1

Příloha č. 1 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls57466/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Zoledronic acid Sandoz 4 mg/100 ml infuzní roztok

Acidum zoledronicum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než Vám bude podána Zoledronic acid Sandoz

, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. - Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, zdravotní sestry nebo lékárníka. -

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, zdravotní sestře nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

Co naleznete v této příbalové informaci1. Co je Zoledronic acid Sandoz a k čemu se používá 2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude podán přípravek Zoledronic acid Sandoz

3. Jak se přípravek Zoledronic acid Sandoz používá 4. Možné nežádoucí účinky 5. Jak přípravek Zoledronic acid Sandoz uchovávat 6.

Obsah balení a další informace

1. Co je Zoledronic acid Sandoz a k čemu se používá

Léčivou látkou obsaženou v přípravku Zoledronic acid Sandoz je kyselina zoledronová, která patří do skupiny látek nazývaných bisfosfonáty. Kyselina zoledronová působí tak, že se sama naváže v kostech a zpomaluje rychlost přeměny kostí. Používá se:



K prevenci kostních komplikací, např. zlomenin u dospělých pacientů s kostními metastázami (rozsev nádoru z původního místa do kosti).



Ke snížení množství kalcia (vápníku) v krvi u dospělých pacientů s příliš vysokou hladinou kalcia vyvolanou nádorovým onemocněním. Nádory mohou zrychlit normální přeměnu kostí takovým způsobem, že je uvolňování kalcia z kostí zvýšeno. Tento stav je známý jako hyperkalcemie vyvolaná nádorem (TIH).

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude podán přípravek Zoledronic acid Sandoz

Pečlivě dodržujte všechny instrukce, které Vám dal Váš lékař.

Lékař před zahájením léčby přípravkem Zoledronic acid Sandoz provede vyšetření krve a bude v pravidelných intervalech kontrolovat Vaši odpověď na léčbu.

Přípravek Zoledronic acid Sandoz vám nesmí být podán: 

jestliže jste alergický/á na kyselinu zoledronovou, jiné bisfosfonáty (skupina látek, mezi které Zoledronic acid Sandoz patří) nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).



jestliže kojíte.

2

Upozornění a opatřeníDříve než vám bude přípravek Zoledronic acid Sandoz podán, informujte svého lékaře:



Jestliže trpíte nebo jste trpěl/a onemocněním ledvin.



Jestliže trpíte nebo jste trpěl/a bolestí, otokem nebo znecitlivěním čelisti, a pocitem ztěžknutí čelisti nebo uvolněním zubů.



Jestliže proděláváte ošetření zubů nebo máte podstoupit zubní chirurgický výkon, řekněte svému lékaři, že používáte Zoledronic acid Sandoz.

Pacienti ve věku 65 let a starší Přípravek Zoledronic acid Sandoz může být podáván lidem ve věku 65 let a starším. Nejsou žádné důkazy, které by doporučovaly jakákoli zvláštní opatření.

Děti a dospívajícíPodávání přípravku Zoledronic acid Sandoz dospívajícím a dětem do 18 let se nedoporučuje.

Další léčivými přípravky a Zoledronic acid SandozInformujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Je zvlášť důležité, abyste svému lékaři řekl(a), pokudužíváte:  Aminoglykosidy (druh léků používaných k léčbě závažných infekcí), protože kombinace těchto

léků s bisfosfonáty může být příčinou přílišného snížení hladiny kalcia v krvi.

 Thalidomid (lék užívaný k léčbě určitých typů rakoviny krve postihující kost) nebo jiné léky, které

mohou poškodit ledviny.

 Jiné léky, které rovněž obsahují kyselinu zoledronovou a používají se k léčbě osteoporózy a jiných

nerakovinných onemocnění kosti, nebo jakýkoli jiný bisfosfonát, protože kombinované účinky těchto léků používaných spolu s přípravkem Zoledronic acid Sandoz nejsou známy.

 Antiangiogenní léky (používají se k léčbě rakoviny), protože kombinace těchto léků s kyselinou

zoledronovou může zvyšovat riziko poškození čelisti (osteonekrózy čelisti).

Těhotenství a kojení Přípravek Zoledronic acid Sandoz Vám nemá být podán, jestliže jste těhotná. Pokud jste těhotná, máte za to, že byste mohla být těhotná nebo pokud otěhotnění plánujete, informujte o tom svého lékaře.

Přípravek Zoledronic acid Sandoz Vám nesmí být podán, jestliže kojíte.

Poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék, jestliže jste těhotná nebo kojíte.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůVe velmi vzácných případech byla s použitím kyseliny zoledronové hlášena otupělost a ospalost. Buďte proto opatrný(á), když řídíte nebo obsluhujete stroje, anebo vykonáváte jiné činnosti vyžadující plnou pozornost

Zoledronic acid Sandoz obsahuje sodík.Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) na jednu dávku, tj. je téměř bezsodíku.

3. Jak se přípravek Zoledronic acid Sandoz používá



Přípravek Zoledronic acid Sandoz musí být podáván zdravotnickými pracovníky vyškolenými v podávání bisfosfonátů intravenózně, tj. nitrožilně.



Lékař Vám doporučí vypít dostatečné množství vody před každou léčbou tak, aby bylo zabráněno dehydrataci (odvodnění).

3



Pečlivě dodržujte všechny další instrukce, které Vám dal Váš lékař, zdravotní sestra nebo lékárník.

Jaká dávka přípravku Zoledronic acid Sandoz se podává Obvyklá podávaná jednorázová dávka je 4 mg zoledronové kyseliny.Pokud máte problémy s ledvinami, podá Vám lékař v závislosti na závažnosti problému s ledvinami nižší dávku.

Jak často se přípravek Zoledronic acid Sandoz podává

Pokud jste léčen(a) za účelem prevence kostních komplikací způsobených metastázami v kostech, bude Vám podávána jedna infuze přípravku Zoledronic acid Sandoz každé tři až čtyři týdny.



Pokud jste léčen(a) za účelem snížení množství vápníku v krvi, bude Vám zpravidla podána pouze jedna infuze přípravku Zoledronic acid Sandoz.

Jak se Zoledronic acid Sandoz podává Zoledronic acid Sandoz se podává formou kapací nitrožilní infuze, která musí trvat nejméně 15 minut a má být podávána jako samostatný intravenózní roztok oddělenou infuzní linkou.

Pacientům, jejichž krevní hladiny vápníku nejsou dost vysoké, budou navíc předepsány denní doplňkové dávky kalcia a vitaminu D.

Jestliže Vám bylo podáno více přípravku Zoledronic acid Sandoz, než je doporučeno Pokud Vám byly podány vyšší dávky, než jsou doporučované, musíte být pečlivě sledován/a Vaším lékařem. Důvodem jsou možné změny v hladinách sérových elektrolytů (např. abnormální hladiny vápníku, fosforu a hořčíku) a/nebo poruchy funkce ledvin, včetně těžkého poškození ledvin. Jestliže se hodnoty vápníku příliš sníží, může být vápník doplněn v infuzi.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Nejčastější nežádoucí účinky jsou obvykle mírné a po krátké době pravděpodobně vymizí.

Okamžitě informujte svého lékaře, pokud se u Vás projeví následující vážné nežádoucí účinky:

Časté (mohou postihovat až 1 z 10 pacientů)

Závažné poškození ledvin (zjistí Váš lékař určitými specifickými krevními testy).



Nízká hladina vápníku v krvi.

Méně časté (mohou postihovat až 1 ze 100 pacientů)

Bolest v ústech, bolesti zubů a/nebo čelisti, otoky nebo vředy v ústech, necitlivost nebo pocit těžké čelisti nebo vypadnutí zubuMůže jít o příznaky poškození čelistní kosti (osteonekróza). Pokud se u Vás projeví tyto příznaky, ihned to sdělte svému lékaři a zubnímu lékaři.



Nepravidelný srdeční rytmus (fibrilace síní) byl zjištěn u pacientek, které používaly kyselinu zoledronovou k léčbě postmenopauzální osteoporózy. V současné době není jasné, zda kyselina zoledronová tento nepravidelný srdeční rytmus způsobuje, ale pokud se u Vás tyto příznaky po použití kyseliny zoledronové projeví, informujte okamžitě svého lékaře.



Závažné alergické reakce (anafylaxe): dušnost, otok zejména obličeje a hrdla.

