Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls52677/2012

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Zipion 15 mg tabletyZipion 30 mg tabletyZipion 45 mg tablety

pioglitazonum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lekárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

V příbalové informaci naleznete:1.

Co je přípravek Zipion a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Zipion užívat

3.

Jak se přípravek Zipion užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak přípravek Zipion uchovávat

6.

Obsah balení a další informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK ZIPION A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Přípravek Zipion je antidiabetický lék, který se používá k léčbě diabetu mellitu 2. typu (cukrovka nevyžadující aplikaci inzulinu), pokud metformin není vhodný nebo nedostatečně účinkuje. Tento typ cukrovky se obvykle objevuje v dospělosti.

Pokud trpíte cukrovkou 2. typu, pomáhá Vám přípravek Zipion kontrolovat hladinu krevního cukru tím, že Váš organismus lépe využívá vlastní inzulin. Váš lékař zkontroluje, zda-li přípravek Zipion správně působí, a to 3 až 6 měsíců od doby, kdy ho začnete užívat.

Přípravek Zipion může být používán samostatně u pacientů, kteří nemohou užívat metformin a u kterých léčba dietou a fyzickou aktivitou nebyla ke kontrole hladiny krevního cukru dostatečná nebomůže být přidáván k jiným terapiím (jako je inzulin), které neposkytovaly dostatečnou kontrolu hladiny krevního cukru.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK ZIPIONUŽÍVAT

Neužívejte přípravek Zipion:

jestliže jste přecitlivělý/á na pioglitazon nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6);



jestliže máte srdeční selhání nebo jste ho měl(a) v minulosti;



jestliže máte jaterní onemocnění;



jestliže jste měl(a) diabetickou ketoacidózu (komplikace cukrovky způsobující rychlý pokles hmotnosti, nevolnost nebo zvracení);



jestliže máte nebo jste někdy měl(a) rakovinu močového měchýře;



jestliže máte krev v moči a Váš lékař tento stav ještě nevyšetřil.

Upozornění a opatřeníU některých pacientů s dlouhotrvajícím diabetem mellitem 2. typu a onemocněním srdce nebo předchozí mozkovou příhodou, kteří byli léčení přípravkem Zipion a inzulinem, došlo k rozvojisrdečního selhání. Informujte svého lékaře co nejdříve, pokud zaznamenáte příznaky srdečního selhání, jako nezvyklá dušnost, nebo rychlý nárůst tělesné hmotnosti, nebo ohraničený otok (edém).

Před zahájením léčby tímto léčivým přípravkem informujte lékaře:- jestliže Váš organismus zadržuje vodu (retence tekutin) nebo máte problémy se selháváním srdce,

zvláště pokud jste starší 75 let;

- jestliže máte zvláštní typ diabetického onemocnění oka nazývaný makulární edém (otok zadní

části oka);

- jestliže máte cysty na vaječnících ( polycystický ovariální syndrom). Existuje zvýšená možnost, že

otěhotníte, protože můžete znovu ovulovat, pokud užíváte přípravek Zipion. Pokud se Vás toto týká, užívejte příslušnou antikoncepci, abyste se vyhnula možnému neplánovanému těhotenství;

- jestliže máte jaterní nebo srdeční problémy. Před začátkem užívání přípravku Zipion Vám bude

odebrána krev, aby byla zkontrolována funkce jater. Tyto kontroly se mohou pravidelně opakovat;

- jestliže je Vám méně než 18 let, protože použití u těchto pacientů se nedoporučuje.

Pokud užíváte přípravek Zipion společně s dalšími antidiabetickými léky, je pravděpodobnější, že hladina Vašeho krevního cukru by mohla klesat pod normální hodnoty (hypoglykémie).

Mohou se objevit změny ve Vašem krevním obrazu (anémie).

Zlomeniny kostíU žen (ne u mužů) užívajících pioglitazon se objevila vyšší četnost zlomenin kostí. Tuto skutečnostvezme při léčbě Vaší cukrovky lékař v úvahu.

Další léčivé přípravky a přípravek ZipionInformujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval nebo které možná budete užívat.

Obvykle můžete pokračovat v užívání jiných léků, zatímco jste léčen/a přípravkem Zipion.Přesto určité léky mají pravděpodobně vliv na hodnotu cukru ve Vaší krvi:- gemfibrozil (užívá se na snížení hladiny cholesterolu);- rifampicin(užívá se na léčbu tuberkulózy a jiných infekcí).Informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud užíváte některý z těchto léků. Bude Vám zkontrolována hladina cukru v krvi a Vaše dávka přípravku Zipion může být dle potřeby upravena.

Přípravek Zipion s jídlem a pitímTablety můžete užívat nezávisle na jídle. Tablety zapijte sklenicí vody.

Těhotenství a kojení a fertilitaPoraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Sdělte svému lékaři, jestliže:- jste těhotná , domníváte se, že můžete být těhotná nebo plánujete otěhotnět;- kojíte, nebo plánujete kojit Vaše dítě.Váš Lékař Vám doporučí přerušit léčbu tímto přípravkem.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůPioglitazon neovlivní Vaši schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje, buďte však opatrní, pokud se u Vás objeví poruchy zraku.

Přípravek Zipion obsahuje monohydrát laktosyJestliže Vám Váš lékař řekl, že trpíte nesnášenlivostí k některým cukrům, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete užívat přípravek Zipion.

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK ZIPION UŽÍVÁ

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý/á, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Užívejte 1 tabletu, jednou denně. V případě potřeby Vám může lékař doporučit jiné dávkování. Budete-li mít pocit, že je účinek přípravku Zipion příliš slabý, sdělte to svému lékaři.

Přípravek Zipion můžete užívat nezávisle na jídle.

Jelikož se přípravek Zipion používá v kombinaci s jinými léky k léčbě cukrovky (jako je inzulin, chlorpropamid, glibenklamid, gliklazid, tolbutamid), Váš lékař Vám sdělí, zda máte užívat nižší dávky těchto léků.

Váš Lékař Vás v průběhu léčby přípravkem Zipion bude pravidelně zvát k odběrům krve. Je to z důvodu kontroly, zda Vaše játra fungují normálně.

Držíte-li při cukrovce dietu, pokračujte v ní i při léčbě přípravkem Zipion.

