1

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls203703/2010

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Xaleec 4 mg Xaleec 8 mg

Xaleec 16 mg

tablety

candesartanum cilexetilum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat. -

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1.

Co je přípravek Xaleec a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Xaleec užívat

3.

Jak se přípravek Xaleec užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5 Jak

přípravek Xaleec uchovávat

6. Další

informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK XALEEC A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Název léku je Xaleec. Účinnou látkou je kandesartan-cilexetil. Tato patří do skupiny léků zvaných antagonisté receptorů angiotenzinu II. Účinkuje tak, že uvolňuje a rozšiřuje cévy, a napomáhá tím snižovat váš krevní tlak. Vašemu srdci také pomáhá snadněji rozvádět krev do celého těla. Tento lék se používá k:

 léčbě vysokého krevního tlaku (hypertenze) u dospělých pacientů.

 léčbě srdečního selhání u dospělých se sníženou funkcí srdečního svalu spolu s

inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) nebo pokud inhibitory ACE nelze užívat (inhibitory ACE jsou skupinou léků užívaných k léčbě srdečního selhání). 2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK XALEEC UŽÍVAT Neužívejte Xaleec

 pokud máte alergii (přecitlivělost) na kandesartan-cilexetil nebo jakoukoli ze složek Xaleec

(viz bod 6).

2

 pokud jste těhotná déle než tři měsíce. (na počátku těhotenství je také lépe Xaleec neužívat

– viz článek o těhotenství).

 pokud máte závažnou jaterní chorobu nebo biliární obstrukci (problém s odvodem žluči ze

žlučníku).

Pokud si nejste jisti, zda se vás něco zvýše uvedeného týká, poraďte se se svým lékařem či lékárníkem ještě než začnete užívat Xaleec . Při užívání Xaleec dbejte zvýšené opatrnosti Než začnete užívat Xaleec nebo během jeho užívání informujte svého lékaře:  pokud máte obtíže se srdcem, játry či ledvinami, nebo chodíte na dialýzu.  pokud jste v poslední době podstoupili transplantaci ledviny.

 pokud zvracíte nebo jste nedávno intenzivně zvraceli nebo pokud máte průjem.

 pokud trpíte chorobu nadledvinek zvanou Connova choroba (taktéž zvanou primární

hyperaldosteronismus).

 pokud máte nízký krevní tlak.

 pokud jste někdy měli mrtvici.

 pokud si myslíte, že jste těhotná (nebo můžete otěhotnět), musíte to sdělit lékaři. Xaleec se

nedoporučuje v ranné fázi těhotenství a nesmí se užívat, pokud jste těhotná déle než 3 měsíce, jelikož může závažně poškodit vaše dítě, pokud byste jej v této fázi užívala (viz článek o těhotenství).

Pokud se u vás vyskytuje cokoli zvýše uvedeného, lékař vás může zvát na prohlídku častěji a provádět některé testy. Pokud se chystáte na operaci, informujte svého lékaře nebo zubního lékaře, že užíváte Xaleec. Důvodem je to, že Xaleec, pokud se užívá v kombinaci s některými anestetiky, může způsobit pokles krevního tlaku. Užívání léku dětmi Nejsou žádné zkušenosti s užíváním Xaleec u dětí (mladších než 18 let). Proto se Xaleec dětem podávat nemá. Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky Svého lékaře či lékárníka prosím informujte o tom, zda užíváte nebo jste nedávnou žívali jakékoli jiné léky, a to včetně léků bez lékařského předpisu. Xaleec může ovlivnit způsob, jakým účinkují některé jiné léky a některé léky mohou mít vliv na Xaleec. Pokud užíváte nějaké léky, lékař vás může čas od času poslat na odběry krve. Lékaře informujte především tehdy, pokud užíváte některé z následujících léků:  jiné léky napomáhající snižovat váš krevní tlak, a to včetně beta-blokátorů, diazoxidu a

inhibitorů ACE jako je enalapril, captopril, lisinopril či ramipril.

3

 Nesteroidní a protizánětlivé léky (NSAID) jako je ibuprofen, naproxen, diclofenac, celecoxib či etoricoxib (mléky na zmírnění bolesti a zánětu).  Kyselinu acetylsalicylovou (pokud užíváte více než 3 g denně) (léky na zmírnění bolesti a

zánětu).

 Přípravky s draslíkem či náhrady soli obsahující draslík (léky, které zvyšují množství

draslíku v krvi).

 Heparin (lék na ředění krve).

 Tablety na odvodnění (diuretika).  Lithium (lék na potíže s mentálním zdravím). Užívání Xaleec s jídlem a nápoji (zejména alkoholickými)

 Xaleec můžete užívat s jídlem i bez jídla. Pokud je vám předepsán Xaleec, zeptejte se lékaře na konzumaci alkoholu (tj. ještě před jeho konzumací). Alkohol vám může způsobit mdloby či závratě. Těhotenství a kojení Těhotěnství Svého lékaře musíte informovat, pokud máte za to, že jste (nebo byste mohla být) těhotná. Váš lékař Vám obvykle doporučí, abyste přestala užívat přípravek Xaleec dříve než otěhotníte nebo ihned jakmile zjistíte, že jste těhotná, a doporučí Vám užívat jiný lék místo přípravku Xaleec. Xaleec se v časném těhotenství nedoporučuje a nesmí se užívat pokud jste déle jak 3 měsíce těhotná, jelikož může Vaše dítě vážně poškodit, pokud je užíván po třetím měsíci těhotenství. Kojení Svého lékaře informujte, pokud kojíte nebo pokud zamýšlíte kojit. Přípravek Xaleec se nedoporučuje kojícím matkám, přičemž, pokud si přejete kojit, může Váš lékař zvolit jinou léčbu, zvláště pokud jde o novorozence nebo předčasně narozené dítě. Řízení motorových vozidel a obsluha strojů Při užívání Xaleec se některé osoby mohou cítit unavené nebo mohou mít závratě. Pokud se vám to stane, neřiďte motorová vozidla ani nepoužívejte žádné nástroje či přístroje. Důležité informace o některých složkách přípravku Xaleec Xaleec obsahuje laktózu, druh cukru. Pokud vás lékař informoval, že máte nesnášenlivost některých cukrů, obraťte sen a něj ještě než začnete tento léku žívat. 3. JAK SE PŘÍPRAVEK XALEEC UŽÍVÁ Xaleec užívejte vždy přesně tak, jak vám řekl lékař. Pokud si nejste jisti, informujte se u svého lékaře či lékárníka. Xaleec je nutno užívat každý den. Xaleec můžete užívat s jídlem i bez jídla. Tabletu spolkněte a zapijte vodou. Tablety se snažte užívat každý den ve stejnou dobu. Budete si tak lépe pamatovat, že máte lék užít.

