1/6

Příloha č. 1 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls77837/2011

Příbalová informace: informace pro uživatele

Zoledronic acid Richter 4 mg/5 ml koncentrát pro infuzní roztok

Acidum zoledronicum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než Vám bude přípravek Zoledronic acid Richter podán, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, zdravotní sestry nebo lékárníka.

-

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

Co naleznete v této příbalové informaci:

1. Co je přípravek Zoledronic acid Richter a k čemu se používá

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Zoledronic acid Richter podán

3. Jak se přípravek Zoledronic acid Richter používá

4. Možné nežádoucí účinky

5. Jak přípravek Zoledronic acid Richter uchovávat

6. Obsah balení a další informace

1.

Co je přípravek Zoledronic acid Richter a k čemu se používá

Léčivou látkou obsaženou v přípravku Zoledronic acid Richter je kyselina zoledronová, která patří do skupiny látek nazývaných bisfosfonáty. Kyselina zoledronová působí tak, že se sama naváže v kostech a zpomaluje rychlost přeměny kostí. Používá se:



K prevenci kostních komplikací, například zlomenin u dospělých pacientů s kostními metastázami (rozsev nádoru z původního místa do kosti).



Ke snížení množství kalcia v krvi u dospělých pacientů s příliš vysokou hladinou kalcia vyvolanou nádorovým onemocněním. Nádory mohou zrychlit normální přeměnu kostí takovým způsobem, že je uvolňování kalcia z kostí zvýšeno. Tento stav je známý jako hyperkalcemie vyvolaná nádorem (TIH).

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Zoledronic acid Richterpodán

Pečlivě dodržujte všechny instrukce, které Vám dal Váš lékař.

Lékař před zahájením léčby přípravkem Zoledronic acid Richter provede vyšetření krve a bude v pravidelných intervalech kontrolovat Vaši odpověď na léčbu.

Přípravek Zoledronic acid Richter Vám nesmí být podán:

2/6

-

jestliže jste alergický/á na kyselinu zoledronovou, jiné bisfosfonáty (skupina látek, do které přípravek Zoledronic acid Richter patří) nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

-

jestliže kojíte.

Upozornění a opatření

Dříve než Vám bude přípravek Zoledronic acid Richter podán, informujte svého lékaře:

-

jestliže trpíte nebo jste trpěl/a onemocněním ledvin.

-

jestliže trpíte nebo jste trpěl/a bolestí, otokem nebo znecitlivěním čelisti, a pocitem ztěžknutí čelisti nebo uvolněním zubů.

-

jestliže proděláváte ošetření zubů nebo máte podstoupit zubní chirurgický výkon, řekněte svému lékaři, že používáte přípravek Zoledronic acid Richter.

Děti a dospívající

Přípravek Zoledronic acid Richter není doporučen pro užití u dětí a dospívajících ve věku méně než 18 let.

Pacienti ve věku 65 let a více

Přípravek Zoledronic acid Richter může být podáván pacientům ve věku 65 let a více. Nejsou důkazy, které by nasvědčovaly, že je třeba přijmout nějaká zvláštní opatření

Další léčivé přípravky a přípravek Zoledronic acid Richter

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval/a nebo které možná budete užívat.

Je zvlášť důležité, abyste svému lékaři sdělil/a, zda také užíváte:

-

Aminoglykosidy (druh léků používaných k léčbě závažných infekcí), protože kombinace těchto léků s bisfosfonáty může být příčinou přílišného snížení hladiny kalcia v krvi.

-

Thalidomid (lék používaný k léčbě určitých typů rakoviny krve postihující kost) nebo jakékoli jiné léky, které mohou poškodit ledviny.

-

Jiné léky, které také obsahují kyselinu zoledronovou a používají se k léčbě osteoporózy a jiných postižení kostí nerakovinného původu nebo jiný bisfosfonát, protože kombinovaný účinek těchto léků užívaných současně s přípravkem Zoledronic acid Richter není známý.

-

Antiangiogenní léky (užívané k léčbě rakoviny), protože jejich kombinace s kyselinou zoledronovou byla spojena s hlášeními osteonekrózy čelisti.

Těhotenství, kojení a fertilita

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek používat.

Přípravek Zoledronic acid Richter Vám nemá být podán, jestliže jste těhotná.

Přípravek Zoledronic acid Richter Vám nesmí být podán, jestliže kojíte.

Nejsou dostupné údaje týkající se přípravku Zoledronic acid Richter a fertility.

3/6

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Ve velmi vzácných případech byla s použitím kyseliny zoledronové hlášena otupělost a ospalost. Měl/a byste být proto opatrný/á, když řídíte nebo obsluhujete stroje, anebo vykonáváte jiné činnosti vyžadující plnou pozornost.

Přípravek Zoledronic acid Richter obsahuje draslík

Tento léčivý přípravek obsahuje draslík, méně než 1 mmol (39 mg) v 5 ml; tzn. je v podstatě „bez draslíku“.

3.

Jak se přípravek Zoledronic acid Richter používá

Přípravek Zoledronic acid Richter musí být podáván zdravotnickými pracovníky vyškolenými v podávání bisfosfonátů intravenózně, tj. nitrožilně.

Lékař Vám doporučí vypít dostatečné množství vody před každou léčbou tak, aby bylo zabráněno dehydrataci.

Pečlivě dodržujte všechny další instrukce, které Vám dal Váš lékař, zdravotní sestra nebo lékárník.

Kolik přípravku Zoledronic acid Richter se podává

-

Obvyklá jednotlivá dávka je 4 mg.

-

Jestliže trpíte onemocněním ledvin, lékař Vám podle závažnosti onemocnění ledvin naordinuje nižší dávku.

Jak se přípravek Zoledronic acid Richter podává

-

Přípravek Zoledronic acid Richter se podává formou kapací nitrožilní infuze, která musí trvat nejméně 15 minut a má být podávána jako samostatný intravenózní roztok oddělenou infuzní linkou.

Pacientům, jejichž krevní hladiny vápníku nejsou dost vysoké, budou navíc předepsány denní doplňkové dávky kalcia a vitaminu D.

Jak často se přípravek Zoledronic acid Richter podává

-

Pokud jste léčen/a za účelem prevence kostních komplikací způsobených metastázami v kostech, bude Vám podávána jedna infuze přípravku Zoledronic acid Richter každé tři až čtyři týdny.

-

Pokud jste léčen/a za účelem snížení množství kalcia v krvi, bude Vám zpravidla podána jedna infuze přípravku Zoledronic acid Richter.

Jestliže Vám bylo podáno více přípravku Zoledronic acid Richter, než je doporučeno

Pokud Vám byly podány vyšší dávky, než jsou doporučované, musíte být pečlivě sledován/a Vaším lékařem. Důvodem jsou možné změny v hladinách sérových elektrolytů (např. abnormální hladiny vápníku, fosforu a hořčíku) a/nebo poruchy funkce ledvin, včetně těžkého poškození ledvin. Jestliže se hodnoty vápníku příliš sníží, může být vápník doplněn v infuzi.

4/6

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Nejčastější nežádoucí účinky jsou obvykle mírné a po krátké době pravděpodobně vymizí.

Okamžitě informujte svého lékaře, pokud se u Vás projeví následující závažné nežádoucí účinky:

Časté (mohou se vyskytnout až u 1 osoby z 10):

-

Vážné poškození ledvin (zjistí Váš lékař určitými specifickými krevními testy).

-

Nízká hladina vápníku v krvi.

Méně časté (mohou se vyskytnout až u 1 osoby ze 100):

-

Bolest v ústech, bolest zubů a/nebo čelisti, otoky nebo vředy v ústech, necitlivost nebo pocit těžké čelisti nebo vypadnutí zubu. Může jít o příznaky kostního poškození čelisti (osteonekróza). Pokud se u Vás projeví tyto příznaky, okamžitě to sdělte svému lékaři a zubnímu lékaři.

