje, nicméně studie hodnotící tyto účinky nebyly s kyselinou zoledronovou provedeny.

4.8 Nežádoucí účinkyCelkové procento pacientů, kteří zaznamenali nežádoucí účinky, bylo 44,7 % po první infuzi, 16,7 % po druhé a 10,2 % po třetí infuzi. Výskyt jednotlivých nežádoucích účinků po první infuzi byl: horečka (17,1 %), myalgie (7,8 %), příznaky podobné chřipce (6,7 %), artralgie (4,8 %) a bolest hlavy (5,1 %). Výskyt těchto účinků se výrazně snížil po následných ročních dávkách kyseliny zoledronové. Většina těchto účinků se objevila během prvních tří dnů po aplikaci kyseliny zoledronové. Většina těchto účinků byla mírná až středně závažná a vymizela do tří dnů od jejich vzniku. V menší studii, kde byla podávána níže

6

uvedená profylaktická léčba, bylo procento pacientů s nežádoucími účinky po podání dávky nižší (19,5 % po první, 10,4 % po druhé, 10,7 % po třetí infuzi).

Výskyt nežádoucích účinků, které se objeví během prvních tří dnů po aplikaci kyseliny zoledronové, lze snížit podáváním paracetamolu nebo ibuprofenu krátce po aplikaci kyseliny zoledronové dle potřeby (viz bod 4.2).

Ve studii HORIZON-Pivotal Fracture Trial (PFT) (viz bod 5.1) byl celkový výskyt fibrilace síní 2,5 % (96 z 3852) ve skupině pacientů léčených kyselinou zoledronovou a 1,9 % ve skupině s placebem (75 z 3852). Podíl závažných nežádoucích příhod fibrilace síní byl vyšší u pacientů léčených kyselinou zoledronovou(1,3 %) (51 z 3 862) oproti skupině pacientů s placebem (0,6 %) (22 z 3852). Mechanismus zvýšeného výskytu atriálních fibrilací není znám. Ve studiích osteoporózy (PFT, HORIZON – Recurrent Fracture Trial [RFT]) byla souhrnná incidence fibrilace síní mezi kyselinou zoledronovou (2,6 %) a placebem (2,1 %) srovnatelná. Souhrnná incidence závažných nežádoucích příhod fibrilace síní byla 1,3 % ve skupině s kyselinou zoledronovou a 0,8 % ve skupině s placebem.

Nežádoucí účinky v Tabulce 1 jsou uvedené podle MedDRA klasifikace tříd orgánových systémů a kategorií četností. Kategorie četností jsou definovány za použití následujících pravidel: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1

Infekce a infestace

Méně časté

Chřipka, nazofaryngitida

Poruchy krve a lymfatického systému

Méně časté

Anémie

Poruchy imunitního systému

Není známo**

Hypersenzitivní reakce včetně vzácných případů bronchokonstrikce, kopřivky a angioedému a velmi vzácné případy anafylaktické reakce/šoku

Poruchy metabolismu a výživy

Časté

Hypokalcemie*

Méně časté

Anorexie, snížená chuť k jídlu

Psychiatrické poruchy

Méně časté

Nespavost

Poruchy nervového systém

Časté

Bolesti hlavy, závratě

Méně časté

Letargie, parestezie, somnolence, třes, synkopa, dysgeuzie

Poruchy oka

Časté

Oční hyperemie

Méně časté

Konjunktivitida, bolest oka

Vzácné

Uveitida, episkleritida, iritida

Není známo**

Skleritida a zánět orbity

Poruchy ucha a labyrintu

Méně časté

Vertigo

Srdeční poruchy

Časté

Fibrilace síní

Méně časté

Palpitace

Cévní poruchy

Méně časté

Hypertenze, návaly horka

Není známo **

Hypotenze (u některých pacientů byly přítomné rizikové faktory)

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Méně časté

Kašel, dyspnoe

7

Gastrointestinální poruchy

Časté

Nauzea, zvracení, průjem

Méně časté

Dyspepsie, bolesti v nadbřišku, bolesti břicha, gastroezofageální reflux, zácpa, sucho v ústech, ezofagitida, bolesti zubů, gastritida

#

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Méně časté

Vyrážka, hyperhidróza, pruritus, erytém

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté

Myalgie, artralgie, bolesti kostí, bolesti zad, bolesti končetin

Méně časté

Bolesti krku, muskuloskeletální ztuhlost, otoky kloubů, svalové křeče, bolesti ramen, muskuloskeletální bolest hrudníku, muskuloskeletální bolest, ztuhlost svalů, artritida, svalová slabost

Vzácné:

Atypické subtrochanterické fraktury a fraktury diafýzy femuru (skupinový nežádoucí účinek bisfosfonátů)

Není známo **

Osteonekróza čelisti (viz body 4.4 a 4.8 skupinové účinky)

