nahoru

Varianty

Kód	Náz.	Forma
0042556	INJ SOL 10X14ML/350MG	Injekční roztok, Injekce
0042555	INJ SOL 10X4ML/100MG	Injekční roztok, Injekce
0042553	INJ SOL 1X14ML/350MG	Injekční roztok, Injekce
0017125	INJ SOL 1X20ML/500MG	Injekční roztok, Injekce
0042551	INJ SOL 1X2ML/50MG	Injekční roztok, Injekce
0017126	INJ SOL 1X40ML/1GM	Injekční roztok, Injekce
0042552	INJ SOL 1X4ML/100MG	Injekční roztok, Injekce
0042554	INJ SOL 25X2ML/50MG	Injekční roztok, Injekce

nahoru

Příbalový létak VORINA

Příbalová informace - Rp.

Informace pro použití, čtěte pozorně!

VoriNa

(Natrii folinas)

injekční roztok

Výrobce: Pharmachemie B.V., Swensweg 5, Haarlem, Nizozemsko

Držitel: TEVA Pharmaceuticals CR, s.r.o., Praha, Česká republika

Složení:

Léčivá látka: Natrii folinas 27,32 mg (odpovídá 25,00 mg Acidum folinicum) v 1 ml roztoku

Pomocné látky: Chlorid sodný, dihydrát citronanu sodného, roztok hydroxidu sodného 1 mol/l, kyselina chlorovodíková 10%, voda na injekci

Indikační skupina: Detoxifikující látka pro cytostatickou léčbu

Charakteristika: Acidum folinicum (5-formyl-tetrahydrofolová kyselina) je aktivní formou kyseliny listové. Je přítomna v mnoha metabolických procesech, např. purinová syntéza, syntéza pyrimidinových nukleotidů a metabolismus aminokyselin.

Metotrexát kompetitivně inhibuje dihydrofolátreduktázu a tak zabraňuje vzniku redukovaných folátů v buňkách. Tímto způsobem dochází k inhibici syntézy DNA, RNA a proteinů. Acidum folinicum uvolněná z natriumfolinatu je rychle přeměněna na 5-metyl- tetrahydrofolovou kyselinu. Na rozdíl od kyseliny folové, kyselina folinová nevyžaduje redukci dihydrofolátreduktázou. Z toho důvodu inhibitory dihydrofolátreduktázy neovlivňují kyselinu folinovou.

Kromě nádorové tkáně se cytostatický efekt projevuje na rychle proliferujících tkáních (kůže a sliznice, hematopoetická kostní dřeň, zárodečné buňky). Tyto tkáně a orgány mohou být chráněny před buněčnou toxicitou metotrexátu aplikací natriumfolinátu.

Cytotoxický efekt fluorouracilu je dán vazbou FdUMP na tymidylátsyntetázu a inhibicí její aktivity. Podáním folinátů vzniká větší množství folát kofaktorů, které zvyšují vazbu mezi FdUMP a tymidylátsyntetázou.

Farmakokinetické vlastnosti

Aktivním metabolitem natriumfolinatu je 5-metyl-tetrahydrofolová kyselina, která je produkována převážně játry a střevní sliznicí. Její poločas je přibližně 6 hodin.

Biodostupnost perorálně podaných folinátů klesá se stoupající dávkou z důvodu saturace folátové absorpce. Eliminace: 80-90 % močí, 5-8 % stolicí.

Indikace: Natriumfolinat se používá k omezení toxických účinků při léčbě středními nebo vysokými dávkami metotrexátu (rescue therapy), v kombinaci s 5-fluorouracilem v terapii pokročilého kolorektálního karcinomu.

Kontraindikace: Přecitlivělost na jakoukoliv složku přípravku.

Perniciózní anémie a další megaloblastické anémie, anémie z nedostatku vitamínu B₁₂.

Nežádoucí účinky: Antidotum při léčbě středními nebo vysokými dávkami metotrexátu (rescue therapy):

Velice vzácně se objevují alergické reakce, vzácně psychické poruchy jako insomnie, excitace nebo deprese po vysokých dávkách. Po vysokých dávkách se příležitostně vyskytují gastrointestinální potíže. Zvýšená teplota byla pozorována po podání ve formě injekce.

Pokročilý kolorektální karcinom:

Profil toxických účinků závisí na použitém dávkovacím režimu 5-fluorouracilu.

