1

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU Krabička 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Zeota HCT 20 mg/12,5 mg Zeota HCT 20 mg/25 mg Zeota HCT 40 mg/12,5 mg Zeota HCT 40 mg/25 mg Potahované tablety Olmesartanum medoxomilum/hydrochlorothiazidum 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje olmesartanum medoxomilum 20 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg. Jedna potahovaná tableta obsahuje olmesartanum medoxomilum 20 mg a hydrochlorothiazidum 25 mg. Jedna potahovaná tableta obsahuje olmesartanum medoxomilum 40 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg. Jedna potahovaná tableta obsahuje olmesartanum medoxomilum 40 mg a hydrochlorothiazidum 25 mg. 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje monohydrát laktosy. 4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

14 potahovaných tablet 28 potahovaných tablet 30 potahovaných tablet 50 potahovaných tablet 56 potahovaných tablet 84 potahovaných tablet 90 potahovaných tablet 98 potahovaných tablet 100 potahovaných tablet 500 potahovaných tablet 5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

2

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

EXP: 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 ºC. 10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny. 11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., Praha, Česká republika 12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Reg.č.: 20mg/12,5mg – 58/623/12-C Reg.č.: 20mg/25mg – 58/624/12-C Reg.č.: 40mg/12,5 mg – 58/625/12-C Reg.č.: 40mg/25 mg – 58/626/12-C 13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže: 14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15.

NÁVOD K POUŽITÍ

3

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Zeota HCT 20 mg/12,5 mg Zeota HCT 20 mg/25 mg Zeota HCT 40 mg/12,5 mg Zeota HCT 40 mg/25 mg

4

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH Blistr 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Zeota HCT 20 mg/12,5 mg Zeota HCT 20 mg/25 mg Zeota HCT 40 mg/12,5 mg Zeota HCT 40 mg/25 mg Potahované tablety Olmesartanum medoxomilum /hydrochlorothiazidum 2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Logo Zentiva 3.

POUŽITELNOST

EXP: 4.

ČÍSLO ŠARŽE <, KÓD DÁRCE A KÓD LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU>

Č. šarže: 5.

JINÉ

1

Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls146955/2011, sukls146956/2011, sukls146957/2011, sukls146958/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Zeota HCT 20 mg/12,5 mg Zeota HCT 20 mg/25 mg Zeota HCT 40 mg/12,5 mg Zeota HCT 40 mg/25 mg Potahované tablety Název přípravku je Zeota HCT 20 mg/12,5 mg, 20 mg/25 mg, 40 mg/12,5 mg nebo 40 mg/25 mg, v celém textu bude nazýván Zeota HCT. 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Zeota HCT 20 mg/12,5 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje olmesartanum medoxomilum 20 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg. Zeota HCT 20 mg/25 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje olmesartanum medoxomilum 20 mg a hydrochlorothiazidum 25 mg. Zeota HCT 40 mg/12,5 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje olmesartanum medoxomilum 40 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg. Zeota HCT 40 mg/25 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje olmesartanum medoxomilum 40 mg a hydrochlorothiazidum 25 mg. Pomocné látky se známým účinkem: monohydrát laktosy. Jedna potahovaná tableta obsahuje 103,4 mg monohydrátu laktosy. Jedna potahovaná tableta obsahuje 90,9 mg monohydrátu laktosy. Jedna potahovaná tableta obsahuje 219,3 mg monohydrátu laktosy. Jedna potahovaná tableta obsahuje 206,8 mg monohydrátu laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta Zeota HCT 20 mg/12,5 mg: světle hnědé, kulaté potahované tablety o průměru 8,6 mm. Zeota HCT 20 mg/25 mg: růžové až téměř růžové, kulaté potahované tablety o průměru 8,6 mm. Zeota HCT 40 mg/12,5 mg: světle hnědé, oválné potahované tablety o délce 15,2 mm a šířce 7,2 mm. Zeota HCT 40 mg/25 mg: růžové až téměř růžové, oválné potahované tablety o délce 15,2 mm a šířce 7,2 mm. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze. Fixní kombinace přípravku Zeota HCT jsou indikovány u dospělých pacientů, jejichž krevní tlak není dostatečně upraven monoterapií olmesartan-medoxomilem.

2

4.2

Dávkování a způsob podání

Dospělí Zeota HCT není určen pro zahajování léčby, ale pro pacienty, jejichž krevní tlak není dostatečně upraven monoterapií olmesartan-medoxomilem. Pokud je to klinicky vhodné, je možné zvážit přímé převedení pacienta z monoterapie 20 mg nebo 40 mg olmesartan-medoxomilu na fixní kombinaci, přičemž je třeba brát v úvahu, že antihypertenzní účinek olmesartan-medoxomilu je maximální cca za 8 týdnů od zahájení terapie. Zároveň se doporučuje postupné zvyšování dávky jednotlivých složek přípravku: Doporučená dávka přípravku Zeota HCT je 1 tableta jednou denně. Přípravek Zeota 20 mg/12,5 mg nebo Zeota 40 mg/12,5 mg smí být podáván pacientům, jejichž krevní tlak není dostatečně upraven při monoterapii 20 mg nebo 40 mg olmesartan-medoxomilem. Přípravek Zeota 20 mg/25 mg nebo Zeota 40 mg/25 mg smí být podáván pacientům, jejichž krevní tlak není dostatečně upraven fixní kombinací přípravku Zeota 20 mg/12,5 mg nebo Zeota 40 mg/12,5 mg. Z důvodu pohodlnějšího užívání mohou být pacienti dostávající olmesartan-medoxomil a hydrochlorothiazid v jednotlivých tabletách převedeni na přípravek Zeota HCT obsahující stejné dávky obou složek. Způsob podání: Tableta má být polknuta a zapita dostatečným množstvím tekutiny (např. jednou sklenicí vody). Tableta se nesmí žvýkat a má se užívat každý den ve stejnou dobu. Přípravek Zeota HCT lze užívat s jídlem i bez jídla. Starší pacienti (65 let nebo starší pacienti) U starších pacientů se doporučuje stejné dávkování fixní kombinace jako pro dospělé. Krevní tlak musí být pečlivě sledován. Poškození ledvin Přípravek Zeota HCT je kontraindikován u pacientů se závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min). Maximální dávka pro pacienty s mírným až středně závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu 30-60 ml/min) je 20 mg olmesartan medoxomilu jednou denně, a to vzhledem k omezeným zkušenostem s vyššími dávkami v této skupině pacientů, přičemž se doporučuje pravidelné sledování. Přípravek Zeota HCT 40 mg/12,5 mg i 40 mg/25 mg je proto kontraindikován u pacientů ve všech stadiích poškození ledvin (viz bod 4.3, 4.4, 5.2). Poškození jater U pacientů s mírným poškozením jater je třeba při podávání přípravku Zeota HCT opatrnosti (viz bod 4.4, 5.2). U pacientů s poškozením jater, kteří užívají diuretika a/nebo jiné léky proti vysokému krevnímu tlaku, je třeba pečlivě sledovat krevní tlak a funkci ledvin. U pacientů se středně závažným poškozením jater se doporučuje počáteční dávkování 10 mg olmesartan-medoxomilu jednou denně; maximální dávka nemá překročit 20 mg jednou denně. U pacientů se závažným poškozením jater nejsou s podáváním olmesartan-medoxomilu zkušenosti. Proto se pacientům se středně závažným až závažným poškozením jater (viz bod 4.3, 5.2) nebo s cholestázou a obstrukcí žlučových cest (viz bod 4.3) nemá Zeota HCT vůbec podávat. Pediatrická populace Z důvodu nedostatku dat o bezpečnosti a účinnosti se podávání přípravku Zeota HCT dětem nebo mladistvým mladším 18 let nedoporučuje.