4

Vysoký krevní tlak:  Obvyklá dávka Xaleec představuje 8 mg jednou denně. Lékař vám může zvýšit tuto

dávku na 16 mg jednou denně a dále na 32 mg jednou denně v závislosti na reakci krevního tlaku.

 U některých pacientů, např. s problémy s játry, ledvinami nebo u pacientů, kteří

v nedávné době ztratili tělní tekutiny, např. po zvracení či průjmu nebo po požívání tablet na odvodnění lékař může předepsat nižší počáteční dávku.

 U některých pacientů černé pleti může nastat snížená reakce na tento typ léku, pokud se

podává jako jediná terapie a u takových pacientů může být potřeba vyšší dávky.

Srdeční selhání:  Obvyklá počáteční dávka Xaleec činí 4 mg jednou denně. Váš lékař může zvýšit vaši

dávku na dvojnásobek v intervalu nejméně 2 týdny až na 32 mg jednou denně. Xaleec lze užívat společně s jinými léky na srdeční selhání a váš lékař rozhodne, která terapie je pro vás vhodná.

Pokud užíváte více Xaleec než byste měli Pokud užíváte více Xaleec než vám předepsal lékař, ihned se obraťte na lékaře či lékárníka o radu. Pokud zapomenete užít Xaleec Neužívejte dvojnásobnou dávku s cílem nahradit tabletu, kterou jste si zapomněli vzít. Pokračujte v běžném užívání léku dle předpisu. Pokud přestanete užívat Xaleec Pokud přestanete užívat Xaleec, může se vám opět zvýšit krevní tlak. Proto užívání Xaleec nepřerušujte, aniž byste se nejprve poradili s lékařem. Budete-li mít jakékoli dotazy ohledně užívání tohoto léku, , obraťte se prosí mna svého lékaře či lékárníka. 4. MOŽNÉ

NEŽÁDOUCÍ

ÚČINKY

Stejně jako jiné léky i Xaleec může způsobovat vedlejší účinky, ačkoli se nemusí dostavit u každého. Je důležité, abyste si byli vědomi těchto možných vedlejších účinků a toho, co představují. Pokud u vás dojde k jakékoli z následujících alergických reakcí, ihned vysaďte Xaleec a vyhledejte lékařskou pomoc: • potíže s dýcháním, s otoky ve tváři, na rtech, jazyku a v hrdle či bez nich • otoky ve tváři, na rtech, jazyku a/ nebo v hrdle, které mohou způsobit potíže s polykáním • intenzivní svědění pokožky (s projevy jakou kopřivky) Xaleec může způsobit snížení počtu bílých krvinek. Může u vás dojít i ke snížení odolnosti vůči infekci a můžete zaznamenat únavu, infekci či horečku. Pokud k tomu dojde, obraťte sen a svého lékaře. Lékař vás může čas od času poslat na odběry krve s cílem ověřit zda Xaleec nějak ovlivňuje vaši krev (agranulocytóza).

5

Další možné vedlejší účinky zahrnují: Běžné (u 1 až 10 ze 100 uživatelů léku)

 pocit závratě a točení hlavy.

 bolest hlavy.  respirační infekce.

 nízký krevní tlak. Může způsobovat pocit na omdlení a závratě.

 Změny ve výsledcích krevních testů: - Zvýšené množství draslíku v krvi, zejména pokud již máte potíže s ledvinami nebo srdeční selhání. V závažných případech těchto vedlejších účinků můžete zaznamenat únavu, slabost nepravidelnou činnost srdce nebo mravenčení.  účinky na funkci ledvin, zejména pokud již máte potíže s ledvinami či jste utrpěli srdeční

selhání. Ve vzácných případech může nastat selhání funkce ledvin.

Velmi vzácné (u méně než 1 z 10 000 uživatelů léku)

 otoky tváře, rtů, jazyka a hrdla.

 snížení hodnoty červených nebo bílých krvinek. Můžete zaznamenat únavu, infekci či

horečku.

 Kožní vyrážka, kopřivka.  Svědění.

 Bolest zad, bolesti kloubů a svalů.  Změny ve funkci jater včetně zánětu jater (hepatitis). Můžete zaznamenat únavu, žloutnutí

pokožky a bělma očí a dále chřipkové příznaky.

 Nauzea.

 Změny ve výsledcích krevních testů:  - Snížené množství sodíku v krvi. Při závažném stavu můžete zaznamenat slabost,

nedostatek energie či svalové křeče.

. Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. 5. JAK PŘÍPRAVEK XALEEC UCHOVÁVAT Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. Přípravek Xaleec nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na papírové krabičce a blistru za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Lahvičky z HDPE: spotřebujte do 3 měsíců po prvním otevření. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6

6. DALŠÍ

INFORMACE

Co přípravek Xaleec 4 mg obsahuje - Léčivou látkou je kandesartan-cilexetil. Jedna tableta obsahuje 4 mg kandesartan-cilexetilu - Pomocnými látkami jsou: monohydrát laktosy kukuřičný škrob povidon K30 karagenan sodná sůl kroskarmelosy magnesium-stearát Co přípravek Xaleec 8 mg obsahuje - Léčivou látkou je kandesartan-cilexetil. Jedna tableta obsahuje 8 mg kandesartan-cilexetilu - Pomocnými látkami jsou: monohydrát laktosy kukuřičný škrob povidon K30 karagenan sodná sůl kroskarmelosy magnesium-stearát červený oxid železitý (E172) (pouze u 8 a 16 mg tablet) oxid titaničitý (E171) (pouze u 8 a 16 mg tablet) Co přípravek Xaleec 16 mg obsahuje - Léčivou látkou je kandesartan-cilexetil. Jedna tableta obsahuje 16 mg kandesartan-cilexetilu - Pomocnými látkami jsou: monohydrát laktosy kukuřičný škrob povidon K30 karagenan sodná sůl kroskarmelosy magnesium-stearát červený oxid železitý (E172) oxid titaničitý (E171) Jak přípravek Xaleec vypadá a co obsahuje toto balení Tableta Xaleec 4 mg: bílá, kulatá bikonvexní tableta, s vyraženou číslicí 4 na jedné straně a s půlicí rýhou na druhé.