4

Informujte svého lékaře, co nejdříve je to možné, o jakémkoliv z následujících nežádoucích

účinků:

Velmi časté (mohou postihovat více než 1 z 10 pacientů):

Nízká hladina fosfátů v krvi.

Časté (mohou postihovat až 1 z 10 pacientů):

Bolesti hlavy a chřipce podobné příznaky, jako je horečka, únava, slabost, ospalost, zimnice, bolesti kostí, kloubů a/nebo svalů. Ve většině případů není nutná specifická léčba a příznaky po krátkém čase vymizí (několik hodin nebo dní).



Zažívací potíže, jako je pocit nevolnosti, zvracení a ztráta chuti k jídlu.



Zánět spojivek.



Snížený počet červených krvinek (anemie).

Méně časté (mohou postihovat až 1 ze 100 pacientů):

Reakce přecitlivělosti.



Nízký krevní tlak, mdloby v důsledku nízkého krevního tlaku.



Slabost.



Bolestivost na hrudi.



Kožní reakce (zarudnutí a otok) v místě infuze, vyrážka, svědění.



Vysoký krevní tlak, dušnost, závratě, poruchy spánku, brnění nebo necitlivost horních nebo dolních končetin, třes.



Zvýšené pocení.



Nízký počet bílých krvinek a krevních destiček.



Nízká hladina hořčíku a draslíku v krvi. Lékař je bude sledovat a učiní všechna nezbytná opatření.



Ospalost.



Rozmazané vidění, zánět oka nebo očního důlku..



Náhlý chlad s mdlobami, ochablostí nebo kolapsem.



Úzkost.



Otok rukou, kotníků nebo nohou.



Dýchací potíže se sípáním nebo kašlem.



Svědivá vyrážka (kopřivka).



Poruchy vnímání chutí.



Zácpa,průjem, poruchy trávení, bolesti břicha, zánět žaludku.



Sucho v ústech.



Krev v moči.



Zesílení nebo oslabení vnímání dotyků nebo čití.



Svalové křeče.



Přibývání na váze.

Vzácné (mohou postihovat až 1 z 1 000 pacientů):

Zpomalený rytmus srdce.



Zmatenost.



Vysoká hladina draslíku nebo sodíku v krvi.



Slabost, modřiny a časté infekce kvůli nedostatku krevních buněk.



Vzácně se mohou objevit neobvyklé zlomeniny stehenní kosti, zvláště v u pacientů dlouhodobě léčených pro osteoporózu. Pokud se u Vás objeví bolest, slabost nebo nepříjemné pocity v oblasti stehna, kyčle nebo třísla, obraťte se na svého lékaře, protože by mohlo jít o časné příznaky možné zlomeniny stehenní kosti.

Velmi vzácné (mohou postihovat až 1 z 10 000 pacientů):

Silné bolesti kostí, kloubů a/nebo svalů, někdy zneschopňující.

5



Bolestivé zarudnutí a/nebo otok oka.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

5. Jak přípravek Zoledronic acid Sandoz uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Váš lékař, zdravotní sestra nebo lékárník vědí, jak právně uchovávat tento přípravek.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce/etiketě lahvičky. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Po prvním otevření musí být přípravek použit okamžitě. Veškerý nepoužitý roztok se musí zlikvidovat.Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Zoledronic acid Sandoz obsahujeLéčivou látkou je acidum zoledronicum. Jedna lahvička se 100 ml roztoku obsahuje acidum zoledronicum 4 mg, což odpovídá acidum zoledronicum monohydricum 4,264 mg. 1 ml roztoku obsahuje acidum zoledronicum 0,04 mg.

Pomocnými látkami jsou: mannitol (E421), natrium-citrát (E331) a voda na injekci.

Jak Zoledronic acid Sandoz vypadá a co obsahuje toto balení

Tento léčivý přípravek je dodáván jako infuzní roztok “připravený k použití” v průhledné, bezbarvé, plastové lahvičce. Infuzní roztok je čirý a bezbarvý.

Přípravek Zoledronic acid Sandoz je dodáván v jednotkových baleních obsahujících 1 lahvičku nebo jako vícenásobné balení (multipack) obsahující 4 nebo 10 krabic, z nichž každá obsahuje 1 lahvičku se 100 ml infuzního roztoku. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraciSandoz s.r.o., Praha Česká republika

VýrobceLek Pharmaceuticals d.d., Ljubljana, SlovinskoEbewe Pharma GmbH Nfg. KG, Unterach, RakouskoNovartis Pharma GmbH, Norimberk, Německo

Tato příbalová informace byla naposledy revidována 20.6.2012.

6

Následující informace je určena pouze pro zdravotnické pracovníky

Jak připravit a jak podávat Zoledronic acid Sandoz



Zoledronic acid Sandoz 4 mg/100 ml infuzní roztok obsahuje 4 mg kyseliny zoledronové ve 100 ml infuzního roztoku k okamžitému použití u pacientů s normální funkcí ledvin.



Pouze k jednorázovému použití. Veškerý nepoužitý roztok se musí zlikvidovat. Používat se smí pouze čirý roztok prostý částic a beze změny zbarvení. Při přípravě infuze se musí dodržovat aseptické techniky.



Roztok obsahující kyselinu zoledronovou se nesmí dále ředit ani mísit s jinými infuzními roztoky. Podává se jako jednorázová intravenózní infuze samostatným infuzním setem po dobu nejméně 15 minut. Před podáním přípravku Zoledronic acid Sandoz a po jeho podání je nutno vyhodnotit stav hydratace pacientů, aby se zajistilo, že budou řádně hydratováni.



Zoledronic acid Sandoz 4 mg/100 ml infuzní roztok lze u pacientů s normální funkcí ledvin použít ihned bez další přípravy. U pacientů s mírným až středně těžkým poškozením ledvin se musí podle dále uvedených pokynů připravit snížené dávky.



K přípravě redukovaných dávek pro pacienty s výchozí CLcr ≤ 60 ml/min použijte Tabulku 1 uvedenou níže. Z láhve odeberte určený objem roztoku přípravku Zoledronic acid Sandoz a nahraďte jej stejným objemem sterilního injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) nebo injekčního roztoku 5% glukózy.

Tabulka 1: Příprava redukovaných dávek přípravku Zoledronic acid Sandoz 4 mg/100 ml infuzní roztok

Výchozí clearance kreatininu (ml/min)

Odeberte následující množství přípravku Zoledronic acid Sandoz infuzní roztok (ml)

Nahraďte následujícím objemem sterilního injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) nebo injekčního roztoku 5% glukózy (ml)

Upravená dávka (mg kyseliny zoledronovéve 100 ml)

50-60

12,0

12,0

3,5

40-49

18,0

18,0

3,3

30-39

25,0

25,0

3,0

Dávky byly vypočítány za předpokladu cílové AUC 0,66 (mg•hod/l) (CLcr = 75 ml/min). Předpokládá se, že pomocí snížených dávek pro pacienty s poškozením ledvin se dosáhne stejné AUC jako je AUC pozorovaná u pacientů s clearance kreatininu 75 ml/min.

-

Studie několika typů infuzních setů vyrobených z polyvinylchloridu, polyethylenu a polypropylenu neprokázaly žádnoé inkompatibility s přípravkem Zoledronic acid Sandoz.

-

Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici žádné údaje o kompatibilitě přípravku Zoledronic acid Sandoz s dalšími intravenózně podávanými látkami , nesmí se přípravek Zoledronic acid Sandoz mísit s jinými přípravky/látkami a vždy se mápodávat samostatným infuzním setem.

7

Jak uchovávat Zoledronic acid Sandoz



Přípravek Zoledronic acid Sandoz uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.



Přípravek Zoledronic acid Sandoz nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu.



Neotevřená lahvička nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.



Po otevření lahvičky je nutno přípravek použít ihned, aby se zabránilo mikrobiální kontaminaci.

1

Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls57466/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Zoledronic acid Sandoz 4 mg/100 ml infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička se 100 ml infuzního roztoku obsahuje acidum zoledronicum 4 mg, což odpovídá acidum zoledronicum monohydricum 4,264 mg. 1 ml roztoku obsahuje acidum zoledronicum 0,04 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: tento léčivý přípravek obsahuje 0,245 mmol (nebo 5,63 mg) sodíku v jedné dávce.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Infuzní roztok

Čirý a bezbarvý roztok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

-

Prevence kostních příhod (patologických zlomenin, kompresivních zlomenin obratlů, radiační nebo chirurgická léčba kostí nebo nádorem indukovaná hyperkalcemie) u dospělých pacientů s pokročilým maligním onemocněním postihujícím kosti.