3

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoliv pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1 či na jiné látky odvozené od sulfonamidu (protože léčivá látka hydrochlorothiazid je odvozená od sulfonamidu). Poškození ledvin (viz bod 4.4 a 5.2). Refrakterní hypokalemie, hyperkalcemie, hyponatremie a symptomatická hyperurikemie. Středně závažné a závažné poškození jater, cholestáza a obstrukční poruchy žlučových cest (viz bod 5.2). Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz bod 4.4 a 4.6). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Intravaskulární objemová deplece Symptomatická hypotenze, zvláště po první dávce, se může vyskytnout u pacientů s nedostatkem tekutin a/nebo sodíku v důsledku silné léčby diuretiky, dietního omezení příjmu soli, průjmu nebo zvracení. Tyto stavy je třeba před podáním přípravku Zeota HCT upravit. Jiné stavy se stimulací systému renin-angiotenzin-aldosteron U pacientů, jejichž tonus cév a funkce ledvin závisí především na aktivitě systému renin-angiotenzin-aldosteron (např. pacientů se závažným městnavým srdečním selháním nebo onemocněním ledvin, včetně stenózy renální arterie), bývá léčba jinými léky, které ovlivňují tento systém, spojena s akutní hypotenzí, azotemií, oligurií nebo vzácně s akutním selháním ledvin. Renovaskulární hypertenze Pacienti s bilaterální stenózou renální arterie nebo stenózou arterie zásobující jednu fungující ledvinu jsou ve zvýšené míře ohroženi závažnou hypotenzí a nedostatečností ledvin, pokud jsou léčeni přípravky ovlivňujícími systém renin-angiotenzin-aldosteron. Poškození ledvin a transplantace ledvin Pacientům se závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) se Zeota HCT nesmí podávat. U pacientů s mírným až středně závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu 30–60 ml/min) činí maximální dávka olmesartan-medoxomilu 20 mg jednou denně. U těchto pacientů je však při podávání přípravku Zeota HCT 20 mg/12,5 mg, resp. 20 mg/25 mg, třeba opatrnosti a doporučuje se pravidelné sledování hladin draslíku, kreatininu a kyseliny močové v séru. U pacientů s poškozenou funkcí ledvin může v souvislosti s thiazidovými diuretiky nastat azotemie. Pokud je patrné pokračující poškození ledvin, je třeba léčbu důkladně přehodnotit a zvážit vysazení diuretik. Proto je přípravek Zeota HCT 40 mg/12,5 mg i 40 mg/25 mg kontraindikován ve všech stadiích poškození ledvin (viz bod 4.3). U pacientů po nedávné transplantaci ledvin nejsou s podáváním přípravku Zeota HCT zkušenosti. Poškození jater U pacientů se závažným poškozením jater nejsou zatím s podáváním olmesartan-medoxomilu zkušenosti. U pacientů se středně závažným poškozením jater činí maximální dávka olmesartan-medoxomilu 20 mg.

4

Dále mohou menší změny rovnováhy tekutin a elektrolytů během léčby thiazidovými diuretiky u pacientů s poškozením funkce jater nebo progresivním onemocněním jater rychle přivodit jaterní kóma. Proto je u pacientů se středně závažným a závažným poškozením jater, cholestázou a biliární obstrukcí podávání přípravku Zeota HCT 40 mg/12,5 mg, resp.. 40 mg/25 mg, kontraindikováno (viz bod 4.3, 5.2). U pacientů s mírným poškozením jater je třeba opatrnosti (viz bod 4.2). Stenóza aortální nebo mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie: Stejně jako při léčbě jinými vazodilatačními přípravky je i v tomto případě u pacientů se stenózou aortální nebo mitrální chlopně nebo obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií zapotřebí zvláštní opatrnosti. Primární hyperaldosteronismus: Pacienti s primárním hyperaldosteronismem obecně nereagují na antihypertenziva působící prostřednictvím inhibice systému renin-angiotenzin-aldosteron. Proto se používání přípravku Zeota HCT u těchto pacientů nedoporučuje. Metabolické a endokrinní účinky: Léčba thiazidovými diuretiky může snížit glukosovou toleranci. U pacientů s diabetem může být zapotřebí úprava dávkování inzulinu nebo perorálních antidiabetik (viz bod 4.5). U latentního diabetu může dojít během léčby thiazidovými diuretiky k jeho manifestaci. Ke známým nežádoucím účinkům při léčbě thiazidovými diuretiky patří zvýšení hladiny cholesterolu a triglyceridů. U některých pacientů léčených thiazidovými diuretiky může nastat hyperurikemie nebo se rozvinout klinicky zřejmá dna. Elektrolytová nerovnováha: Stejně jako u jiných pacientů léčených diuretiky je třeba ve vhodných intervalech pravidelně kontrolovat hladiny elektrolytů v séru. Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, mohou způsobovat nerovnováhu tekutin nebo elektrolytů (včetně hypokalemie, hyponatremie a hypochloremické alkalózy). Varovnými známkami nerovnováhy tekutin nebo elektrolytů jsou sucho v ústech, žízeň, slabost, letargie, ospalost, neklid, svalové bolesti nebo křeče, svalová únava, hypotenze, oligurie, tachykardie a gastrointestinální poruchy, jako je nevolnost nebo zvracení (viz bod 4.8). Riziko hypokalemie je nejvyšší u pacientů s cirhózou jater, s rychlou diurézou nebo s nepřiměřeným perorálním příjmem elektrolytů a u pacientů užívajících současně kortikoidy nebo adrenokortikotropní hormon (ACTH) (viz bod 4.5). Naopak antagonismus olmesartan-medoxomilu přítomného v přípravku Zeota HCT na receptorech pro angiotenzin-II (AT1) může vyvolat hyperkalemii, a to zejména u pacientů s poškozením ledvin a/nebo se srdečním selháním a s diabetem. U rizikových pacientů se doporučuje odpovídající sledování hladin draslíku v séru. Diuretika šetřící draslík, doplňky stravy s obsahem draslíku nebo náhrady solí s obsahem draslíku a jiné léčivé přípravky, které by mohly zvyšovat hladinu draslíku v séru (např. heparin), by měly být souběžně s přípravkem Zeota HCT užívány velmi opatrně (viz bod 4.5). Nejsou žádné důkazy o tom, že by olmesartan-medoxomil mohl snižovat nebo bránit hyponatremii vyvolanou diuretiky. Deficit chloridů je obecně mírný a obvykle nevyžaduje léčbu. Thiazidy mohou snižovat vylučování vápníku močí a způsobovat intermitentní lehké zvýšení hladiny vápníku v séru, aniž by docházelo ke známým poruchám metabolismu vápníku. Hyperkalcemie může