• Měsíční cyklus - poměrně často se vyskytují gastrointestinální poruchy (více než 10 %), hlavně nauzea a vomitus. Často se rozvíjí slizniční toxicita (více než 10 %), která může dosáhnout až závažného stupně.

Další toxicita fluorouracilu se nezvyšuje (např. neurotoxicita).

• Týdenní cyklus - poměrně často (více než 10 %) se vyskytuje závažná diarrhoea a dehydratace, která vyžaduje okamžitou léčbu a končí v některých případech fatálně. Každý výskyt diarrhoey a mukositidy (i stupeň I) vyžaduje okamžité přerušení chemoterapie do úplného vymizení těchto symptomů. Výrazně senzitivní jsou starší a kachektičtí pacienti, kterým je potřeba věnovat zvláštní péči.

Interakce: Společné podání folinátů a antagonistů kyseliny listové (např. kotrimoxazol, pyrimetamin) účinnost antagonistů kyseliny listové snižuje až neutralizuje.

Folináty mohou snížit účinek antiepileptické terapie (fenobarbital, primidon a fenytoin, suximidy) a mohou zvýšit incidenci záchvatů.

Současné podání folinátu a 5-fluorouracilu zvyšuje účinnost a toxicitu 5-fluorouracilu.

Dávkování: Zpravidla se natriumfolinat podává parenterálně pacientům s malabsorpčním syndromem nebo gastrointestinálními poruchami (vomitus, diarrhoea, subileus atd.), kde enterální absorpce není jistá.

Léčba toxických projevů při terapii středními a vysokými dávkami metotrexátu:

Dávkování a délka léčby natriumfolinatem závisí primárně na dávkování metotrexátu a/nebo výskytu toxických symptomů. Protože tolerance antagonistů kyseliny listové závisí na mnoha faktorech, neexistují striktní pokyny pro dávkování natriumfolinatu.

Klinicky používaná dávkovací schémata metotrexátu uvádějí dávky calciumfolinátu, toto dávkování může být bez úpravy nahrazeno dávkami natriumfolinatu.

Následující pokyny slouží jako vodítko pro stanovení dávkovacího režimu natriumfolinatu:

Léčba natriumfolinatem je vhodná při dávkách metotrexátu 100-500 mg/m² tělesného povrchu a nezbytná při dávkách metotrexátu vyšších než 500 mg/m².

Obvykle se aplikuje první dávka 15 mg (6-12 mg/m²) 12-24 hodin (nejpozději 24 hodin) po začátku infuze s metotrexátem. Stejná dávka se podává každých 6 hodin v průběhu 72 hodin. Po několika parenterálních dávkách je možno přejít na perorální formu folinátu.

V případě, že je hladina metotrexátu 48 hodin po začátku infuze vyšší než 0,5 μmol/l, dávkování natriumfolinátu se upraví následovně:

Další dávky natriumfolinátu se podávají v intervalu 6 hodin po dobu 48 hodin, dokud hladina není nižší než 0,05 μmol/l.

Reziduální hladina metotrexátu v krvi 48 hodin po podání metotrexátu:

≥ 0,5 μmol/l 15 mg/m²

≥ 1,0 μmol/l 100 mg/m²

≥ 2,0 μmol/l 200 mg/m²

Laboratorní vyšetření: hladiny kreatininu a metotrexátu v séru se měří v intervalu 24 hodin. Dávkování se upravuje podle výsledků laboratorních vyšetření.

Kombinace s 5-fluorouracilem v terapii pokročilého kolorektálního karcinomu:

Používá se více variant dávkovacích režimů. Následující byl použit u dospělých:

• Týdenní cyklus: 20 nebo 200 mg/m² natriumfolinatu v infuzi po dobu 2 hodin spolu s 5-fluorouracilem 500 mg/m² jako bolus intravenózní injekce uprostřed nebo na konci infuze natriumfolinatu.

• Čtrnáctidenní cyklus: natriumfolinat ≥ 20mg/m² v 2-hodinové infuzi, následně je podán 5-fluorouracil.

• Měsíční cyklus: jednou měsíčně 5 po sobě následujících dnů 20 nebo 200 mg/m² natriumfolinatu jako bolus intravenózní injekce bezprostředně následováno 425 nebo 370 mg/m² 5-fluorouracilu jako bolus intravenózní injekce.