-

Léčba dospělých pacientů s hyperkalcemií vyvolanou nádorovým onemocněním (TIH).

4.2 Dávkování a způsob podání

Zoledronic acid Sandoz musí být předpisován a podáván pacientům pouze zdravotnickými pracovníky se zkušenostmi s intravenózním podáváním bisfosfonátů.

Dávkování:Prevence kostních příhod u pacientů s pokročilým maligním onemocněním postihujícím kosti

Dospělí a starší lidé Doporučená dávka k prevenci kostních příhod u pacientů s pokročilým maligním onemocněním

2

postihujícím kosti je 4 mg kyseliny zoledronové každé 3 až 4 týdny.

Pacientům má být také perorálně podán denně potravinový doplněk obsahující 500 mg kalcia a 400 m.j. vitaminu D.

Při rozhodování, zda léčit pacienty s kostními metastázami za účelem prevence kostních příhod je nutno vzít v úvahu, že se účinky léčby projeví za 2-3 měsíce.

Léčba TIH Dospělí a starší lidé Doporučená dávka při léčbě hyperkalcemie (

albuminem korigované kalcium v séru ≥ 12,0 mg/dl

nebo 3,0 mmol/l) je 4 mg

kyseliny zoledronové v jedné dávce.

Poškození ledvin TIH: U pacientů s TIH trpících současně závažným zhoršením funkce ledvin se může o léčbě přípravkem Zoledronic acid Sandoz uvažovat až po zhodnocení rizika a přínosu léčby. Pacienti s hladinou kreatininu v séru > 400 µmol/l nebo > 4,5 mg/dl byli z klinických studií vyloučeni. U pacientů s TIH se sérovým kreatininem < 400 µmol/l nebo < 4,5 mg/dl není nutná úprava dávkování (viz bod 4.4).

Prevence kostních příhod u pacientů s pokročilou formou nádorového onemocnění postihující kosti: U pacientů s mnohočetným myelomem nebo metastázami solidních nádorů do kostí musí být při zahájení léčby přípravkem Zoledronic acid Sandoz stanoven sérový kreatinin a clearance kreatininu (CLcr). CLcr se vypočte ze sérového kreatininu pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce. Zoledronic acid Sandoz se nedoporučuje podávat pacientům, kteří již před zahájením léčby mají závažné poškození funkce ledvin, které je u této populace definováno jako CLcr < 30 ml/min. Pacienti s hladinou kreatininu v séru > 265 µmol/l nebo > 3,0 mg/dl byli z klinických studií vyloučeni.

U pacientů s normální funkcí ledvin (definována jako CLcr > 60 ml/min), lze infuzní roztok kyseliny zoledronové 4 mg/100 ml podávat přímo bez další přípravy. U pacientů s kostními metastázami a s mírným nebo středním postižením funkce ledvin před zahájením léčby, které bylo pro tuto skupinu pacientů definováno jako CLcr 30–60 ml/min, se doporučuje snížené dávkování přípravku Zoledronic acid Sandoz (viz bod 4.4).

Výchozí hodnoty clearance kreatininu (ml/min) Doporučené dávkování Zoledronic acid

Sandoz*

> 60

4,0 mg kyseliny zoledronové

50–60

3,5 mg* kyseliny zoledronové

40–49

3,3 mg* kyseliny zoledronové

30–39

3,0 mg* kyseliny zoledronové

* Dávky byly vypočítány za předpokladu cílové AUC 0,66 (mg•hod/l) (CLcr = 75 ml/min). Předpokládá se, že pomocí snížených dávek pro pacienty s poškozením ledvin se dosáhne stejné AUC jako je AUC pozorovaná u pacientů s clearance kreatininu 75 ml/min.

Po zahájení léčby musí být stanovován sérový kreatinin před podáním každé dávky přípravku Zoledronic acid Sandoz a při zhoršení renálních funkcí musí být léčba přerušena.V klinických studiíchbylo zhoršení renálních funkcí definováno následovně:

-

u pacientů s normálním výchozím sérovým kreatininem (< 1,4 mg/dl neboli < 124 µmol/l), zvýšení o 0,5 mg/dl neboli 44 µmol/l;

-

u pacientů s normálním výchozím sérovým kreatininem (> 1,4 mg/dl neboli > 124 µmol/l), zvýšení o 1,0 mg/dl neboli 88 µmol/l.

V klinických hodnoceních byla léčba kyselinou zoledronovou obnovena pouze pokud se hladina

3

kreatininu vrátila do rozmezí 10 % výchozí hodnoty (viz bod 4.4). Léčba přípravkem

Zoledronic acid

Sandoz má být obnovena na stejné dávce, která byla podávána před přerušením léčby.

Pediatrická populaceBezpečnost a účinnost kyseliny zoledronové nebyla u dětí ve věku 1 až 17 let stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze doporučitdávkování u dětí.

Způsob podáníIntravenózní podání.

Zoledronic acid Sandoz 4 mg/100 ml infuzní roztok má být podáván jako jednorázová intravenózní infuze po dobu alespoň 15 minut.

U pacientů s normální funkcí ledvin, která je definována jako CLcr > 60 ml/min, se infuzní roztok kyseliny zoledronové 4 mg/100 ml nesmí dále ředit.

U pacientů s mírným až středěn těžkým poškozením ledvin se doporučují snížené dávky přípravku Zoledronic acid Sandoz (viz výše bod “Dávkování” a bod 5.2).

Při přípravě snížených dávek pro pacienty s výchozí CLcr ≤ 60 ml/min použijte Tabulku 1 uvedenou níže. Z láhve odeberte určený objem roztoku přípravku Zoledronic acid Sandoz a nahraďte jej stejným objemem sterilního injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) nebo injekčního roztoku 5% glukózy.

Tabulka 1: Příprava snížených dávek přípravku Zoledronic acid Sandoz 4 mg/100 ml infuzní roztok

Výchozí clearance kreatininu (ml/min)

Odeberte následující množství přípravku Zoledronic acid Sandoz infuzní roztok (ml)

Nahraďte následujícím objemem sterilního injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) nebo injekčního roztoku 5% glukózy (ml)

Upravená dávka (mg kyseliny zoledronovéve 100 ml)

50-60

12,0

12,0

3,5

40-49

18,0

18,0

3,3

30-39

25,0

25,0

3,0

Zoledronic acid Sandoz 4 mg/100 ml infuzní roztok se nesmí mísit s jinými infuzními roztoky a musí se podávat jako jediný intravenózní roztok samostatným infuzním setem.

Pacienti musí být před a po podání přípravku Zoledronic acid Sandoz dobře hydratováni.

4.3 Kontraindikace



Hypersenzitivita na léčivou látku, jiné bisfosfonáty nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.



Kojení (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

4

Obecná Před podáním Zoledronic acid Sandoz musí být posouzen stav hydratace pacientů, a v případě potřeby musí být hydratace adekvátně upravena.

U pacientů s rizikem srdečního selhání je nutné zabránit nadměrnému přívodu tekutin.

Po zahájení terapie přípravkem Zoledronic acid Sandoz musí být pečlivě sledovány standardní metabolické parametry související s hyperkalcemií, jako jsou sérové hladiny kalcia, fosfátu a magnesia. Pokud se projeví hypokalcemie, hypofosfatemie nebo hypomagnesemie, může být nezbytná krátkodobá doplňková léčba. Pacienti s neléčenou hyperkalcemií mají obvykle do jisté míry poškozenou funkci ledvin, proto je nutné uvažovat o pečlivém sledování ledvinných funkcí.

K léčbě osteoporózy a Pagetovy choroby kostí jsou k dispozici jiné léčivé přípravky obsahující kyselinu zoledronovou jako léčivou látku. Pacienti, kteří jsou léčeni přípravkem Zoledronic acid Sandoz nemají být současně léčeni žádnými jinými přípravky obsahujícími kyselinu zoledronovou ani dalšími bisfosfonáty, protože kombinované účinky těchto látek nejsou známy.

Ledvinná nedostatečnost U pacientů s TIH a zjištěným zhoršováním funkcí ledvin musí být velmi dobře posouzen jejich stav a zváženo, zda přínos léčby zoledronovou kyselinou převáží možné riziko.

