Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls32307/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Volnostin potahované tablety 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 5 mg levocetirizini dihydrochloridum (což odpovídá 4,2 mg levocetirizinu).

Pomocné látky: jedna potahovaná tableta obsahuje 64,0 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta Potahované tablety jsou bílé nebo téměř bílé, oválné, bikonvexní tablety označené „L9CZ“ na jedné straně a „5“ na druhé. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace Symptomatická léčba sezónní a celoroční rinitidy a chronické idiopatické kopřivky. 4.2 Dávkování a způsob podání Potahované tablety je nutno užívat perorálně, polykat celé a zapíjet tekutinou, přičemž je lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Doporučuje se denní dávku užít v jedné denní dávce. Dospělí a dospívající od 12 let věku Doporučená denní dávka je 5 mg (1 potahovaná tableta). Starší pacienti U starších pacientů se střední až těžkou poruchou funkce ledvin se doporučuje úprava denní dávky (viz dále Pacienti s poruchou funkce ledvin). Děti od 6 do 12 let Doporučená denní dávka je 5 mg (1 potahovaná tableta). Děti od 2 do 6 let U dětí od 2 do 6 let věku potahované tablety nedovolují odpovídající úpravu dávkování. Doporučuje se používat pediatricky vhodnější formu levocetirizinu. Podávání levocetirizinu dětem do 2 let věku se kvůli nedostatku údajů z této populace nedoporučuje (viz také bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce ledvin Intervaly podávání se musí individuálně přizpůsobit podle renálních funkcí. Úpravu dávkování je možné určit pomocí následují tabulky. K použití této tabulky je třeba stanovení clearance kreatininu (CLcr) v ml/min. CLcr (ml/min) lze vypočítat na základě hodnoty sérového kreatininu (mg/dl) pomocí následujícího vzorce:

[140-věk (roky)] × tělesná hmotnost (kg)

CLCR=

(× 0,85 pro ženy)

72 × kreatinin v séru (mg/dl)

Úprava dávkování u pacientů s poruchou fukce ledvin:

Skupina

Clearance

kreatininu (ml/min)

Dávkování a

frekvence

normální funkce ledvin

≥ 80

1 tableta jednou denně

mírná porucha funkce ledvin

50 – 79

1 tableta jednou denně

středně těžká porucha funkce ledvin

30 – 49

1 tableta každý 2. den

těžká porucha funkce ledvin

30

1 tableta každý 3. den

konečné stádium renální choroby - pacienti na dialýze

10

kontraindikováno

U pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin je nutno dávku upravit individuálně s ohledem na renální clearance pacienta a jeho tělesnou hmotnost. Pro děti s poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici žádné specifické údaje. Pacienti s poruchou funkce jater U pacientů pouze s poruchou funkce jater není úprava dávky nutná. U pacientů s poruchou funkce jater i ledvin se doporučuje úprava dávky (viz Pacienti s poruchou funkce ledvin výše). Délka užívání Intermitentní rhinitida (symptomy <4 dny/týden nebo po dobu méně než 4 týdnů) musí být léčena podle stavu choroby a její anamnézy; léčbu lze přerušit jakmile symptomy vymizí a při jejich znovuobjevení ji lze opět nasadit. V případě déle trvající rhinitidy lze pacientovi na dobu expozice alergenům navrhnout kontinuální léčbu. V současné době jsou klinické zkušenosti s podáváním 5 mg levocetirizinu ve formě potahovaných tablet po dobu 6 měsíců. Pro chronickou kopřivku a chronickou rýmu jsou pro racemát k dispozici až jednoroční klinické zkušenosti. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na levocetirizin, na jiné piperazinové deriváty nebo na kteroukoli z pomocných látek. Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin s clearance kreatininu nižší než 10 ml/min. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s nesnášenlivostí galaktózy, s vrozeným deficitem laktázy nebo s malabsorpcí glukózy-galaktózy nesmějí tento přípravek užívat. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Používání tablet s levocetirizinem se nedoporučuje u dětí mladších 6 let, protože v současnosti dostupné potahované tablety neumožňují úpravu dávky. Podávání levocetirizinu dětem ve věku do 2 let se nedoporučuje.