Způsob podání: Natriumfolinat se aplikuje parenterálně jako intramuskulární injekce, intravenózní injekce nebo intravenózní infuze.

Přípravek se nesmí připravovat do infuze s jinými látkami s výjimkou 0,9% roztoku chloridu sodného, 5% roztoku glukózy, Hartmannova roztoku a 5-fluorouracilu.

Upozornění: Pacienti podstupující léčbu musí být pod dohledem lékaře s dostatečnými zkušenostmi s cytostatickou chemoterapií.

Rezistence k terapii metotrexátem je důsledek sníženého membránového transportu a znamená taky rezistenci k rescue terapii folináty, protože oba přípravky používají stejný transportní systém.

Excesivní dávky folinátu se nedoporučují, pokud mohou narušit cytostatickou aktivitu metotrexátu, a to zvláště u nádorů CNS, kde se folináty kumulují po předchozích cyklech. Pro redukci projevů metotrexátové toxicity odkazujeme na SPC metotrexátu.

Použití kyseliny folové nebo folinové u megaloblastické anémie z nedostatku vitamínu B₁₂ (např. perniciózní anémie) může vést k hematologické remisi současně s progresí skrytého neurologického postižení.

Mnohé cytotoxické léky - přímé nebo nepřímé inhibitory syntézy DNA - vedou k makrocytóze (hydroxykarbamid, cytarabin, merkaptopurin, thioguanin). Tato makrocytóza se nepovažuje za důvod k léčbě folináty.

Natriumfolinat nemá žádný vliv na nehematologickou toxicitu metotrexátu jako je např. nefrotoxicita způsobená precipitací metotrexátu nebo jeho metabolitů v ledvinách.

Přípravek obsahuje 5,5 mg/ml sodíku, což odpovídá 14 mg/ml a 0,24 mmol/ml NaCl. Toto množství je třeba vzít v úvahu, jestliže je pacient na dietě s omezeným příjmem sodíku.

Studie u těhotných žen nebyly provedeny. Natriumfolinat může být použit v těhotenství pouze v případě, když potenciální přínos pro matku převyšuje potenciální riziko pro plod.

Není známo, zda se natriumfolinat vylučuje do mateřského mléka. Kojícím matkám může být předepsán pouze, když je to nezbytně nutné.

Uchovávání: Uchovávejte při teplotě 2-8 °C. Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Chemická a fyzikální stabilita ředěných roztoků v PVC infuzních vacích (0,5 mg/ml) byla prokázána na dobu 24 hodin při 15-25°C.

Z mikrobiologického hlediska musí být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání jsou v zodpovědnosti uživatele a neměly by překročit 24 hodin při teplotě 2-8°C, pokud naředění neproběhlo ve validovaných aseptických podmínkách.

Chemická a fyzikální stabilita infuze s natriumfolinatem a 5-fluorouracilem v PVC infuzních vacích nebo skleněných lahvích byla prokázána na 5 dní při teplotě 15-25°C.

Z mikrobiologického hlediska musí být infuze použita okamžitě. Není-li použita okamžitě, doba a podmínky uchovávání jsou v zodpovědnosti uživatele a neměly by překročit 8 hodin při teplotě do 25°C, pokud ředění neproběhlo ve validovaných aseptických podmínkách.

Varování: Přípravek se nesmí používat po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu. Přípravek uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Balení: 1x2 ml, 1x4 ml, 1x14 ml, 1x20 ml, 1x40 ml

25x2 ml, 10x4 ml,10x14 ml

Datum poslední revize:

18.7.2007

1

---

nahoru

Souhrn údajů o léku (SPC)

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

VoriNa

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml injekčního roztoku VoriNa obsahuje 25,00 mg Acidum folinicum ve formě 27,32 mg Natrii folinas.

Jedna lahvička obsahuje 50 mg (2 ml), 100 mg (4 ml), 350 mg (14 ml), 500 mg (20 ml) a 1000 mg (40 ml) Acidum folinicum ve formě Natrii folinas.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok.