7

Xaleec 8 mg: růžová, mramorovaná, kulatá bikonvexní tableta s vyraženou číslicí 8 na jedné straně a s půlicí rýhou na druhé. Xaleec 16 mg: růžová, mramorovaná, kulatá bikonvexní tableta s vyraženou číslicí 16 na jedné straně a s půlicí rýhou na druhé. Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny. Xaleec 4 mg, 8 mg a 16 mg Blistr Al/Al: 7, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 58, 60, 84, 90, 91, 98, 100, 250, 300 tablet Perforovaný Al/Al blistr jednodávkový: 50 x 1 tableta Blistr Al/Al s vysoušedlem: 7, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 58, 60, 84, 90, 91, 98, 100, 250, 300 tablet Perforovaný Al/Al blistr jednodávkový s vysoušedlem: 50 x 1 tableta Lahvička z HDPE s uzávěrem z PP a silikagelovým vysoušedlem: 30, 100, 500 tablet Upozornění! Lahvička z HDPE obsahuje vysoušedlo. Nepolykat. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce Držitel rozhodnutí o registraci Sandoz s.r.o., Praha, Česká republika Výrobce Lek Pharmaceuticals d.d., Ljubljana, Slovinsko Lek Pharmaceuticals d.d., Lendava, Slovinsko Lek S.A., Strykow, Polsko Salutas Pharma GmbH, Barleben, Německo Salutas Pharma GmbH, Gerlingen, Německo Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 22.12.2010

1

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls203703/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV

PŘÍPRAVKU

Xaleec 4 mg Xaleec 8 mg Xaleec 16 mg tablety 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Xaleec 4 mg Jedna tableta obsahuje candesartanum cilexetilum 4 mg Pomocná látka: jedna tableta obsahuje 73,94 mg monohydrátu laktosy. Xaleec 8 mg Jedna tableta obsahuje candesartanum cilexetilum 8 mg Pomocná látka: jedna tableta obsahuje 69,57 mg monohydrátu laktosy. Xaleec 16 mg Jedna tableta obsahuje candesartanum cilexetilum 16 mg Pomocná látka: jedna tableta obsahuje 139,14 mg monohydrátu laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ

FORMA

Tableta. Xaleec 4 mg: bílá, kulatá, bikonvexní tableta, s vyraženou číslicí 4 na jedné straně a s půlicí rýhou na druhé. Xaleec 8 mg: růžová, mramorovaná, kulatá, bikonvexní tableta s vyraženou číslicí 8 na jedné straně a s půlicí rýhou na druhé. Xaleec 16 mg: růžová, mramorovaná, kulatá, bikonvexní tableta s vyraženou číslicí 16 na jedné straně a s půlicí rýhou na druhé. Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny. 4. KLINICKÉ

ÚDAJE

4.1 Terapeutické

indikace

Xaleec se indikuje u:

 Léčba esenciální hypertenze u dospělých.  Léčba dospělých se srdečním selháním a poškozenou levou ventrikulární systolickou funkcí

(levá ventrikulární ejekční frakce

 40%) jako doprovodná terapie k inhibitorům ACE

(Angiotensin Converting Enzyme) nebo v případě nesnášenlivosti inhibitorů ACE (viz kapitola 5.1).

2

4.2. Dávkování a způsob podání Dávkování při hypertenzi Doporučená zahajovací a obvyklá udržovací dávka je 8

mg jednou denně. Nejvyššího

antihypertenzního účinku se dosahuje do 4 týdnů. U některých pacientů s neadekvátně řízeným krevním tlakem lze dávku zvýšit na 16 mg jednou denně a na maximálně 32 mg jednou denně. Terapii je vhodné upravit podle reakce krevního tlaku. Xaleec lze podávat souběžně s jinými antihypertenzivy. Prokázalo se, že souběžné podávání hydrochlorothiazidu má podpůrný antihypertenzní účinek u různých dávek přípravku Xaleec. Starší pacienti Úprava zahajovací dávky není u starších pacientů nutná. Pacienti s deplecí intravaskulárního objemu U pacientů s rizikem hypotenze, jako jsou pacienti s možnou deplecí intravaskulárního objemu (viz také bod 4.4), lze zvážit zahajovací dávku 4 mg.

Pacienti s poruchou ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin, včetně pacientů na hemodialýze, je zahajovací dávka 4 mg. Dávka je nutno titrovat podle odpovědi na léčbu. U pacientů s velmi těžkou poruchou funkce ledvin nebo s poruchou funkce ledvin v konečném stadiu (clearance kreatininu

 15 ml/min) jsou klinické

zkušenosti omezené. (Viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou jater U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater se doporučuje zahajovací dávka 4 mg jednou denně. Dávka se může upravit podle odpovědi na léčbu. Xaleec se kontraindikuje u pacientů se závažným poškozením jaterních funkcí a cholestázou (viz bod 4.3 a 5.2) Černošští pacienti Antihypertenzní účinek kandesartan-cilexetilu je u černošských pacientů v porovnání s ostatními pacienty nižší. Z tohoto důvodu může být u černošských pacientů častěji než u ostatních pacientů nutné zvyšovat dávku přípravku Xaleec a souběžně podávat další léky (viz bod 5.1).

Dávkování při srdečním selhání Obvyklá doporučená zahajovací dávka přípravku Xaleec je 4 mg jednou denně. Postupné zvyšování na cílovou dávku 32 mg jednou denně (maximální dávka) nebo na nejvyšší tolerovanou dávku se provádí zdvojnásobením dávky v minimálně dvoutýdenních intervalech (viz bod 4.4). Hodnocení pacientů se srdečním selháním by vždy mělo zahrnovat vyhodnocení funkce ledvin včetně monitoringu sérového kreatininu a draslíku. Xaleec lze podávat souběžně s další terapií srdečního selhání, a to včetně inhibitorů ACE, beta-blokátorů, diuretik a digitalisu nebo kombinací těchto léčiv. Kombinace inhibitoru ACE, draslík šetřícího diuretika (např. spironolactone) a Xaleec se nedoporučuje a zvažovat by se mělo pouze po pečlivém vyhodnocení přínosu a rizik (viz 4.4, 4.8 a 5.1). Zvláštní skupiny pacientů U starších pacientů ani u pacientů s deplecí intravaskulárního objemu, poruchou funkce ledvin nebo mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater není žádná úprava zahajovací dávky nutná. Pediatrická populace Účinnost a bezpečnost podáváníXaleec u dětí ve věku od narození do 18ti let nebyla doposud stanovena při léčbě hypertenze a srdečního selhání. K dispozici nejsou žádné údaje.