-

U pacientek, které používaly kyselinu zoledronovou k léčbě postmenopauzální osteoporózy, byl zjištěn nepravidelný srdeční rytmus (fibrilace síní). V současné době není jasné, zda kyselina zoledronová tento nepravidelný srdeční rytmus způsobuje, ale pokud se u Vás tyto příznaky po podání kyseliny zoledronové projeví, informujte svého lékaře.

-

Závažné alergické reakce: dušnost, otoky zejména na obličeji a krku.

Informujte svého lékaře, co nejdříve je to možné, o jakémkoli z následujících nežádoucíchúčinků:

Velmi časté (mohou se vyskytnout u více než 1 osoby z 10):

-

Nízká hladina fosfátů v krvi.

Časté (mohou se vyskytnout až u 1 osoby z 10):

-

Bolest hlavy a chřipce podobné příznaky, jako je horečka, únava, slabost, ospalost, zimnice, bolesti kostí, kloubů a/nebo svalů. Ve většině případů není nutná specifická léčba a příznaky po krátkém čase mizí (několik hodin nebo dnů).

-

Zažívací potíže, jako je nevolnost a zvracení a také ztráta chuti k jídlu.

-

Zánět spojivek.

-

Snížený počet červených krvinek (anemie).

Méně časté (mohou se vyskytnout až u 1 osoby ze 100):

-

Reakce přecitlivělosti.

-

Nízký krevní tlak.

-

Bolest na hrudi.

-

Kožní reakce (zarudnutí a otok) v místě infuze, vyrážka, svědění.

-

Vysoký tlak krve, dušnost, závrať, poruchy spánku, brnění nebo necitlivost horních nebo dolních končetin, průjem.

-

Nízký počet bílých krvinek a krevních destiček.

-

Nízká hladina hořčíku a draslíku v krvi. Lékař to bude sledovat a přijme potřebná opatření.

5/6

-

Ospalost.

-

Slzení očí, citlivost očí na světlo.

-

Náhlý pocit chladu s mdlobou nebo slabostí až kolaps.

-

Obtíže při dýchání se sípáním nebo kašlem.

-

Kopřivka.

Vzácné (mohou se vyskytnout až u 1 osoby z 1000):

-

Zpomalený rytmus srdce.

-

Zmatenost.

-

Vzácně se mohou objevit neobvyklé zlomeniny stehenní kosti, zvláště u pacientů dlouhodobě léčených pro osteoporózu (řídnutí kostí). Pokud se u Vás objeví bolest, slabost nebo nepříjemné pocity v oblasti stehna, kyčle nebo třísla, kontaktujte svého lékaře, protože to mohou být časné příznaky možné zlomeniny stehenní kosti.

Velmi vzácné (mohou se vyskytnout až u 1 osoby z 10 000):

-

Omdlévání způsobené nízkým krevním tlakem.

-

Silné bolesti kostí, kloubů a/nebo svalů, občas zneschopňující.

-

Bolestivé zčervenání a/nebo otok očí.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

5.

Jak přípravek Zoledronic acid Richter uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Chraňte před mrazem.

6.

Obsah balení a další informace

Co přípravek Zoledronic acid Richter obsahuje

-

Léčivou látkou je acidum zoledronicum. Jedna injekční lahvička obsahuje acidum zoledronicum4 mg, což odpovídá acidum zoledronicum monohydricum 4,264 mg.

Pomocnými látkami jsou: mannitol (E421), hydrogenfosforečnan draselný, voda na injekci, hydroxid draselný (pro úpravu pH), kyselina fosforečná 85% (pro úpravu pH).

Jak přípravek Zoledronic acid Richter vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Zoledronic acid Richter koncentrát pro infuzní roztok je čirý, bezbarvý, sterilní roztok s pH 6,0 – 6,5.

Jedna injekční lahvička s 5 ml koncentrátu obsahuje acidum zoledronicum 4 mg.

Jeden ml koncentrátu obsahuje acidum zoledronicum (ve formě acidum zoledronicum monohydricum) odpovídající acidum zoledronicum 0,8 mg .Přípravek Zoledronic acid Richter je dodáván v balení obsahujícím:

6/6

1 injekční lahvičku

4 injekční lahvičky

10 injekčních lahviček

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Gedeon Richter Plc.Gyömrői út 19-21,1103 BudapešťMaďarsko

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:

Norsko:

Zoledronsyre Richter

Česká republika:

Zoledronic acid Richter

Maďarsko:

Zoledronsav Richter

Rumunsko:

Acid zoledronic Richter

Slovenská republika: Zoledronic acid Richter

Tato příbalová informace byla naposledy revidována: 24.10.2012

1/17

Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls77837/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Zoledronic acid Richter 4 mg/5 ml koncentrát pro infuzní roztok

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička s 5 ml koncentrátu obsahuje acidum zoledronicum 4 mg, což odpovídá acidum zoledronicum monohydricum 4,264 mg.

Jeden ml koncentrátu obsahuje acidum zoledronicum 0,8 mg (ve formě acidum zoledronicum monohydricum).

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna injekční lahvička s 5 ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje 2,24 mg draslíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok

Přípravek Zoledronic acid Richter je čirý, bezbarvý, sterilní roztok s pH 6,0 – 6,5.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

-

Prevence kostních příhod (patologických zlomenin, kompresivních zlomenin obratlů, radiační nebo chirurgická léčba kostí nebo nádorem indukovaná hyperkalcemie) u dospělých pacientů s pokročilým maligním onemocněním postihujícím kosti.

-

Léčba dospělých pacientů s hyperkalcemií vyvolanou nádorovým onemocněním (TIH).

4.2

Dávkování a způsob podání

Přípravek Zoledronic acid Richter musí být předpisován a podáván pacientům pouze zdravotnickými pracovníky se zkušenostmi s intravenózním podáváním bisfosfonátů.

Dávkování

Prevence kostních příhod u pacientů s

pokročilým maligním onemocněním postihujícím kosti

Dospělí a starší osoby

Doporučená dávka k prevenci kostních příhod u pacientů s

pokročilým maligním onemocněním

postihujícím kosti je 4 mg kyseliny zoledronové každé 3 až 4 týdny.

Pacientům má být také perorálně denně podán doplněk 500 mg kalcia a 400 m.j. vitamnu D.

Při rozhodování, zda léčit pacienty s kostními metastázami za účelem prevence kostních příhod je nutno vzít v úvahu, že se účinky léčby projeví za 2-3 měsíce.

Léčba TIH

2/17

Dospělí a starší osoby

Doporučená dávka při léčbě hyperkalcemie (kalcium v séru ≥ 12,0 mg/dl nebo 3,0 mmol/l) je 4 mg kyseliny zoledronové v jedné dávce.

Zhoršená funkce ledvin

TIH:

U pacientů s TIH trpících současně závažným zhoršením funkce ledvin se může o léčbě přípravkem Zoledronic acid Richter uvažovat až po zhodnocení rizika a přínosu léčby. Pacienti s hladinou kreatininu v séru > 400 μmol/l nebo > 4,5 mg/dl byli z klinických studií vyloučeni. U pacientů s TIH se sérovým kreatininem < 400 μmol/l nebo < 4,5 mg/dl není nutná úprava dávkování (viz bod 4.4).

Prevence kostních příhod u pacientů s

pokročilým maligním onemocněním postihujícím kosti:

U pacientů s mnohočetným myelomem nebo metastázami solidních nádorů do kostí musí být při zahájení léčby přípravkem Zoledronic acid Richter stanoven sérový kreatinin a clearance kreatininu (CLcr). CLcr se vypočte ze sérového kreatininu pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce. Přípravek Zoledronic acid Richter se nedoporučuje podávat pacientům, kteří již před zahájením léčby mají závažné poškození funkce ledvin, které je u této populace definováno jako CLcr < 30 ml/min. Pacienti s hladinou kreatininu v séru > 265 μmol/l nebo > 3,0 mg/dl byli z klinických studií vyloučeni.