Pravidelně sledujte svoji tělesnou hmotnost. Pokud se Vaše tělesná hmotnost zvýší, informujte o tom svého lékaře.

Jestliže jste užil/a více přípravku Zipion, než jste měl/aPokud omylem užijete více tablet přípravku, nebo přípravek užije dítě nebo někdo jiný, sdělte to okamžitě lékaři nebo lékárníkovi. Váš krevní cukr by mohl klesnout pod normální hladinu a tuto hladinu lze zvýšit požitím cukru. Je doporučováno nosit s sebou kostku cukru, sladkost, sušenku nebo slazený ovocný džus.

Jestliže jste zapomněl/a užít přípravek ZipionSnažte se užívat přípravek Zipion každý den tak, jak Vám bylo předepsáno. Zapomenete-li si však dávku vzít, vezměte si následující dávku jako obvykle. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou tabletu.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek ZipionAby bylo dosaženo správného léčebného účinku, měl by se přípravek Zipion užívat každý den. Pokud přestanete užívat přípravek Zipion, hladina Vašeho krevního cukru se může zvýšit. Zeptejte se svého lékaře dříve, než ukončíte tuto léčbu.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

U pacientů se vyskytly zejména následující závažné nežádoucí účinky:

- Srdeční selhání se často vyskytlo u pacientů (1 až 10 pacientů ze 100) užívající přípravek Zipion v kombinaci s inzulinem. Příznaky jsou nezvyklá dušnost nebo rychlý nárůst tělesné hmotnostinebo lokální otok (edém). Pokud zpozorujete jakýkoliv z nich, zejména je-li Vám více než 65 let, vyhledejte ihned lékařskou pomoc. - Rakovina močového měchýře se vyskytla u pacientů užívající přípravek Zipion méně často (1 až 10 pacientů z 1 000). Příznaky a symptomy zahrnují krev v moči, bolest při močení nebo náhlé nutkání na močení. Pokud zpozorujete jakýkoliv z nich, sdělte to svému lékaři co nejdříve to bude možné.- Lokální otok (edém) se vyskytl u pacientů užívající přípravek Zipion v kombinaci s inzulinem také velmi často. Pokud zpozorujete tento nežádoucí účinek, sdělte to svému lékaři co nejdříve to bude možné.- Zlomeniny kostí byly často zaznamenány u žen užívajících přípravek Zipion (1 až 10 pacientek ze 100). Pokud zpozorujete tento nežádoucí účinek, sdělte to svému lékaři co nejdříve to bude možné.- Rozostřené vidění v důsledku otoku (nebo tekutiny) očního pozadí bylo také zaznamenáno u pacientů užívajících přípravek Zipion (četnost není známa). Jestliže zaznamenáte tento symptom poprvé, sdělte to svému lékaři co nejdříve to bude možné. Také pokud jste již zaznamenal rozostřené vidění a tento symptom se zhoršuje, sdělte to svému lékaři co nejdříve to bude možné.

Následující nežádoucí účinky se vyskytly u některých pacientů užívajících přípravek Zipion:

Časté (mohou se vyskytnout až u 1 pacienta z 10):- infekce dýchacího ústrojí;- abnormální vidění;- zvýšení tělesné hmotnosti;- necitlivost.

Méně časté (mohou se vyskytnout až u 1 pacienta ze 100):- zánět vedlejších dutin nosních (sinusitida);- poruchy spánku (nespavost).

Není známo (z dostupných údajů nelze četnost výskytu určit):- zvýšení hladin jaterních enzymů

.

Následující nežádoucí účinky se vyskytly u některých pacientů užívajících přípravek Zipion v kombinaci s dalšími antidiabetickými léky:

Velmi časté (mohou se vyskytnout u více než 1 pacienta z 10):-

snížení hladiny krevního cukru (hypoglykémie).

Časté (mohou se vyskytnout až u 1 pacienta z 10):- bolest hlavy;- závratě;- bolesti kloubů;- impotence;- bolesti zad;- dušnost;- mírné snížení počtu červených krvinek;- nadýmání.

Méně časté (mohou se vyskytovat až u 1 pacienta ze 100): - cukr v moči, bílkovina v moči; - točení hlavy (vertigo);- pocení;

- únava.- zvýšená chuť k jídlu;- zvýšení hladin enzymů.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

5.

JAK PŘÍPRAVEK ZIPION UCHOVÁVAT

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za EXP:. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 25 ˚C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

OBSAH BALENÍ A DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Zipion obsahuje

- Léčivou látkou je pioglitazonum.Zipion 15 mg tablety: jedna tableta obsahuje pioglitazonum 15 mg (jako hydrochlorid).Zipion 30 mg tablety: jedna tableta obsahuje pioglitazonum 30 mg (jako hydrochlorid).Zipion 45 mg tablety: jedna tableta obsahuje pioglitazonum 45 mg (jako hydrochlorid).

- Pomocnými látkami jsou: monohydrát laktosy, sodná sůl kroskarmelosy, hyprolosa, částečně

substituovaná hyprolosa, magnesium – stearát.

Jak přípravek Zipion vypadá a co obsahuje toto baleníTablety přípravku Zipion 15 mg jsou kulaté, bikonvexní, bílé. Tablety přípravku Zipion 30 mg jsou kulaté, ploché, bílé a s vyraženým „30“ na jedné straně.Tablety přípravku Zipion 45 mg jsou kulaté, ploché, bílé a s vyraženým „45“ na jedné straně.

Tablety jsou k dispozici v OPA/Al/PVC/Al blistrech, v baleních po 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 112, 120 nebo 196 tabletách. Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobceZentiva, k. s., Praha, Česká republika

Tento léčivý přípravek je registrován v členských zemích EHP pod následujícími názvy:Pod názvem Zipion je tento léčivý přípravek registrován v těchto státech: Česká republika, Estonsko, Litva, Lotyšsko, Rumunsko, Slovenská republika, Polsko, Řecko, Kypr, Maďarsko a Bulharsko.