5

být průkazem dosud skryté hyperparathyreózy. Před provedením vyšetření funkce příštítných tělísek je třeba léčbu thiazidovými diuretiky přerušit. Je prokázáno, že thiazidy zvyšují vylučování hořčíku močí, což může mít za následek hypomagnesemii. U edematických pacientů může za horkého počasí nastat diluční hyponatremie. Lithium Stejně jako v případě jiných antagonistů angiotenzinu II se užívání lithia souběžně s přípravkem Zeota HCT nedoporučuje (viz bod 4.5). Etnické rozdíly Stejně jako je tomu u všech ostatních antagonistů angiotenzinu II, je antihypertenzní účinek přípravku Zeota HCT u černošské populace poněkud nižší než u pacientů jiné barvy pleti, což je pravděpodobně důsledkem toho, že u černošských pacientů trpících hypertenzí je vyšší prevalence stavů s nízkou hladinou reninu. Antidopingové testy: Hydrochlorothiazid v přípravku může způsobit, že analytický výsledek antidopingového testu bude pozitivní. Těhotenství Během těhotenství se léčba antagonisty angiotenzinu II nesmí zahajovat. Pokud není pokračování léčby antagonisty angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na alternativní antihypertenziva, která mají pro užívání v těhotenství stanoven bezpečnostní profil. Pokud pacientka otěhotní, léčba antagonisty angiotenzinu II musí být okamžitě ukončena, a je-li to potřebné, musí být zahájena alternativní léčba. Jiné Stejně jako u jiných antihypertenziv by nadměrný pokles krevního tlaku u pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo ischemickou cerebrovaskulární chorobou mohl vyústit v infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu. U pacientů s anamnézou alergie nebo bronchiálního astmatu (nebo i bez této anamnézy, ale s ní je pravděpodobnost vyšší) mohou nastat reakce z přecitlivělosti na hydrochlorothiazid. Při užívání thiazidových diuretik byly hlášeny případy exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematosus. Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacienti s vzácnou vrozenou intolerancí galaktosy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy-galaktosy nesmí tento přípravek užívat. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Možné interakce související s kombinací Zeota HCT: Nedoporučené současné užívání Lithium: Při podávání lithia souběžně s inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu a vzácně i s antagonisty angiotenzinu II bylo pozorováno reverzibilní zvýšení koncentrace lithia v séru a jeho toxicity. Mimo to thiazidy snižují renální clearance lithia, takže se může následně zvýšit riziko jeho toxicity. Proto se užívání lithia souběžně s přípravkem Zeota HCT nedoporučuje (viz bod 4.4). Pokud je současné užívání nezbytné, doporučuje se pečlivě sledovat hladinu lithia v séru.

6

Současné užívání vyžadující opatrnost Baklofen: Může dojít k zesílení antihypertenzního účinku. Nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky: Nesteroidní protizánětlivá léčiva – NSAID (tj. kyselina acetylsalicylová [> 3 g/den], COX-2 inhibitory a neselektivní NSAID) mohou snižovat antihypertenzní účinek thiazidových diuretik a antagonistů angiotenzinu II. U některých pacientů s narušenou funkcí ledvin (např. dehydratovaných pacientů nebo starších osob s oslabenou funkcí ledvin) může současné podávání antagonistů angiotenzinu II a léčiv inhibujících cyklooxygenázu vyústit v další zhoršení funkce ledvin, včetně možného akutního selhání ledvin, které je obvykle reverzibilní. Proto je třeba takovou kombinaci podávat s opatrností, zvláště u starších pacientů. Pacienti musejí být dostatečně zavodnění a je třeba zvážit sledování renální funkce po zahájení souběžné terapie i následné periodické sledování. Současné užívání, které je třeba brát v úvahu Amifostin: Může dojít k zesílení antihypertenzního účinku. Jiná antihypertenziva: Souběžným užíváním jiných antihypertenziv se může antihypertenzní účinek přípravku Zeota HCT zvýšit. Alkohol, barbituráty, narkotika a antidepresiva: Může dojít k zesílení ortostatické hypotenze. Možné interakce související s olmesartan-medoxomilem: Nedoporučené současné užívání Léčivé přípravky ovlivňující hladinu draslíku: Podle zkušeností s používáním jiných léků ovlivňujících systém renin-angiotenzin může souběžné užívání draslík šetřících diuretik, doplňků stravy s draslíkem, náhrad solí s obsahem draslíku nebo jiných léků, které mohou zvyšovat hladinu draslíku v séru (např. heparin, ACE inhibitory), vyvolat vzestup hladiny draslíku v séru (viz bod 4.4). Jestliže je třeba předepsat společně s přípravkem Zeota HCT i léky, které ovlivňují hladinu draslíku, doporučuje se sledovat hladinu draslíku v séru. Další informace Po léčbě antacidy (hydroxid hlinito-hořečnatý) bylo pozorováno mírné snížení biologické dostupnosti olmesartanu. Na farmakokinetiku nebo farmakodynamiku warfarinu ani na farmakokinetiku digoxinu nemá olmesartan-medoxomil významný vliv. Souběžné podávání olmesartan-medoxomilu a pravastatinu nemá u zdravých osob klinicky významný vliv na farmakokinetiku ani jedné z těchto látek. In vitro nevykazoval olmesartan klinicky významné inhibiční účinky na lidské enzymy cytochromu P450, tj. enzymy 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4, a u potkanů neměl na aktivitu cytochromu P450 žádný nebo jen minimální indukční vliv. Mezi olmesartanem a léky metabolizovanými výše zmíněnými enzymy cytochromu P450 se proto nepředpokládají žádné klinicky významné interakce.

7

Možné interakce související s hydrochlorothiazidem: Nedoporučené současné užívání Léčivé přípravky ovlivňující hladinu draslíku: Účinek hydrochlorothiazidu vedoucí ke kaliové depleci (viz bod 4.4) může být zesílen souběžným podáváním dalších léčivých přípravků způsobujících ztráty draslíku a hypokalemii (např. další kaliuretická diuretika, laxativa, kortikosteroidy, ACTH, amfotericin, karbenoxolon, sodná sůl penicilinu G nebo deriváty kyseliny salicylové). Proto se toto souběžné užívání nedoporučuje. Současné užívání vyžadující opatrnost Vápenaté soli: Thiazidová diuretika mohou v důsledku sníženého vylučování vápníku zvyšovat jeho hladinu v séru. Pokud je třeba předepsat doplňky vápníku, je zapotřebí sledovat hladinu vápníku v séru a adekvátně upravit dávkování vápníku. Cholestyraminové a kolestipolové pryskyřice: Přítomností aniontoměničových pryskyřic se absorpce hydrochlorothiazidu zhoršuje. Digitálisové glykosidy: Thiazidy navozená hypokalemie nebo hypomagnesemie může napomoci rozvoji digitálisových srdečních arytmií. Léčivé přípravky ovlivněné změnami hladiny draslíku v séru: V případech, kdy se Zeota HCT podává souběžně s léky, které jsou ovlivněny změnou hladiny draslíku v séru (např. digitálisové glykosidy a antiarytmika), nebo s následujícími léky (včetně některých antiarytmik) vyvolávajícími torsades de pointes (komorovou tachykardii), se doporučuje pravidelné sledování hladiny draslíku v séru a EKG, protože hypokalemie je predisponujícím faktorem torsades de pointes (komorové tachykardie): - antiarytmika třídy Ia (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid), - antiarytmika třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), - některá antipsychotika (např. thioridazin, chlorpromazin, levopromazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol), - jiné léky (např. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycin i.v., halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vinkamin i.v.).