U pacientů s kostními metastázami a s mírným nebo středním postižením funkce ledvin před zahájením léčby, které bylo pro tuto skupinu pacientů definováno jako CLcr 30–60 ml/min, se doporučuje následující dávkování přípravku Zoledronic acid Richter (viz bod 4.4):

Výchozí hodnoty clearance kreatininu (ml/min)

Doporučené dávkování přípravku Zoledronic acid Richter *

> 60

4,0 mg kyseliny zoledronové

50–60

3,5 mg* kyseliny zoledronové

40–49

3,3 mg* kyseliny zoledronové

30–39

3,0 mg* kyseliny zoledronové

* Dávky byly vypočteny z předpokládané AUC 0,66 (mg·hod/l) (CLcr = 75 ml/min). Při podávání snížených dávek pacientům se zhoršenou funkcí ledvin je možné očekávat dosažení stejných AUC, jaké byly pozorovány u pacientů s clearance kreatininu 75 ml/min.

Po zahájení léčby musí být stanovován sérový kreatinin před podáním každé dávky přípravku Zoledronic acid Richter a při zhoršení reálních funkcí musí být léčba přerušena. V klinických studiích bylo zhoršení funkcí ledvin definováno následovně:

-

U pacientů s normální výchozí hodnotou sérového kreatininu (< 1,4 mg/dl nebo < 124 μmol/l), zvýšení o 0,5 mg/dl nebo 44 μmol/l;

-

U pacientů s abnormálním výchozími hodnotami sérového kreatininu (> 1,4 mg/dl nebo > 124 μmol/l), zvýšení o 1,0 mg/dl nebo 88 μmol/l.

V klinických studiích bylo podávání kyseliny zoledronové znovu zahájeno pouze tehdy, pokud se hodnota kreatininu vrátila do rozmezí 10 % od výchozí hodnoty (viz bod 4.4). Léčba přípravkem Zoledronic acid Richter by měla být obnovena stejnou dávkou, která byla podávána před přerušením.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost kyseliny zoledronové u dětí ve věku 1 rok až 17 let nebyla stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.4 a 5.1, ale na jejich základě nelze doporučit dávkování u dětí.

3/17

Způsob podání

Intravenózní podání.

Přípravek Zoledronic acid Richter 4 mg/5 ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku, dále naředěnýve 100 ml (viz bod 6.6), by měl být podáván jako jednorázová intravenózní infuze po dobu alespoň 15 minut.

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin jsou doporučené snížené dávky přípravku Zoledronic acid Richter (viz bod “Dávkování” výše a bod 6.3).

Instrukce pro přípravu redukovaných dávek přípravku Zoledronic acid Richter

Odeberte odpovídající objem koncentrátu, a to následovně:

-

4,4 ml pro dávku 3,5 mg

-

4,1 ml pro dávku 3,3 mg

-

3,8 ml pro dávku 3,0 mg

Odebrané množství koncentrátu musí být naředěno ve 100 ml sterilního injekčního 0,9% roztoku chloridu sodného nebo v 5% roztoku glukosy. Dávka musí být podána v jedné intravenózní infuzi po dobu nejméně 15 minut.

Přípravek Zoledronic acid Richter koncentrát nesmí být mísen s infuzními roztoky obsahujícími kalcium nebo jiné bivalentní kationty jako je laktátový Ringerův roztok a musí být podáván odděleně jako samostatný intravenózní roztok oddělenou infuzní linkou.

Před podáním a po podání přípravku Zoledronic acid Richter musí být pacienti dobře hydratováni.

4.3

Kontraindikace



Hypersenzitivita na léčivou látku, jiné bisfosfonáty nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.



Kojení (viz bod 4.6)

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecně

Před podáním přípravku Zoledronic acid Richter musí být posouzen stav hydratace pacientů, a v případě potřeby musí být hydratace adekvátně upravena.

U pacientů s rizikem srdečního selhání je nutné zabránit nadměrnému přívodu tekutin.

Po zahájení terapie přípravkem Zoledronic acid Richter musí být pečlivě sledovány standardní metabolické parametry související s hyperkalcemií, jako jsou sérové hladiny kalcia, fosfátu a magnesia. Pokud se vyskytne hypokalcemie, hypofosfatemie nebo hypomagnesemie, může být třeba krátkodobá suplementační terapie. Pacienti s neléčenou hyperkalcemií mají obvykle do jisté míry poškozenou funkci ledvin, proto je nutné uvažovat o pečlivém sledování ledvinných funkcí.

Pacienti léčení přípravkem Zoledronic acid Richter nemají být současně léčeni jinými přípravky obsahujícími kyseliny zoledronovou nebo jinými bifosfonáty, protože kombinované účinky těchto látek nejsou známy.

Ledvinová nedostatečnost

U pacientů s TIH a zjištěným zhoršováním funkcí ledvin musí být velmi dobře posouzen jejich stav a zváženo, zda přínos léčby přípravkem Zoledronic acid Richter převáží možné riziko léčby.

Při rozhodnutí léčit pacienty s kostními metastázami pro prevenci kostních příhod se má vzít v úvahu, že nástup léčebného účinku je za 2 až 3 měsíce.

4/17

Léčba kyselinou zoledronovou byla spojena s hlášením poruch funkce ledvin. Mezi faktory, které mohou zvyšovat riziko zhoršení ledvinových funkcí, patří dehydratace a již existující poškození funkce ledvin, opakované cykly podávání přípravku Zoledronic acid Richter nebo jiných bisfosfonátů stejně jako jiných nefrotoxických léčivých přípravků. Přestože je toto riziko sníženo při podávání kyseliny zoledronové v dávce 4 mg po dobu delší než 15 minut, může se poškození ledvin přesto vyskytnout. Bylo hlášeno zhoršení ledvinových funkcí a progrese do selhání ledvin s nutností dialýzy u pacientů po úvodní nebo jednorázové dávce 4 mg kyseliny zoledronové. Zvýšení kreatininu v séru se může u některých pacientů vyskytnout po opakovaném podání kyseliny zoledronové v dávkách, doporučených k prevenci kostních příhod, i když méně často.

Před každou aplikací přípravku Zoledronic acid Richter musí být pacientům stanovena hladina sérového kreatininu. U pacientů s kostními metastázami a s mírným až středně závažným poškozením funkce ledvin se doporučuje zahájit léčbu nižšími dávkami kyseliny zoledronové. U pacientů, u kterých bylo v průběhu léčby přípravkem Zoledronic acid Richter prokázáno zhoršení funkce ledvin, musí být léčba přípravkem Zoledronic acid Richter přerušena do doby, než se hladina sérového kreatininu vrátí na hodnoty, které se nebudou lišit o více než 10 % od výchozí hodnoty. Léčba přípravkem Zoledronic acid Richter má pokračovat stejnou dávkou, jaká byla podávaná před přerušením léčby.

Vzhledem k možnému vlivu kyseliny zoledronové na funkci ledvin se pro nedostatek klinických údajů o bezpečnosti podávání u pacientů se závažným poškozením funkce ledvin již před zahájením léčby (v klinických studiích definovaných hladinou kreatininu v séru ≥ 400 μmol/l nebo ≥ 4,5 mg/dl u pacientů s TIH a ≥ 265 μmol/l nebo ≥ 3,0 mg/dl u pacientů s karcinomem a kostními metastázami) a pouze omezenému množství farmakokinetických údajů u těchto pacientů (clearance kreatininu < 30 ml/min) se podávání přípravku Zoledronic acid Richter pacientům se závažným poškozením funkce ledvin nedoporučuje.

Jaterní nedostatečnost

U pacientů se závažnou jaterní insuficiencí je k dispozici jen omezené množství klinických údajů, a proto nemohlo být dáno specifické doporučení pro tuto skupinu pacientů.