Tato příbalová informace byla naposledy revidována: 8.6.2012

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls52677/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Zipion 15 mg tabletyZipion 30 mg tabletyZipion 45 mg tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje pioglitazoni hydrochloridum 16,54 mg, což odpovídá pioglitazonum 15 mg.Jedna tableta obsahuje pioglitazoni hydrochloridum 33,07 mg, což odpovídá pioglitazonum 30 mg.Jedna tableta obsahuje pioglitazoni hydrochloridum 49,61 mg, což odpovídá pioglitazonum 45 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:Jedna tableta přípravku Zipion 15 mg obsahuje 37,76 mg monohydrátu laktosy.Jedna tableta přípravku Zipion 30 mg obsahuje 75,53 mg monohydrátu laktosy.Jedna tableta přípravku Zipion 45 mg obsahuje 113,29 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Tableta.Tablety přípravku Zipion 15 mg jsou kulaté, bikonvexní, bílé, o průměru 5,13 mm.Tablety přípravku Zipion 30 mg jsou kulaté, ploché, bílé, s vyraženým „30“ na jedné straně a průměru 7,05 mm.Tablety přípravku Zipion 45 mg jsou kulaté, ploché, bílé, s vyraženým „45“ na jedné straně a průměru 8,05 mm.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Pioglitazon je určen jako druhá nebo třetí volba při léčbě diabetes mellitus II. typu dle popisu níže:

v monoterapii

- u dospělých pacientů (především s nadváhou) s nedostatečnou kompenzací dietou a fyzickou

aktivitou, kterým nelze podávat metformin pro intoleranci nebo kontraindikaci.

Pioglitazon je také indikován v kombinaci s inzulinem u dospělých pacientů s diabetes mellitus II. typu s nedostatečnou kontrolou glykémie inzulinem, kterým nelze podávat metformin z důvodu kontraindikace nebo intolerance (viz bod 4.4).

Po zahájení léčby pioglitazonem má být odpověď pacientů na léčbu po 3 až 6 měsících posouzena (např. snížení HbA1c). U pacientů, u kterých se ukáže nedostatečná odpověd na léčbu, má být pioglitazon vysazen. Vzhledem k potenciálním rizikům při dlouhodobé léčbě má předepisující lékař při následující běžné kontrole potvrdit, že je přínos pioglitazonu trvající (viz bod 4.4).

4.2

Dávkování a způsob podání

DávkováníLéčbu pioglitazonem lze zahájit dávkou 15 mg nebo 30 mg jednou denně. Dávka může být postupnězvyšována až na 45 mg jednou denně.

V kombinaci s inzulinem je možné podávat dosavadní dávky inzulinu i po zahájení léčbypioglitazonem. V případě hypoglykémie je třeba snížit dávku inzulinu.

Zvláštní populace

Starší pacientiU starších pacientů není úprava dávky nutná (viz bod 5.2). Lékař má zahájit léčbu nejnižší dostupnou dávkou a dávku zvyšovat postupně, zejména když je pioglitazon užíván v kombinaci s inzulinem (viz bod 4.4 Retence tekutin a srdeční selhání).

Porucha funkce ledvinU pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu >4 ml/ min) není úprava dávky nutná (vizbod 5.2). O použití pioglitazonu u dialyzovaných pacientů nejsou žádné údaje, proto se pioglitazonnesmí u těchto pacientů používat.

Porucha funkce jaterU pacientů s poruchou funkce jater se pioglitazon nesmí používat (viz bod 4.3 a 4.4).

Pediatrická populaceBezpečnost a účinnost pioglitazonu u dětí a mladistvých do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupnéžádné údaje.

Způsob podáníTablety pioglitazonu se užívají perorálně jednou denně nezávisle na jídle. Tablety by měly býtpolknuty a zapity sklenicí vody.

4.3

Kontraindikace

Pioglitazon je kontraindikován u pacientů:

- s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

tohoto přípravku;

- se srdečním selháním nebo anamnézou srdečního selhání (NYHA funkční třída I. až IV);- s poruchou funkce jater;- s diabetickou ketoacidózou;- s rakovinou močového měchýře v anamnéze nebo se současným onemocněním rakovinou

močového měchýře;

- nevyšetřenou hematurií.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Retence tekutin a srdeční selhání

Pioglitazon může vyvolat retenci tekutin, která může vést k exacerbaci nebo prohloubení srdečníhoselhání. Při léčbě pacientů s alespoň jedním rizikovým faktorem pro rozvoj srdečního selhávání (např.předchozí infarkt myokardu nebo symptomatická ischemická choroba srdeční nebo starší pacienti) by lékaři měli zahájit léčbu nejnižší možnou dávkou a její zvyšování by mělo být postupné. U pacientů by měly být sledovány možné příznaky a symptomy srdečního selhávání, přírůstek váhy nebo edémy;obzvlášť pokud mají sníženou srdeční rezervu. Z postmarketingového období byly hlášeny případy

srdečního selhání u pacientů léčených pioglitazonem v kombinaci s inzulinem nebo u pacientů se selháním srdce v anamnéze. Pokud je pioglitazon podáván společně s inzulinem, měly by být u pacientů sledovány možné příznaky a symptomy srdečního selhávání, přírůstek váhy nebo edémy. Vzhledem k tomu, že jak inzulin, tak i pioglitazon mohou způsobovat retenci tekutin, může jejich současné užívání zvyšovat riziko edémů. V případě zhoršení srdečních funkcí je třeba léčbu pioglitazonem přerušit.

U pacientů mladších 75 let s diabetes mellitus II.typu a pre-existujícím významným makrovaskulárním onemocněním byla provedena studie zaměřená na hodnocení kardiovaskulárních výsledků léčby. K existující antidiabetické a kardiovaskulární terapii byl až po dobu 3,5 let přidán pioglitazon nebo placebo. Tato studie ukázala zvýšený počet hlášení srdečního selhání, nicméně tato skutečnost nevedla ke zvýšení mortality ve studii. Vzhledem k nedostatečným zkušenostem s podáváním pacientům nad 75 let v této studii by měl být v této věkové skupině pioglitazon podáván se zvýšenou opatrností.

Starší pacientiPodávání v kombinaci s inzulinem má být u starších pacientů zvažováno s opatrností z důvoduzvýšeného rizika závažného srdečního selhání.Vzhledem k rizikům souvisejícím s věkem (zejména rakovina močového měchýře, zlomeniny a srdeční selhání) má být u starších pacientů před zahájením léčby i během léčby pečlivě zvážen poměr přínosu a rizik léčby.