Při rozhodnutí léčit pacienty s kostními metastázami pro prevenci kostních příhod se má vzít v úvahu, že nástup léčebného účinku je za 2 až 3 měsíce.

Léčba kyselinou zoledronovou byla spojena s hlášením poruch funkce ledvin. Mezi faktory, které mohou zvyšovat riziko zhoršení ledvinných funkcí patří dehydratace a již existující poškození funkce ledvin, opakované cykly podávání kyseliny zoledronové nebo jiných bisfosfonátů stejně jako jiných nefrotoxických léčivých přípravků. Přestože je toto riziko sníženo při podávání kyseliny zoledronové v dávce 4 mg po dobu delší než 15 minut, může se poškození ledvin přesto vyskytnout. Bylo hlášeno zhoršení ledvinných funkcí a progrese do ledvinného selhání s nutností dialýzy u pacientů po úvodní nebo jednorázové dávce 4 mg kyseliny zoledronové. Zvýšení kreatininu v séru se může u některých pacientů vyskytnout po opakovaném podání kyseliny zoledronové v dávkách, doporučených k prevenci kostních příhod, i když méně často.

Před každou aplikací Zoledronic acid Sandoz musí být pacientům stanovena hladina sérového kreatininu. U pacientů s kostními metastázami a s mírným až středně závažným poškozením funkce ledvin se doporučuje zahájit léčbu nižšími dávkami kyseliny zoledronové. U pacientů, u kterých bylo v průběhu léčby kyselinou zoledronovou prokázáno zhoršení funkce ledvin, musí být léčba kyselinou zoledronovou přerušena do doby, než se hladina sérového kreatininu vrátí na hodnoty, které se nebudou lišit o více než 10 % od výchozí hodnoty. Léčba přípravkem Zoledronic acid Sandoz má pokračovat stejnou dávkou, jaká byla podávaná před přerušením léčby.

Vzhledem k možnému vlivu kyseliny zoledronové na funkci ledvin se pro nedostatek klinických údajů o bezpečnosti podávání u pacientů se závažným poškozením funkce ledvin již před zahájením léčby (v klinických studiích definovaných hladinou kreatininu v séru ≥ 400 µmol/l nebo ≥ 4,5 mg/dl u pacientů s TIH a ≥ 265 µmol/l nebo ≥ 3,0 mg/dl u pacientů s karcinomem a kostními metastázami) a pouze omezenému množství farmakokinetických údajů u těchto pacientů (clearance kreatininu < 30 ml/min) se podávání zoledronové kyseliny pacientům se závažným poškozením funkce ledvin nedoporučuje.

Jaterní nedostatečnost U pacientů se závažnou jaterní insuficiencí je k dispozici jen omezené množství klinických údajů, a proto nemohlo být dáno specifické doporučení pro tuto skupinu pacientů.

5

Osteonekróza čelisti Byly hlášeny případy osteonekrózy čelisti (OČ), zejména u pacientů s maligním onemocněním, kteří byli léčeni přípravky inhibujícími resorpci kosti, včetně kyseliny zoledronové. Mnoho těchto pacientů bylo také léčeno chemoterapií a kortikosteroidy. Většina hlášených případů byla spojena se stomatologickým výkonem, jako např. zubní extrakcí. Mnoho pacientů mělo známky lokální infekce včetně osteomyelitidy.

U pacientů s rizikovými faktory (např. maligním onemocněním, chemoterapií, kortikosteroidy, špatnou ústní hygienou) je nutno zvážit před zahájením léčby bisfosfonáty stomatologické vyšetření spolu s preventivním ošetřením.

Pokud je to možné, je nutno se u těchto pacientů během léčby vyhnout stomatologickým výkonům. U pacientů, kde se osteonekróza čelisti vyvine během bisfosfonátové léčby, může stomatologický výkon zhoršit stav. Neexistují data, která by dokládala, že vysazení bisfosfonátové léčby snižuje u pacientů vyžadujících stomatologický výkon riziko osteonekrózy čelisti. Plán léčby každého pacienta je nutno založit na individuálním klinickém posouzení poměru přínosu a rizika ošetřujícím lékařem.

Bolesti

muskuloskeletálního systému

Z postmarketingových zkušeností byly hlášeny silné bolesti kostí, kloubů a/nebo svalů občas zneschopňující pacienty používající kyselinu zoledronovou. Nicméně tato hlášení byla řídká. Doba do počátku nástupu projevů nežádoucích účinků od zahájení léčby je rozličná, od jednoho dne až po několik měsíců. Jakmile byla léčba přerušena, většině pacientům se od příznaků ulevilo. Podskupina pacientů zaznamenala opětovný návrat symptomů poté, co byla znovu léčena kyselinou zoledronovou nebo jiným bisfosfonátem.

Atypické zlomeniny femuru V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru, zejména u pacientů dlouhodobě léčených pro osteoporózu. Tyto příčné nebo krátké šikmé zlomeniny se mohou objevit kdekoli v celé délce femuru od oblasti těsně pod malým trochanterem až do části těsně nad suprakondylickým rozšířením. Tyto zlomeniny se objevují po minimálním traumatu nebo bez souvislosti s ním a u některých pacientů se mohou projevovat bolestí ve stehně nebo třísle, často sdružené na zobrazovacích vyšetřeních s obrazem typickým pro stresové zlomeniny (neobvyklé nízkotraumatické zlomeniny, v angličtině známé jako „insufficiency fractures“), týdny až měsíce před manifestací kompletní zlomeniny femuru. Zlomeniny jsou často oboustranné, proto je nutné u pacientů léčených bisfosfonáty, kteří utrpěli zlomeninu diafýzy femuru, vyšetřit i kontralaterální femur. Rovněž bylo zaznamenáno špatné hojení těchto zlomenin. U pacientů, u kterých je podezření na atypickou zlomeninu femuru, je třeba při hodnocení jejich stavu zvážit i přerušení léčby bisfosfonáty, a to na základě zhodnocení prospěchu a rizika léčby u jednotlivého pacienta.

Pacienty je třeba poučit, aby během léčby bisfosfonáty hlásili jakoukoli bolest v oblasti stehna, kyčlenebo třísla, a všechny pacienty, u kterých se tyto příznaky objeví, je třeba vyšetřit s ohledem na možnou inkompletní zlomeninu femuru.

Pomocné látky se zvnámým účinkemTento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) na jednu dávku, tj. v zásadě neobsahuje sodík.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakcí

V klinických studiích byla kyselina zoledronová podávána souběžně s běžně používanými protinádorovými léky, diuretiky, antibiotiky a analgetiky, aniž by byl pozorován výskyt klinicky zřejmých interakcí. Při studiu in vitro (viz bod 5.2) nebyla patrná vazba zoledronové kyseliny na plazmatické bílkoviny, ani nebyla zjištěna inhibice lidských P450 enzymů, ale žádná klinická studie interakcí nebyla provedena.

6

Při souběžné aplikaci bisfosfonátů s aminoglykosidy se doporučuje zvláštní opatrnost, protože může dojít k aditivnímu účinku obou léků, s následným snížením hladiny kalcia v séru na delší dobu, než je žádoucí.

Opatrnost je také nutná, pokud je kyselina zoledronová indikována společně s jinými potenciálně nefrotoxickými léčivými přípravky. Je také nutné věnovat zvýšenou pozornost možnému vývoji hypomagnesemie během léčby.

U pacientů s mnohočetným myelomem může být zvýšené riziko poškození ledvin, pokud je zoledronová kyselina podávána v kombinaci s thalidomidem. U pacientů léčených kyselinou zoledronovou a současně antiangiogenními léčivými přípravky byla hlášena osteonekróza čelisti.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Adekvátní údaje o podávání kyseliny zoledronové těhotným ženám nejsou k dispozici. Reprodukční studie provedené s kyselinou zoledronovou na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Zoledronic acid Sandoz nemá být během těhotenství podávána.

Kojení Není známo, zda je kyselina zoledronová vylučována do mateřského mléka. Přípravek Zoledronic acid Sandoz je kontraindikován u kojících matek (viz bod 4.3).

Fertilita Potenciální nežádoucí účinky kyseliny zoledronové na fertilitu v parentální a F1 generaci byly hodnoceny u potkanů. Došlo k výrazným farmakologickým účinkům, které je možné považovat za součást inhibice metabolizace vápníku v kostech, což se projevilo peripartální hypokalcemií (skupinovým účinkem bisfosfonátů), dystocií a časným ukončením studie. Z tohoto důvodu nemohl být určen konečný vliv kyseliny zoledronové na fertilitu lidí.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nežádoucí účinky, jako jsou závratě a ospalost, mohou mít vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje, proto je třeba dbát zvýšené opatrnosti při řízení a obsluze strojů během užívání zoledronové kyseliny.