Nedepolarizující myorelaxancia (např. tubokurarin): Účinek nedepolarizujících myorelaxancií může být hydrochlorothiazidem zesílen. Anticholinergika (např. atropin, biperiden): Vzestup biologické dostupnosti thiazidových diuretik daný snížením gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování žaludku. Antidiabetika (perorální antidiabetika a inzulin): Léčba thiazidem může mít vliv na glukosovou toleranci; proto může být vyžadována úprava dávkování antidiabetika (viz bod 4.4). Metformin: Metformin je třeba užívat s opatrností vzhledem k riziku laktátové acidózy vyvolané možným selháním funkce ledvin po hydrochlorothiazidu. Beta-blokátory a diazoxid: Hyperglykemický účinek beta-blokátorů a diazoxidu může být thiazidy zesílen.

8

Presorické aminy (např. noradrenalin): Účinek presorických aminů může být snížen. Léčivé přípravky používané při léčbě dny (probenecid, sulfinpyrazon a alopurinol): Protože hydrochlorothiazid může zvyšovat hladinu kyseliny močové v séru, může být zapotřebí upravit dávkování urikosurik. U probenecidu nebo sulfinpyrazonu může být třeba zvýšit dávky. Souběžným podáváním thiazidu se může zvýšit výskyt reakcí z přecitlivělosti na alopurinol. Amantadin: Thiazidy mohou zvyšovat riziko nežádoucích účinků amantadinu. Cytotoxické léky (např. cyklofosfamid, methotrexát): Thiazidy mohou snižovat vylučování cytotoxických léků ledvinami a zesilovat jejich myelosupresivní účinky. Salicyláty: Při podávání vysokých dávek salicylátů může hydrochlorothiazid zvyšovat toxický účinek salicylátů na centrální nervovou soustavu. Methyldopa: Při současném užívání hydrochlorothiazidu a methyldopy byla v ojedinělých případech zaznamenána hemolytická anemie. Cyklosporin: Současným užíváním cyklosporinu se může zvyšovat riziko hyperurikemie a komplikací typu dny. Tetracykliny: Současným podáváním tetracyklinů a thiazidů se zvyšuje riziko nárůstu močoviny vyvolaného tetracykliny. Tato interakce se pravděpodobně netýká doxycyklinu. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství (viz bod 4.3) S ohledem na účinky jednotlivých složek tohoto kombinovaného přípravku na těhotenství se užívání přípravku Zeota HCT během prvního trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4). Ve druhém a třetím trimetru těhotenství je Zeota HCT kontraindikován (viz bod 4.3 a 4.4). Antagonisté receptorů pro angiotenzin II Užívání antagonistů angiotenzinu II se během prvního trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4). Užívání antagonistů angiotenzinu II je v druhém a třetím trimestru těhotenství kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4). Epidemiologická data týkající se rizika teratogenity po užívání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nejsou přesvědčivá; nicméně malé zvýšení rizika nelze vyloučit. Zatímco kontrolovaná epidemiologická data týkající se rizik při užívání antagonistů angiotenzinu II nejsou, podobná rizika by mohla existovat i pro tuto skupinu léků. Pokud není pokračování léčby antagonisty angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na alternativní antihypertenziva, která mají pro užívání v těhotenství stanoven bezpečnostní profil. Pokud pacientka otěhotní, léčba antagonisty angiotenzinu II musí být okamžitě ukončena, a je-li to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba. Je známo, že užívání antagonistů angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru působí toxicky na plod (snížená funkce ledvin, oligohydramnion, zpožděná osifikace lebky) a na novorozence (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalémie) (viz také bod 5.3).

9

Jestliže došlo k užívání antagonistů angiotenzinu II od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se vyšetření ledvin a lebky ultrazvukem. Kojenci, jejichž matky užívaly antagonisty angiotenzinu II, musí být pečlivě pozorováni kvůli hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4). Hydrochlorothiazid S užíváním hydrochlorothiazidu během těhotenství, a zejména během prvního trimestru, jsou jen omezené zkušenosti. Studie na zvířatech jsou nedostačující. Hydrochlorothiazid prostupuje placentou. Vzhledem k farmakologickému mechanismu účinku může užívání hydrochlorothiazidu během druhého a třetího trimestru narušovat feto-placentální perfuzi a mít fetální a neonatální účinky, jako je ikterus, narušení elektrolytové rovnováhy a trombocytopenie. Hydrochlorothiazid se nesmí užívat na gestační edém, gestační hypertenzi ani preeklampsii kvůli riziku poklesu objemu plazmy a placentální hypoperfuze, aniž by měl příznivý vliv na průběh vlastního onemocnění. Hydrochlorothiazid se u těhotných žen nesmí užívat na esenciální hypertenzi, s výjimkou mimořádných situací, kdy nelze nasadit jinou léčbu. Kojení: Antagonisté receptorů pro angiotenzin II Protože nejsou k dispozici žádné informace o užívání přípravku Zeota HCT v období kojení, užívání přípravku Zeota HCT se nedoporučuje a preferují se alternativní léky s lépe stanoveným bezpečnostním profilem v období kojení, a to zejména pokud je kojeno novorozené nebo předčasně narozené dítě. Hydrochlorothiazid Hydrochlorothiazid přechází v malém množství do mateřského mléka. Thiazidy, které ve velkých dávkách způsobují intenzivní diurézu, mohou potlačovat tvorbu mléka. Proto se užívání přípravku Zeota HCT během kojení nedoporučuje. Pokud je přípravek Zeota HCT během kojení užíván, je třeba užívat pokud možno co nejnižší dávky. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie vlivu na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Co se týče řízení motorových vozidel nebo obsluhy strojů, je třeba brát v úvahu, že u pacientů užívajících antihypertenziva se může příležitostně vyskytnout závrať nebo únava. 4.8

Nežádoucí účinky

Fixní kombinace: Nežádoucí účinky možné klinické relevance všech sil fixní kombinace olmesartan-medoxomilu a hydrochlorothiazidu jsou řazeny podle orgánových systémů. Frekvence výskytu jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100, < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000, < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000, < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Nežádoucí účinky zaznamenané dodatečně během poregistračních bezpečnostních studií jsou také shrnuty. Pro všechny nežádoucí účinky zaznamenané pouze během poregistračních bezpečnostních studií není možné určit četnost výskytu, a proto je jim přiřazena frekvence není známo (z dostupných údajů nelze určit). Časté (≥1/100, <1/10)