Rakovina močového měchýřeV meta-analýzách kontrolovaných klinických studií s pioglitazonem byly častěji zaznamenány případy rakoviny močového měchýře (19 případů z 12 506 pacientů, 0,15%) oproti kontrolním skupinám (7 případů z 10 212 pacientů, 0,07%) HR = 2,64 (95% CI 1,11 – 6,31, P = 0,029). Po vyřazení pacientů, u kterých byla expozice studovanému přípravku kratší než 1 rok v okamžiku diagnόzy rakoviny močového měchýře, zůstalo 7 případů (0,06%) ve skupině s pioglitazonem a 2 případy (0,02%) v kontrolní skupině. Dostupná epidemiologická data také naznačují malé zvýšení rizika rakoviny močového měchýře u diabetických pacientů léčených pioglitazonem, zejména u pacientů léčených po nejdelší dobu a nejvyššími kumulativními dávkami. Možné riziko po krátkodobé léčbě nelze vyloučit.Rizikové faktory rakoviny močového měchýře mají být zhodnoceny před zahájením léčby pioglitazonem (rizika zahrnují věk, kouření v anamnéze, expozice některým látkám v pracovním prostředí nebo chemoterapeutickým látkám, např. cyklofosfamidu nebo předchozí radiační terapii v pánevní oblasti). Pokud byla před zahájením léčby pioglitazonem zjištěna hematurie, je nutno nejprve vyšetřit její příčinu.Pacienti mají být upozorněni, aby ihned navštívili svého lékaře, pokud se během léčby rozvine hematurie nebo jiné symptomy, jako je dysurie nebo naléhavá potřeba močení.

Sledování jaterních funkcíPři postmarketingovém sledování byly vzácně hlášeny poruchy funkce jater ( viz bod 4.8 ). Proto se u pacientů léčených pioglitazonem doporučuje pravidelná kontrola jaterních enyzmů. Kontrola jaterníchenzymů by měla být provedena u všech pacientů před zahájením léčby pioglitazonem. Léčbu pioglitazonem není možno zahájit u pacientů se zvýšenou základní hladinou jaterních enzymů (ALT > 2,5 násobek horní hranice normy) nebo s jinými příznaky onemocnění jater.

Po zahájení léčby pioglitazonem je doporučena kontrola hladiny jaterních enzymů v pravidelnýchintervalech dle posouzení klinického stavu. Dojde-li během léčby pioglitazonem ke zvýšení hodnot ALT na trojnásobek horní hranice, je třeba jaterní testy co nejdříve zopakovat. Pokud je i nadálehodnota ALT trojnásobně vyšší oproti normě, musí být léčba pioglitazonem přerušena. Při výskytupříznaků onemocnění jater, jako jsou např. nevysvětlitelná nevolnost, zvracení, bolesti břicha, únava,nechutenství a/nebo tmavá moč, musí být jaterní enzymy vyšetřeny. Rozhodnutí, zda pokračovat v

léčbě pioglitazonem, by mělo být podloženo klinickým zhodnocením stavu pacienta a výsledky laboratorních testů. Objeví-li se žloutenka, musí být léčba přípravkem přerušena.

Zvýšení tělesné hmotnostiV klinických studiích bylo prokázáno zvýšení tělesné hmotnosti v závislosti na dávce, které může býtzpůsobeno hromaděním tuku a v některých případech spojeno s retencím tekutin. V některýchpřípadech může být zvýšení hmotnosti symptomem srdečního selhání; a proto by měla být hmotnostpečlivě kontrolována. Součástí léčby cukrovky je i dieta. Pacienti mají být poučeni o nutnostidodržovat dietu s kontrolovaným přísunem kalorií.

HematologieV průběhu léčby pioglitazonem došlo k mírnému snížení hemoglobinu (relativní snížení o 4%) a hematokritu (relativní snížení o 4,1%) v souhlase s hemodilucí. Podobné změny byly pozorovány u pacientů léčených metforminem (relativní snížení hemoglobinu o 3 - 4% a hematokritu o 3,6 - 4,1%) a v menším rozsahu i sulfonylureou a inzulinem (relativní snížení hemoglobinu o 1-2% a hematokritu o 1 - 3,2%) při srovnávacích studiích s pioglitazonem.

HypoglykémieJako důsledek zvýšené senzitivity k inzulinu může být u pacientů užívajících pioglitazon v dvojkombinaci nebo trojkombinaci se sulfonylureou nebo v dvojkombinaci s inzulinem vyšší riziko hypoglykémie související s dávkou léků. Může být nezbytná redukce dávky sulfonylurey nebo inzulinu.

Oční poruchyPři léčbě thiazolidindiony, včetně pioglitazonu, byly v rámci postmarketingového sledování hlášenypřípady nového vzniku, případně zhoršení, diabetického makulárního edému se snížením zrakovéostrosti. Mnozí z těchto pacientů hlásili současný výskyt periferních otoků. Není jasné, zda existuje přímá souvislost mezi pioglitazonem a makulárním edémem, předepisující lékaři by si však měli býtvědomi možnosti vzniku makulárního edému, pokud pacienti udávají poruchy zrakové ostrosti. V těchto případech by měla být zvážena příslušná oftalmologická péče.

OstatníZvýšený výskyt zlomenin u žen byl pozorován v souhrnné analýze hlášení zlomenin jako nežádoucíchúčinků z randomizovaných, kontrolovaných dvojitě zaslepených klinických studií, které zahrnovaly8100 pacientů léčených pioglitazonem a 7400 pacientů léčených komparátorem po dobu až 3,5 let.

Zlomeniny byly pozorovány u 2,6% žen léčených pioglitazonem ve srovnání s 1,7% žen léčenýchkomparátorem. Zvýšení četnosti výskytu zlomenin nebylo pozorováno u mužů léčenýchpioglitazonem (1,3%) oproti komparátoru (1,5%).

Vypočítaná incidence zlomenin byla 1,9 fraktur na 100 pacientoroků u žen léčených pioglitazonem a1,1 fraktur na 100 pacientoroků u žen léčených komparátorem. Pozorované navýšení rizika zlomenin u žen léčených pioglitazonem v tomto souboru je tedy 0,8 fraktur na 100 pacientoroků.