3

Způsob podávání Orálně. Xaleec se podává jednou denně, a to nezávisle na konzumaci jídla. Potrava biodostupnost candesartanu neovlivňuje. 4.3. Kontraindikace Přecitlivělost na kandesartan-cilexetil nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6) Těžká porucha funkce jater a/anebo cholestáza. 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití Porucha funkce ledvin Stejně jako u jiných přípravků inhibujících systém renin-angiotensin-aldosteron lze u citlivých pacientů léčených přípravkem Xaleec očekávat změny funkce ledvin. V případě použití přípravku Xaleec u hypertenzních pacientů s poruchou funkce ledvin se doporučuje pravidelně sledovat sérové hladiny kreatininu a draslíku. Zkušenosti s podáváním přípravku pacientům s velmi těžkou poruchou funkce ledvin nebo s poruchou funkce ledvin v konečném stadiu (clearance kreatininu

15 ml/min) jsou omezené. U takových pacientů je třeba dávku přípravku Xaleec opatrně

titrovat za důkladného monitorování krevního tlaku. Hodnocení pacientů se srdečním selháním musí zahrnovat pravidelné hodnocení funkce ledvin, především u pacientů ve věku 75 let a starších a u pacientů s poruchou funkce ledvin. Při titraci dávky přípravku Xaleec se doporučuje monitorování sérového kreatininu a draslíku. Do klinického hodnocení pacientů se srdečním selháním nebyly zahrnuty subjekty se sérovým kreatininem >265 μmol/l (>3 mg/dl). Souběžná léčba ACE inhibitorem při srdečním selhání Riziko vzniku nežádoucích účinků, především poruchy renální funkce a hyperkalemie, se může zvýšit, jestliže se přípravek Xaleec užívá v kombinaci s ACE inhibitorem (viz bod 4.8). Pacienti s touto léčbou musí být pravidelně a pečlivě sledováni. Hemodialýza Během dialýzy může být krevní tlak zvláště citlivý na blokádu AT1-receptorů v důsledku snížení objemu plazmy a aktivace systému renin-angiotensin-aldosteron. Z tohoto důvodu musí být u pacientů na hemodialýze přípravek Xaleec opatrně titrován za pečlivého monitorování krevního tlaku. Stenóza renální arterie Léčiva, která ovlivňují systém renin-angiotenzin-aldosteron, včetně antagonistů receptoru angiotenzin II (AIIRA) mohou zvyšovat hodnotu urey v krvi a kreatininu v séru u pacientů s oboustrannou stenózou renální artérie nebo stenózou renální artérie jediné ledviny. Transplantace ledvin S podáváním přípravku Xaleec pacientům po nedávné transplantaci ledvin nejsou žádné zkušenosti. Hypotenze V průběhu léčby pacientů se srdečním selháním pomocí Xaleec může docházet k hypotenzi. K hypotenzi může dojít také u hypertenzních pacientů s deplecí intravaskulárního objemu, například u pacientů léčených vysokými dávkami diuretik. Na počátku léčby je vhodné postupovat se zvýšenou opatrností a snažit se o úpravu hypovolémie.

4

Anestezie a chirurgický zákrok U pacientů léčených antagonisty angiotensinu II se může po dobu anestezie a chirurgického zákroku vyskytnout hypotenze v důsledku blokády renin-angiotensinového systému. Velmi vzácně může být hypotenze těžká do té míry, že bude vyžadovat podání intravenozních tekutin a/anebo vazopresorů. Aortální a mitrální stenóza (obstrukční hypertrofická kardiomyopatie) Podobně jako u jiných vazodilatancií je nutné věnovat zvláštní pozornost pacientům s hemodynamicky významnou aortální nebo mitrální stenózou nebo obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií.

Primární hyperaldosteronismus Pacienti s primárním hyperaldosteronismem obecně nebudou na podávání antihypertenziv, která působí prostřednictvím inhibice systému renin-angiotensin-aldosteron, odpovídat. Podávání přípravku Xaleec se tedy nedoporučuje. Hyperkalemie Na základě zkušeností s léčivy, která ovlivňují systém renin-angiotensin-aldosteron, může současné podávání Xaleec a draslík šetřících diuretik, přípravků s obsahem draslíku, náhražek soli obsahujících draslík nebo jiných léčiv, která mohou zvyšovat hladinu draslíku (např. heparin), způsobit zvýšení hodnoty draslíku v séru u pacientů s hypertenzí. Doporučuje se monitorování hladiny draslíku vhodným způsobem. U pacientů se srdečním selháním léčených přípravkem Xaleec se může vyskytnout hyperkalémie. Po dobu léčby se doporučuje pravidelné sledování hladin draslíku v séru. Kombinace inhibitorů ACE a draslík šetřících diuretik (např. spironolactone) a Xaleec se nedoporučuje a je vhodné ji zvažovat pouze po pečlivém vyhodnocení potenciálního přínosu a rizik. Všeobecně U pacientů, jejichž cévní tonus a renální funkce závisejí především na aktivitě systému renin-angiotensin-aldosteron (např. pacienti s těžkým městnavým srdečním selháním nebo primárním renálním onemocněním, včetně stenózy renální arterie), byla léčba jinými léčivými přípravky, která ovlivňují tento systém, spojena s projevy akutní hypotenze, azotémie, oligurie nebo vzácně akutního renálního selhání. Možnost podobných účinků nelze u AIIRA vyloučit. Podobně jako u jiných antihypertenziv může náhlé snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulární ischemickou chorobou vést k infarktu myokardu nebo k náhlé mozkové cévní příhodě. Těhotenství Antagonisty angiotenzinu II (AIIRA) není vhodné aplikovat během těhotenství. Pokud se terapie AIIRA nepovažuje za zásadní, pacientky plánující těhotenství by měly přestoupit na alternativní antihypertenzní terapii, která má stanovený bezpečnostní profil použití během těhotenství. Při diagnóze těhotenství je třeba podávání léčby AIIRA ihned ukončit a je-li to vhodné, zahájit alternativní terapii. (viz body 4.3 a 4.6). Zvláštní upozornění týkající se pomocných látek Přípravek Xaleec obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s nesnášenlivostí galaktosy, s vrozeným deficitem laktázy nebo s malabsorpcí glukosy-galaktosy by neměli tento přípravek užívat.