Osteonekróza čelisti

Byly hlášeny případy osteonekrózy čelisti zejména u pacientů s nádorovým onemocněním, kteří byli léčeni léčivými přípravky inhibujícími resorpci kostí, jako je přípravek Zoledronic acid Richter.Mnoho těchto pacientů bylo také léčeno chemoterapií a kortikosteroidy. Většina hlášených případů byla spojena se stomatologickým výkonem, jako např. extrakcí zubu. Mnoho pacientů mělo známky lokální infekce včetně osteomyelitidy.

U pacientů s rizikovými faktory (např. maligním onemocněním, chemoterapií, kortikosteroidy, špatnou hygienou dutiny ústní) je nutno zvážit před zahájením léčby bisfosfonáty stomatologické vyšetření spolu s preventivním ošetřením.

Pokud je to možné, je nutno se vyhnout u těchto pacientů během léčby stomatologickým výkonům. U pacientů, kde se během léčby bisfosfonáty vyvine osteonekróza čelisti, může stomatologický výkon zhoršit stav. Neexistují údaje, které by dokládaly, že vysazení léčby bisfosfonáty snižuje u pacientů vyžadujících stomatologický výkon riziko osteonekrózy čelisti. Plán léčby každého pacienta je nutno založit na individuálním klinickém posouzení poměru přínosu a rizika ošetřujícím lékařem.

Bolesti muskuloskeletálního systému

Z postmarketingových zkušeností byly hlášeny silné bolesti kostí, kloubů a/nebo svalů občas zneschopňující pacienty používající kyselinu zoledronovou. Nicméně tato hlášení byla vzácná. Doba do počátku nástupu příznaků od zahájení léčby je rozdílná, od jednoho dne až po několik měsíců. Jakmile byla léčba přerušena, většině pacientů se od příznaků ulevilo. Podskupina pacientů zaznamenala opětovný návrat symptomů poté, co byla znovu léčena kyselinou zoledronovou nebo jiným bisfosfonátem.

Atypické zlomeniny femuru

5/17

V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru, zejména u pacientů dlouhodobě léčených pro osteoporózu. Tyto příčné nebo krátké šikmé zlomeniny se mohou objevit kdekoli v celé délce femuru od oblasti těsně pod malým trochanterem až do části těsně nad suprakondylickým rozšířením. Tyto zlomeniny se objevují po minimálním traumatu nebo bez souvislosti s traumatem a u některých pacientů se mohou projevovat bolestí ve stehně nebo třísle,

často sdružené na zobrazovacích vyšetřeních s obrazem typickým pro stresové

zlomeniny (neobvyklé nízkotraumatické zlomeniny, v angličtině známé jako „insufficiency fractures“), týdny až měsíce před manifestací kompletní zlomeniny femuru. Zlomeniny jsou často oboustranné, proto je nutné u pacientů léčených bisfosfonáty, kteří utrpěli zlomeninu diafýzy femuru, vyšetřit i kontralaterální femur. Rovněž bylo zaznamenáno špatné hojení těchto zlomenin. U pacientů, u kterých je podezření na atypickou zlomeninu femuru, je třeba při hodnocení jejich stavu zvážit i přerušení léčby bisfosfonáty, a to na základě zhodnocení prospěchu a rizika léčby u jednotlivého pacienta.

Pacienty je třeba poučit, aby během léčby bisfosfonáty hlásili jakoukoli bolest v oblasti stehna, boku nebo třísla, a všechny pacienty, u kterých se tyto příznaky objeví, je třeba vyšetřit s ohledem na možnou inkompletní zlomeninu femuru.

Tento léčivý přípravek obsahuje draslík, méně než 1 mmol (39 mg) na 5 ml, tj. je v podstatě “ bez obsahu draslíku“.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakcí

V klinických studiích byla kyselina zoledronová podávána souběžně s běžně používanými protinádorovými léky, diuretiky, antibiotiky a analgetiky, aniž by byl pozorován výskyt klinicky zřejmých interakcí.

In vitro (viz bod 5.2) nebyla patrná vazba zoledronové kyseliny na plasmatické bílkoviny, ani nebyla zjištěna inhibice humánních P450 enzymů, ale žádná klinická studie interakcí nebyla provedena.

Při souběžné aplikaci bisfosfonátů s aminoglykosidy se doporučuje zvláštní opatrnost, protože může dojít k aditivnímu účinku obou léků, s následným snížením hladiny kalcia v séru na delší dobu, než je požadováno.

Opatrnost je také nutná, pokud je přípravek Zoledronic acid Richter indikován společně s jinými potenciálně nefrotoxickými léčivými přípravky. Během léčby je také nutné věnovat zvýšenou pozornost možnému vývoji hypomagnesemie.

U pacientů s mnohočetným myelomem může být zvýšené riziko poškození ledvin, pokud jsou bisfosfonáty podávány v kombinaci s thalidomidem.

Byla hlášena osteonekróza čelisti u pacientů léčených současně kyselinou zoledronovou a antiangiogenními léčivými přípravky.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání kyseliny zoledronové těhotným ženám nejsou k dispozici. Reprodukční studie provedené s kyselinou zoledronovou na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Přípravek Zoledronic acid Richter nemá být během těhotenství podáván.

Kojení

Není známo, zda je kyselina zoledronová vylučována do mateřského mléka. Přípravek Zoledronic acid Richter je kontraindikován u kojících matek (viz bod 4.3).

Fertilita

6/17

Potenciální nežádoucí účinky kyseliny zoledronové na fertilitu v parentální a F1 generaci byly hodnoceny u potkanů. Došlo k výrazným farmakologickým účinkům, které je možné považovat za součást inhibice metabolizace vápníku v kostech, což se projevilo peripartální hypokalcemií (skupinovým účinkem bisfosfonátů), dystocií a časným ukončením studie. Z tohoto důvodu nemohl být určen konečný vliv kyseliny zoledronové na fertilitu lidí.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nežádoucí účinky, jako je závratě a ospalost mohou mít vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, proto je třeba dbát zvýšené opatrnosti při řízení a obsluze strojů během užívání přípravku Zoledronic acid Richter.

4.8

Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu

Během tří dnů po podání kyseliny zoledronové byly často hlášeny reakce akutní fáze s příznaky zahrnujícími bolest kostí, horečku, únavu, artralgii, myalgii a ztuhlost, tyto příznaky obvykle ustupují během několika dní (viz popis vybraných nežádoucích účinků).

Následují významná identifikovaná rizika kyseliny zoledronové ve schválených indikacích:

Porucha funkce ledvin, osteonekróza čelisti, reakce akutní fáze, hypokalcemie, oční nežádoucí účinky, fibrilace síní, anafylaxe. Frekvence pro každé z těchto identifikovaných rizik jsou uvedeny v Tabulce 1.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Následující nežádoucí účinky, uvedené níže v tabulce 1, byly získány z klinických studií a postmarketingového sledování převážně při dlouhodobé (chronické) léčbě 4 mg kyseliny zoledronové:

Tabulka 1

Podle frekvence výskytu byly nežádoucí účinky řazeny od nejčastěji se vyskytujících pomocí následující konvence: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Poruchy krve a lymfatického systému

Časté:

Anemie

Méně časté:

Trombocytopenie, leukopenie

Vzácné:

Pancytopenie

Poruchy imunitního systému

Méně časté:

Hypersenzitivní reakce

Vzácné:

Angioneurotický edém

Psychiatrické poruchy

Méně časté:

Úzkost, poruchy spánku

Vzácné:

Zmatenost

Poruchy nervového systému

Časté:

Bolesti hlavy

Méně časté:

Závratě, parestezie, změna chuti, hypestezie, hyperestezie, tremor, somnolence

Poruchy oka

Časté:

Konjunktivitida

Méně časté:

Neostré vidění, skleritida a

7/17

zánět očnice

Velmi vzácné:

Uveitida, episkleritida

Srdeční poruchy

Méně časté:

Hypertenze, hypotenze, fibrilace síní, hypotenze vedoucí k synkopě nebo oběhovému kolapsu

Vzácné:

Bradykardie

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Méně časté:

Dušnost, kašel, bronchokonstrikce

Gastrointestinální poruchy

Časté:

Nauzea, zvracení, anorexie

Méně časté:

Průjem, zácpa, bolesti břicha, dyspepsie, stomatitida, sucho v ústech

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Méně časté:

Svědění, vyrážka (včetně erytematózní a makulární vyrážky) zvýšené pocení

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté:

Bolestivost kostí, svalů a kloubů, generalizovaná bolest

Méně časté:

Svalové křeče, osteonekróza čelisti*

Poruchy ledvin a močových cest

Časté:

Zhoršení funkce ledvin

Méně časté:

Akutní selhání ledvin, hematurie, proteinurie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté

Horečka, příznaky podobné chřipce (včetně únavy, ztuhlosti, malátnosti a návalů horka)

Méně časté

Astenie, periferní otoky, reakce v místě vpichu (včetně bolesti, podráždění, otoku, indurace), bolest na hrudi, zvýšení tělesné hmotnosti, anafylaktická reakce/šok, kopřivka

Vyšetření

Velmi časté:

Hypofosfatemie

Časté:

Zvýšení kreatininu a urey v krvi, hypokalcemie

Méně časté:

Hypomagnesemie, hypokalemie

Vzácné:

Hyperkalemie, hypernatremie

* Založeno na klinických studiích s hlášením možných případů osteonekrózy čelisti. Protože jsou tato hlášení ovlivněna zkreslujícími faktory, není možné spolehlivě stanovit kauzální vztah k expozici léčivým přípravkem.

8/17

Popis vybraných nežádoucích účinků

Porucha funkce ledvin

Léčba kyselinou zoledronovou byla spojena s hlášením renální dysfunkce. Z celkové analýzy bezpečnostních údajů z registračních studií s kyselinou zoledronovou v prevenci příhod souvisejících se skeletem u pacientů s pokročilým maligním onemocněním zahrnujícím kosti, byla frekvence nežádoucího účinku poškození ledvin ve vztahu ke kyselině zoledronové následující: mnohočetný myelom (3,2%), karcinom prostaty (3,1%), karcinom prsu (4,3%), plicní a jiné solidní nádory (3,2%). Faktory, které mohou zvýšit potenciál ke zhoršení funkce ledvin, zahrnují dehydrataci, již existující poškození ledvin, mnohočetné cykly kyseliny zoledronové nebo jiných bisfosfonátů, stejně jako souběžné užívání nefrotoxických léčivých přípravků nebo použití kratší doby infuze, než je doporučeno. Zhoršení funkce ledvin, progrese k renálnímu selhání a dialýze byly hlášeny u pacientů po počáteční dávce nebo jednotlivé dávce 4 mg kyseliny zoledronové (viz bod 4.4).

Osteonekróza čelisti

Případy osteonekrózy (zejména čelistí) byly hlášeny převážně u pacientů s maligním onemocněním léčených léčivými přípravky inhibujícími kostní resorpci, jako je kyselina zoledronová. Mnoho těchto pacientů mělo příznaky lokální infekce včetně osteomyelitidy a většina hlášení se týkala pacientů s onkologickým onemocněním po extrakci zubu nebo jiném stomatochirurgickém výkonu. Osteonekróza čelisti má mnohonásobné dokumentované rizikové faktory včetně diagnózy karcinomu, souběžných terapií (například chemoterapie, radioterapie, kortikosteroidy) a dalších přidružených onemocnění (např. anemie, koagulopatie, infekce, již existující onemocnění dutiny ústní). Ačkoli kauzalita nebyla prokázána, je doporučeno vyhnout se stomatologickému výkonu, protože hojení může být prodlouženo (viz bod 4.4).

Fibrilace síní

V jedné 3leté, randomizované, dvojitě zaslepené kontrolované studii, která hodnotila účinnost a bezpečnost kyseliny zoledronové 5 mg podávané jednou ročně oproti placebu při léčbě postmenopauzální osteoporózy (PMO), byl celkový výskyt fibrilace síní 2,5 % (96 z 3862) u pacientů užívajících kyselinu zoledronovou 5 mg a 1,9 % (75 z 3852) u pacientů s placebem. Poměr vážných případů fibrilace síní byl 1,3 % (51 z 3862) u pacientů používajících kyselinu zoledronovou 5 mg a 0,6 % (22 z 3852) u pacientů používajících placebo. Tato nerovnováhapozorovaná v této studii nebyla zaznamenána v jiných studiích s kyselinou zoledronovou, včetně studií s kyselinou zoledronovou v dávce 4 mg podávanou každé 3-4 týdny onkologickým pacientům. Mechanismus původu zvýšeného výskytu fibrilace síní v této jediné klinické studii není známý.

Reakce akutní fáze

Tento nežádoucí účinek se skládá ze souboru příznaků, které zahrnují horečku, myalgii, bolest hlavy, bolest končetin, nauzeu, zvracení, průjem a artralgii. Vyskytuje se ≤ 3 dny po infuzi kyseliny zoledronové a reakce je také známá pod názvy “flu-like syndrom” (syndrom podobný chřipce) nebo “post-dose” syndrom (syndrom po podání dávky).

Atypické zlomeniny femuru

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny následující nežádoucí účinky (frekvence vzácná):

Atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru (skupinový nežádoucí účinek bisfosfonátů).

4.9 Předávkování

Klinické zkušenosti s akutním předávkováním kyselinou zoledronovou jsou omezené. Bylo hlášeno chybné podávání kyseliny zoledronové v dávkách až do 48 mg. Pacienti, kteří dostalivyšší dávky, než je dávka doporučená (viz bod 4.2), musí být pečlivě sledováni, protože bylo

9/17

pozorováno poškození renálních funkcí (včetně renálního selhání) a odchylky v hladinách sérových koncentrací elektrolytů (včetně vápníku, fosforu a hořčíku). V případě hypokalcemie se dle klinické indikace může podat infuze kalcium-glukonátu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii nemocí kostí, bisfosfonáty,

ATC kód: M05BA08

Kyselina zoledronová do skupiny bisfosfonátů, které působí primárně v kostech. Je to inhibitor osteoklastické resorpce kostí.

Selektivní působení bisfosfonátů v kostech spočívá v jejich vysoké afinitě k mineralizované kosti, ale přesný molekulární mechanismus účinkuvedoucího k inhibici osteoklastické aktivity zůstává stále neobjasněn. V dlouhodobých studiích na zvířatech inhibovala kyselina zoledronová kostní resorpci bez nežádoucího ovlivnění tvorby, mineralizace nebo mechanických vlastností kostí.

Kromě inhibice kostní resorpce má kyselina zoledronová navíc některé protinádorové vlastnosti, které by mohly přispívat k celkové účinnosti léčby kostních metastáz. V preklinických studiích byly demonstrovány následující vlastnosti:

-

In vivo: inhibice osteoklastické kostní resorpce, která ovlivňuje vnitřní mikroprostředí kostní dřeně a zhoršuje tak podmínky pro růst nádorových buněk, antiangiogenetický účinek, analgetický účinek.

-

In vitro: Inhibice osteoblastické proliferace, přímý cytostatický a pro-apoptotický účinek na nádorové buňky, synergický cytostatický účinek spolu s ostatními protinádorovými léky, antiadhezivní/antiinvazivní působení.

Výsledky klinických studií prevence kostních příhod u pacientů s pokročilou formou maligního onemocnění postihujícího kosti

První randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie srovnávala kyselinu zoledronovou 4 mg s placebem v prevenci kostních příhod (SREs = Skeletal Related Events) u pacientů s karcinomem prostaty. Kyselina zoledronová 4 mg významně snížila počet pacientů, u kterých došlo k výskytu alespoň jedné kostní příhody (SRE), prodloužila medián času do první SRE o > 5 měsíců a snížila roční výskyt příhod na pacienta – míru onemocnění kostí. Analýzy mnohočetných příhod ukázaly 36 % snížení rizika vývoje SREs ve skupině s kyselinou zoledronovou 4 mg ve srovnání s placebem. Pacienti léčení kyselinou zoledronovou 4 mg hlásili nižší nárůst bolestivosti než ti, kteří dostávali placebo, rozdíl dosáhl významnosti v měsících 3, 9, 21 a 24. U pacientů léčených kyselinou zoledronovou 4 mg byl nižší výskyt patologických zlomenin. U pacientů s blastickými lézemi byl léčebný efekt méně zřejmý. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 2.