V 3,5leté studii kardiovaskulárního rizika PROactive došlo ke zlomeninám u 44 z 870 pacientekléčených pioglitazonem (5,1%, 1 fraktura na 100 pacientoroků) ve srovnání s 23 pacientkami sezlomeninami z 905 pacientek léčených komparátorem (2,5%, 0,5 fraktur na 100 pacientoroků). Umužů léčených pioglitazonem nebylo pozorováno zvýšení četnosti výskytu zlomenin (1,7%) oprotikomparátoru (2,1%).

Riziko zlomenin by mělo být vzato do úvahy při dlouhodobé léčbě žen pioglitazonem.

V důsledku zvýšeného účinku inzulinu může vést léčba pioglitazonem k obnovení ovulace u pacientekse syndromem polycystických ovárií. Tyto pacientky mohou otěhotnět. Měly by si toho být vědomy a přejí-li si otěhotnět nebo otěhotní, léčba pioglitazonem musí být přerušena (viz bod 4.6).

Pioglitazon by měl být používán se zvýšenou opatrností v případě současného podávání inhibitorů(např. gemfibrozil) nebo induktorů (např. rifampicin) cytochromu P450 2C8. Je zapotřebí důkladnákontrola glykémie. Měla by být také zvážena úprava dávky pioglitazonu v doporučeném rozmezí nebo změna antidiabetické léčby (viz bod 4.5).

Přípravek Zipion obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými poruchami intolerance galaktosy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy-galaktosy by neměli tento léčivý přípravek užívat.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Ve studiích interakcí se ukázalo, že pioglitazon neovlivňuje významně farmakokinetiku nebo farmakodynamiku digoxinu, warfarinu, fenprokumonu a metforminu. Nezdá se, že by současné podánípioglitazonu a sulfonylurey ovlivnilo její farmakokinetiku. Ve studiích u lidí nebyla zjištěna indukce hlavních indukovatelných podtypů cytochromu P450, 1A, 2C8/9 a 3A4. V in vitro studiích nebyla zjištěna inhibice žádného podtypu cytochromu P450. Nepředpokládají se žádné interakce s léky, které jsou těmito enzymy metabolizovány, jako je např. perorální antikoncepce, cyklosporin, blokátory vápníkového kanálu a inhibitory HMGCoA reduktázy.

Současné podávání pioglitazonu s gemfibrozilem (inhibitor cytochormu P450 2C8) má za následek trojnásobné zvýšení AUC pioglitazonu. Vzhledem k možnému zvýšení výskytu nežádoucích účinkůsouvisejících s dávkou může být zapotřebí snížit dávku pioglitazonu, pokud je podáván současně s gemfibrozilem. Je zapotřebí zvážit důkladnou kontrolu glykémie (viz bod 4.4). Současné podávání pioglitazonu s rifampicinem (induktor cytochromu P450 2C8) má za následek snížení AUC pioglitazonu o 54%. Pokud je podáván pioglitazon společně s rifampicinem, může být zapotřebí zvýšení dávky pioglitazonu. Je zapotřebí zvážit důkladnou kontrolu glykémie (viz bod 4.4).

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

TěhotenstvíO bezpečnosti pioglitazonu v těhotenství nejsou k dispozici žádné klinické údaje. Ve studiích na zvířatech bylo pozorováno omezení růstu plodu, což lze přisuzovat snížení hyperinzulinémie u matky a zvýšení inzulinové rezistence v těhotenství, čímž je snížena dostupnost metabolických substrátůpotřebných pro růst plodu. Relevance tohoto mechanizmu u lidí není známa a pioglitazon se v těhotenství nesmí podávat.

KojeníBylo zjištěno, že se pioglitazon vylučuje do mléka kojících potkanů. Není známo, zda se vylučuje do mateřského mléka u lidí. Z tohoto důvodu se pioglitazon nesmí kojícím ženám podávat.

FertilitaStudie fertility na zvířatech neukázaly žádný vliv na páření, oplodnění nebo index fertility.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pioglitazon nemá žádný nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje. Přesto pacienti, kteří mají zkušennost s poruchami zraku, by měli řídit a obsluhovat stroje s opatrností.

4.8

Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky, které se vyskytly častěji než u placeba (>0,5%) a které nebyly ojedinělé u pacientůužívajících pioglitazon ve dvojitě zaslepených klinických studiích, jsou uvedené níže v souladu s MedDRA terminologií a podle orgánových systémů a absolutní frekvence. Frekvence nežádoucích účinků je definována: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (1/<10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající frekvence výskytu a závažnosti.

Nežádoucí účinky

Frekvence výskytu nežádoucích účinků při léčbě

pioglitazonem v léčebných režimech

Léčba v kombinaci

Monoterapie

metformin

sulpho-

nylurea

metformin

a sulpho-

nylurea

inzulin

Infekce a infestace

infekce horníchcest dýchacích

časté

časté

časté

časté

časté

bronchitida

časté

sinusitida

méně časté

méně časté

méně

časté

méně časté

méně

časté

Poruchy krve a lymfatického systému

anémie

časté

Poruchy metabiolismu a výživy

hypoglykémie

méně

časté

velmi časté

časté

zvýšená chuť kjídlu

méně

časté

Poruchy nervového systému

hypestézie

časté

časté

časté

časté

časté

bolest hlavy

časté

méně

časté

závrať

časté

nespavost

méně časté

méně časté

méně

časté

méně časté

méně

časté

Poruchy okaporuchy zraku

1

časté

časté

méně

časté

makulární edém

2

není známo

není známo

není

známo

není známo

není

známo

Poruchy ucha a labyrintu

vertigo

méně

časté

Srdeční poruchy

srdeční selhání

3

časté

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Nežádoucí účinky

Frekvence výskytu nežádoucích účinků při léčbě

pioglitazonem v léčebných režimech

Léčba v kombinaci

Monoterapie

metformin

sulpho-

nylurea

metformin

a sulpho-

nylurea

inzulin

Rakovina močového měchýře

méně časté

méně časté

méně

časté

méně časté

méně

časté

Respirační,hrudní a mediastinální poruchy

dyspnoe

časté

Gastrointestinální poruchyflatulence

méně časté

časté

Poruchy kůže a podkožní tkáně

pocení

méně

časté

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

zlomeniny kostí

4

časté

časté

časté

časté

časté

bolesti kloubů

časté

časté

časté

bolesti v zádech

časté

Poruchy ledvin a močových cest

hematurie

časté

glykosurie

méně

časté

proteinurie

méně

časté

Poruchy reprodukčního systému a prsuporuchy erekce

časté

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

edém

velmi

časté

únava

méně

časté

Vyšetřenízvýšení tělesné hmotnosti

5

časté

časté

časté

časté

časté

zvýšení hladinykreatininfosfokinázy v krvi

časté

zvýšenílaktátdehydrogenázy

méně

časté

zvýšení

alaninaminotransferázy

6

není známo

není známo

není

známo

není známo

není

známo

1

Poruchy zraku se vyskytovaly především v počátku léčby a souvisely s přechodnými změnami

turgoru a indexu lomu oční čočky při změnách hladin krevního cukru, jak bývá patrno u léčby jinýmiantidiabetiky.