5

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce V klinických studiích zaměřených na farmakokinetiku byl sledován hydrochlorothiazid, warfarin, digoxin, perorální kontraceptiva (např. ethinylestradiol / levonorgestrel), glibenclamid, nifedipin a enalapril. Nebyly zjištěny žádné klinicky významné interakce s jinými léčivy. Při souběžném podávání draslík šetřících diuretik, léků obsahujících draslík, náhrad solí obsahujících draslík či jiných léků, které mohou zvyšovat koncentraci draslíku (např. heparin) se může zvyšovat hodnota draslíku. Doporučuje se monitorovat hodnotu draslíku vhodným způsobem (viz bod 4.4). Při současném podávání inhibitorů ACE a přípravků s lithiem byl pozorován reverzibilní vzestup koncentrací lithia v plasmě s projevy toxicity. Podobný účinek může nastat u AIIRA. Použití candesartanu s litiem se nedoporučuje. Pokud se prokáže, že taková kombinace je nezbytná, doporučuje se pečlivě monitorovat hodnotu lithia v plazmě. Při současném podávání AIIRA s nesteroidními antirevmatiky (t.j. selektivními inhibitory COX-2, kyselinou acetylsalicylovou (>3 g/den) a s neselektivními nesteroidními antirevmatiky) může docházet k oslabení antihypertenzního účinku. Podobně jako u ACE inhibitorů může souběžné užívání AIIRA a nesteroidních antirevmatik vést ke zvýšenému riziku zhoršení funkce ledvin, včetně možného akutního selhání ledvin, a ke zvýšení sérového draslíku, zvláště pak u pacientů se stávající špatnou funkcí ledvin. Tato kombinace se musí podávat opatrně, zvláště u starších pacientů. Pacienti musejí být dostatečně hydratováni a je nutné uvažovat o monitorování funkce ledvin po zahájení souběžné léčby a poté v pravidelných intervalech. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství Během prvního trimestru těhotenství se podávání AIIRA nedoporučuje (viz bod 4.4). Podávání AIIRA se kontraindikuje během 2. a 3. trimestru těhotenství (viz bod 4.3 a 4.4) Epidemiologické důkazy ohledně teratogenního rizika po expozici ACE inhibitorům během prvního trimestru těhotenství nebyly jednoznačné; malé zvýšení rizika však nelze vyloučit. Ačkoli neexistují kontrolované epidemiologické údaje o riziku u AIIRA, mohou u této skupiny léčiv existovat podobná rizika. Pokud není pokračování léčby AIIRA považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na alternativní antihypertenzivní léčbu se zavedeným profilem bezpečnosti pro podávání v těhotenství. Je-li těhotenství diagnostikováno, léčba AIIRA musí být ihned ukončena, a je-li to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba. Je známo, že podávání AIIRA ve druhém a třetím trimestru těhotenství vyvolává humánní fetotoxicitu (renální dysfunkce, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenze, hyperkalemie) (viz bod 5.3.). Pokud dojde k expozici AIIRA od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvuková kontrola funkce ledvin a lebky. Děti matek, které AIIRA užívaly, musí být pečlivě sledovány z hlediska hypotenze (viz body 4.3 a 4.4). Kojení Protože o podávání přípravku Xaleec během kojení nejsou k dispozici žádné informace, přípravek Xaleec se nedoporučuje a přednost se dává alternativním způsobům léčby se zavedenějším profilem bezpečnosti pro podávání během kojení, zvláště při kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.

6

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Doposud nebyly provedeny žádné studie sledující účinky candesartanu na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje. Nicméně je nutno brát v úvahu, že se v průběhu léčby hypertenze Xaleec mohou dostavit závratě nebo únava. 4.8 Nežádoucí

účinky

Léčba hypertenze Výskyt nežádoucích účinků v kontrolovaných klinických studiích byl mírný a přechodný. Celkový výskyt nežádoucích účinků neprokázal závislost na dávce ani věku. Nutnost přerušit léčbu v důsledku výskytu nežádoucích účinků byla stejná ve skupině candesartan cilexetilu (3,1%) a ve skupině s placebem (3,2%). Na základě souhrnné analýzy údajů z klinických studií u pacientů s hypertenzí byly definovány nežádoucí reakce na candesartan cilexetil na základě výskytu nežádoucích účinků u nejméně o 1% vyšší než výskyt nežádoucích účinků zaznamenaný u placeba. Na základě této definice byly nejčastěji uváděnými nežádoucími reakcemi závratě, bolest hlavy a respirační infekce. V tabulce níže jsou uvedeny nežádoucí reakce z klinických studií a postmarketingové praxe. Frekvence výskytu použité v tabulce jsou následující: Velmi časté (

1/10); časté (1/100, <1/10); méně časté (1/1000, <1/100); vzácné (1/10000,

<1/1000); velmi vzácné (<1/10000), včetně izolovaných zpráv. Třída orgánů Frekvence

Nežádoucí

účinek

Infekce a infestace

Časté Respirační infekce

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi vzácné

Leukopenie, neutropenie a agranulocytóza

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi vzácné

Hyperkalémie, hyponatrémie

Poruchy nervového systému

Časté Závratě, bolesti hlavy

Gastrointestinální poruchy

Velmi vzácné

Nauzea

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi vzácné

Zvýšená hodnota jaterních enzymů, abnormální funkce jater či hepatitida

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi vzácné

Angioedém, vyrážka, kopřivka, svědění

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Velmi vzácné

Bolesti zad, arthralgie, myalgie

Poruchy ledvin a močových cest

Velmi vzácné

Poškození ledvin včetně selhání ledvin u náchylných pacientů (viz bod 4.4)

7

Laboratorní nálezy Obecně nebyl zjištěn žádný klinicky významný vliv podávání kandesartan-cilexetilu na rutinně stanovované laboratorní hodnoty. Podobně jako u ostatních inhibitorů systému renin-angiotensin-aldosteron bylo pozorováno malé snížení hladin hemoglobinu. Rutinní laboratorní monitorování pacientů léčených přípravkem Xaleec není obvykle nutné. U pacientů s poruchou funkce ledvin se však doporučuje provádět pravidelné sledování sérových hladin draslíku a kreatininu.

Léčba srdečního selhání Profil nežádoucích účinků kandesartan-cilexetilu u pacientů se srdečním selháním byl konzistentní s farmakologií tohoto léčivého přípravku a zdravotním stavem pacientů. V klinickém programu CHARM porovnávajícím kandesartan-cilexetil v dávkách až do 32 mg (n = 3803) s placebem (n = 3796), 21 % pacientů užívajících kandesartan-cilexetil a 16,1 % pacientů, kteří dostávali placebo, přerušilo léčbu z důvodu nežádoucích příhod. Nejčastěji uváděným nežádoucím účinkem byla hyperkalémie, hypotenze a porucha funkce ledvin. Tyto účinky byly běžnější u pacientů nad 70 let věku, diabetiků či jedinců, kterým se podávaly jiné léky ovlivňující systém renin-angiotensin-aldosteron, zejména inhibitory ACE či spironolacton. V tabulce níže jsou uvedené nežádoucí reakce z klinických studií a postmarketingové praxe. Třída orgánů Frekvence

Nežádoucí

účinek

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi vzácné

Leukopenie, neutropenie a agranulocytóza

Časté

Hyperkalémie

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi vzácné

Hyponatrémie

Poruchy nervového systému

Velmi vzácné

Závratě, bolesti hlavy

Cévní poruchy

Časté Hypotenze

Gastrointestinální poruchy

Velmi vzácné

Nauzea

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi vzácné

Zvýšená hodnota jaterních enzymů, abnormální Funkce jater či hepatitida

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi vzácné

Angioedém, vyrážka, kopřivka, svědění

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Velmi vzácné

Bolesti zad, arthralgie, myalgie

Poruchy ledvin a močových cest

Časté

Poškození ledvin včetně selhání ledvin u náchylných pacientů (viz bod 4.4)