Poruchy ledvin a močových cest

Méně časté

Zvýšená hladina kreatininu v krvi, polakisurie, proteinurie

Není známo **

Porucha funkce ledvin. Vzácné případy selhání ledvin vyžadující dialýzu a vzácné případy končící úmrtím byly hlášeny u pacientů s preexistující renální dysfunkcí nebo jinými rizikovými faktory jako je pokročilý věk, současně podávané nefrotoxické léčivé přípravky, současná diuretická terapie nebo dehydratace v období po infuzi (viz body 4.4 a 4.8 skupinové účinky)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté

Horečka

Časté

Symptomy podobné chřipce, zimnice, únava, astenie, bolesti, malátnost, reakce v místě aplikace infuze

Méně časté

Periferní otoky, žízeň, reakce akutní fáze, bolest hrudníku jiného než srdečního původu

Není známo **

Sekundární dehydratace následující po příznacích, jako je horečka, zvracení a průjem po podání dávky

Vyšetření

Časté

Zvýšená hladina C-reaktivního proteinu

Méně časté

Snížená hladina kalcia v krvi

8

# Pozorováno u pacientů, kteří současně užívali glukokortikoidy.* Časté pouze u Pagetovy kostní choroby.** Založeno na hlášeních po uvedení přípravku na trh. Četnost na základě dostupných údajů není možnéstanovit.

Skukpinové účinky:Porucha funkce ledvinKyselina zoledronová byla spojována s poruchou funkce ledvin, která se projevila jako zhoršení ledvinných funkcí (tzn. zvýšený sérový kreatinin) a ve vzácných případech akutním selháním ledvin. Po podání kyseliny zoledronové bylo pozorováno poškození ledvin, zvláště u pacientů se stávající dysfunkcí ledvin nebo dalšími rizikovými faktory (např. pokročilý věk, pacienti s onkologickým onemocněním podstupující chemoterapii, pacienti se současné podávánými nefrotoxickými léčivými přípravky, současné podávánými diuretiky, těžkou dehydratací), z nichž většina dostávala dávku 4 mg každé 3-4 týdny, bylo to však pozorováno také u pacientů po jednorázovém podání.

V klinických studiích s osteoporózou byly po dobu tří let změny clearance kreatininu (změřeno jednou za rok před podáním dávky) a výskyt renálního selhání nebo zhoršení funkce ledvin u léčebných skupin s kyselinou zoledronovou a placebem srovnatelné. Bylo pozorováno přechodné desetidenní zvýšení kreatininu v séru u 1,8 % pacientů léčených kyselinou zoledronovou oproti 0,8 % pacientů léčených placebem.

HypokalcemieV klinických studiích s osteoporózou mělo následně po podání kyseliny zoledronové přibližně 0,2 % pacientů nápadný pokles sérové hladiny kalcia (méně než 1,87 mmol/l). Nebyly však pozorovány žádné symptomatické případy hypokalcemie.

V klinické studii Pagetovy kostní choroby byla pozorována symptomatická hypokalcemie přibližně u 1 % pacientů, u všech těchto pacientů byl jejich stav upraven.

V rozsáhlé klinické studii prokázala laboratorní vyšetření přechodné asymptomatické snížení hladiny kalcia oproti normálním hodnotám (méně než 2,10 mmol/l) u 2,3 % pacientů léčených kyselinou zoledronovou, zatímco ve studiích Pagetovy choroby byly tyto hodnoty zjištěny u 21 % pacientů používajících kyselinu zoledronovou. Četnost výskytu hypokalcemie byla po dalších infuzích mnohem nižší.

Všem pacientům byly podávány adekvátní dávky vitaminu D a kalcia ve studii u postmenopauzální osteoporózy, ve studii prevence klinických zlomenin po zlomenině celkového proximálního femuru a ve studii s Pagetovou kostní chorobou (viz také bod 4.2). Ve studii prevence klinických zlomenin po nedávné zlomenině celkového proximálního femuru nebyly hladiny vitaminu D rutinně stanovovány, ale většina pacientů dostala před podáním kyseliny zoledronové nárazovou dávku vitaminu D (viz bod 4.2).

Lokální reakceV rozsáhlé klinické studii byly po podání kyseliny zoledronové hlášeny lokální reakce v místě aplikace (0,7 %) jako zčervenání, otok a/nebo bolest.

Osteonekróza čelistiPřevážně u pacientů s maligním onemocněním léčených bisfosfonáty, včetně kyseliny zoledronové, byly méně často hlášeny případy osteonekrózy (zejména čelisti). Mnoho těchto pacientů mělo příznaky lokální infekce včetně osteomyelitidy a většina hlášení se týká pacientů s maligním onemocněním po extrakci zubu nebo jiném stomatochirurgickém výkonu. Osteonekróza čelisti má mnohonásobně dokumentované

9

rizikové faktory včetně diagnózy maligního onemocnění, konkomitantních terapií (například chemoterapie, radioterapie, kortikosteroidy) a dalších přidružených onemocnění (např. anemie, koagulopatie, infekce, již existující dentální onemocnění). Ačkoliv kauzalita nebyla prokázána, je lepší se vyhnout stomatologickému výkonu, protože hojení může být prodlouženo (viz bod 4.4). V rozsáhlé klinické studii, do které bylo zahrnuto 7736 pacientů, byla hlášena osteonekróza čelisti u jednoho pacienta léčeného kyselinou zoledronovou a jednoho pacienta léčeného placebem. V obou případech byl jejich stav upraven.