2

Otoky se vyskytly u 6 - 9 % pacientů léčených pioglitazonem v kontrolovaných klinických studiích v

průběhu jednoho roku. Výskyt otoků ve srovnávacích skupinách (sulfonylurea, metformin) činil 2 -5%. Otoky byly mírné až středně závažné a obvykle nevyžadovaly ukončení léčby.

3

V kontrolovaných klinických studiích byl výskyt srdečního selhání stejný u pioglitazonu jako ve

skupinách léčených placebem, metforminem a sulfonylureou, ale byl vyšší při kombinační léčbě s inzulinem. Ve studii u pacientů s preexistujícím významným makrovaskulárním onemocněním byl výskyt vážného srdečního selhání po přidání pioglitazonu k dosavadní terapii zahrnující inzulin vyšší o 1,6% oproti placebu. Tato skutečnost ovšem nevedla v této studii ke zvýšení mortality. Srdeční selhání bylo popsáno při marketingovém podávání pioglitazonu vzácně, častěji však v případech podávání v kombinaci s inzulinem nebo u pacientů s anamnézou srdečního selhání.

4

Byla provedena souhrnná analýza zlomenin hlášených jako nežádoucí účinek v randomizovaných,

dvojitě zaslepených klinických studiích kontrolovaných komparátorem, které zahrnovaly 8100 pacientů léčených pioglitazonem a 7400 pacientů léčených komparátorem po dobu až 3,5 let. Byl pozorován zvýšený výskyt zlomenin u žen užívajících pioglitazon (2,6%) ve srovnání s komparátorem (1,7%). Zvýšení četnosti výskytu zlomenin nebylo pozorováno u mužů léčených pioglitazonem (1,3%) oproti komparátoru (1,5%). V 3,5leté studii PROactive došlo ke zlomeninám u 44 z 870 (5,1%) pacientek léčených pioglitazonem ve srovnání se zlomeninami u 23 z 905 (2,5%) pacientek léčených komparátorem. U mužů léčených pioglitazonem (1,7%) nebylo pozorováno zvýšení rizika zlomenin oproti komparátoru (2,1%).

5

V aktivních srovnávacích kontrolovaných studiích bylo u pacientů s monoterapií pioglitazonem

průměrné zvýšení tělesné hmotnosti 2 - 3 kg za rok, podobně jako v aktivní srovnávací skupiněléčených sulfonylureou. V kombinačních studiích pioglitazonu podávaného s metforminem činiloprůměrné zvýšení 1,5 kg za rok a v kombinaci se sulfonylureou 2,8 kg. Ve srovnávacích studiích připřidání sulfonylurey k metforminu se tělesná hmotnost zvýšila za rok průměrně o 1,3 kg a při přidánímetforminu k sulfonyluree byl průměrný pokles tělesné hmotnosti 1,0 kg.

6

V klinických studiích s pioglitazonem byl výskyt více než trojnásobného zvýšení ALT nad horní

hranici normy stejný jako u placeba, ale menší než ve srovnávacích skupinách u metforminu a sulfonylurey. Průměrné hladiny jaterních enzymů se při podávání pioglitazonu snížily. Připostmarketingovém sledování se vzácně objevilo zvýšení hladin jaterních enzymů a hepatocelulárnídysfunkce. Velmi vzácně byly pozorovány i fatální případy, vztah k pioglitazonu však nebyl potvrzen.

4.9.

Předávkování

Pacienti v klinických studiích užívali pioglitazon v dávkách vyšších, než je doporučená maximální dávka 45 mg/den. Maximální uváděná dávka byla 120 mg/den po čtyři dny a poté 180 mg/den po sedm dní bez jakýchkoli příznaků.Při kombinované léčbě se sulfonylureou nebo inzulinem může dojít k hypoglykémii. V případěpředávkování je třeba provést podpůrná opatření a zahájit symptomatickou léčbu.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léky na léčbu diabetes mellitus, léky snižující hladinu glukosy v krvivyjma inzulinu; ATC kód A10BG03.

Účinky pioglitazonu jsou pravděpodobně zprostředkovány snížením inzulinové rezistence. Zdá se, žepioglitazon účinkuje prostřednictvím aktivace specifických jaderných receptorů (gama receptoraktivovaný proliferátorem peroxizomu), která vede ke zvýšení citlivosti na inzulin v buňkách jater,tukové tkáně a kosterního svalstva u zvířat. Zjistilo se, že léčba pioglitazonem snižuje tvorbu glukosyv játrech a zvyšuje periferní eliminaci glukosy v případě inzulinové rezistence.

U pacientů s diabetes mellitus II.typu se vlivem léčby pioglitazonem zlepšily hodnoty glykémienalačno i po jídle. Zlepšení kontroly glykémie je spojeno se sníženou koncentrací inzulinu nalačno i po jídle. Za účelem stanovení doby, po které dochází k selhání léčby (definované jako přítomnostHbA1c≥8,0% po prvních šesti měsících léčby), bylo prodlouženo trvání klinické studie srovnávající monoterapii pioglitazonem vs. gliklazidem.Ve srovnání s pioglitazonem Kaplan-Meierova analýza prokázala kratší dobu do selhání léčby u pacientů léčených gliklazidem. Po dvou letech byla kontrola glykémie (definovaná jako HbA1c<8,0%) udržena u 69 % pacientů léčených pioglitazonem ve srovnání s 50 % pacientů léčených gliklazidem. Ve dvouleté studii srovnávající kombinované podávání metforminu společně s pioglitazonem nebo gliklazidem, byla kontrola glykémie, měřené jako průměrná změna HbA1c od počáteční hodnoty, v prvním roce léčby podobná v obou skupinách. Ve druhém roce bylo zhoršení HbA1c menší u pioglitazonu ve srovnání s gliclazidem.