8

Laboratorní nálezy: Hyperkalémie a porucha ledvin jsou běžné u pacientů léčených Xaleec u indikace srdečního selhání. Doporučuje se periodicky monitorovat kreatinin a draslík v séru (viz bod 4.4). Doporučuje se pravidelné sledování sérového kreatininu a draslíku (viz bod 4.4). 4.9 Předávkování Symptomy Na základě farmakologických účinků se lze domnívat, že hlavním projevem předávkování bude symptomatická hypotenze a závrať. V individuálních případech předávkování (až 672

mg

kandesartan- cilexetilu) se pacient uzdravil bez výskytu dalších příhod. Léčba předávkování Pokud by došlo k hypotenzi, je třeba zahájit symptomatickou léčbu a monitorovat vitální funkce. Pacient musí být uložen v poloze na zádech s nohama výše než trup. Pokud toto opatření není dostatečné, musí být zvětšen objem plazmy, např. infuzí fyziologického roztoku. Pokud ani takto není dosaženo uspokojivého stavu pacienta, lze podat sympatomimetika. Kandesartan-cilexetil nelze z cirkulace odstranit hemodialýzou. 5. PHARMAKOLOGICKÉ

VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antagonisté angiotensinu II, nekombinovaní ATC kód: C09CA06. Angiotensin II je hlavním vazoaktivním hormonem systému renin-angiotensin-aldosteron a hraje významnou úlohu v patofyziologii hypertenze, srdečního selhání a jiných kardiovaskulárních onemocnění. Má významnou úlohu v patogenezi hypertrofie a poškození konečných orgánů. Hlavní fyziologické účinky angiotensinu II, jako je vazokonstrikce, stimulace sekrece aldosteronu, regulace vodní a minerálové homeostázy a stimulace buněčného růstu, jsou zprostředkovány receptorem typu 1 (AT1).

Kandesartan-cilexetil je proléčivo vhodné pro perorální podání. Kandesartan-cilexetil se v průběhu absorpce z gastrointestinálního traktu hydrolýzou esterové vazby rychle přeměňuje na farmakologicky aktivní metabolit, kandesartan. Kandesartan je AIIRA, selektivní vůči typu AT1, s pevnou vazbou na

tyto receptory a pomalou disociací. Nemá žádnou agonistickou aktivitu. Kandesartan neinhibuje ACE, který přeměňuje angiotezin I na angiotezin II a degraduje bradykinin. Nemá žádný vliv na ACE a nepotencuje bradykinin ani substanci P. V kontrolovaných klinických studiích srovnávajících kandesartan-cilexetil a ACE inhibitory byla incidence kašle nižší ve skupině léčené kandesartan-cilexetilem. Kandesartan se neváže na další hormonální receptory ani iontové kanály, které jsou důležité při regulaci kardiovaskulárního systému, ani je neblokuje. Blokáda receptorů AT1 vyvolává na dávce závislý vzestup plazmatických koncentrací reninu,

angiotensinu I a II a pokles plazmatických koncentrací aldosteronu.

Hypertenze U pacientů s hypertenzí způsobuje kandesartan na dávce závislý dlouhodobý pokles arteriálního krevního tlaku. Antihypertenzní účinek je vyvolán poklesem systémové periferní rezistence bez reflexního zrychlení tepu. Nejsou žádné poznatky o tom, že by po prvním podání docházelo ke vzniku závažné nebo přehnané hypotenze nebo tzv."rebound" fenoménu po přerušení léčby.

9

Po jednorázovém podání kandesartan-cilexetilu se antihypertenzní účinek obecně objeví do 2 hodin. Při pokračující léčbě se maximálního antihypertenzního účinku, bez ohledu na podávanou dávku, dosáhne do 4 týdnů, přičemž antihypertenzní účinek při dlouhodobém podávání přetrvává. Výsledky metaanalýzy ukázaly, že průměrný aditivní účinek při zvýšení dávky z 16 mg na 32 mg jednou denně byl malý. Při zohlednění interindividuální variability se u některých pacientů dá očekávat více než průměrný účinek. Podáním kandesartan-cilexetilu jednou denně se účinné a plynulé snížení krevního tlaku udržuje po dobu 24 hodin, s malými rozdíly mezi maximálními a minimálními hodnotami krevního tlaku naměřenými mezi podáním jednotlivých dávek. Antihypertenzní účinek a tolerabilita kandesartanu a losartanu byly porovnávány ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích na 1268 pacientech s lehkou až středně těžkou hypertenzí. Nejnižší dosažené snížení krevního tlaku (systola/diastola) bylo 13,1/10,5 mmHg pro kandesartan-cilexetil 32 mg jednou denně a 10,0/8,7 mmHg pro draselnou sůl losartanu 100 mg jednou denně (rozdíl ve snížení krevního tlaku 3,1/1,8 mmHg, p

0,0001/p0,0001).

Pokud se kandesartan-cilexetil podává spolu s hydrochlorothiazidem, má aditivní účinek na snížení krevního tlaku. Zvýšený antihypertenzní účinek se pozoruje i při kombinaci candesartan cilexetilu s amlodipinem či felodipinem. Léky blokující renin-angiotensin-aldosteronový systém mají méně výrazný antihypertenzní účinek u černošských pacientů (obyčejně jde o „nízkoreninovou“ populaci), než u ostatních pacientů. Týká se to i kandesartan-cilexetilu. V otevřeném klinickém hodnocení, kterého se zúčastnilo 5156 pacientů s diastolickou hypertenzí, bylo snížení krevního tlaku po dobu léčby kandesartan-cilexetilem signifikantně nižší u černošských, než u ostatních pacientů (14,4/10,3 mmHg proti 19,0/12,7 mmHg, p

0,0001/p0,0001).

Kandesartan-cilexetil zvyšuje průtok krve ledvinami a nemá buď žádný účinek na rychlost glomerulární filtrace (GFR), nebo ji zvyšuje, přičemž renální cévní rezistence a filtrační frakce jsou sníženy. V

tříměsíčním klinickém hodnocení u hypertoniků s

diabetes mellitus 2. typu a

s mikroalbuminurií snížila antihypertenzní léčba kandesartan-cilexetilem vylučování albuminu močí (střední hodnota poměru albumin/kreatinin 30 %, 95% CI, rozmezí 15 až 42 %). V současnosti nejsou k dispozici údaje o vlivu kandesartan-cilexetilu na progresi onemocnění do diabetické nefropatie. V randomizovaném klinickém hodnocení se 4937 staršími pacienty (věk 70 – 89, z toho 21 % 80letých a starších) s mírnou až středně těžkou hypertenzí trvající po střední dobu 3,7 roku byl sledován účinek kandesartan-cilexetilu podávaného jednou denně v dávce 8 – 16 mg (střední hodnota 12 mg) na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu (Study on COgnition and Prognosis in the Erderly). Pacienti užívali kandesartan-cilexetil nebo placebo spolu s další antihypertenzní léčbou, přidanou podle potřeby. Ve skupině pacientů, kteří užívali kandesartan-cilexetil, klesl krevní tlak z 166/90 na 145/80 mmHg, v kontrolní skupině ze 167/90 na 149/82 mmHg. V primárním cílovém parametru hodnocení, kterým byly závažné kardiovaskulární příhody (kardiovaskulární mortalita, ischemická mozková příhoda a infarkt myokardu bez smrtelných následků), nebyly zjištěny žádné statisticky významné rozdíly. Vyskytlo se 26,7 příhod na 1000 pacientoroků ve skupině pacientů léčených kandesartanem, v porovnání s 30 případy na 1000 pacientoroků v kontrolní skupině (relativní riziko 0,89, 95% interval spolehlivosti 0,75 až 1,06, p = 0,19).