Atypické zlomeniny femuruPo uvedení přípravku na trh byly hlášeny následující nežádoucí účinky (frekvence vzácná):Atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru (skupinový nežádoucí účinek bisfosfonátů).

4.9 Předávkování

Klinické zkušenosti s akutním předávkováním jsou omezené. Pacienti, kteří dostávali vyšší dávky, než je dávka doporučená, musí být pečlivě sledováni. Při předávkování s následnou klinicky signifikantní hypokalcemií je možné dosáhnout nápravy perorálním podáním kalcia a/ nebo intravenózní infuzí kalcium glukonátu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující stavbu a mineralizaci kosti: bisfosfonáty, ATC kód: M05BA08

Mechanismus účinkuKyselina zoledronová patří do skupiny bisfosfonátů, které obsahují dusík, a působí především na kosti. Je to inhibitor osteoklasty vyvolané resorpce kostí.

Farmakodynamické účinkySelektivní působení bisfosfonátů na kost je založené na jejich vysoké afinitě k mineralizované kosti.

Hlavním molekulárním cílem kyseliny zoledronové v osteoklastech je enzym farnesylpyrofosfátsyntáza. Dlouhé trvání účinku kyseliny zoledronové lze přičíst její vysoké vazebné afinitě k aktivnímu místu farnesylpyrofosfátsyntázy (FPP) a její vysoké vazebné afinitě ke kostnímu minerálu.

Léčba zoledronovou kyselinou rychle snížila míru kostního obratu ze zvýšených postmenopauzálních hladin, přičemž markery resorpce dosáhly minima za 7 dní a markery novotvorby za 12 týdnů. Poté se kostní markery stabilizovaly na premenopauzálních hodnotách. Při opakovaném podávání jednou za rok nedošlo k progresivnímu snížení markerů kostního obratu.

Klinická účinnost léčby postmenopauzální osteoporózy (PFT)Účinnost a bezpečnost kyseliny zoledronové v dávkování 5 mg jednou ročně ve 3 po sobě následujících letech byla prokázána u žen v postmenopauze (7 736 žen ve věku 65-89 let) buď s: denzitou kostní hmoty krčku femuru (BMD) s T-skóre ≤–1,5 a se současně nejméně dvěma mírnými nebo jednou středně závažnou vertebrální zlomeninou (zlomeninami); nebo BMD T-skóre v krčku femuru ≤–2,5 s nebo bez průkazu současné vertebrální zlomeniny (zlomenin). 85 % pacientů nikdy předtím bisfosfonáty nedostávalo. Ženy, u nichž byl sledován výskyt vertebrálních zlomenin, nedostávaly souběžnou

10

antiosteoporotickou léčbu, která ale byla přípustná u žen sledovaných s výskytem zlomenin celkového proximálního femuru a ostatních klinických zlomenin. Souběžná antiosteoporotická léčba zahrnovala: kalcitonin, raloxifen, tamoxifen, hormonální substituční léčbu, tibolon; jiné bisfosfonáty byly nepřípustné. Všechny ženy dostávaly denně přípravky s 1000 až 1500 mg elementárního kalcia a 400 až 1200 IU vitaminu D.

Účinek na morfometrické vertebrální zlomeninyZoledronová kyselina významně snížila výskyt jedné nebo více nových vertebrálních zlomenin po dobu tří let, přičemž k signifikantnímu snížení incidence došlo již v prvním roce (viz Tabulka 2).

Tabulka 2: Přehled účinnosti na vertebrální zlomeniny ve 12., 24. a 36. Měsíci

Výsledek

Kyselina

zoledronová

(%)

Placebo

(%)

Absolutní snížení

výskytu zlomenin

v % (CI)

Relativní snížení

výskytu zlomenin

v % (CI)

Nejméně jedna nová vertebrální zlomenina (0-1 rok)

1,5

3,7

2,2 (1,4; 3,1)

60 (43; 72)**

Nejméně jedna nová vertebrální zlomenina (0-2 roky)

2,2

7,7

5,5 (4,4; 6,6)

71 (62; 78)**

Nejméně jedna nová vertebrální zlomenina (0-3 roky)

3,3

10,9

7,6 (6,3; 9,0)

70 (62; 76)**

** p <0.0001

Ve skupině pacientů ve věku nad 75 let včetně, kteří byli léčeni zoledronovou kyselinou, se snížilo riziko vertebrálních zlomenin ve skupině o 60 % oproti skupině s placebem (p<0,0001).