Popis přípravku: čirý žlutý roztok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Dinatrium - folinát je indikován v následujících případech:

• snížení toxicity antagonistů kyseliny folinové a protichůdný účinek k antagonistům kyseliny folinové; například metotrexát při cytotoxické terapii a předávkování u dospělých a dětí. V cytotoxické terapii je tento postup obecně znám jako „Folinate Rescue“ („folinátová záchrana“),

• v cytotoxické terapii v kombinaci s 5-fluorouracilem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Určeno výhradně pro intravenózní a intramuskulární podávání.

Pro intravenózní infúzi lze dinatrium - folinát před použitím zředit pomocí 0,9% roztoku chloridu sodného, Hartmannova roztoku nebo 5% roztoku glukózy. Další podrobnosti viz části 6.3 a 6.6.

Metoda „Folinic acid rescue“ v metotrexátové terapii:

Protože dávkovací režim při použití metody „folinate rescue“ („záchrana folináty“) velmi úzce závisí na dávkování a metodě podávání metotrexátu ve středních nebo vysokých dávkách, bude metotrexátový protokol určovat dávkovací režim pro metodu „folinate rescue“. Proto je nejlepší zjistit dávkování a metodu podání folinátu v použitém protokolu pro podávání metotrexátu ve středních nebo vysokých dávkách.

Pokud se v těchto protokolech hovoří o dávkování folinátu vápenatého, lze jej nahradit dinatrium - folinátem (VoriNa) při zachování stejných dávek folinátu.

Následující pokyny mohou sloužit jako ilustrace dávkovacích režimů používaných u dospělých, starších lidí a dětí:

Metodu „folinate rescue“ je vhodné provádět u pacientů s malabsorpčním syndromem nebo jinými gastrointestinálními poruchami (tam, kde není zajištěna enterální absorpce) s použitím parenterálního podání. Dávky nad 25-50 mg je vhodné podávat parenterálně vzhledem k saturovatelnosti enterální absorpce dinatrium - folinátu.

Metodu „Folinate rescue“ je nezbytné použít tam, kde se metotrexát podává v dávkách překračujících 500 mg/m² tělního povrchu a je vhodné zvážit její použití u dávek 100 mg — 500 mg/m² tělního povrchu.

Dávkování a trvání podávání folinátu při „folinate rescue“ závisí především na typu podávání a dávkování metotrexátu, výskytu příznaků toxicity a individuální exkreční kapacitě pro metotrexát. Zpravidla je třeba podat první dávku dinatrium - folinátu 15 mg (6-12 mg/m²) za 12-24 hodin (nejpozději za 24 hodin) po zahájení metotrexátové infúze. Stejnou dávku je třeba podávat každých 6 hodin po dobu 72 hodin. Po několika parenterálních dávkách lze přejít na perorální léčbu.

Kromě podávání dinatrium - folinátu jsou nedílnou součástí léčebného postupu „folinate rescue“ opatření, která zajistí rychlé vyloučení metotrexátu (udržení vysoké diurézy a alkalizace moči). Je třeba monitorovat renální funkce pomocí denního měření sérového kreatininu.

48 hodin po zahájení infúze metotrexátu je třeba změřit reziduální hladinu metotrexátu. Pokud je reziduální hladina metotrexátu >0,5 μmol/l, je třeba upravit dávkování dinatrium - folinátu podle následující tabulky:

Reziduální hladina metotrexátu v krvi 48 hodin po začátku podávání metotrexátu:	Podávání dalšího dinatrium - folinátu každých 6 hodin po dobu 48 hodin až do doby, kdy budou hladiny metotrexátu nižší než 0,05 μmol/l:
≥ 0,5 μmol/l	15 mg/m2
≥ 1,0 μmol/l	100 mg/m2
≥ 2,0 μmol/l	200 mg/m2

V cytotoxické terapii v kombinaci s 5-fluorouracilem.

Používají se různé režimy a různá dávkování, aniž by bylo možné některé dávkování považovat za optimální.

Následující režimy byly používány u dospělých a starších pacientů v léčbě pokročilého nebo

metastatického kolorektálního karcinomu a jsou uvedeny jako příklad. O používání uvedených kombinací u dětí neexistují žádné údaje:

Čtrnáctidenní režim: folinát 200 mg/m² ve formě intravenózní infúze po dobu dvou hodin, následované podáním bolusu 5-FU v dávce 400 mg/m² a 22hodinovou infúzí 5-FU (600 mg/m²) po dobu 2 po sobě následujících dní, každé 2 týdny v den 1 a 2.