Srdeční selhání Podávání kandesartan-cilexetilu snižuje mortalitu, snižuje četnost hospitalizací z důvodů srdečního selhání a zlepšuje symptomy u pacientů se systolickou dysfunkcí levé komory, jak bylo zjištěno v programu CHARM – Candesartan cilexetil in Heart failure - Assessment of Reduction in Mortality and morbidity).

10

Tento, placebem kontrolovaný, dvojitě zaslepený program sledování u pacientů s chronickým selháním srdce (CHF) u pacientů s funkční třídou NYHA II-IV sestával ze tří samostatných studií: CHARM-Alternative (n = 2028) u pacientů s LVEF 40 % neléčených inhibitorem ACE z důvodu intolerance (hlavně z důvodu kašle, 72 %)

 CHARM-Added (n = 2548) u pacientů s LVEF ≤ 40 %

léčených inhibitorem ACE a CHARM-Preserved (n = 3023) u pacientů s LVEF >40 %. Pacienti s optimální výchozí terapií CHF byli randomizovaní do skupiny užívající placebo anebo do skupiny užívající kandesartan-cilexetil (titrováno od 4 mg anebo 8 mg jednou denně do 32 mg jednou denně, anebo v nejvyšší tolerované dávce, střední hodnota dávky 24 mg), a byli sledováni po medián doby 37,7 měsíců. Po šesti měsících léčby bylo 63,3 % pacientů užívajících kandesartan-cilexetil (89 %) na cílové dávce 32 mg. Ve studii CHARM-Alternative byl složený cílový parametr zahrnující kardiovaskulární mortalitu anebo první hospitalizaci z důvodu chronického srdečního selhání statisticky významně snížen u kandesatran-cilexetilu v porovnání s placebem, relativní riziko (hazard ratio - HR) 0,77, (95% CI 0,67-0,89, p

 0,001). To odpovídá 23% relativnímu snížení rizika. Celkem 33% pacientů užívajících

candesartan (95% CI: 30,1 až 36,0) a celkem 40% pacientů užívajících placebo (95% CI: 37,0 až 43,1) dosáhlo tohoto koncového parametru, absolutní rozdíl činil 7,0% (95% CI:11,2 až 2,8). Po dobu studie bylo nutno ošetřit 14 pacientů k tomu, aby se zabránilo úmrtí jednoho pacienta v důsledku kardiovaskulární příhody nebo hospitalizaci kvůli srdečnímu selhání. Složený cílový parametr zahrnující mortalitu ze všech příčin anebo první hospitalizaci z důvodu chronického srdečního selhání byl také u kandesartan-cilexetilu statisticky významně snížen HR 0,80, (95%- CI: 0,70 - 0,92, p = 0,001). Celkem 36.6% ze skupiny candesartanu (95%CI: 33.7 až 39.7) a celkem 42.7% pacientů ze skupiny placeba (95%CI: 39.6 až 45.8) dosáhlo tohoto koncového parametru, absolutní rozdíl činil 6.0% (95%CI: 10.3 až 1.8). Jak mortalita, tak morbidita (hospitalizace z důvodu chronického srdečního selhání), složky tohoto složeného cílového parametru přispěly k příznivým účinkům kandesartan-cilexetilu. Léčba kandesartan-cilexetilem vedla ke zlepšení funkční třídy NYHA (p = 0,008). Ve studii CHARM-Added byl složený cílový parametr zahrnující kardiovaskulární mortalitu anebo první hospitalizaci z důvodu chronického srdečního selhání statisticky významně snížen u kandesartan-cilexetilu v porovnání s placebem HR 0,85, 95%- CI: 0,75 - 0,96, p = 0,011). To odpovídá relativnímu snížení rizika o 15 %. Celkem 37,9% pacientů ze skupiny candesartanu (95%CI: 35.2 až 40,6) a celkem 42,3% pacientů ze skupiny placeba (95%CI: 39,6 až 45,1) dosáhlo tohoto koncového parametru, absolutní rozdíl činil 4,4% (95%CI: 8,2 až 0,6). Po dobu studie bylo nutno ošetřit 23 pacienty k tomu, aby se zabránilo úmrtí jednoho pacienta v důsledku kardiovaskulární příhody nebo hospitalizaci kvůli srdečnímu selhání. Složený cílový parametr zahrnující mortalitu ze všech příčin anebo první hospitalizac z důvodu chronického srdečního selhání byl také u kandesartan-cilexetilu statisticky významně snížen,HR 0,87,- (95% CI: 0,78 - 0,98, p = 0,021). Celkem 42,2% pacientů ze skupiny candesartanu (95%CI: 39,5 až 45,0) a celkem 46,1% pacientů ze skupiny placeba (95%CI: 43,4 až 48,9) dosáhlo tohoto koncového parametru, absolutní rozdíl činil 3,9% (95%CI: 7,8 až 0,1). Jak mortalita, tak morbidita (hospitalizace z důvodu chronického srdečního selhání), složky tohoto složeného cílového parametru, přispěly k příznivým účinkům kandesartan-cilexetilu. Léčba kandesartan-cilexetilem vedla ke zlepšení funkční třídy NYHA (p = 0,020). Ve studii CHARM-Preserved nebylo dosaženo statisticky významného snížení u složeného cílového paraemtru zahrnujícího kardiovaskulární mortalitu anebo první hospitalizac z důvodu chronického srdečního selhání, HR 0,89,(95%- CI: 0,77 - 1,03, p = 0,118). Mortalita ze všech příčin nebyla při samostatném hodnocení v rámci každé ze tří CHARM studií statisticky významná. Mortalita ze všech příčin se však posuzovala také v souhrnných populacích: u CHARM-Alternative a CHARM-Added, HR 0,88, (95% -CI: 0,79 - 0,98, p = 0,018), a u populace všech tří studií, HR 0,91,(95% -CI: 0,83 - 1,00, p = 0,055).