Účinek na zlomeniny celkového proximálního femuruKyselina zoledronová prokázala konzistentní účinek po dobu 3 let, jehož výsledkem bylo 41 % snížení rizika zlomeniny celkového proximálního femuru (95 % CI, 17 % až 58 %). Výskyt zlomenin celkového proximálního femuru byl 1,44 % u pacientek léčených kyselinou zoledronovou oproti 2,49 % u pacientek léčených placebem. Riziko bylo sníženo o 51 % u pacientů, kteří nepoužívali bisfosfonáty a o 42 % u pacientů, kterým byla povolena souběžná antiosteoporotická léčba.

Účinek na ostatní klinické zlomeninyVšechny klinické zlomeniny byly ověřeny na základě radiografických a/nebo klinických průkazů. Přehled výsledků je uveden v Tabulce 3.

Tabulka 3: Porovnání výskytu klíčových klinických zlomenin během 3 let

11

Výsledek

Kyselina

zoledronová

(N=3,875)

míra výskytu

(%)

Placebo

(N=3,861)

míra

výskytu

(%)

Absolutní snížení

výskytu zlomenin

v % (CI)

Relativní snížení

rizika výskytu

zlomenin v % (CI)

Jakákoliv klinická zlomenina (1)

8,4

12,8

4,4 (3,0; 5,8)

33 (23; 42)**

Klinická vertebrální zlomenina (2)

0,5

2,6

2,1 (1,5; 2,7)

77 (63; 86)**

Nevertebrální zlomenina

(1)

8,0

10,7

2,7 (1,4; 4,0)

25 (13; 36)*

*p <0.001, **p <0.0001(1) vyjma zlomenin prstů na rukou, na nohou a zlomenin v obličeji(2) včetně hrudních a bederních klinických vertebrálních zlomenin

Účinek na denzitu kostní hmoty (BMD)Zoledronová kyselina významně zvýšila BMD v oblasti bederní páteře, celkového proximálního femuru a distálního konce radia oproti léčbě placebem ve všech časových bodech studie (6., 12., 24. a 36. měsíci). Za 3 roky došlo následkem léčby zoledronovou kyselinou ve srovnání s placebem ke zvýšení BMD v oblasti bederní páteře o 6,7 %, v celkového proximálního femuru o 6,0 %, krčku femuru o 5,1 % a distálního konce radia o 3,2 %.

Histologie kostiBioptické vzorky kosti byly získány ze hřebenu kosti kyčelní 1 rok po třetí roční dávce u 152 postmenopauzálních pacientek s osteoporózou léčených kyselinou zoledronovou (N=82) nebo placebem (N=70). Histomorfometrická analýza ukázala 63 % snížení kostního obratu. Osteomalacie, fibróza kostní dřeně ani tvorba pletivové kosti nebyly u pacientek léčených kyselinou zoledronovou zjištěny. Stopy tetracyklinu byly detekovány až na jedinou výjimku ve všech 82 bioptických vzorcích u pacientek sekyselinou zoledronovou. Analýza provedená mikropočítačovou tomografií (μCT) prokázala zvýšení objemu trabekulární kosti a zachování struktury trabekulární kosti u pacientek léčených kyselinouzoledronovou oproti placebu.

Markery kostního obratuKostní izoenzym alkalické fosfatázy (bone specific alkaline phosphatase - BSAP), sérový N-terminální propeptid kolagenu I (P1NP) a sérový beta-C-telopeptid (b-CTx) byly hodnoceny během studie v pravidelných intervalech u podskupin, do kterých bylo zařazeno 517 až 1246 pacientek. Ve 12. měsíci léčba jednoroční dávky 5 mg kyseliny zoledronové dosáhla významného snížení BSAP o 30 % v porovnání s výchozími hodnotami, ve 36. měsíci se snížení udrželo na 28 % pod výchozími hodnotami. Ve 12. měsíci byl P1NP významně snížen o 61 % pod výchozími hodnotami a ve 36. měsíci se snížení udrželo na 52 % pod výchozími hodnotami. Ve 12. měsíci byl b-CTx významně snížen o 61 % pod výchozími hodnotami a ve 36. měsíci se snížení udrželo na 55 % pod výchozími hodnotami. Během tohoto celého období byly markery kostního obratu koncem každého roku na premenopauzální hodnotě. Opakování dávky nevedlo k dalšímu snížení markerů kostního obratu.

Účinek na tělesnou výšku

12

Ve tříleté studii osteoporózy byla jednou za rok změřena výška použitím stadiometru. Ve skupině se kyselinou zoledronovou byla ztráta výšky přibližně o 2,5 mm menší oproti placebu (95 % CI: 1,6 mm, 3,5 mm) [p<0,0001].

Doba pracovní neschopnostiKyselina zoledronová v porovnání s placebem signifikantně snížila střední dobu omezené aktivity kvůli bolestem zad o 17,9 dnů a dobu strávenou na lůžku kvůli bolestem zad o 11,3 dnů a signifikantně snížila střední dobu omezené aktivity kvůli zlomeninám o 2,9 dnů a dobu strávenou na lůžku kvůli zlomeninám o 0,5 dne (celkem p<0,01).