Týdenní režim: folinát 20 mg/m², podaný ve formě bolusu v i.v. injekci, nebo 200 až 500 mg/m² ve formě i.v. infúze, podávané po dobu 2 hodin, plus 500 mg/m² 5-fluorouracilu podaného jako i.v. injekční bolus uprostřed nebo na konci infúze folinátu.

Měsíční režim: folinát 20 mg/m², podaný ve formě bolusu v i.v. injekci, nebo 200 až 500 mg/m² ve formě i.v. infúze podávané po dobu 2 hodin, následované 425 nebo 370 mg/m² 5-fluorouracilu podávaného jako i.v. injekční bolus po dobu pěti po sobě následujících dní.

Při kombinované terapii s 5-fluorouracilem může být nezbytná úprava dávkování 5-fluorouracilu a může být nutná přestávka v léčbě v závislosti na pacientově stavu, klinické odpovědi a toxicitě, která limituje dávku, jak je uvedeno v informacích o produktu pro 5-fluorouracil. Snížení dávkování dinatrium - folinátu není potřebné.

Počet opakování cyklu závisí na rozhodnutí lékaře.

Antidotum antagonistů kyseliny folové (trimetrexat, trimetoprim a pyrimetamin):

Trimetrexátová toxicita:

• Prevence: dinatrium - folinát by měl být v průběhu léčby trimetrexátem podáván každý den a rovněž by měl být podán za 72 hodin po poslední dávce trimetrexátu. Dinatrium - folinát lze podávat intravenózně v dávce 20 mg/m² po dobu 5 až 10 minut každých 6 hodin až do celkové denní dávky 80 mg/m², nebo per os ve čtyřech dávkách po 20 mg/m², podávaných ve stejných časových intervalech. Denní dávky dinatrium - folinátu by měly být upraveny podle hematologické toxicity trimetrexátu.

• Předávkování (ke kterému by mohlo dojít při dávkách trimetrexátu nad 90 mg/m² bez současného podávání dinatrium - folinátu): po ukončení podávání trimetrexátu by měl být podáván dinatrium - folinát v dávce 40 mg/m² i.v. každých 6 hodin po dobu 3 dnů.

Trimetoprimová toxicita:

• Po ukončení podávání trimetoprimu by měl být podáván dinatrium - folinát v dávce 3-10 mg/den až do obnovy normálního krevního obrazu.

Pyrimetaminová toxicita:

• Při podávání vysokých dávek pyrimetaminu nebo v případě dlouhodobé léčby nízkými dávkami by měl být současně podáván dinatrium - folinát v dávce 5 až 50 mg/den podle výsledků periferního krevního obrazu.

4.3 Kontraindikace

• Známá přecitlivělost na dinatrium - folinát nebo na kteroukoli pomocnou látku.

• Perniciózní anémie nebo jiné anémie z nedostatku vitamínu B₁₂.

Informace o užívání dinatrium - folinátu spolu s metotrexátem nebo 5-fluorouracilem v těhotenství a během laktace naleznete v části 4.6 „Těhotenství a kojení” a v souhrnech údajů o přípravku pro přípravky obsahující metotrexát nebo 5-fluorouracil.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Dinatrium - folinát musí být podáván pouze ve formě intramuskulární nebo intravenózní injekce a nesmí být podáván intratekálně. Po intratekálním podání kyseliny folinové následujícím po intratekálním předávkování metotrexátu byly hlášeny případy úmrtí.

Všeobecné

Dinatrium - folinát by měl být užíván v kombinaci s metotrexátem nebo 5-fluorouracilem pouze pod přímým dohledem lékaře s klinickými zkušenostmi s protinádorovými chemoterapeutiky.

Léčba dinatrium - folinátem může maskovat perniciózní anémii a jiné anémie z nedostatku vitamínu B₁₂.

Mnoho cytotoxických léčiv - přímých nebo nepřímých inhibitorů syntézy DNA - způsobuje makrocytózu (hydroxykarbamid, cytarabin, merkaptopurin, thioguanin). Takové případy makrocytózy by neměly být léčeny kyselinou folinovou.