Méně časté (≥1/1,000, <1/100)

Vzácné (≥1/10,000,

<1/1,000)

Velmi

vzácné

(<1/10,000)

Není známo (z dostupných

údajů nelze určit)

Poruchy metabolismu a výživy

10

Hyperurikémie Hypertriglyceridémie Hypercholesterolémie

Poruchy nervového systému Závrať/malátnost Bolest hlavy

Synkopa Posturální závrať

Somnolence

Poruchy vědomí (např. ztráta vědomí)

Srdeční poruchy

Palpitace

Poruchy ucha a labyrintu

Vertigo

Cévní poruchy

Hypotenze Ortostatická hypotenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Kašel

Gastrointestinální poruchy

Průjem Nauzea Zvracení Dyspepsie Bolest břicha

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Vyrážka Ekzém

Alergické stavy (jako např. angioneurotický edém a kopřivka)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie Svalové křeče Bolest zad Arthralgie Bolest končetin

Poruchy ledvin a močových cest

Hematurie

Akutní ledvinové selhání

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Erektilní dysfunkce

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Únava Asténie Periferní edém Bolest na hrudi

Slabost

Astenické stavy (jako např. malátnost)

Vyšetření

Snížený draslík v krvi Zvýšený draslík v krvi Zvýšený vápník v krvi Zvýšená močovina v krvi Zvýšená hodnota lipidů v krvi Zvýšený kreatinin v krvi

Menší zvýšení kyseliny močové v krvi Méně zvýšený močovinový dusík v krvi

Abnormální hodnoty testů funkce ledvin

11

Zvýšená glukóza v krvi Zvýšená gama-glutamyltransferáza Zvýšená alaninaminotransferáza Zvýšená aspartát-aminotransferáza

Menší snížení hematokritu a hemoglobulinu v krvi

Další informace o jednotlivých složkách: Nežádoucí účinky zaznamenané předtím buď s jednou nebo druhou složkou mohou být možné nežádoucí účinky přípravku Zeota HCT, dokonce i když nebyly pozorovány při poregistračních bezpečnostních studiích a klinických studiích. Olmesartan medoxomil Další nežádoucí účinky zaznamenané v klinických studiích monoterapie s olmesartan-medoxomilem u hypertenze jsou seřazené podle tříd orgánových systémů a řazené dle frekvence výskytu. Nežádoucí účinky zaznamenané dodatečně během poregistračních bezpečnostních studií jsou také shrnuty. Pro všechny nežádoucí účinky zaznamenané pouze během poregistračních bezpečnostních studií není možné určit četnost výskytu, a proto je jim přiřazena frekvence není známo (z dostupných údajů nelze určit). Časté (≥1/100, <1/10)

Méně časté (≥1/1,000, <1/100)

Vzácné (≥1/10,000,

<1/1,000)

Velmi

vzácné

(<1/10,000)

Není známo (z dostupných

údajů nelze určit)

Poruchy krve a lymfatického systému

Trombocytopenie

Poruchy metabolismu a výživy Zvýšená kreatinin-fosfokináza

Hyperkalémie

Srdeční poruchy

Angina pectoris

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Bronchitida Faryngitida Rinitida

Gastrointestinální poruchy Gastroenteritida

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Pruritus Exantém Otok obličeje Alergická dermatitida

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Artritida Bolest kostí

Poruchy ledvin a močových cest Infekce močových cest

Nedostatečnost ledvin

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Příznaky podobné chřipce Bolest

Letargie

Vyšetření

Zvýšené hladiny

12

jaterních enzymů

V souvislosti s užíváním blokátorů receptoru pro angiotenzin II byly hlášeny ojedinělé případy rhabdomyolýzy. Příčinná souvislost však nebyla zjištěna. Hydrochlorothiazid Hydrochlorothiazid může způsobit nebo zhoršit depleci objemu, která může vést k nerovnováze elektrolytů (viz bod 4.4). Další nežádoucí účinky zaznamenané při monoterapii hydrochlorothiazidem zahrnují: Časté (≥1/100, <1/10)

Méně časté (≥1/1,000,

<1/100)

Vzácné (≥1/10,000, <1/1,000)

Velmi

vzácné

(<1/10,000)

Není známo (z dostupných

údajů nelze určit)

Infekce avyšetření

Sialoadenitida

Poruchy krve a lymfatického systému

Leukopenie Neutropenie/

Agranulocytόza

Trombocytopenie Aplastická anemie Hemolytická anemie

Útlum kostní dřeně

Poruchy metabolismu a výživy Hyperglykémie Glykosurie Elektrolytická nerovnováha (zahrnující Hyponatremie, Hypomagnesemie Hypochloremie, Hypokalemie a Hyperkalcemie)

Anorexie

Psychiatrické poruchy

Neklid Deprese Poruchy spánku Apatie

Poruchy nervového systému Pocit točení hlavy Stav zmatenosti

Ztráta chuti k

jídlu

Parestézie Křeče

Poruchy oka

Xantopsie Přechodně rozmazané

vidění

Snížená tvorba slz

Srdeční poruchy

Srdeční arytmie

Cévní poruchy

Nekrotizující angiitida (vaskulitida, kožní vaskulitida) Trombóza

13

Embolie

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Dyspnoe (včetně

Intersticiální pneumonie a plicního edému)

Gastrointestinální poruchy Podráždění žaludku Zácpa a plynatost

Pankreatitida

Paralytický ileus

Poruchy jater a žlučových cest

Žloutenka

(intrahepatální cholestatický ikterus)

Akutní cholecystitida

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Fotosensitivní

reakce

Kožní reakce podobné

lupus erythematosus

Reaktivace kožního

lupus erythematosus Anafylaktické reakce

Toxická epidermální

nekrolýza

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Svalová slabost Paréza

Poruchy ledvin a močových cest

Ledvinová dysfunkce Intersticiální nefritida

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Horečka

4.9

Předávkování

Konkrétní informace o účincích nebo léčbě předávkování přípravkem Zeota HCT nejsou k dispozici. Pacient musí být pečlivě sledován, léčba by měla být symptomatická a podpůrná. Léčba závisí na době, která uplynula od požití léku, a závažnosti symptomů. K navrhovaným opatřením patří navození zvracení a/anebo výplach žaludku. V léčbě předávkování může být užitečné také použití aktivního uhlí. Nutné je časté sledování hladin elektrolytů a kreatininu v séru. Jestliže se vyskytne hypotenze, pacient musí být položen na záda a rychle mu musí být podány náhrady solí a objemu. Jako nejpravděpodobnější manifestaci předávkování olmesartan-medoxomilem lze očekávat hypotenzi a tachykardii; objevit se může rovněž bradykardie. Předávkování hydrochlorothiazidem je provázeno elektrolytovou deplecí (hypokalemie, hypochloremie) a dehydratací, která je důsledkem nadměrné diurézy. Nejčastějšími příznaky a projevy předávkování jsou nauzea a ospalost. Hypokalemie může vést ke svalovým křečím a/anebo může akcentovat srdeční arytmie při současném podávání kardiogenních glykosidů nebo některých antiarytmik. Informace o možném odstranění olmesartanu nebo hydrochlorothiazidu dialýzou nejsou k dispozici. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté angiotenzinu II a diuretika