Klinická účinnost v léčbě osteoporózy u pacientů se zvýšeným rizikem zlomenin po nedávné zlomenině celkového proximálního femuru (RFT)Incidence klinických zlomenin, zahrnující zlomeniny vertebrální, nevertebrální a zlomeniny celkového proximálního femuru , byla hodnocena u 2 127 mužů a žen ve věku 50-95 let (střední věk 74,5 roků) s nedávnou (do 90 dnů) zlomeninou celkového proximálního femuru po nepřiměřeně malém úrazu, kteří byli sledováni po střední dobu 2 let, kdy jim podávána studovaná medikace. Přibližně 42 % pacientů mělo BMD T-skóre v krčku femuru pod –2,5 a přibližně 45 % nad –2,5. Zoledronová kyselina byla podávána jednou za rok až do doby, kdy byly nejméně u 211 pacientů potvrzeny klinické zlomeniny. Hladiny vitaminu D nebyly rutinně stanovovány, ale většině pacientů byla podána nárazová dávku vitaminu D (50 000 až 125 000 IU perorálně nebo intramuskulárně) 2 týdny před infuzí. Všichni účastníci byli suplementováni 1 000 až 1 500 mg elementárního kalcia a 800 až 1 200 IU vitaminu D denně. U 95 % pacientů byla infuze podána po dvou nebo více týdnech po reparaci zlomeniny celkového proximálního femuru , přičemž medián doby podání infuze byl přibližně 6 týdnů po reparaci zlomeniny celkového proximálního femuru . Primárním parametrem účinnosti byla incidence klinických zlomenin v průběhu trvání studie.

Účinek na všechny klinické zlomeninyIncidence klíčových ukazatelů rizika klinických zlomenin je uvedena v Tabulce 4.

Tabulka 4: Porovnání výskytu klíčových klinických zlomenin mezi léčebnými rameny

Výsledek

Zoledronová

kyselina

(N=1 065)

míra

výskytu (%)

Placebo

(N=1 062)

míra

výskytu (%)

Absolutní snížení

výskytu zlomenin v

%

(CI)

Relativní snížení

rizika výskytu

zlomenin v % (CI)

Jakákoliv klinická zlomenina(1)

8.6

13.9

5.3 (2.3; 8.3)

35 (16; 50)**

Klinická vertebrální zlomenina (2)

1.7

3.8

2.1 (0.5; 3.7)

46 (8; 68)*

Nevertebrální zlomenina (1)

7.6

10.7

3.1 (0.3; 5.9)

27 (2;, 45)*

*p <0.05, **p <0.01(1) vyjma zlomenin prstů na rukou, na nohou a zlomenin v obličeji(2) včetně hrudních a bederních klinických vertebrálních zlomenin

Studie nebyla zaměřena na prokázání signifikantního rozdílu ve zlomeninách celkového proximálního femuru , ale byl pozorován trend snížení nových zlomenin celkového proximálního femuru .

13

Ve skupině pacientů léčených kyselinou zoledronovou byla celková (zahrnující všechny kauzality) mortalita 10 % (101 pacientů) oproti 13 % (141 pacientů) v placebo skupině. To odpovídá snížení rizika celkové mortality o 28 % (p=0,01).

Incidence opožděného hojení zlomeniny celkového proximálního femuru byla srovnatelná mezi kyselinouzoledronovou (34 [3,2 %]) a placebem (29 [2,7 %]).

Účinek na denzitu kostní hmoty (BMD)Ve studii HORIZON-RFT léčba kyselinou zoledronovou v porovnání s placebem významně zvýšila BMD v celkovém proximálním femuru a krčku femuru ve všech časových intervalech. Za 24 měsíců léčby kyselinou zoledronovou došlo v porovnání s placebem ke zvýšení BMD v celkovém proximálním femuru o 5,4 % a v krčku femuru o 4,3 %.

Klinická účinnost u mužůDo studie HORIZON-RFT bylo randomizováno 508 mužů a u 185 pacientů byla za 24 měsíců stanovena BMD. Při srovnání s účinky pozorovanými u žen v postmenopauze ve studii HORIZON-PFT, bylo za 24měsíců u pacientů léčených kyselinou zoledronovou pozorováno podobné významné zvýšení BMD o 3,6 % v celkovém proximálním femurukyčli. Studie nebyla uspořádána k tomu, aby prokázala snížení klinických zlomenin u mužů; incidence klinických zlomenin byla 7,5 % u mužů léčených kyselinou zoledronovou oproti 8,7 % u mužů používajících placebo.

V jiné studii u mužů (studie CZOL446M2308) byla prokázána noninferiorita kyseliny zoledronové podávané v infuzi jednou za rok v porovnání s týdně podávaným alendronátem, kde hodnoceným parametrem byla percentuální změna BMD v bederní páteři oproti výchozí hodnotě po 24 měsících sledování.