11

Příznivý účinek candesartanu byl konzistentní nezávisle na věku, pohlaví a souběžné léčbě. Kandesartan-cilexetil byl účinný i u pacientů užívajících souběžně betablokátory a ACE-inhibitory a příznivého účinku bylo dosaženo bez ohledu na to, zdali pacienti užívali nebo neužívali ACE-inhibitory v cílových dávkách doporučených léčebnými směrnicemi. U pacientů s chronickým srdečním selháním a sníženou systolickou funkcí levé komory (ejekční frakce levé komory, LVEF ≤40 %) snižuje kandesartan-cilexetil systémovou cévní rezistenci a plicní kapilární tlak v zaklínění, zvyšuje plazmatickou reninovou aktivitu, koncentraci angiotensinu II a snižuje hladiny aldosteronu.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti Absorpce a distribuce: Po perorálním podání je kandesartan-cilexetil přeměňován na léčivou látku kandesartan. Po perorálním podání roztoku kandesartan-cilexetilu je absolutní biologická dostupnost asi 40%. Relativní biologická dostupnost po podání tablet je v porovnání se stejným perorálním roztokem 34% s velmi malou variabilitou. Odhadovaná absolutní biologická dostupnost tabletové lékové formy je tudíž 14 %. Střední hodnoty maximální plazmatické koncentrace (Cmax) je dosaženo 3 až 4 hodiny po

podání tablety. Plazmatické koncentrace kandesartanu se v rozmezí terapeutických dávek lineárně zvyšují s dávkou. Nebyly pozorovány rozdíly ve farmakokinetice kandesartanu v závislosti na pohlaví. Plocha pod křivkou koncentrací kandesartanu v plazmě v závislosti na čase (AUC) není významně ovlivněna příjmem potravy. Kandesartan se silně váže na plazmatické bílkoviny (z více než 99 %). Zdánlivý distribuční objem kandesartanu (Vd) je 0,1 l/kg.

Biodostupnost candesartanu není ovlivněna příjmem potravy. Biotransformace a eliminace Candesartan se eliminuje převážně v nezměněné formě močí a žlučí a pouze v menší míře se metabolizuje v játrech (CYP2C9). Dostupné studie vzájemného působení neuvádějí žádný účinek na CYP2C9 a CYP3A4. Na základě údajů in vitro se nepředpokládá žádná interakce in vivo u léků, jejichž metabolismus závisí na isoenzymech CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 či CYP3A4 cytochromu P450. Konečný poločas eliminace candesartanu činí přibližně 9 hodin. Po opakovaném podání nedochází ke kumulaci léčiva. Celková plazmatická clearance kandesartanu je asi 0,37 ml/min/kg, přičemž renální clearance je asi 0,19ml/min/kg. K renální eliminaci kandesartanu dochází jak glomerulární filtrací, tak aktivní tabulární sekrecí. Po perorálním podání kandesartan-cilexetilu značeného 14C je 26 % dávky vyloučeno močí jako kandesartan a 7 % jako neaktivní metabolity, zatímco 56 % dávky je vyloučeno stolicí jako kandesartan a 10 % jako neaktivní metabolity. Farmakokinetika u zvláštních populací: U starších osob (nad 65 let) se ve srovnání s mladými zvyšuje hodnota Cmax o 50 % a AUC , o 80 %.

Vliv podané dávky přípravku Xaleec na krevní tlak i frekvence výskytu nežádoucích účinků jsou však v obou věkových skupinách podobné (Viz bod 4.2). Ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin bylo u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin po opakovaném podání přípravku pozorováno zvýšení hodnot Cmax o 50 % a AUC , o 70

%, ale hodnoty t1/2 nebyly změněny. Odpovídající změny u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin

byly přibližně 50%, resp.110%. Terminální t1/2 kandesartanu byl u pacientů s poruchou funkce ledvin

přibližně dvakrát delší. AUC kandesartanu u hemodialyzovaných pacientů je podobná jako u pacientů s těžkou renální insuficiencí.

12

Ve dvou studiích zahrnujících pacienty smírným až středně závažným poškozením jater došlo k nárůstu průměrného AUC candesartanu o přibližně 20% v jedné studii a 80% ve druhé studii (viz bod 4.2). Nejsou k dispozici zkušenosti s pacienty se závažným poškozením jater. 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Neexistuje žádný důkaz abnormální systémové či lokální orgánové toxicity při klinicky relevantních dávkách. V předklinických studiích bezpečnosti vykazoval kandesartan ve vysokých dávkách účinek na ledviny a na parametry červeného krevního obrazu u myší, potkanů, psů a opic. Kandesartan způsoboval snížení parametrů červeného krevního obrazu (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit). Kandesartan způsoboval účinky na ledviny (jako např. intersticiální nefritida, dilatace tubulů, basofilní tubuly, zvýšení plazmatických koncentrací močoviny a kreatininu), které mohou být sekundární v důsledku hypotenzivního účinku vedoucího k alteraci perfuze ledvin. Dále kandesartan vyvolával hyperplazii/hypertrofii juxtaglomerulárních buněk. Má se za to, že tyto změny jsou důsledkem farmakologického účinku kandesartanu. Nezdá se, že by hyperplazie/hypertrofie renálních juxtaglomerulárních buněk byla klinicky relevantní při použití terapeutických dávek kandesartanu. V pokročilých stádiích těhotenství byla pozorována fetotoxicita (viz bod 4.6). Údaje ze zkoušek mutagenity in vitro a in vivo ukazují, že kandesartan nebude mít za podmínek klinického používání mutagenní či klastogenní aktivitu. Kancerogenní účinky kandesartanu nebyly prokázány. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6. 1. Seznam pomocných látek Monohydrát laktosy Kukuřičný škrob Povidon K30 Karagenan Sodná sůl kroskarmelosy Magnesium-stearát Červený oxid železitý (E172) (pouze u 8 a 16 mg tablet) Oxid titaničitý (E171) (pouze u 8 a 16 mg tablet) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba

použitelnosti

2 roky Lahvičky z HDPE: spotřebujte do 3 měsíců po prvním otevření 6.4 Zvláštní

opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

13

6.5 Druh obalu a velikost balení

Xaleec 4 mg, 8 mg a 16 mg Blistr Al/Al: 7, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 58, 60, 84, 90, 91, 98, 100, 250, 300 tablet Perforovaný Al/Al blistr jednodávkový: 50 x 1 tableta Blistr Al/Al s vysoušedlem: 7, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 58, 60, 84, 90, 91, 98, 100, 250, 300 tablet Perforovaný Al/Al blistr jednodávkový s vysoušedlem: 50 x 1 tableta Lahvička z HDPE s uzávěrem z PP a silikagelovým vysoušedlem: 30, 100, 500 tablet Upozornění! Lahvička z HDPE obsahuje vysoušedlo. Nepolykat. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní

opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Praha, Česká republika

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Xaleec 4 mg : 58/752/09-C Xaleec 8 mg: 58/753/09-C Xaleec 16 mg: 58/754/09-C 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

11.11.2009 10. DATUM

REVIZE

TEXTU

22.12.2010