14

ATC kód: C09DA08. Zeota HCT obsahuje kombinaci antagonisty receptoru pro angiotenzin II, olmesartan-medoxomil, a thiazidového diuretika, hydrochlorothiazidu. Kombinace těchto dvou látek má aditivní antihypertenzní účinek, což vede k většímu snížení krevního tlaku než při používání jednotlivých složek samostatně. Dávkování přípravku Zeota HCT jednou denně vede k účinnému a plynulému snížení krevního tlaku v průběhu dávkovacího intervalu 24 hodin. Olmesartan-medoxomil je perorálně aktivním, selektivním antagonistou receptorů pro angiotenzin II (typ AT1). Angiotenzin II je primární vazoaktivní hormon systému renin-angiotenzin-aldosteron a hraje významnou roli v patofyziologii hypertenze. Účinky angiotenzinu II spočívají ve vasokonstrikci, stimulaci syntézy a uvolňování aldosteronu, stimulaci srdce a reabsorpci sodíku v ledvinách. Olmesartan blokuje vasokonstrikční účinky angiotenzinu II a účinky angiotenzinu II na sekreci aldosteronu, a to blokádou jeho vazby na AT

1 receptor ve tkáních, jako jsou hladká svalovina cév a

nadledviny. Účinek olmesartanu je nezávislý na zdroji anebo cestě syntézy angiotenzinu II. Výsledkem selektivního antagonismu receptorů pro angiotenzin II (AT1) je zvýšení hladiny reninu v plasmě a koncentrací angiotenzinu I a II a mírné snížení koncentrace aldosteronu v plasmě. Při hypertenzi vyvolává olmesartan-medoxomil na dávce závislé, dlouho přetrvávající snížení arteriálního krevního tlaku. Hypotenze po první dávce nebyla zaznamenána, stejně jako tachyfylaxe v průběhu dlouhodobé léčby nebo rebound fenomén hypertenze po náhlém ukončení léčby. Dávkování olmesartan-medoxomilu jednou denně zajišťuje efektivní a plynulé snížení krevního tlaku v průběhu dávkovacího intervalu 24 hodin. Dávkování jednou denně vyvolává obdobné snížení krevního tlaku jako dávkování dvakrát denně při zachování stejné celkové denní dávky. Při kontinuální léčbě je maximálního snížení krevního tlaku dosaženo přibližně za 8 týdnů po zahájení léčby, ačkoli podstatný antihypertenzní účinek je pozorován již po 2 týdnech léčby. Vliv olmesartan-medoxomilu na mortalitu a morbiditu není dosud znám. Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových diuretik není zcela znám. Thiazidová diuretika ovlivňují renální tubulární mechanismy zpětné absorpce elektrolytů, a tím přímo zvyšují vylučování sodíku a chloridů přibližně ve stejném množství. Diuretický účinek hydrochlorothiazidu snižuje objem plasmy, zvyšuje plasmatickou aktivitu reninu a zvyšuje sekreci aldosteronu při následném zvýšení ztrát draslíku a uhličitanů močí a snižuje draslík v séru. Vztah renin-aldosteron je zprostředkován angiotenzinem II, a proto současné podání antagonisty receptorů pro angiotenzin II vede k odvrácení ztráty draslíku vyvolané thiazidovými diuretiky. K nástupu diurézy po hydrochlorothiazidu dochází asi za 2 hodiny, maximálního účinku je dosaženo asi za 4 hodiny po podání dávky, přičemž účinek přetrvává přibližně 6 – 12 hodin. Epidemiologické studie prokázaly, že dlouhodobá monoterapie hydrochlorothiazidem snižuje riziko kardiovaskulární mortality a morbidity. Výsledky klinických studií Kombinace olmesartan-medoxomilu a hydrochlorothiazidu vede k aditivnímu snížení krevního tlaku, které obecně vzrůstá s dávkou každé složky. Ve sdružených placebem kontrolovaných studiích vedlo podávání kombinace olmesartan-medoxomilu/hydrochlorothiazidu 20 mg/12,5 mg a 20 mg/25 mg k poklesu systolického/diastolického krevního tlaku v době nejmenšího účinku (trough) v průměru o 12/7 mm Hg, resp. 16/9 mm Hg oproti účinku placeba. Podání 12,5 a 25 mg hydrochlorothiazidu pacientům s nedostatečnou úpravou krevního tlaku při monoterapii olmesartan-medoxomilem (20 mg) vedlo k dalšímu snížení 24-hodinového systolického/diastolického krevního tlaku měřeného ambulantně o 7/5 mm, resp. o 12/7 mm Hg v porovnání

s

monoterapií

olmesartan-medoxomilem.

Další

pokles

průměrného

systolického/diastolického krevního tlaku v době nejmenšího účinku (trough) v porovnání s výchozí hodnotou činilo 11/10 mm Hg, resp. 16/11 mm Hg.