Klinická účinnost v léčbě osteoporózy spojené s dlouhodobou léčbou systémovými glukokortikoidyÚčinnost a bezpečnost kyseliny zoledronové v léčbě a prevenci osteoporózy spojené s dlouhodobou léčbou systémovými glukokortikoidy byly hodnoceny v randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené, stratifikované, aktivní léčbou kontrolované studii s 833 muži a ženami ve věku 18-85 let (střední věk mužů 56,4 roku; střední věk žen 53,5 roku), kteří byli léčeni perorálně podávaným prednisonem (dávky > 7,5 mg/den) nebo jeho ekvivalentem. Pacienti byli rozděleni podle délky trvání léčby glukokortikoidy před randomizací (≤ 3 měsíce versus > 3 měsíce). Studie trvala 1 rok. Pacienti byli randomizováni buď k léčbě kyselinou zoledronovou jedinou infuzí 5 mg nebo k léčbě perorálním risedronátem v dávce 5 mg jednou denně po dobu jednoho roku. Všichni účastníci byli suplementováni 1 000 mg elementárního vápníku a 400 -1 000 IU vitaminu D denně. Účinnost byla založena na průkazu non-inferiority v porovnání s risedronátem ve smyslu percentuální změny v BMD bederní páteře mezi hodnotou ve 12. měsíci a výchozí hodnotou v rámci preventivní a léčené podskupiny. Většina pacientů pokračovala během 1 roku trvání studie s léčbou glukokortikoidy.

Účinek na hustotu kostního minerálu (BMD)Zvýšení BMD v obratlích bederní páteře a krčku femuru bylo ve 12. měsíci signifikantně vyšší ve skupině léčené kyselinou zoledronovou ve srovnání se skupinou léčenou risedronátem (p<0,03 pro všechna srovnání). V podskupině pacientů, kteří užívali glukokortikosteroidy po dobu delší než 3 měsíce před randomizací, zvýšila kyselina zoledronová BMD bederní páteře o 4,06 % oproti 2,71 % v případě risedronátu (střední rozdíl: 1,36 %; p<0,001). V podskupině pacientů, kteří užívali glukokortikoidy po dobu 3 měsíce či méně před randomizací, zvýšila kyselina zoledronová BMD bederní páteře o 2,60 % oproti 0,64 % u risedronátu (střední rozdíl: 1,96 %; p<0,001). Studie nebyla zaměřena na průkaz snížení počtu klinických zlomenin v porovnání s risedronátem. Ve skupině pacientů léčených z kyselinou

14

zoledronovou se vyskytlo 8 zlomenin oproti 7 zlomeninám ve skupině pacientů léčených risedronátem (p=0,8055).

Klinická účinnost léčby Pagetovy kostní chorobyKyselina zoledronová byla studována u pacientů, mužů i žen, starších 30 let s radiograficky prokázanou primární lehkou až středně těžkou formou Pagetovy kostní choroby (při vstupu do studie odpovídala pro danou věkovou skupinu střední hodnota hladiny alkalické fosfatázy v séru 2,6–3,0násobku horní hranice normální hodnoty).

Účinnost jedné infuze 5 mg kyseliny zoledronové v porovnání s perorálním podáváním dávky 30 mg risedronátu denně po dobu 2 měsíců byla prokázána ve dvou šestiměsíčních srovnávacích studiích. Po šesti měsících léčby kyselinou zoledronovou bylo dosaženo odpovědi u 96 % (169/176) a 89 % (156/176) normalizace sérové alkalické fosfatázy (SAP) ve srovnání s léčbou risedronátem, kde bylo odpovědidosaženo u 74 % (127/171) a normalizace SAP u 58 % (99/171), (p < 0,001).

Na základě souhrnných údajů získaných při šestiměsíčním sledování byl, ve srovnání s výchozím stavem, zaznamenán podobný pokles intenzity bolesti a omezení v důsledku bolesti jak při léčbě kyselinouzoledronovou, tak při léčbě risedronátem.

Pacienti, kteří byli klasifikováni jako reagující na léčbu (respondenti) na konci 6. měsíce základní studie, se kvalifikovali pro zařazení do prodlouženého sledovacího období. Ze 143 pacientů léčených kyselinou zoledronovou a 107 pacientů léčených risedronátem, kteří se účastnili prodlouženého sledování, si terapeutickou odpověď na léčbu po 18 měsících následného sledování (střední hodnota sledování po léčbě) udrželo141 pacientů léčených kyselinou zoledronovou ve srovnání se 71 pacienty léčenými risedronátem. To odpovídá 96% snížení rizika relapsu u kyseliny zoledronové ve srovnání s pacienty léčenými risedronátem.

Histologie kostí byla hodnocena u 7 pacientů s Pagetovou kostní chorobou po 6 měsících léčby 5 mg kyseliny zoledronové. Výsledky biopsie kostí prokázaly normální kvalitu kostí bez známek zhoršené kostní přestavby a bez známek poruch mineralizace. Tyto výsledky byly konzistentní s biochemickými markery průkazu normalizace kostní přestavby.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií referenčního přípravku obsahujícího kyselinu zoledronovou u všech podskupin pediatrické populace uPagetovy kostní choroby, osteoporózy u postmenopauzálních žen se zvýšeným rizikem vzniku zlomenin, osteoporózy u mužů se zvýšeným rizikem vzniku zlomenin a prevence klinických zlomenin po zlomenině proximálního femuru u žen a mužů (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnostiNásledující farmakokinetické údaje získané po jednorázové a opakované 5 a 15minutové infuzi 2, 4, 8 a 16 mg kyseliny zoledronové 64 pacientům nebyly závislé na dávce.