U pacientů s epilepsií, kteří jsou léčeni fenobarbitalem, fenytoinem, primidonem a sukcinimidy, existuje riziko zvýšení četnosti záchvatů, způsobené poklesem plasmatických koncentrací antiepileptik. V průběhu podávání dinatrium - folinátu a po jeho vysazení se doporučuje klinické sledování a pokud možno monitorování plasmatických koncentrací antiepileptik s případnou úpravou jejich dávkování (viz též část 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce).

Dinatrium - folinát / 5-fluorouracil

Dinatrium - folinát může zvyšovat riziko toxicity 5-fluorouracilu, zejména u starších nebo oslabených pacientů. Nejobvyklejšími projevy jsou leukopenie, slizniční záněty, stomatitida a/nebo průjem, které mohou představovat omezení dávky. Jestliže se dinatrium - folinát a 5-fluorouracil používají v kombinaci, je třeba v případě toxicity dávkování 5-fluorouracilu více snížit, než při užívání 5-fluorouracilu samotného.

Léčbu kombinací 5-fluorouracil / dinatrium - folinát není vhodné zahajovat ani udržovat u pacientů s příznaky gastrointestinální toxicity, bez ohledu na její závažnost, až do úplného vymizení těchto příznaků.

Protože průjem může být příznakem gastrointestinální toxicity, pacienty s průjmem je třeba pečlivě sledovat až do úplného vymizení těchto příznaků, protože jinak může dojít k rychlému klinickému zhoršení vedoucímu ke smrti. Pokud se objeví průjem a/nebo stomatitida, je vhodné snížit dávku 5-FU až do úplného vymizení symptomů. Zvláště starší pacienti a pacienti s malou fyzickou výkonností způsobenou onemocněním jsou k toxickým projevům náchylní. Proto je třeba při léčbě těchto pacientů zachovávat zvláštní opatrnost.

U starších pacientů a pacientů, kteří podstoupili předběžnou radioterapii, se doporučuje začínat sníženým dávkováním 5-fluorouracilu.

Dinatrium - folinát / metotrexát

Specifické podrobnosti, týkající se snížení metotrexátové toxicity, naleznete v souhrnu údajů o přípravku metotrexát.

Dinatrium - folinát nemá žádný vliv na nehematologickou toxicitu metotrexátu, jako je například nefrotoxicita, způsobená precipitací metotrexátu a/nebo jeho metabolitů v ledvinách. Pacienti s opožděnou časnou fází eliminace metotrexátu jsou náchylní ke vzniku reverzibilního selhání ledvin a všech druhů toxicity, spojených s metotrexátem (podrobnosti jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku metotrexát). Přítomnost preexistující nebo metotrexátem indukované renální insuficience je potenciálně spojena s opožděnou exkrecí metotrexátu a může znamenat potřebu vyšších dávek nebo delšího používání dinatrium- folinátu.

Je třeba se vyhnout nadměrným dávkám dinatrium - folinátu, protože by tak mohlo dojít k narušení protinádorové aktivity metotrexátu, a to zejména u nádorů CNS, kde se dinatrium - folinát po opakovaných kúrách hromadí.

Rezistence k metotrexátu, vzniklá v důsledku poklesu membránového transportu, znamená rovněž rezistenci k metodě „folinic acid rescue“, protože oba tyto produkty sdílejí stejný transportní systém.

K náhodnému předávkování folátovými antagonisty, jako je například metotrexát, je třeba z lékařského hlediska přistupovat jako k náhlé příhodě. S prodlužováním intervalu mezi podáním metotrexátu a „folinátovou záchranou“ klesá protitoxický účinek dinatrium - folinátu.

Pokud zpozorujete laboratorní abnormality nebo klinické projevy toxicity, je třeba vždy vzít v úvahu možnost, že pacient užívá jiné léky, které vykazují interakce s metotrexátem (například léky, které mohou interferovat s eliminací metotrexátu nebo s jeho vazbou na sérový albumin).

Součástí tohoto přípravku je sodík. U pacientů s omezeným přísunem sodíku v dietě je třeba vzít v úvahu, že přípravek obsahuje 5,5 mg/ml Na⁺, což odpovídá 14,0 mg/ml a 0,24 mmol/ml NaCl.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Jestliže je dinatrium - folinát podáván spolu s antagonistou kyseliny folové (například cotrimoxazol, pyrimetamin), může být účinnost antagonisty kyseliny folové buď snížena nebo může být tento antagonista úplně neutralizován.