15

Účinnost kombinované léčby olmesartan-medoxomilem/hydrochlorothiazidem přetrvávala i při dlouhodobé léčbě (jeden rok). Vysazení léčby olmesartan-medoxomilem, ať již společně s hydrochlorothiazidem nebo bez něj, nevyvolalo rebound fenomén hypertenze. Fixní kombinace olmesartan-medoxomilu a hydrochlorothiazidu 40 mg/ 12,5 mg a 40 mg/25 mg byly předmětem tří klinických studií zahrnujících 1 482 pacientů s vysokým krevním tlakem. V dvojitě zaslepené studii s esenciální hypertenzí byla hodnocena účinnost kombinační léčby přípravkem Zeota HCT 40 mg/12,5 mg v porovnání s monoterapií olmesartan-medoxomilem 40 mg, přičemž primárním ukazatelem účinnosti byl pokles diastolického krevního tlaku vsedě. Po osmitýdenní léčbě činil pokles systolického/diastolického krevního tlaku v kombinační skupině 31,9/18,9 mm Hg oproti hodnotám 26,5/15,8 mm Hg ve skupině s monoterapií (p < 0,0001). Ve dvojitě zaslepené, ale nekontrolované druhé fázi této studie byli pacienti, kteří na léčbu nereagovali, převedeni z monoterapie olmesartan-medoxomilem 40 mg na Zeota HCT 40 mg/12,5 mg a podobně z léčby přípravkem Zeota HCT 40 mg/12,5 mg na Zeota HCT 40 mg/25 mg, což vedlo k dalšímu významnému poklesu systolického/diastolického krevního tlaku; tím se potvrdilo, že zvýšení dávky je klinicky významná cesta, jak zlepšit úpravu krevního tlaku. V rámci druhé dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studie byla hodnocena účinnost doplnění léčby o hydrochlorothiazid u pacientů, u nichž se dostatečně neupravil krevní tlak po osmitýdenní léčbě olmesartan-medoxomilem 40 mg. Tito pacienti buď dále užívali olmesartan-medoxomil 40 mg, nebo jim byla léčba po dobu dalších 8 týdnů doplněna o hydrochlorothiazid 12,5 mg, resp. 25 mg. Čtvrtá skupina byla randomizována k léčbě přípravkem Zeota HCT 20 mg/12,5 mg. Přidání hydrochlorothiazidu 12,5 mg, resp. 25 mg, vedlo k dalšímu poklesu systolického/diastolického krevního tlaku o 5,2/3,4 mm Hg (p < 0,0001), resp. 7,4/5,3 mm Hg (p < 0,0001) v porovnání s léčbou samotným olmesartan-medoxomilem 40 mg. Při porovnání pacientů, kteří užívali Zeota HCT 20 mg/12,5 mg, s pacienty, kteří užívali 40 mg/12,5 mg, byl zjištěn statisticky významný rozdíl v poklesu systolického krevního tlaku o 2,6 mm Hg ve prospěch vyšší dávkové kombinace (p = 0,0255); zatímco u diastolického krevního tlaku činil rozdíl v poklesu 0,9 mm Hg. Při ambulantním monitorování krevního tlaku (ABPM) potvrdily údaje průměrných změn u 24-hodinového, denního a nočního diastolického a systolického krevního tlaku výsledky běžných měření krevního tlaku. V rámci další dvojitě zaslepené randomizované studie byla porovnávána účinnost kombinované léčby přípravky Zeota HCT 20 mg/25 mg a Zeota HCT 40 mg/25 mg u pacientů, u nichž osmitýdenní léčba olmesartan-medoxomilem 40 mg nevedla k dostatečné úpravě krevního tlaku. Po 8 týdnech kombinované léčby byl systolický/diastolický krevní tlak v porovnání s výchozím stavem významně nižší, a to o 17,1/10,5 mm Hg ve skupině s přípravkem Zeota HCT 20 mg/25 mg a o 17,4/11,2 mmHg ve skupině s přípravkem Zeota HCT 40 mg/25 mg. Rozdíl mezi oběma skupinami nebyl při konvenčním měření krevního tlaku statisticky významný, což je možné vysvětlit známým plochým vztahem dávka-účinek u antagonistů angiotenzinu II, jako je olmesartan-medoxomil. Ovšem průměrné hodnoty 24-hodinového, denního a nočního systolického i diastolického krevního tlaku získané postupem ABPM poskytly klinicky významné a statisticky významné rozdíly ve prospěch přípravku Zeota HCT 40 mg/25 mg v porovnání s přípravkem Zeota HCT 20 mg/25 mg. Antihypertenzní účinek přípravku Zeota HCT byl podobný bez ohledu na věk, pohlaví a stav diabetu.

16

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce a distribuce Olmesartan medoxomil Olmesartan medoxomil je proléčivo. Ve střevní sliznici a v portální krvi je během absorpce z gastrointestinálního traktu rychle přeměňován esterázami na farmakologicky účinný metabolit olmesartan. Intaktní olmesartan medoxomil nebo intaktní strana řetězce medoxomilové složky byla detekována v plasmě nebo exkrementech. Průměrná absolutní biologická dostupnost olmesartanu z tablet byla 25,6%. Průměrné maximální plasmatické koncentrace (c

max) olmesartanu je dosaženo během 2 hodin po

perorálním podání olmesartan-medoxomilu; koncentrace olmesartanu v plasmě se zvyšuje přibližně lineárně se zvyšováním jednotlivé dávky až do 80 mg. Potrava má minimální vliv na biologickou dostupnost olmesartanu, a proto olmesartan-medoxomil smí být podáván jak s potravou, tak bez ní. Klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice olmesartanu spojené s pohlavím nebyly pozorovány. Olmesaratan se velmi váže na plasmatické bílkoviny (99,7%), ale potenciál ke klinicky významným interakcím následkem vytěsnění z vazby na bílkoviny mezi olmesartanem a jinými současně podávanými léky, které se také vysoce váží na plasmatické bílkoviny, je nízký (což bylo potvrzeno nepřítomností klinicky významných interakcí mezi olmesartan-medoxomilem a warfarinem). Vazba olmesartanu na krevní buňky je zanedbatelná. Průměrný distribuční objem po intravenózním podání je nízký (16-29 l). Hydrochlorothiazid Po perorálním podání olmesartan-medoxomilu a hydrochlorothiazidu v kombinaci byla průměrná doba k dosažení maximální koncentrace hydrochlorothiazidu 1,5 – 2 hodiny po podání. Hydrochlorothiazid se váže z 68 % na plasmatické bílkoviny a jeho zdánlivý distribuční objem je 0,83 – 1,14 l/kg. Metabolismus a eliminace Olmesartan-medoxomil Celková plasmatická clearance olmesartanu byla 1,3 l/h (CV, 19%) a byla relativně pomalá ve srovnání s průtokem krve játry (cca 90 l/h). Po jednorázovém perorálním podání 14C-značeného olmesartan-medoxomilu se 10-16% podané radioaktivity objevilo v moči (velká většina v průběhu 24 hodin po podání dávky) a zbytek radioaktivity byl zaznamenán ve stolici. Na základě systémové dostupnosti 25,6% lze vypočítat, že absorbovaný olmesartan je odstraňován jak renální exkrecí (cca 40%), tak hepato-biliární exkrecí (cca 60%). Veškerá zaznamenaná radioaktivita byla identifikována jako olmesartan. Další významné metabolity nebyly detekovány. Enterohepatální oběh olmesartanu je minimální. Protože velké množství olmesartanu se vylučuje žlučí, použití u pacientů s obstrukcí žlučových cest je kontraindikováno (viz bod 4.3). Terminální eliminační poločas olmesartanu po opakovaném perorálním podání je 10 až 15 hodin. Rovnovážný stav je dosažen po několika prvních dávkách a další akumulace již není po 14 dnech při opakovaném podání zřejmá. Renální clearance byla přibližně 0,5-0,7 l/h a byla nezávislá na dávce. Hydrochlorothiazid Hydrochlorothiazid se u člověka nemetabolizuje, ale takřka všechen se vylučuje jako nezměněná léčivá látka močí. Asi 60 % perorálně podané dávky se vyloučí v nezměněné podobě do 48 hodin. Renální clearance je asi 250 – 300 ml/min. Terminální eliminační poločas hydrochlorothiazidu je 10 – 15 hodin.