Po zahájení infuze kyseliny zoledronové stoupá rychle koncentrace léčivé látky v plazmě a dosahuje vrcholu na konci infuze. Potom následuje rychlý pokles, za 4 hodiny na < 10 % vrcholové koncentrace. Za 24 hodin je v plazmě méně než 1 % léčivé látky následované prodlouženým obdobím velmi nízké koncentrace, která nepřesahuje 0,1 % vrcholové koncentrace.

15

Intravenózně aplikovaná kyselina zoledronová je vylučována třífázovým procesem: rychlým dvojfázovým mizením z krevního oběhu s poločasem t½α 0,24 a t½β 1,87 hodin a následnou dlouhou fází vylučování s terminálním poločasem vylučování t½γ 146 hodin. Po opakovaném podání léčivé látky každých 28 dnů nebyla pozorována její akumulace. Charakter úvodních fází (α a β, s hodnotami t½ uvedenými výše) patrně vyjadřuje rychlý vstup do kostí a renální exkreci.

Kyselina zoledronová není metabolizována a je vylučována v nezměněné formě ledvinami. Za prvních 24 hodin bylo v moči nalezeno 39 ± 16 % podané dávky, zatímco zbývající část je primárně vázána v kostech. Vychytávání v kostech je časté u všech bisfosfonátů a je pravděpodobně důsledkem strukturální podobnosti s pyrofosfátem. Doba retence kyseliny zoledronové v kostech je stejně jako u jiných bisfosfonátů velmi dlouhá. Z kostní tkáně je velmi pomalu uvolňována zpět do oběhu a vylučována ledvinami. Celková tělesná clearance je 5,04 ± 2,5 l/h, je nezávislá na dávce, pohlaví, věku, rase a tělesné hmotnosti. Bylo zjištěno, že interindividuální variabilita plazmatické clearance kyseliny zoledronové byla 36 % a intraindividuální variabilita plazmatické clearance kyseliny zoledronové byla 34 %. Prodloužení doby infuze z 5 na 15 minut způsobilo pokles koncentrace kyseliny zoledronové na konci infuze o 30 %, ale neovlivnilo AUC plazmatické koncentrace v průběhu času.

Studie interakcí s jinými léčivými přípravky nebyly s kyselinou zoledronovou provedeny. Vzhledem k tomu, že kyselina zoledronová není u lidí metabolizována, a že látka má malou nebo žádnou schopnost působit přímo a/nebo ireverzibilně jako na metabolismu závislý inhibitor enzymů P450, je nepravděpodobné, že by kyselina zoledronová snižovala metabolickou clearance látek, které jsou metabolizovány enzymatickými systémy cytochromu P450. Kyselina zoledronová není silně vázána na proteiny plazmy (přibližně se váže z 43-55 %) a vazebnost není závislá na koncentraci. Z tohoto důvodu jsou nepravděpodobné interakce vyplývající z vytěsnění léčiv silně se vázajících na proteiny plazmy.

Specifické populace (viz bod 4.2) Poškození ledvinLedvinná clearance kyseliny zoledronové korelovala s clearance kreatininu. Ledvinná clearance představuje 75  33 % clearance kreatininu, která u 64 sledovaných pacientů byla v průměru 84  29 ml/min (rozmezí 22 až 143 ml/min). U pacientů s mírným až středně závažným zhoršením renálních funkcí bylo, ve srovnání s pacienty s normální renální funkcí, pozorováno malé zvýšení AUC(0-24h), přibližně o 30 % až 40 %, bez akumulace přípravku po opakovaném podání bez ohledu na funkci ledvin, z čehož lze usoudit, že u mírného (Clcr= 50–80 ml/min) a středně těžkého zhoršení funkce ledvin až do clearance kreatininu 35 ml/min není nutná úprava dávky. Podávání přípravku Zoledronic acid Sandozpacientům s těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu < 35 ml/min) je kontraindikováno kvůli zvýšenému riziku selhání ledvin u této populace.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicitaNejvyšší jednorázová intravenózně podaná dávka, při které nedošlo k žádnému úmrtí zvířat, byla pro myši 10 mg/kg a u potkanů 0,6 mg/kg tělesné hmotnosti. U psů byla jednorázová dávka 1,0 mg/kg (6násobek doporučené dávky pro člověka), podaná intravenózní infuzí po dobu 15 minut, dobře tolerována, bez ovlivnění funkce ledvin.