4.8 Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profiluBěhem tří dnů po podání kyseliny zoledronové byly často hlášeny reakce akutní fáze s příznakyzahrnujícími bolesti kostí, horečku, únavu, artralgii, myalgii a ztuhlost; tyto příznaky obvykle ustupují během několika dní (viz popis vybraných nežádoucích účinků).

Následující významná identifikovaná rizika kyseliny zoledronové ve schválených indikacích: Porucha funkce ledvin, osteonekróza čelisti, reakce akutní fáze, hypokalcemie, oční nežádoucí účinky, fibrilace síní, anafylaxe. Frekvence pro každé z těchto identifikovaných rizik jsou uvedeny v Tabulce 2.

Seznam nežádoucích účinků v tabulceNásledující nežádoucí účinky, uvedené níže v Tabulce 2, byly získány z klinických studií a postmarketingového sledování převážně při dlouhodobé léčbě 4 mg kyseliny zoledronové:

7

Tabulka 2

Podle frekvence výskytu byly nežádoucí účinky řazeny od nejčastěji se vyskytujících, pomocí následující konvence: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Poruchy krve a lymfatického systému

Časté:

Anemie

Méně časté:

Trombocytopenie, leukopenie

Vzácné:

Pancytopenie

Poruchy imunitního systému

Méně časté:

Hypersenzitivní reakce

Vzácné:

Angioneurotický edém

Psychiatrické poruchy

Méně časté:

Úzkost, poruchy spánku

Vzácné:

Zmatenost

Poruchy nervového systému

Časté:

Bolesti hlavy

Méně časté:

Závratě, parestézie, změna chuti, hypestezie, hyperestezie, tremor, ospalost

Poruchy oka

Časté:

Konjunktivitida

Méně časté:

Neostré vidění, skleritida a zánět očnice

Velmi vzácné:

Uveitida, episkleritida

Srdeční poruchy

Méně časté:

Hypertenze, hypotenze, fibrilace síní, hypotenze vedoucí k synkopě nebo oběhovému kolapsu

Vzácné:

Bradykardie

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Méně časté:

Dušnost, kašel, bronchokonstrikce

Gastrointestinální poruchy

Časté:

Nauzea, zvracení, nechutenství

Méně časté:

Průjem, zácpa, bolesti břicha, dyspepsie, stomatitida, sucho v ústech

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Méně časté:

Svědění, vyrážka (včetně erytematózní a makulární vyrážky) zvýšené pocení

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté:

Bolestivost kostí, svalů a kloubů, generalizovaná bolest

Méně časté:

Svalové křeče, osteonekróza čelisti*

Vzácné:

Atypické subtrochanterické fraktury a fraktury diafýzyfemuru (nežádoucí účinek společný pro celou skupinu bisfosfonátů)

Poruchy ledvin a močových cest

Časté:

Zhoršení ledvinných funkcí

Méně časté:

Akutní selhání ledvin, hematurie, proteinurie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

8

Časté:

Horečka, chřipce podobné příznaky (včetně únavy, třesavky, malátnosti a návalů horka)

Méně časté:

Astenie, periferní otoky, reakce v místě vpichu (včetně bolesti, podráždění, otoku, zatuhnutí), bolestivost na hrudi, zvýšení tělesné hmotnosti, anafylaktická reakce/šok, kopřivka

Vyšetření

Velmi časté:

Hypofosfatemie

Časté:

Zvýšení kreatininu a urey v krvi, hypokalcemie

Méně časté:

Hypomagnesemie, hypokalemie

Vzácné:

Hyperkalemie, hypernatremie

* Založeno na klinických studiích s hlášením možných případů osteonekrózy čelisti. Protože jsou tato hlášení ovlivněna

zkreslujícími faktory, není možné spolehlivě stanovit kauzální vztah k expozici léčivým přípravkem.

Popis vybraných nežádoucích účinkůPorucha funkce ledvin Léčba kyselinou zoledronovou byla spojena s hlášením renální dysfunkce. V poolované analýze bezpečnostních dat získaných v registračních studiích kyseliny zoledronové podávané k předcházení kostních příhod u dospělých pacientů s formou pokročilého maligního onemocnění postihujícího kosti byly četnosti poruch nežádoucích účinků spojených s poruchou funkce ledvin vzniklé v možné souvislosti s podáváním kyseliny zoledronové (nežádoucí reakce) následující: mnohočetný myelom (3,2%), karcinom prostaty (3,1%), karcinom prsu (4,3%), karcinom plic a další solidní nádory (3,2%). Faktory, které mohou zvýšit potenciál ke zhoršení funkce ledvin zahrnují dehydrataci, již existující poškození ledvin, mnohočetné cykly kyseliny zoledronové nebo jiných bisfosfonátů, stejně jako souběžné užívání nefrotoxických léčivých přípravků nebo použití kratší doby infuze, než je doporučeno. Zhoršení funkce ledvin, progrese k renálnímu selhání a dialýze byly hlášeny u pacientů po počáteční dávce nebo jednotlivé dávce 4 mg kyseliny zoledronové (viz bod 4.4).

Osteonekróza čelistiPřípady osteonekrózy (zejména čelistí) byly hlášeny převážně u pacientů s maligním onemocněním léčených léčivými přípravky inhibujícími kostní resorpci, jako je kyselina zoledronová. Mnoho těchto pacientů mělo příznaky lokální infekce včetně osteomyelitidy a většina hlášení se týká pacientů s karcinomem po extrakci zubu nebo jiném stomatochirurgickém výkonu. Osteonekróza čelistí má mnohonásobně dokumentované rizikové faktory včetně diagnózy karcinomu, současných terapií (například chemoterapie, radioterapie, kortikosteroidy) a dalších přidružených onemocnění (např. anemie, koagulopatie, infekce, již existující onemocnění dutiny ústní). Ačkoliv kauzalita nebyla prokázána, je doporučeno vyhnout se stomatologickému výkonu, protože hojení může být prodlouženo (viz bod 4.4).

Fibrilace síníV jedné 3leté, randomizované dvojitě zaslepené kontrolované studii, která hodnotila účinnost a bezpečnost kyseliny zoledronové 5 mg podávané jednou ročně oproti placebu při léčbě postmenopauzální osteoporózy (PMO), byl celkový výskyt fibrilace síní 2,5% (96 z 3862) u pacientů používajících kyselinu zoledronovou 5 mg a 1,9% (75 z 3852) u pacientů s placebem. Poměr vážných případů fibrilace síní byl 1,3% (51 z 3862) u pacientů používajících kyselinu zoledronovou 5 mg a 0,6% (22 z of 3852) u pacientů používajících placebo. Tento nežádoucí účinek pozorovaný ve studii nebyl zaznamenán v jiných studiích s kyselinou zoledronovou, včetně studií s kyselinou zoledronovou 4 mg podávanou každé 3-4 týdny onkologickým pacientům. Mechanismus původu zvýšeného výskytu fibrilace síní v této jediné klinické studii není známý.

Reakce akutní fáze

9

Tento nežádoucí účinek se skládá ze souboru příznaků, které zahrnují horečku, myalgii, bolest hlavy, bolest končetin, nauzeu, zvracení, průjem a artralgii. Nastupuje ≤ 3 dny po infuzi kyseliny zoledronové a reakce je také známá pod názvy “flu-like syndrom ” (syndrom podobný chřipce) nebo“post-dose” syndrom (příznaky po podání dávky).

Atypické zlomeniny femuruPo uvedení přípravku na trh byly hlášeny následující nežádoucí účinky (frekvence vzácná): Atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru (skupinový nežádoucí účinek bisfosfonátů).

4.9 Předávkování

Klinické zkušenosti s akutním předávkováním kyselinou zoledronovou jsou omezené. Bylo hlášeno chybné podávání kyseliny zoledronové nedopatřeními v dávkách až do 48 mg. Pacienti, kteří dostávali vyšší dávky, než je dávka doporučená (viz bod 4.2), musí být pečlivě sledováni, protože bylo pozorováno poškození renálních funkcí (včetně renálního selhání) a odchylky v hladinách sérových koncentrací elektrolytů (včetně vápníku, fosforu a hořčíku). V případě hypokalcemie se dle klinické indikace může podat infuze kalcium-glukonátu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii nemocí kostí, bisfosfonáty, ATC kód: M05BA08

Zoledronová kyselina patří do skupiny bisfosfonátů, které působí primárně v kostech. Je to inhibitor osteoklastické resorpce kostí.