Dinatrium - folinát může snižovat účinek následujících antiepileptik: fenobarbital, primidon, fenytoin a sukcinimidy. Může též zvyšovat četnost záchvatů (v důsledku zvýšeného jaterního metabolismu, v němž foláty jsou jedním z kofaktorů, může dojít k poklesu plasmatických hladin antikonvulzív, které účinkují jako enzymatické induktory) (viz též části 4.4 a 4.8).

Bylo prokázáno, že souběžné podávání dinatrium - folinátu s 5-fluorouracilem zvyšuje účinnost i toxicitu 5-fluorouracilu (viz části 4.2, 4.4 a 4.8).

4.6 Těhotenství a kojení

Těhotenství

Nebyly provedeny žádné vhodné a správně kontrolované klinické studie u těhotných a kojících žen. Nebyly provedeny žádné formální studie reprodukční toxicity na zvířatech s použitím dinatrium - folinátu. Neexistují žádné známky toho, že by kyselina folová měla škodlivé účinky při podávání v těhotenství. Metotrexát by měl být během těhotenství podáván pouze v přísně vymezených indikacích, tam, kde terapeutické výhody podávání tohoto léku pro matku vyváží možná rizika pro plod. Pokud je léčba metotrexátem nebo jinými antagonisty folátu prováděna v průběhu těhotenství nebo laktace, neexistují omezení pro podávání dinatrium - folinátu za účelem snížení toxicity nebo potlačení účinků.

Používání 5-fluorouracilu je obecně v průběhu těhotenství a kojení kontraindikováno, což rovněž platí pro kombinované používání dinatrium - folinátu a 5-fluorouracilu.

Další informace naleznete v souhrnech údajů o přípravku pro léčivé přípravky obsahující metotrexát, jiné antagonisty folátů nebo 5-fluorouracil.

Kojení

Není známo, zda je dinatrium - folinát vylučován do lidského mateřského mléka. Dinatrium - folinát lze používat během kojení, pokud je to z důvodu terapeutické indikace považováno za nezbytné.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Neexistují žádné známky toho, že by dinatrium - folinát měl vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Obě terapeutické indikace:

Poruchy imunitního systému

Velmi vzácné, včetně jednotlivých hlášených případů (méně než 0,01%):

Alergické reakce, včetně anafylaktoidních reakcí a kopřivky.

Psychiatrické poruchy

Vzácné (0,01-0,1%):

Nespavost, neklid a deprese po vysokých dávkách.

Gastrointestinální poruchy

Vzácné (0,01-0,1%):

Gastrointestinální poruchy po vysokých dávkách.

Neurologické poruchy

Vzácné (0,01-0,1%):

Zvýšení četnosti záchvatů u epileptiků (viz též část 4.5 “Interakce”).

Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání

Méně časté (0,1-1%):

Po podání folinátu ve formě injekčního roztoku byla pozorována horečka.

Kombinovaná terapie s 5-fluorouracilem:

Obecně závisí bezpečnostní profil na použitém režimu dávkování 5-fluorouracilu vzhledem ke zvýšení toxicity indukované 5-fluorouracilem:

Měsíční režim:

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté (více než 10%):

Zvracení a nausea

Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání

Velmi časté (více než 10%):

(Těžká) slizniční toxicita.

Nedochází k zesílení jiných druhů toxicity indukované 5-fluorouracilem (například neurotoxicity).

Týdenní režim:

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté (více než 10%):

Průjem s vyšším stupněm toxicity a dehydratace, s nutností léčby za hospitalizace a dokonce možným úmrtím.

4.9 Předávkování

Neexistují žádná hlášení o následcích u pacientů, kterým bylo podáno signifikantně více dinatrium - folinátu než je doporučená dávka. Nadměrná množství dinatrium - folinátu však mohou zrušit chemoterapeutický účinek antagonistů kyseliny folové.

Pokud dojde k předávkování kombinace 5-fluorouracilu a dinatrium - folinátu, je třeba postupovat podle pokynů týkajících se 5-FU.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Detoxifikační činidlo pro antineoplastickou léčbu,

kód ATC: V03AF06

Dinatrium - folinát je sodná sůl kyseliny 5-formyl tetrahydrofolové. Je to aktivní metabolit kyseliny folinové a esenciální koenzym pro syntézu nukleových kyselin v cytotoxické terapii.

---