Subchronická a chronická toxicitaVe studii s potkany bylo zjištěno, že ledvinami byly dobře tolerovány dávky kyseliny zoledronové 0,6 mg/kg (6násobek klinické dávky) podávané intravenózní infuzí po dobu 15 minut, ve třídenních intervalech (celkem 6 infuzí, aby bylo dosaženo takové kumulativní dávky, která odpovídá AUC rovnající

16

se 6násobku klinické dávky u člověka). Naproti tomu u psů byly dobře tolerovány dávky 0,25 mg/kg podávané v pěti patnáctiminutových infuzích, v intervalech 2–3 týdnů (kumulativní dávka zde odpovídala 7násobku klinické dávky u člověka). Ve studiích s parenterálním podáním formou bolusu dobře tolerované dávky klesaly s přibývající délkou trvání studie: denní dávky 0,2 mg/kg u potkanů a 0,02 mg/kg u psů byly po dobu 4 týdnů dobře tolerovány, ale po dobu 52 týdnů byly dobře snášeny pouze dávky 0,01 mg/kg (potkani) a 0,005 mg/kg (psi).

Dlouhodobé opakované podávání při kumulativních expozicích, které dostatečně přesahovaly maximální zamýšlené lidské expozice, vyvolalo toxické účinky v jiných orgánech, včetně zažívacího traktu a jater a místa intravenózní aplikace. Klinický význam těchto nálezů není znám. Nejčastějšími nálezy po opakovaném podání studovaných dávek zvířatům v době růstu bylo, téměř po všech dávkách, zvýšení primární spongiózy v metafýzách dlouhých kostí. Tyto nálezy reflektují farmakologické antiresorpční vlastnosti přípravku.

Reprodukční toxicitaStudie teratogenity byly provedeny u dvou druhů zvířat, v obou případech po subkutánním podání. U potkanů byla teratogenita pozorována po dávkách ≥ 0,2 mg/kg a manifestovala se zevními, viscerálními a kostními malformacemi. Dystokie byla pozorována po nejnižší dávce (0,01 mg/kg tělesné hmotnosti) testované na potkanech. U králíků nebyly pozorovány žádné teratogenní nebo embryo/fetální účinky, ačkoliv toxicita pro matku byla zřetelná po dávce 0,1 mg/kg vzhledem k poklesu hladiny kalcia v séru.

Mutagenní a karcinogenní potenciálV provedených testech mutagenity a karcinogenity nebyl pro kyselinu zoledronovou prokázán žádný mutagenní ani kancerogenní potenciál.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látekMannitol (E421)Natrium-citrát (E331)Voda na injekci

6.2 InkompatibilityTento léčivý přípravek nesmí přijít do styku s žádným roztokem, který obsahuje vápník. Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnostiNeotevřená lahvička: 3 roky

Po prvním otevření musí být přípravek použit okamžitě. Veškerý nepoužitý roztok se musí zlikvidovat.

6.4 Zvláštní opatření pro uchováváníTento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Podmínky uchovávání léčivého přípravku po otevření, viz bod 6.3.

17

6.5 Druh obalu a velikost balení100 ml roztoku v průhledné plastové lahvičce (kopolymer cykloolefin) uzavřené bromobutylovou pryžovou zátkou potaženou fluoro-polymerem s hliníkovým/polypropylenovým víčkem se žlutým flip uizávěrem.

Zoledronic acid Sandoz 5 mg/100 ml je dodávan v balení obsahujícím jednu lahvičku nebo ve vícečetném balení, které se skládá ze 4 nebo 10 balení, z nichž každé obsahuje 1 lahvičku.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pouze pro jednorázové podání.Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Smí být použit pouze čirý, bezbarvý roztok bez částic.

Pokud je roztok uchováván v chladničce, musí se před použitím předem vyjmout, aby před aplikací dosáhl pokojové teploty. Během přípravy infuze musí být dodržen aseptický postup.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Praha Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

87/396/12-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

20.6.2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

20.6.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU NEBO TAM, KDE CHYBÍ VNĚJŠÍ OBAL, NA VNITŘNÍM OBALU

Krabička, štítek na lahvičce

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Zoledronic acid Sandoz 5 mg/100 ml infuzní roztok

acidum zoledronicum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna lahvička se 100 ml infuzního roztoku obsahuje acidum zoledronicum 5 mg (jako acidum zoledronicum monohydricum). 1 ml roztoku obsahuje acidum zoledronicum 0,05 mg.

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje mannitol (E421), natrium-citrát (E331) a vodu na injekci.

Další údaje jsou uvedeny v příbalové informaci.

4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Infuzní roztok1 lahvička obsahující 100 mlVelké balení (multipack) obsahující 4 lahvičky, každá lahvička obsahuje 100 ml.Velké balení (multipack) obsahující 10 lahviček, každá lahvička obsahuje 100 ml.

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání.Pouze pro jednorázové použití.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Podává se jednou ročně.

8. POUŽITELNOST

Použitelné do:

Po prvním otevření se přípravek musí použít ihned.

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny!

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Praha, Česká republika

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Reg.číslo: 87/396/12-C

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.