Selektivní působení bisfosfonátů v kostech spočívá v jejich vysoké afinitě k mineralizované kosti, ale přesný molekulární mechanizmus účinku vedoucího k inhibici osteoklastické aktivity zůstává stále neobjasněn. V dlouhodobých studiích na zvířatech inhibovala kyselina zoledronová kostní resorpci bez nežádoucího ovlivnění tvorby, mineralizace nebo mechanických vlastností kostí.

Kromě inhibice kostní resorpce má kyselina zoledronová navíc některé protinádorové vlastnosti, které by mohly přispívat k celkové účinnosti léčby kostních metastáz. V preklinických studiích byly demonstrovány následující vlastnosti: -

In vivo: inhibice osteoklastické kostní resorpce, která ovlivňuje vnitřní mikroprostředí kostní dřeně a zhoršuje tak podmínky pro růst nádorových buněk, antiangiogenní účinek, analgetický účinek.

-

In vitro: Inhibice osteoblastické proliferace, přímý cytostatický a pro-apoptotický účinek na nádorové buňky, synergický cytostatický účinek spolu s ostatními protinádorovými léky, antiadhezivní/antiinvazivní působení.

Výsledky klinických studií prevence kostních příhod u pacientů s pokročilou formou nádorového onemocnění postihující kosti První randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie srovnávala kyselinu zoledronovou 4 mg s placebem v prevenci kostních příhod (SREs = Skeletal Related Events) u pacientů s karcinomem prostaty. Kyselina zoledronová 4 mg významně snížila počet pacientů, u kterých došlo k výskytu alespoň jedné kostní příhody (SRE), prodloužila medián času do první SRE o > 5 měsíců a snížila roční výskyt příhod na pacienta – míru onemocnění kostí. Analýzy mnohočetných příhod ukázaly, ve srovnání s placebem, 36 % snížení rizika vývoje SREs ve skupině s kyselinou zoledronovou 4 mg. Pacienti dostávající kyselinu zoledronovou 4 mg hlásili nižší nárůst bolestivosti

10

než ti, kteří dostávali placebo, rozdíl dosáhl významnosti v měsících 3, 9, 21 a 24. U pacientů dostávajících kyselinu zoledronovou 4 mg byl nižší výskyt patologických zlomenin. U pacientů s blastickými lézemi byl léčebný efekt méně zřejmý. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 3.

Ve druhé studii, kdy byly zahrnuty solidní nádory jiné než karcinomy prsu a prostaty, snížila kyselina zoledronová 4 mg významně počet pacientů s SRE a prodloužila medián času do první kostní příhody na > 2 měsíce a snížila poměr kostní morbidity. Analýza mnohočetných příhod ukázala 30,7 % snížení rizika ve vývoji kostních příhod ve skupině léčené kyselinou zoledronovou 4 mg ve srovnání s placebem. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 3: Výsledky účinnosti (pacienti s karcinomem prostaty a hormonální léčbou)

Jakákoliv SRE(+TIH) Zlomeniny*

Radiační léčba kostí

kyselina zoledronová 4 mg

Placebo kyselina

zoledronová 4 mg

Placebo kyselina

zoledronová 4 mg

Placebo

N

214

208

214

208

214

208

Procento pacientů s SREs (%)

38

49

17

25

26

33

p-hodnota

0,028

0,052

0,119

Medián SRE (dny)

488

321

NR

NR

NR

640

p-hodnota

0,009

0,020

0,055

Míra postižení kostí

0,77

1,47

0,20

0,45

0,42

0,89

p-hodnota

0,005

0,023

0,060

Snížení rizika mnohočetných příhod** (%)

36

-

NA

NA

NA

NA

p-hodnota

0,002

NA

NA

* Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny ** Všechny kostní příhody, celkový počet stejně jako doba do každé události během studie NR Nebylo dosaženo NA Není aplikovatelné

Tabulka 4: Výsledky účinnosti (solidní nádory jiné než nádory prsu a prostaty)

Jakákoliv SRE (+TIH)

Zlomeniny*

Radiační léčba kostí

kyselina

zoledronová

4 mg

Placebo

kyselina

zoledronová

4 mg

Placebo

kyselina

zoledronová

4 mg

Placebo

N

257

250

257

250

257

250

Procento pacientů s SREs (%)

39

48

16

22

29

34

p-hodnota

0,039

0,064

0,173

Medián SRE (dny)

236

155

NR

NR

424

307

p-hodnota

0,009

0,020

0,079

Míra postižení kostí

1,74

2,71

0,39

0,63

1,24

1,89

11

p-hodnota

0,012

0,066

0,099

Snížení rizika mnohočetných příhod ** (%)

30,7

-

NA

NA

NA

NA

p-hodnota

0,003

NA

NA

* Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny ** Všechny kostní příhody, celkový počet stejně jako doba do každé události během studie NR Nebylo dosaženo NA Nebylo aplikovatelné

V randomizované dvojitě zaslepené studii fáze III, byla srovnávána kyselina zoledronová 4 mg nebo 90 mg pamidronátu při podávání každý 3. až 4. týden pacientům s mnohočetným myelomem nebo karcinomem prsu s nejméně jednou kostní lézí. Výsledky ukázaly, že kyselina zoledronová 4 mg měla v prevenci SREs srovnatelnou účinnost jako 90 mg pamidronátu. Analýza mnohočetných příhod odhalila významné snížení rizika u pacientů léčených kyselinou zoledronovou 4 mg o 16 % ve srovnání s pacienty, kteří dostávali pamidronát. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 5: Výsledky účinnosti (pacienti s nádorem prsu a mnohočetným myelomem)

Jakákoliv SRE (+TIH)

Zlomeniny*

Radiační léčba kostí

kyselina

zoledronov

á 4 mg

Pam 90

mg

kyselina

zoledronová

4 mg

Pam 90

mg

kyselina

zoledronová

4 mg

Pam 90

mg

N

561

555

561

555

561

555

Procento pacientů s SREs (%)

48

52

37

39

19

24

p-hodnota

0,198

0,653

0,037

Medián SRE (dny)

376

356

NR

714

NR

NR

p-hodnota

0,151

0,672

0,026

Míra postižení kostí

1,04

1,39

0,53

0,60

0,47

0,71

p-hodnota

0,084

0,614

0,015

Snížení rizika mnohočetných příhod** (%)

16

-

NA

NA

NA

NA

p-hodnota

0,030

NA

NA

* Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny ** Všechny kostní příhody, celkový počet stejně jako doba do každé události během studie NR Nebylo dosaženo NA Nebylo aplikovatelné

Ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii byla kyselina zoledronová 4 mg studována u 228 pacientů s dokumentovanými kostními metastázami u karcinomu prsu, byl hodnocen účinek 4 mg kyseliny zoledronové na riziko vzniku kostních příhod (SRE) počítané jako poměr celkového počtu kostních příhod (vyjma hyperkalcemie a po zohlednění předchozích zlomenin) vůči celkovému sledovanému období. Pacienti dostávali po dobu jednoho roku každé čtyři týdny buď 4 mg kyseliny zoledronové nebo placebo. Pacienti byli rovnoměrně rozděleni do skupin léčených kyselinou zoledronovou nebo placebem.

Podíl SRE (kostní příhody/osoba rok) byl 0,628 u kyseliny zoledronové a 1,096 u placeba. Poměr

12

pacientů s nejméně jednou příhodou SRE (vyjma hyperkalcemie) byl 29,8 % ve skupině léčené kyselinou zoledronovou proti 49,6 % ve skupině s placebem (p=0,003). Medián času do zjištění první příhody SRE nebyl v rameni léčby kyselinou zoledronovou na konci studie dosažen a byl signifikantně prodloužen ve srovnání s placebem (p=0,007). Kyselina zoledronová 4 mg snížila riziko příhod SRE o 41 % dle analýz mnohočetných příhod (podíl rizika=0,59, p=0,019) ve srovnání s placebem.

Za 4 týdny léčby ve skupině léčené kyselinou zoledronovou bylo v každém následujícím měření v průběhu léčby pozorováno statisticky významné zlepšení v hodnocení bolesti (použitím Brief Pain Inventory BPI) ve srovnání s placebem (obrázek 1). Hodnocení bolesti ve skupině s kyselinou zoledronovou bylo konzistentně pod úrovní počátečního stavu a bylo provázeno trendem snížení užívání analgetik.