V druhé studii, v níž byly zahrnuty solidní nádory jiné než karcinomy prsu a prostaty, snížila kyselina zoledronová 4 mg významně počet pacientů s SRE a prodloužila medián času do první kostní příhody o > 2 měsíce a snížila poměr kostní morbidity. Analýza mnohočetných příhod ukázala 30,7 % snížení rizika ve vývoji kostních příhod ve skupině léčené kyselinou zoledronovou 4 mg ve srovnání s placebem. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 2: Výsledky účinnosti (pacienti s karcinomem prostaty a hormonální léčbou)

Jakákoli SRE (+TIH)

Zlomeniny*

Radiační léčba kostí

kyselina zoledronová 4 mg

placebo

kyselina zoledronová 4 mg

placebo

kyselina zoledronová 4 mg

placebo

10/17

N

214

208

214

208

214

208

Procento pacientů s SREs (%)

38

49

17

25

26

33

Hodnota p

0,028

0,052

0,119

Medián SRE (dny)

488

321

NR

NR

NR

640

Hodnota p

0,009

0,020

0,055

Míra postižení kostí

0,77

1,47

0,20

0,45

0,42

0,89

Hodnota p

0,005

0,023

0,060

Snížení rizika mnohočetných příhod** (%)

36

-

NA

NA

NA

NA

Hodnota p

0,002

NA

NA

* Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny ** Všechny kostní příhody, celkový počet stejně jako doba do každé události během studieNR Nebylo dosaženo NA Nebylo aplikovatelné

Tabulka 3: Výsledky účinnosti (solidní nádory jiné než nádory prsu a prostaty)

Jakákoli SRE (+TIH)

Zlomeniny*

Radiační léčba kostí

kyselina zoledronová 4 mg

placebo

kyselina zoledronová 4 mg

placebo

kyselina zoledronová 4 mg

placebo

N

257

250

257

250

257

250

Procento pacientů s SREs (%)

39

48

16

22

29

34

Hodnota p

0,039

0,064

0,173

Medián SRE (dny)

236

1551

NR

NR

424

307

Hodnota p

0,009

0,020

0,079

Míra postižení kostí

0,74

2,71

0,39

0,63

1,24

1,89

Hodnota p

0,012

0,066

0,099

Snížení rizika mnohočetných příhod** (%)

30,7

-

NA

NA

NA

NA

Hodnota p

0,003

NA

NA

* Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny ** Všechny kostní příhody, celkový počet stejně jako doba do každé události během studieNR Nebylo dosaženo NA Nebylo aplikovatelné

V randomizované dvojitě zaslepené studii fáze III, byla srovnávána kyselina zoledronová 4 mg nebo 90 mg pamidronátu při podávání každý 3. až 4. týden pacientům s mnohočetným myelomem

11/17

nebo karcinomem prsu s nejméně jednou kostní lézí. Výsledky ukázaly, že kyselina zoledronová 4 mg měla v prevenci SREs srovnatelnou účinnost jako 90 mg pamidronátu. Analýza mnohočetných příhod odhalila významné snížení rizika u pacientů léčených kyselinou zoledronovou 4 mg o 16 % ve srovnání s pacienty, kteří dostávali pamidronát. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4: Výsledky účinnosti (pacienti s nádorem prsu a mnohočetným myelomem)

Jakákoli SRE (+TIH)

Zlomeniny*

Radiační léčba

kostí

kyselina zoledronová 4 mg

Pam 90 mg

kyselina zoledronová 4 mg

Pam 90 mg

kyselina zoledrono-vá 4 mg

Pam 90 mg

N

561

555

561

555

561

555

Procento pacientů s SREs (%)

48

52

37

39

19

24

Hodnota p

0,198

0,653

0,037

Medián SRE (dny)

376

356

NR

714

NR

NR

Hodnota p

0,151

0,672

0,026

Míra postižení kostí

1,04

1,39

0,53

0,60

0,47

0,71

Hodnota p

0,084

0,614

0,015

Snížení rizika mnohočetných příhod** (%)

16

-

NA

NA

NA

NA

Hodnota p

0,030

NA

NA

* Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny ** Všechny kostní příhody, celkový počet stejně jako doba do každé události během studieNR Nebylo dosaženo NA Nebylo aplikovatelné

Ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii byla kyselina zoledronová 4 mg studována u 228 pacientů s dokumentovanými kostními metastázami u karcinomu prsu, byl hodnocen účinek 4 mg kyseliny zoledronové na riziko vzniku kostních příhod (SRE) počítané jako poměr celkového počtu kostních příhod (vyjma hyperkalcemie a po zohlednění předchozích zlomenin) vůči celkovému sledovanému období. Pacienti dostávali po dobu jednoho roku každé čtyři týdny buď 4 mg kyseliny zoledronové nebo placebo. Pacienti byli rovnoměrně rozděleni do skupin léčených kyselinou zoledronovou nebo placebem.

Podíl SRE (kostní příhody/osoba rok) byl 0,628 u kyseliny zoledronové a 1,096 u placeba. Poměr pacientů s nejméně jednou příhodou SRE (vyjma hyperkalcemie) byl 29,8 % ve skupině léčené kyselinou zoledronovou proti 49,6 % ve skupině s placebem (p=0,003). Medián času do zjištění první příhody SRE nebyl v rameni léčby kyselinou zoledronovou na konci studie dosažen a byl signifikantně prodloužen ve srovnání s placebem (p=0,007). Kyselina zoledronová 4 mg snížila riziko příhod SRE o 41 % dle analýz mnohočetných příhod (podíl rizika=0,59, p=0,019) ve srovnání s placebem.

Za 4 týdny léčby ve skupině léčené kyselinou zoledronovou bylo v každém následujícím měření v průběhu léčby pozorováno statisticky významné zlepšení v hodnocení bolesti (použitím Brief Pain Inventory BPI) ve srovnání s placebem (obrázek 1). Hodnocení bolesti ve skupině s kyselinou zoledronovou bylo konzistentně pod úrovní počátečního stavu a bylo provázeno trendem snížení užívání analgetik.

Obrázek 1: Průměrná změna oproti počátečnímu stavu (hodnocena dle BPI). Statisticky

12/17

významné rozdíly jsou vyznačeny (*p<0,05) pro srovnání mezi léčbami (4 mg kyselina zoledronová vs. placebo)

Výsledky klinického hodnocení léčby TIH

V klinických studiích bylo u hyperkalcemie vyvolané nádorovým onemocněním (TIH) demonstrováno, že působení kyseliny zoledronové je charakterizováno poklesem hladiny kalcia v séru a vylučování kalcia močí. V studii fáze I pro vyhledávání dávky u pacientů s mírnou až středně těžkou hyperkalcemií indukovanou nádorovým onemocněním (TIH), byly testované účinné dávky v rozmezí přibližně 1,2–2,5 mg.

Aby byly zhodnoceny účinky 4 mg kyseliny zoledronové proti 90 mg pamidronátu, byly výsledky dvou pilotních multicentrických studií u pacientů s TIH kombinovány v předem plánované analýze. Po dávce kyseliny zoledronové 8 mg byla rychlejší normalizace hodnot kalcia v séru pozorována již 4. den a po dávce kyseliny zoledronové 4 mg a 8 mg i 7. den. Byla pozorována následující míra odpovědí:

Tabulka 5: Procento kompletních odpovědí ve dnech v kombinovaných TIH studiích

Den 4

Den 7

Den 10

Kyselina zoledronová 4 mg (N=86)

45,3 % (p=0,104)

82,6 % (p=0,005)*

88,4 % (p=0,002)*

Kyselina zoledronová 8 mg (N=90)

55,6 % (p=0,021)*

83,3 % (p=0,010)*

86,7 % (p=0,015)*

Pamidronát 90 mg (N=99)

33,3 %

63,6 %

69,7 %

*p-hodnota značí statistickou významnost proti pamidronátu.