V placebem kontrolované studii byli pacienti s nedostatečnou kontrolou glykémie po tříměsíčníoptimalizaci léčby inzulinem po dobu 12 měsíců randomizováni do skupiny s podáváním pioglitazonunebo placeba. U pacientů ve skupině s pioglitazonem došlo k redukci HbA1c o 0,45 % ve srovnání spacienty léčenými pouze inzulinem a ve skupině s pioglitazonem došlo také k redukci dávky inzulinu.

Analýza HOMA (homeostasis model assessment) uvádí zlepšení funkce beta-buněk stejně jakozvýšení citlivosti na inzulin při podávání pioglitazonu. Dvouleté klinické studie ukázaly přetrvánítohoto účinku.

V jednoletých klinických studiích pioglitazon konzistentně statisticky významně snižoval poměralbumin/kreatinin ve srovnání s počátečním stavem.

Účinek pioglitazonu (45 mg v monoterapii versus placebo) byl studován v malé 18-ti týdenní studii u diabetiků II. typu. Podávání pioglitazonu vedlo k signifikantnímu zvýšení tělesné hmotnosti, přičemž množství viscerálního tuku bylo významně nižší, zatímco objem extraabdominálního tuku vzrostl. Změny distribuce tělesného tuku při podávání pioglitazonu provázelo zlepšení citlivosti na inzulin. Ve většině klinických studií bylo v porovnání s placebem pozorováno snížení celkové plazmatické hladiny triglyceridů a volných mastných kyselin a zvýšení hladiny HDL cholesterolu a malé, ale klinicky nevýznamné zvýšení hladiny LDL cholesterolu.

Při srovnání s placebem, metforminem nebo gliklazidem v klinických studiích trvajících až dva rokypioglitazon redukoval celkové plazmatické hladiny triglycedridů a volných mastných kyselin azvyšoval hladinu HDL cholesterolu. Ve srovnání s placebem pioglitazon nezvýšil statistickyvýznamně hladinu LDL cholesterolu, zatímco u metforminu a gliklazidu bylo pozorováno její snížení.Ve 20-ti týdenní studii pioglitazon redukoval jak hladinu triglyceridů nalačno, tak zlepšilpostprandiální hypertriglyceridemii svým účinkem na absorbované triglyceridy i na triglyceridysyntetizované v játrech. Tyto účinky byly nezávislé na účinku pioglitazonu na glykémii a bylystatisticky významně odlišné od účinků glibenklamidu.

V klinické studii PROactive zaměřené na hodnocení kardiovaskulárních výsledků léčby bylo 5238 pacientů s diabetes mellitus II. typu a preexistujícím významným makrovaskulárním onemocněním randomizováno k přidání pioglitazonu nebo placeba k existující antidiabetické a kardiovaskulární terapii po dobu až 3,5 let. Průměrný věk studijního souboru byl 62 let, průměrné trvání diabetu 9,5 let. Přibližně jedna třetina pacientů byla léčena inzulinem v kombinaci s metforminem a/nebo sulfonylureou. Kritériem pro zařazení pacientů do studie byl alespoň jeden z následujících nálezů:

infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, perkutánní srdeční intervence nebo bypass koronární artérie, akutní koronární syndrom, ischemická choroba srdeční nebo obstruktivní onemocnění periferních artérií. Téměř polovina pacientů prodělala předchozí srdeční infarkt a přibližně 20 % pacientů cévní mozkovou příhodu. U přibližně poloviny studované populace byla přítomna nejméně dvě vstupní kritéria kardiovaskulárních příhod. Téměř všechny subjekty (95%) užívaly kardiovaskulární léčivé přípravky (betablokátory, ACE inhibitory, angiotensin II antagonisty,blokátory kalciových kanálů, nitráty, diuretika, aspirin, statiny, fibráty).

Ačkoli studie nebyla úspěšná s ohledem na primární endpoint, který zahrnoval mortalitu z jakéhokolidůvodu, nefatální infarkt myokardu, mozkovou mrtvici, akutní koronární syndrom, závažnou amputacinohy, koronární revaskularizaci a revaskularizaci dolních končetin, výsledky naznačují, že nejsoužádné dlouhodobé kardiovaskulární problémy související s používáním pioglitazonu. Nicméně došloke zvýšení výskytu edémů, nárůstu tělesné hmotnosti a srdečního selhání. Nebylo pozorováno zvýšenímortality z důvodu srdečního selhávání.

Pediatrická populaceEvropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s pioglitazonem u všech podskupin pediatrické populace s diabetes mellitus typu II. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

AbsorpcePioglitazon se po perorálním podání rychle vstřebává, maximální plazmatická koncentracenezměněného pioglitazonu je obyčejně dosažena 2 hodiny po podání. V rozmezí dávky 2-60 mg bylozjištěno lineární zvyšování plazmatické koncentrace závislé na velikosti dávky. Rovnovážný stav jedosažen po 4-7 dnech podávání léku. Opakované podávání nevede ke kumulaci látky ani jejíchmetabolitů. Příjem potravy neovlivňuje vstřebávání. Absolutní biologická dostupnost pioglitazonu jevyšší než 80%.

DistribuceOdhadovaný distribuční objem pioglitazonu u člověka je 0,25 l/kg.Pioglitazon a všechny aktivní metabolity se značně váží na plazmatické bílkoviny (> 99 %).

BiotransformacePioglitazon je významně metabolizován v játrech prostřednictvím hydroxylace alifatickýchmethylénových skupin, k čemuž dochází převážně na cytochromu P450 2C8, i když se těchto procesů mohou menší měrou zúčastňovat i jiné izoformy. Tři ze šesti identifikovaných metabolitů jsou aktivní(M-II, M-III a M-IV). Vezmeme-li do úvahy aktivitu, koncentrace a vazbu na plazmatické bílkoviny,pioglitazon a metabolit M-III mají stejnou účinnost. Metabolit M-IV je asi 3x účinnější nežpioglitazon, zatímco relativní účinek M-II je minimální.