Výsledky klinického hodnocení léčby TIH V klinických studiích bylo u hyperkalcemie vyvolané nádorovým onemocněním (TIH)demonstrováno, že působení kyseliny zoledronové je charakterizováno poklesem hladiny kalcia v séru a vylučováním kalcia močí. Ve studii fáze I pro vyhledávání dávky u pacientů s mírnou až střední hyperkalcemií indukovanou nádorovým onemocněním (TIH), byly testované účinné dávky v rozmezí přibližně 1,2–2,5 mg.

Aby byly zhodnoceny účinky 4 mg kyseliny zoledronové proti 90 mg pamidronátu, byly výsledky dvou pilotních multicentrických studií u pacientů s TIH kombinovány v předem plánované analýze. Po dávce kyseliny zoledronové 8 mg byla rychlejší normalizace hodnot kalcia v séru pozorována již 4. den a po dávce kyseliny zoledronové 4 mg a 8 mg i 7. den. Byla pozorována následující míra odpovědí:

Obrázek 1. Průměrná změna oproti počátečnímu stavu (hodnocena dle BPI). Statisticky významné rozdíly jsou vyznačeny (*p<0,05) pro srovnání mezi léčbami (4 mg kyselina zoledronová vs. placebo)

Trvání studie (týdny)

Placebo ∆Zoledronová kyselina 

BPI průměrná změna oproti počátečnímu stavu

13

Tabulka 6: Procento kompletních odpovědí ve dnech v kombinovaných TIH studiích

Den 4

Den 7

Den 10

Kyselina zoledronová 4 mg (N=86) 45,3 % (p=0,104)

82,6 % (p=0,005)* 88,4 % (p=0,002)*

Kyselina zoledronová 8 mg (N=90) 55,6 % (p=0,021)* 83,3 % (p=0,010)* 86,7 % (p=0,015)*

Pamidronát 90 mg (N=99)

33,3 %

63,6 %

69,7 %

*p-hodnota značí statistickou významnost proti pamidronátu.

Medián doby k dosažení normokalcemie byl 4 dny. Medián doby do relapsu (znovuzvýšení albumin korigované hladiny kalcia v séru na

 2,9 mmol/l) byl u pacientů léčených kyselinou zoledronovou 30

až 40 dnů proti 17 dnům u pacientů léčených pamidronátem 90 mg (p-hodnoty: 0,001 pro 4 mg a 0,007 pro 8 mg kyseliny zoledronové). Mezi dvěma dávkami kyseliny zoledronové nebyl nalezen statistický rozdíl.

V klinických studiích 69 pacientů s relapsem nebo refrakterních na počáteční léčbu (kyselina zoledronová 4 mg, 8 mg nebo pamidronát 90 mg) bylo přeléčeno 8 mg kyseliny zoledronové. Frekvence odpovědí byla u těchto pacientů přibližně 52 %. Pro srovnání s dávkou 4 mg kyseliny zoledronové nejsou dostupné údaje, protože tito pacienti byli přeléčeni pouze dávkou 8 mg kyseliny zoledronové.

V klinických studiích, provedených u pacientů s hyperkalcemií indukovanou nádorovým onemocněním (TIH), byl celkový bezpečnostní profil mezi všemi 3 léčenými skupinami (kyselina zoledronová 4 a 8 mg a pamidronát 90 mg) podobný v typech i závažnosti.

Pediatrická populace

Výsledky klinické studie v léčbě těžké formy osteogenesis imperfecta u pediatrických pacientů ve věku 1 až 17 let Účinky intravenózně podávané kyseliny zoledronové v léčbě těžké formy osteogenesis imperfecta (typ I, III a IV) u pediatrických pacientů (věk 1 až 17 let) byly srovnány s intravenózně podávaným pamidronátem v jedné mezinárodní, multicentrické, randomizované, otevřené studii se 74 pacienty v rameni s kyselinou zoledronovou a 76 pacienty v rameni s pamidronátem. Doba léčby ve studii byla 12 měsíců, léčbě předcházelo 4-9 týdnů období screeningu, během kterých byla po dobu nejméně 2 týdnů podávána suplementace vitaminu D a kalcia. V klinické studii byli pacienti ve věku 1 až méně než 3 roky léčeni dávkou 0,025 mg/kg kyseliny zoledronové (až do maximální jednotlivé dávky 0,35 mg) každé 3 měsíce a pacienti ve věku 3-17 let byli léčeni dávkou 0,05 mg/kg kyseliny zoledronové (až do maximální jednotlivé dávky 0,83 mg) každé 3 měsíce. Studie byla prodloužena za účelem vyhodnocení dlouhodobé celkové a renální bezpečnosti podávání kyseliny zoledronové jednou nebo dvakrát ročně v průběhu 12 měsíců prodloužené léčby u dětí, které dokončily 1 rok léčby kyselinou zoledronovou nebo pamidronátem v základní studii.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo sledování procentuální změny původního stavu kostní denzity bederní páteře (BMD) po 12 měsících léčby. Očekávané účinky léčby na BMD byly podobné, ale design studie nebyl dostatečně robustní k průkazu non-inferiority kyseliny zoledronové. Především nedošlo k jasnému prokázání účinnosti na výskyt zlomenin nebo bolesti. Nežádoucí účinky zlomenin dlouhých kostí dolních končetin byly hlášené u přibližně 24 % (femur) a 14 % (tibia) pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta léčených kyselinou zoledronovou oproti 12 % a 5 % pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta léčených pamidronátem, bez ohledu na typ poruchy a kauzalitu, ale souhrnný výskyt zlomenin u pacientů léčených kyselinou zoledronovou a pamidronátem byl srovnatelný: 43 % (32/74) oproti 41 % (31/76). Vyhodnocení rizika zlomenin je ztíženo tím, že zlomeniny jsou častým jevem u pacientů s těžkou

14

formou osteogenesis imperfecta jako součást průběhu onemocnění.

Nežádoucí účinky sledované u této populace byly podobné účinkům dříve zjištěným u dospělých pacientů s pokročilými malignitami ovlivňujícími kosti (viz bod 4.8). Nežádoucí účinky řazené podle četností jsou uvedené v Tabulce 7. Je použita následující konvenční klasifikace: velmi časté (≥1/10),; časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 7: Nežádoucí účinky sledované u pediatrických pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta1

Poruchy nervového systému

Časté:

Bolesti hlavy

Srdeční poruchy

Časté:

Tachykardie

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté:

Nazofaryngitida

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté:

Zvracení, nauzea

Časté:

Bolesti žaludku

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté:

Bolestivost končetin, artralgie, bolesti svalů a kostí

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté:

Pyrexie, únava

Časté:

Reakce akutní fáze, bolest

Vyšetření

Velmi časté

Hypokalcemie

Časté:

Hypofosfatemie

1 Nežádoucí účinky s četností < 5 % byly zhodnoceny z medicínského hlediska a bylo prokázáno, že tyto případy odpovídají stanovenému bezpečnostnímu profilu kyseliny zoledronové (viz bod 4.8).

U pediatrických pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta se zdá být použití kyselinyzoledronové v porovnání s pamidronátem spojené s výraznějším rizikem reakce akutní fáze, hypokalcemie a neobjasněné tachykardie, ale tento rozdíl se snižuje po následných infuzích.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním přípravkem obsahujícím kyselinu zoledronovou u všech podskupin pediatrické populace při léčbě hyperkalcemie vyvolané nádorovým onemocněním a prevenci kostních příhod u pacientů s pokročilou formou nádorového onemocnění postihujícího kosti (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Následující farmakokinetické údaje získané po jednorázové a opakované 5 a 15 minutové infuzi 2, 4, 8 a 16 mg kyseliny zoledronové u 64 pacientů s kostními metastázami neprokázaly závislost na dávce.

Po zahájení infuze kyseliny zoledronové stoupá rychle koncentrace kyseliny zoledronové v plazmě a dosahuje vrcholu před ukončením infuze, následuje rychlý pokles a za 4 hodiny je koncentrace v plazmě < 10 % vrcholové koncentrace. Za 24 hodin klesne hladina v plazmě na < 1 % a pak následuje dlouhé období nízké koncentrace, která nepřesahuje 0,1 % vrcholové koncentrace, před druhou infuzí kyseliny zoledronové 28. den.