Střední doba k dosažení normokalcemie byla 4 dny. Střední doba do relapsu (znovuzvýšeníalbumin korigované hladiny kalcia v séru na ≥ 2,9 mmol/l) byla u pacientů léčených kyselinou zoledronovou 30 až 40 dnů proti 17 dnům u pacientů léčených pamidronátem 90 mg (p-hodnoty:

13/17

0,001 pro 4 mg a 0,007 pro 8 mg kyseliny zoledronové). Mezi dvěma dávkami kyseliny zoledronové nebyl nalezen statistický rozdíl.

V klinických studiích bylo přeléčeno 69 pacientů s relapsem nebo refrakterních na počáteční léčbu (kyselina zoledronová 4 mg, 8 mg nebo pamidronát 90 mg) 8 mg kyseliny zoledronové. Poměrodpovědí byl u těchto pacientů přibližně 52 %. Pro srovnání s dávkou 4 mg kyseliny zoledronové nejsou dostupné údaje, protože tito pacienti byli přeléčeni pouze dávkou 8 mg kyseliny zoledronové.

V klinických studiích, provedených u pacientů s hyperkalcemií indukovanou nádorovým onemocněním (TIH), byl celkový bezpečnostní profil mezi všemi 3 léčenými skupinami (kyselina zoledronová 4 a 8 mg a pamidronát 90 mg) podobný v typech i závažnosti.

Pediatrická populace

Výsledky klinické studie v léčbě těžké formy osteogenesis imperfecta u pediatrických pacientů ve věku 1 až 17 let

Účinky intravenózně podávané kyseliny zoledronové v léčbě těžké formy osteogenesis imperfecta (typ I, III a IV) u pediatrických pacientů (věk 1 až 17 let) byly srovnány s intravenózně podávaným pamidronátem v jedné mezinárodní, multicentrické, randomizované, otevřené studii se 74 pacienty ve skupině s kyselinou zoledronovou a 76 pacienty ve skupině s pamidronátem. Doba léčby ve studii byla 12 měsíců, léčbě předcházelo 4-9 týdnů období screeningu, během kterých byla po dobu nejméně 2 týdnů podávána suplementace vitaminu D a kalcia. V klinické studii byli pacienti ve věku 1 až méně než 3 roky léčeni dávkou 0,025 mg/kg kyseliny zoledronové (až do maximální jednotlivé dávky 0,35 mg) každé 3 měsíce a pacienti ve věku 3-17 let byli léčeni dávkou 0,05 mg/kg kyseliny zoledronové (až do maximální jednotlivé dávky 0,83 mg) každé 3 měsíce. Studie byla prodloužena za účelem vyhodnocení dlouhodobé celkové a renální bezpečnosti podávání kyseliny zoledronové jednou nebo dvakrát ročně v průběhu 12 měsíců prodloužené léčby u dětí, které dokončily 1 rok léčby kyselinou zoledronovou nebo pamidronátem v základní studii.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo sledování procentuální změny původního stavu kostní denzity bederní páteře (BMD) a po 12 měsících léčby. Očekávané účinky léčby na BMD byly podobné, ale design studie nebyl dostatečně robustní k průkazu non-inferiority kyseliny zoledronové. Především nedošlo k jasnému prokázání účinnosti na výskyt zlomenin nebo bolesti. Nežádoucí účinky zlomenin dlouhých kostí dolních končetin byly hlášené u přibližně 24 % (femur) a 14 % (tibie) pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta léčených kyselinou zoledronovou oproti 12 % a 5 % pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta léčených pamidronátem, bez ohledu na typ poruchy a kauzalitu, ale souhrnný výskyt zlomenin u pacientů léčených kyselinou zoledronovou a pamidronátem byl srovnatelný: 43 % (32/74) oproti 41 % (31/76). Vyhodnocení rizika zlomenin je ztíženo tím, že zlomeniny jsou častým jevem u pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta jako součást průběhu onemocnění.

Nežádoucí účinky sledované u této populace byly podobné účinkům dříve zjištěným u dospělých pacientů s pokročilými malignitami ovlivňujícími kosti (viz bod 4.8). Nežádoucí účinky řazené podle četností jsou uvedené v Tabulce 6. Je použita následující konvenční klasifikace: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 6: Nežádoucí účinky sledované u pediatrických pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta1

Poruchy nervového systému

Časté:

Bolesti hlavy

Srdeční poruchy

Časté:

Tachykardie

14/17

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté:

Nazofaryngitida

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté:

Zvracení, nauzea

Časté:

Bolesti žaludku

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté:

Bolestivost končetin, artralgie, bolesti svalů a kostí

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté:

Pyrexie, únava

Časté:

Reakce akutní fáze, bolest

Vyšetření

Velmi časté

Hypokalcemie

Časté:

Hypofosfatemie

1

Nežádoucí účinky s četností < 5 % byly zhodnoceny z medicínského hlediska a bylo prokázáno,

že tyto případy odpovídají stanovenému bezpečnostnímu profilu kyseliny zoledronové (viz bod 4.8).

U pediatrických pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta se zdá být použití kyseliny zoledronové v porovnání s pamidronátem spojené s výraznějším rizikem reakce akutní fáze, hypokalcemie a neobjasněné tachykardie, ale tento rozdíl se snižuje po následných infuzích.

Evropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím kyselinou zoledronovou u všech podskupin pediatrické populace při léčbě hyperkalcemie vyvolané nádorovým onemocněním a prevenci kostních příhod u pacientů s pokročilou formou nádorového onemocnění postihujícího kosti (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Následující farmakokinetické údaje získané po jednorázové a opakované 5 a 15 minutové infuzi 2, 4, 8 a 16 mg kyseliny zoledronové u 64 pacientů s kostními metastázami neprokázaly závislost na dávce.

Po zahájení infuze kyseliny zoledronové stoupá rychle koncentrace kyseliny zoledronové v plasmě a dosahuje vrcholu při ukončení infuze, následuje rychlý pokles a za 4 hodiny je koncentrace v plasmě < 10 % vrcholové koncentrace. Za 24 hodin klesne hladina v plasmě na < 1 % a pak následuje dlouhé období nízké koncentrace, která nepřesahuje 0,1 % vrcholové koncentrace, před druhou infuzí kyseliny zoledronové 28. den.

Kyselina zoledronová podaná intravenózně je vylučována třífázovým procesem: rychlé dvojfázové mizení z krevního oběhu s poločasem t½ α 0,24 a t½ β 1,87 hodiny je následováno dlouhou fází vylučování s terminálním poločasem vylučování t½ γ 146 hodin. Po opakovaném podání za 28 dnů nebyla pozorována akumulace kyseliny zoledronové v plasmě. Kyselina zoledronová není metabolizována a je vylučována nezměněná ledvinami. Během prvních 24 hodin bylo močí vyloučeno 39 ± 16 % aplikované dávky, zatímco zbytek byl vázán převážně v kostní tkáni. Z kostní tkáně je látka velmi pomalu uvolňována zpět do krevního oběhu a vylučována ledvinami. Celková tělesná clearance je 5,04 ± 2,5 l/h, není závislá na dávce ani ovlivněna pohlavím, věkem, rasou a tělesnou hmotností. Prodloužení doby infuze z 5 na 15 minut způsobí na konci infuze 30% pokles koncentrace kyseliny zoledronové, ale plocha pod křivkou plasmatické koncentrace v čase není ovlivněna.

Variabilita farmakokinetických parametrů kyseliny zoledronové mezi jednotlivými pacienty je vysoká, stejně jako je tomu u ostatních bisfosfonátů.