17

Přípravek Zeota H Systémová biologická dostupnost hydrochlorothiazidu je při současném podání s olmesartan-medoxomilem snížena o cca 20 %, ale toto mírné snížení není klinicky významné. Kinetika olmesartanu není současným podáním hydrochlorothiazidu ovlivněna. Farmakokinetika u vybraných populací Starší pacienti U starších pacientů (65-75 let) trpících hypertenzí byla AUC olmesartanu v rovnovážném stavu ve srovnání s mladšími věkovými skupinami zvýšena o cca 35% a u velmi starých pacientů (≥75 let) o cca 44 % (viz bod 4.2). Na základě omezených dat se předpokládá, že systémová clearance hydrochlorothiazidu je u zdravých i hypertenzních starších jedinců v porovnání s mladými zdravými dobrovolníky snížena. Poškození ledvin U pacientů s mírným, středně závažným a závažným poškozením ledvin byla AUC olmesartanu v rovnovážném stavu ve srovnání se zdravými dobrovolníky zvýšena o 62%, 82% a 179% resp. (viz body 4.2, 4.3, 4.4). U pacientů s mírným až středně závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu 30–60 ml/min) činí maximální dávka olmesartan-medoxomilu 20 mg jednou denně. U pacientů se závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) se používání olmesartan-medoxomilu nedoporučuje. Biologický poločas hydrochlorothiazidu je u pacientů s poškozenými funkcemi ledvin prodloužen. Poškození jater Po jednorázovém perorálním podání byly hodnoty AUC olmesartanu o 6%, resp. 65% vyšší při mírném, resp. středně závažném poškození jater než u odpovídajících zdravých dobrovolníků. Nevázaná frakce olmesartanu ve 2. hodině po podání byla u zdravých dobrovolníků, u pacientů s mírným poškozením jater a u pacientů se středně závažným poškozením jater 0,26%, 0,34%, resp. 0,41%. Po opakovaném podání pacientům se středně závažným poškozením jater byla průměrná AUC olmesartanu opět o 65% vyšší než u zdravých dobrovolníků. Průměrné hodnoty C

max olmesartanu byly

u pacientů s poškozenými játry a zdravých jedinců podobné. U pacientů se středně závažným poškozením jater se doporučuje počáteční dávkování 10 mg olmesartan-medoxomilu jednou denně; maximální dávka nesmí překročit 20 mg jednou denně. U pacientů se závažným poškozením jater nebyl olmesartan-medoxomil hodnocen (viz bod 4.2, 4.3, 4.4). Farmakokinetiku hydrochlorothiazidu poškození jater nijak významně neovlivňuje. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxický potenciál kombinace olmesartan-medoxomil/hydrochlorothiazid byl hodnocen u potkanů a psů ve studiích chronické toxicity po perorálním podávání léku trvajícím až 6 měsíců. Stejně jako u každé jednotlivé látky a jiných léků této skupiny, hlavním cílovým orgánem toxikologického

působení

kombinace

byly

ledviny.

Kombinace

olmesartan-

medoxomil/hydrochlorothiazid navodila funkční změny ledvin (vzestup dusíku močoviny a kreatininu v séru). Vysoké dávky způsobily degeneraci tubulů a regeneraci v ledvinách potkanů a psů, pravděpodobně cestou změn v hemodynamice ledvin (snížená perfúze ledvin jako důsledek hypotenze s tubulární hypoxií a degenerace tubulárních buněk). Kromě toho kombinace olmesartan-medoxomil/hydrochlorothiazid způsobila pokles erytrocytárních parametrů (počet erytrocytů, hemoglobin a hematokrit) a pokles hmotnosti srdce u potkanů.

18

Tyto účinky byly pozorovány také u jiných antagonistů AT

1 receptorů a i u ACE inhibitorů. Zdá se, že

jsou indukovány farmakologickým působením vysokých dávek olmesartan-medoxomilu a nejsou relevantní při podávání doporučených terapeutických dávek lidem. Studie genotoxicity kombinace olmesartan-medoxomil a hydrochlorothiazid i jednotlivých složek neprokázaly známky klinicky významné genotoxické aktivity. Karcinogenní potenciál kombinace olmesartan-medoxomilu a hydrochlorothiazidu nebyl studován, jelikož nejsou důkazy o významném karcinogenním působení obou jednotlivých složek za podmínek klinického použití. Ve studiích provedených na myších a potkanech nebyla prokázána teratogenita kombinace olmesartan-medoxomilu/hydrochlorothiazidu. Jak se předpokládalo u této skupiny léčiv, fetální toxicita byla pozorována u potkanů, což bylo zjevné z významného poklesu tělesné hmotnosti plodů, pokud byly vystavené působení kombinace olmesartan-medoxomilu a hydrochlorothiazidu během gestace (viz bod 4.3 a 4.6). 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety: Mikrokrystalická celulosa Monohydrát laktosy Hyprolosa Částečně substituovaná hyprolosa Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát Potah tablety:

Mastek Hypromelosa Oxid titaničitý (E171) Žlutý oxid železitý (E172) Černý oxid železitý (E172) Červený oxid železitý (E172) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

1 rok 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 ºC. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Al/Al (OPA/Al/PVC a Al fόlie) blistr Balení po 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100 a 500 potahovaných tabletách. Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

19

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., Praha, Česká republika 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Reg.č.: 20mg/12,5mg – 58/623/12-C Reg.č.: 20mg/25mg – 58/624/12-C Reg.č.: 40mg/12,5mg – 58/625/12-C Reg.č.: 40mg/25mg – 58/626/12-C 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 5.12.2012 10.

DATUM REVIZE TEXTU

5.12.2012

1

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU Krabička 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Zeota HCT 20 mg/12,5 mg Zeota HCT 20 mg/25 mg Zeota HCT 40 mg/12,5 mg Zeota HCT 40 mg/25 mg Potahované tablety Olmesartanum medoxomilum/hydrochlorothiazidum 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje olmesartanum medoxomilum 20 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg. Jedna potahovaná tableta obsahuje olmesartanum medoxomilum 20 mg a hydrochlorothiazidum 25 mg. Jedna potahovaná tableta obsahuje olmesartanum medoxomilum 40 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg. Jedna potahovaná tableta obsahuje olmesartanum medoxomilum 40 mg a hydrochlorothiazidum 25 mg. 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje monohydrát laktosy. 4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

14 potahovaných tablet 28 potahovaných tablet 30 potahovaných tablet 50 potahovaných tablet 56 potahovaných tablet 84 potahovaných tablet 90 potahovaných tablet 98 potahovaných tablet 100 potahovaných tablet 500 potahovaných tablet 5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

2

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

EXP: 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 ºC. 10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny. 11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., Praha, Česká republika 12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Reg.č.: 20mg/12,5mg – 58/623/12-C Reg.č.: 20mg/25mg – 58/624/12-C Reg.č.: 40mg/12,5 mg – 58/625/12-C Reg.č.: 40mg/25 mg – 58/626/12-C 13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže: 14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15.

NÁVOD K POUŽITÍ

3

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Zeota HCT 20 mg/12,5 mg Zeota HCT 20 mg/25 mg Zeota HCT 40 mg/12,5 mg Zeota HCT 40 mg/25 mg

4

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH Blistr 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Zeota HCT 20 mg/12,5 mg Zeota HCT 20 mg/25 mg Zeota HCT 40 mg/12,5 mg Zeota HCT 40 mg/25 mg Potahované tablety Olmesartanum medoxomilum /hydrochlorothiazidum 2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Logo Zentiva 3.

POUŽITELNOST

EXP: 4.

ČÍSLO ŠARŽE <, KÓD DÁRCE A KÓD LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU>

Č. šarže: 5.

JINÉ