15

Kyselina zoledronová podaná intravenózní infuzí je vylučována třífázovým procesem: rychlé dvojfázové mizení z krevního oběhu s poločasem t½α 0,24 a t½α 1,87 hodin a je následováno dlouhou fází vylučování s terminálním poločasem vylučování t½ 146 hodin. Po opakovaném podání za 28 dnů nebyla pozorována akumulace kyseliny zoledronové v plazmě. Kyselina zoledronová není metabolizována a je vylučována nezměněná ledvinami. Během prvních 24 hodin bylo močí vyloučeno 39 ± 16 % aplikované dávky, zatímco zbytek byl vázán převážně v kostní tkáni. Z kostní tkáně je látka velmi pomalu uvolňována zpět do krevního oběhu a vylučována ledvinami. Celková tělesná clearance je 5,04 ± 2,5 l/h, není závislá na dávce ani ovlivněna pohlavím, věkem, rasou a tělesnou hmotností. Prodloužení doby infuze z 5 na 15 minut způsobí na konci infuze 30% pokles koncentrace kyseliny zoledronové, ale plocha pod křivkou plazmatické koncentrace versus čas není ovlivněna.

Variabilita farmakokinetických parametrů kyseliny zoledronové mezi jednotlivými pacienty je vysoká, stejně jako je tomu u ostatních bisfosfonátů.

U pacientů s hyperkalcemií nebo s jaterní nedostatečností nejsou dostupné farmakokinetické údaje. Kyselina zoledronová neinhibuje lidské P450 enzymy in vitro, nevykazuje biotransformaci a ve studiích na zvířatech bylo < 3 % z aplikované dávky nalezeno ve stolici, což předpokládá, že játra nebudou hrát významnou úlohu ve farmakokinetice kyseliny zoledronové.

Ledvinná clearance kyseliny zoledronové korelovala s clearance kreatininu, ledvinná clearance reprezentuje 75  33 % clearance kreatininu, jejíž průměr byl u 64 studovaných pacientů s nádorovým onemocněním 84  29 ml/min (rozmezí 22 až 143 ml/min). Populační analýza ukázala, že u pacientů s clearance kreatininu 20 ml/min (závažné poškození ledvin), nebo 50 ml/min (středně závažné poškození) je možné odhadnout, že clearance kyseliny zoledronové by byla 37 %, nebo 72 % u pacientů, u nichž byla clearance kreatininu 84 ml/min. U pacientů se závažným postižením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je dostupné jen omezené množství údajů.

Afinita kyseliny zoledronové k buňkám krve nebyla prokázána a vazba na plazmatické proteiny je nízká (přibližně 56 %) a je nezávislá na koncentraci kyseliny zoledronové.

Zvláštní populace

Pediatričtí pacienti Omezené farmakokinetické údaje u dětí s těžkou formou osteogenesis imperfecta naznačují, že farmakokinetika kyseliny zoledronové je u dětí ve věku 3 až 17 let při obdobném dávkování v mg/kg podobná farmakokinetice u dospělých pacientů. Věk, tělesná hmotnost, pohlaví a clearance kreatininu neměly vliv na systémovou expozici kyseliny zoledronové.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita Nejvyšší jednorázová intravenózní dávka, kdy nedošlo k žádnému úmrtí zvířat, byla pro myši 10 mg/kg a u potkanů 0,6 mg/kg tělesné hmotnosti.

Subchronická a chronická toxicita Kyselina zoledronová byla dobře snášena, pokud byla aplikována subkutánně potkanům a intravenózně psům v dávce 0,02 mg/kg denně po dobu 4 týdnů. Dávka 0,001 mg/kg/den aplikovaná subkutánně potkanům a intravenózní dávka 0,005 mg/kg aplikovaná jednou za 2–3 dny psům po dobu 52 týdnů byla také dobře snášena.

Nejčastějšími nálezy po opakovaném podání studovaných dávek zvířatům v době růstu bylo, téměř po všech dávkách, zvýšení spongiózy v metafýzách dlouhých kostí. Tyto nálezy reflektují farmakologické antirezorpční vlastnosti sloučeniny.

16

Hranice bezpečnosti z hlediska účinku na ledviny byly při dlouhodobém opakovaném parenterálním podávání experimentálním zvířatům velmi úzké. Kumulativní hladiny bez nežádoucího účinku (NOAELs = no adverse event levels) po jednorázovém podání (1,6 mg/kg) a po opakovaném podávání až po dobu 1 měsíce (0,06 až 0,6 mg/kg/den) nenaznačily působení na ledviny v dávkách ekvivalentních nebo přesahujících nejvyšší dávky určené pro humánní aplikaci. Dlouhodobé opakované podávání kyseliny zoledronové v dávkách přesahujících nejvyšší předpokládané terapeutické dávky mělo toxické účinky na jiné orgány včetně zažívacího traktu, jater, sleziny a plic a místa intravenózní injekce.

Reprodukční toxicita Kyselina zoledronová byla při subkutánním podání dávek ≥ 0,2 mg/kg potkanům teratogenní. Ačkoli teratogenita nebo fetotoxicita nebyla pozorována u králíků, byla zjištěna toxicita u březích samic. U potkanů byla pozorována po nejnižší dávce (0,01 mg/kg tělesné hmotnosti) dystokie.

Mutagenita a kancerogenní účinek V provedených testech mutagenity a kancerogenity nebyl pro kyselinu zoledronovou pozorován ani mutagenní ani kancerogenní účinek.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol (E421)Natrium-citrát (E331)Voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek se nesmí dostat do styku s žádným roztokem obsahujícím vápník. Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená lahvička: 3 roky.

Po prvním otevření musí být přípravek použit okamžitě.

Všechen nepoužitý roztok musí být

zlikvidován.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Ohledně podmínek uchovávání rekonstituovaného infuzního roztoku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a velikost balení

100 ml roztoku v průhledné, bezbarvé, plastové (kopolymer cycloolefinu) lahvičce uzavřené bromobutylovou pryžovou zátkou pokrytou fluorokarbonovým polymerem a hliníkovým/polypropylenovým víčkem s tmavě nachovým flip-off uzávěrem.

Zoledronic acid Sandoz 4 mg/100 ml infuzní roztok je dodáván v balení obsahujícím jednu lahvičkujako jednotlivé balení nebo vícečetná balení, která se skládají ze 4 nebo 10 balení.

17

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Další informace o zacházení s přípravkem Zoledronic acid Sandoz, včetně návodu pro přípravu redukovaných dávek za použití lahvičky s přípravkem Zoledronic acid Sandoz připravené k okamžitému použití, jsou uvedeny v bodě 4.2.

Během přípravy infuze je nutno dodržovat aseptické postupy. Pouze pro jednorázové podání.

Používat se smí pouze čirý, bezbarvý roztok bez částic.

Zdravotníkům se doporučuje nelikvidovat nepoužitý přípravek Zoledronic acid Sandoz do výlevky.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Praha, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

87/395/12-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

20.6.2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

20.6.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU NEBO TAM, KDE CHYBÍ VNĚJŠÍ OBAL, NA VNITŘNÍM OBALU

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Zoledronic acid Sandoz 4 mg/100 ml infuzní roztok acidum zoledronicum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna lahvička se 100 ml infuzního roztoku obsahuje acidum zoledronicum 4 mg (jako acidum zoledronicum monohydricum). 1 ml roztoku obsahuje acidum zoledronicum 0,04 mg.

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje mannitol (E421), natrium-citrát (E331) a vodu na injekci.

Další údaje jsou uvedeny v příbalové informaci.

4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Infuzní roztok 1 lahvička se 100 ml infuzního roztokuVelké balení (multipack) obsahující 4 balení, z nichž každé obsahuje 1 lahvičku se 100 ml infuzního roztoku.Velké balení (multipack) obsahující 10 balení, z nichž každé obsahuje 1 lahvičku se 100 ml infuzního roztoku.

5. ZPŮSOB A CESTA(Y) PODÁNÍ

Intravenózní podání. Pouze pro jednorázové použití. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZOENĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZOENĚNÍ POKUD JE POTŘEBNÉ

Používejte dle doporučení lékaře.

8. POUŽITELNOST

Použitelné do:Po prvním otevření se přípravek musí použít ihned.

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny!

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Praha, Česká republika

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Reg.číslo: 87/395/12-C

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.