U pacientů s hyperkalcemií nebo s jaterní nedostatečností nejsou dostupné farmakokinetické

15/17

údaje. Kyselina zoledronová neinhibuje lidské P450 enzymy in vitro, nevykazuje biotransformaci a ve studiích na zvířatech bylo < 3 % z aplikované dávky nalezeno ve stolici, což předpokládá, že játra nebudou hrát významnou úlohu ve farmakokinetice kyseliny zoledronové.

Ledvinová clearance kyseliny zoledronové korelovala s clearance kreatininu, ledvinová clearance reprezentuje 75 ± 33 % clearance kreatininu, jejíž průměr byl u 64 studovaných pacientů s nádorovým onemocněním 84 ± 29 ml/min (rozmezí 22 až 143 ml/min). Populační analýza ukázala, že u pacientů s clearance kreatininu 20 ml/min (závažné poškození ledvin), nebo 50 ml/min (středně závažné poškození) je možné odhadnout, že clearance kyseliny zoledronové by byla 37 %, nebo 72 % z hodnoty u pacientů s clearance kreatininu 84 ml/min. U pacientů se závažným postižením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je dostupné jen omezené množství údajů.

Afinita kyseliny zoledronové ke krevním buňkám nebyla prokázána a vazba na plasmatické proteiny je nízká (přibližně 56 %) a je nezávislá na koncentraci kyseliny zoledronové.

Zvláštní populace

Pediatričtí pacienti

Omezené farmakokinetické údaje u dětí s těžkou formou osteogenesis imperfecta naznačují, že farmakokinetika kyseliny zoledronové je u dětí ve věku 3 až 17 let při obdobném dávkování v mg/kg podobná farmakokinetice u dospělých pacientů. Věk, tělesná hmotnost, pohlaví a clearance kreatininu neměly vliv na systémovou expozici kyseliny zoledronové.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita

Nejvyšší jednorázová intravenózní dávka, kdy nedošlo k žádnému úmrtí zvířat, byla pro myši 10 mg/kg a u potkanů 0,6 mg/kg tělesné hmotnosti.

Subchronická a chronická toxicita

Kyselina zoledronová byla dobře snášena, pokud byla aplikována subkutánně potkanům a intravenózně psům v dávce 0,02 mg/kg denně po dobu 4 týdnů. Dávka 0,001 mg/kg/den aplikovaná subkutánně potkanům a intravenózní dávka 0,005 mg/kg aplikovaná jednou za 2–3 dny psům po dobu 52 týdnů byla také dobře snášena.

Nejčastějšími nálezy po opakovaném podání studovaných dávek zvířatům v době růstu bylo téměř po všech dávkách zvýšení spongiózy v metafýzách dlouhých kostí. Tyto nálezy reflektují farmakologické antirezorpční vlastnosti látky.

Hranice bezpečnosti z hlediska účinku na ledviny byly při dlouhodobém opakovaném parenterálním podávání experimentálním zvířatům velmi úzké. Kumulativní hladiny bez nežádoucího účinku (NOAELs = no adverse event levels) po jednorázovém podání (1,6 mg/kg) a po opakovaném podávání až po dobu 1 měsíce (0,06 až 0,6 mg/kg/den) nenaznačily působení na ledviny v dávkách ekvivalentních nebo přesahujících nejvyšší dávky určené pro aplikaci u lidí. Dlouhodobé opakované podávání kyseliny zoledronové v dávkách přesahujících nejvyšší předpokládané terapeutické dávky mělo toxické účinky na jiné orgány včetně zažívacího traktu, jater, ledvin, plic a místa intravenózní injekce.

Reprodukční toxicita

Kyselina zoledronová byla při subkutánním podání dávek ≥ 0,2 mg/kg potkanům teratogenní. Ačkoli teratogenita nebo fetotoxicita nebyla pozorována u králíků, byla zjištěna toxicita u březích samic. U potkanů byla pozorována po nejnižší dávce (0,01 mg/kg tělesné hmotnosti) dystokie.

16/17

Mutagenita a kancerogenní účinek

V provedených testech mutagenity a kancerogenity nebyl pro kyselinu zoledronovou pozorován ani mutagenní ani kancerogenní účinek.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol

(E421)

Hydrogenfosforečnan draselnýVoda na injekciHydroxid draselný (pro úpravu pH)Kyselina fosforečná 85% (pro úpravu pH)

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být míchán s jinými léčivými přípravky vyjma těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

Přípravek Zoledronic acid Richter nesmí být mísen s infuzními roztoky obsahujícími kalcium nebo jiné dvojmocné kationty, jako je laktátový Ringerův roztok, a má být podáván jako samostatný intravenózní roztok oddělenou infuzní linkou.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

Po naředění: Z mikrobiologického hlediska má být naředěný infuzní roztok použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, je doba uchovávání a podmínky před použitím v plné zodpovědnosti uživatele. Doba uchovávání by neměla být delší než 24 hodiny při teplotě 2 °C -8 °C. Chlazený roztok musí být před podáním temperován na pokojovou teplotu.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Chraňte před mazem.

Podmínky uchovávání naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Přípravek Zoledronic acid Richter 4 mg/5 ml koncentrát pro infuzní roztok je dodáván v balení, které obsahuje:

1 injekční lahvičku

4 injekční lahvičky

10 injekčních lahviček

Injekční lahvička: 5 ml plastová injekční lahvička vyrobená z čirého, bezbarvého olefinického polymeru s tmavě šedou fluoropolymerovou pryžovou zátkou a hliníkovým víčkem s červeným plastovým flip-off uzávěrem.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

17/17

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Před podáním musí být odebráno 5 ml koncentrátu nebo potřebné množství koncentrátu a dále naředěno ve 100 ml infuzního roztoku bez kalcia (0,9% roztok chloridu sodného nebo 5% roztok glukosy).

Další informace o zacházení s přípravkem Zoledronic acid Richter zahrnující instrukce o přípravě redukovaných dávek jsou uvedeny v bodu 4.2.

Během přípravy infuze musí být dodržen aseptický postup. Pouze pro jednorázové použití.

Smí být použit pouze čirý, bezbarvý roztok bez částic.

Zdravotnickým pracovníkům se důrazně doporučuje, aby nelikvidovali nevyužitý přípravek v lokálním odpadovém systému.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gedeon Richter Plc.Gyömrői út 19-21,1103 BudapešťMaďarsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

87/577/12-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 24.10.2012

Datum prvního prodloužení:

10. DATUM REVIZE TEXTU

24.10.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Zoledronic acid Richter 4 mg/5 ml koncentrát pro infuzní roztok Acidum zoledronicum 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje acidum zoledronicum 4 mg, což odpovídá acidum zoledronicum monohydricum 4,264 mg. Jeden ml koncentrátu obsahuje acidum zoledronicum (ve formě acidum zoledronicum monohydricum) 1 mg, což odpovídá acidum zoledronicum 0,8 mg. 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: mannitol (E421), hydrogenfosforečnan draselný, hydroxid draselný (k úpravě pH), kyselina fosforečná 85 % (k úpravě pH), voda na injekci. 4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

1x4 mg/5 ml koncentrát pro infuzní roztok 4x4 mg/5 ml koncentrát pro infuzní roztok 10x4 mg/5 ml koncentrát pro infuzní roztok 5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Pouze k jednorázovému použití. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Musí být naředěn. 8.

POUŽITELNOST

Exp.: Pro zjištění doby použitelnosti rekonstituovaného přípravku si přečtěte příbalovou informaci. 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21 1103 Budapešť, Maďarsko ((RG logo)) 12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Reg. číslo: 87/577/12-C 13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. š.: 14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato. (( EAN kód ))

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Zoledronic acid Richter 4 mg/5 ml koncentrát pro infuzní roztok Acidum zoledronicum i.v. 2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

3.

POUŽITELNOST

Exp.: 4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. š.: 5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

5 ml 6.

JINÉ

((RG emblem))