V in vitro studiích nebylo zjištěno, že by pioglitazon inhiboval některý podtyp cytochromu P450. U člověka nebyla dokázána indukce hlavních indukovatelných izoenzymů cytochromu P450, 1A, 2C8/9 a 3A4.

V interakčních studiích se ukázalo, že pioglitazon nemá významný vliv na farmakokinetiku nebo farmakodynamiku digoxinu, warfarinu, fenprokumonu a metforminu. Současné podávání pioglitazonu s gemfibrozilem (inhibitor cytochromu P450 2C8) nebo rifampicinem (induktor cytochromu P450 2C8) má za následek zvýšení, resp. snížení plazmatické koncentrace pioglitazonu (viz bod 4.5).

EliminacePo perorálním podání radioaktivně značeného pioglitazonu u člověka bylo větší množství zachycenove stolici (55 %) a menší množství v moči (45 %). U zvířat je možno stanovit v moči nebo stolici

pouze malé množství nezměněného pioglitazonu. U člověka je průměrná hodnota poločasu eliminacenezměněného pioglitazonu 5-6 hodin, jeho všech aktivních metabolitů 16-23 hodin.

Starší osobyU osob ve věku 65 let a více je farmakokinetika pioglitazonu v rovnovážném stavu podobnáfarmakokinetice u mladších osob.

Pacienti s poruchou funkce ledvinPacienti s poruchou funkce ledvin mají nižší plazmatické hladiny pioglitazonu a jeho metabolitů nežosoby s normální funkcí ledvin, i když hodnota clearance výchozí nemetabolizované látky po orálním podání je podobná u obou skupin. Z tohoto důvodu se nemění ani koncentrace volného (nevázaného)pioglitazonu.

Pacienti s poruchou funkce jaterCelková plazmatická koncentrace pioglitazonu se mění pouze při zvětšení distribučního objemu. Z tohoto důvodu je vlastní clearance snížena zároveň s vyšším podílem volné frakce pioglitazonu.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V toxikologických studiích bylo po opakovaném podávání pioglitazonu myším, potkanům, psům a opicím pravidelně pozorováno zvýšení objemu plazmy spojené s hemodilucí, anémií a reverzibilníexcentrickou hypertrofií srdce. Kromě toho bylo zjištěno zmnožení tukové tkáně a zvýšení infiltrace.Tyto nálezy byly pozorovány u všech druhů při plazmatických koncentracích čtyřnásobných a nižšíchnež při dávkách léku v klinické praxi. Ve studiích na zvířatech bylo zjištěno omezení růstu plodu,které je možno přičíst účinku pioglitazonu na snížení hyperinzulinémie u matky a zvýšení inzulinovérezistence v těhotenství, čímž se snižuje dostupnost metabolických substrátů potřebných pro růstplodu.

V početných in vitro a in vivo studiích zkoumajících genotoxický potenciál se tato vlastnost u pioglitazonu nepotvrdila. U potkanů dostávajících pioglitazon až po dobu 2 let byl pozorován zvýšený výskyt hyperplazie (samci i samice) a nádorů (samci) močového měchýře.

Tvorba a výskyt močových kamenů s následným podrážděním a hyperplazií byla stanovena jakomechanický základ pro pozorovanou tumorigenní odpověď potkanních samců. 24-měsíční studie těchto mechanických příčin u potkanních samců prokázala, že podávání pioglitazonu vede ke zvýšené incidenci hyperplastických změn v močovém měchýři. Okyselení dietou výskyt nádorů významněsnižovalo, avšak neeliminovalo jejich výskyt. Výskyt mikrokrystalů zhoršil hyperplastickou odpověď, ale nebyl považován za primární příčinu hyperplastických změn. Vliv na lidský organismus, vzhledem k tumorigenní odpovědi u potkanních samců, nelze vyloučit.

U myší obou pohlaví nebyl zaznamenán výskyt nádorů při podávání pioglitazonu. Hyperplaziemočového měchýře nebyla zjištěna u psů ani opic, kterým byl podáván pioglitazon po dobu až 12 měsíců.

Na zvířecím modelu familiární adenomatózní polypózy (FAP) vedla léčba dalšími dvěma thiazolidindiony ke zvýšenému výskytu nádorů v tlustém střevě. Význam tohoto nálezu není znám.Zhodnocení rizika pro životní prostředí: nepředpokládá se žádný vliv na životní prostředí způsobenýklinickým použitím pioglitazonu.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Monohydrát laktosy

Sodná sůl kroskarmelosyHyprolosaČástečně substituovaná hyprolosa (LH – 11)Magnesium – stearát

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

2 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 ˚C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5

Druh obalu a velikost balení

OPA/Al/PVC/Al blistry, balení po 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 112, 120 a 196 tabletách.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., Praha, Česká republika

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Zipion 15 mg tablety: 18/164/12-CZipion 30 mg tablety

: 18/165/12-C

Zipion 45 mg tablety: 18/166/12-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

14.3.2012

10.

DATUM REVIZE TEXTU

8.6.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Zipion 15 mg tabletyZipion 30 mg tabletyZipion 45 mg tabletypioglitazonum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje pioglitazonum 15 mg (jako hydrochlorid).Jedna tableta obsahuje pioglitazonum 30 mg (jako hydrochlorid).Jedna tableta obsahuje pioglitazonum 45 mg (jako hydrochlorid).

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje monohydrát laktosy. Další údaje jsou uvedeny v příbalové informaci.

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

14 tablet28 tablet30 tablet50 tablet56 tablet60 tablet84 tablet90 tablet98 tablet100 tablet112 tablet120 tablet196 tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

EXP:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 ˚C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., Praha, Česká republika

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Reg. č.: Zipion 15 mg: 18/164/12-C Zipion 30 mg: 18/165/12-C Zipion 45 mg: 18/166/12-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE <, KÓD DÁRCE A KÓD LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU>

Č.šarže:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Zipion 15 mgZipion 30 mgZipion 45 mg

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH

BLISTR

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Zipion 15 mg tabletyZipion 30 mg tabletyZipion 45 mg tabletypioglitazonum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Logo Zentiva

3.

POUŽITELNOST

EXP:

4.

ČÍSLO ŠARŽE <, KÓD DÁRCE A KÓD LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU>

Č.šarže:

5.

JINÉ