Opatrnosti je třeba při současném požívání alkoholu (viz bod 4.5 Interakce).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakční studie (včetně studie s induktory CYP 3A4) s levocetirizinem nebyly provedeny; studie s racemátem žádné klinicky významné nežádoucí interakce neprokázaly (s pseudoefedrinem, cimetidinem, ketokonazolem, erythromycinem, azitromycinem, glipizidem a diazepamem). Ve studii s opakovaným podáváním theofylinu (400 mg jednou denně) byl pozorován mírný pokles clearance cetirizinu (16 %); dostupnost theofylinu nebyla současným podáváním cetirizinu změněna. Stupeň absorpce levocetirizinu není jídlem ovlivněn, i když rychlost absorpce je snížena. U citlivých pacientů může současné podávání cetirizinu nebo levocetirizinu a alkoholu nebo dalších sedativ ovlivnit centrální nervový systém, třebaže bylo prokázáno, že racemát cetirizin účinky alkoholu nezesiluje. 4.6 Těhotenství a kojení Klinické data o těhotných vystavených působení levocetirizinu nejsou k dispozici. Studie na zvířatech neukazují na žádné přímé nebo nepřímé škodlivé účinky na březost, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj. Při předepisování přípravku těhotným nebo kojícím ženám je třeba opatrnosti.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Srovnávací klinické studie neprokázaly, že levocetirizin v doporučené dávce ovlivňuje pozornost, reaktivitu nebo schopnost řídit. U některých pacientů se nicméně během léčby levocetirizinem může vyskytnout ospalost, únava nebo slabost. Proto musí pacienti, kteří mají v úmyslu řídit, provádět potenciálně nebezpečné aktivity nebo obsluhovat stroje, vzít v potaz svou reakci na tento léčivý přípravek. 4.8 Nežádoucí účinky V terapeutických studiích u žen a mužů ve věku od 12 do 71 let mělo 15,1% pacientů léčených 5 mg levocetirizinu alespoň jednu nežádoucí reakci ve srovnání s 11,3% osob ve skupině, která užívala placebo. 91,6% těchto nežádoucích účinků bylo mírných nebo středně závažných. V terapeutických studiích bylo pro nežádoucí účinky vyřazeno u levocetirizinu v dávce 5 mg 1,0% (9/935) pacientů a u placeba 1,8% pacientů (14/771). Klinické terapeutické studie s podáváním levocetirizinu zahrnovaly 935 osob, které užívaly doporučenou dávku 5 mg denně. V této souhrnné skupině byl zaznamenán následující výskyt častých (>1/100, <1/10) nežádoucích účinků při podávání 5 mg levocetirizinu nebo placeba:

Upřednostňovaný termín

(WHOART)

Placebo

(n = 771)

Levocetirizin 5 mg

(n = 935)

Bolesti hlavy

25 (3,2%)

24 (2,6%)

Somnolence

11 (1,4%)

49 (5,2%)

Sucho v ústech

12 (1,6%)

24 (2,6%)

Únava

9 (1,2%)

23 (2,5%)

Dále byly pozorovány méně často (>1/1000, <1/100) se vyskytující nežádoucí účinky jako je slabost a bolest břicha. Incidence sedativních nežádoucích účinků jako je ospalost, únava a slabost byla obecně častější (8,1 %) po levocetirizinu 5 mg než při užívání placeba (3,1 %). Kromě výše uvedených nežádoucích účinků hlášených na základě poznatků z klinických studií se v běžné klinické praxi po uvedení přípravku na trh vyskytly velmi vzácně i následující nežádoucí účinky:

- vícenásobná vyšetření: přírůstek tělesné hmotnosti, zvýšené hodnoty jaterních testů; - poruchy srdce: palpitace; - poruchy nervového systému: křeče; - poruchy oka: poruchy vidění; - respirační, hrudní a mediastinální poruchy: dyspnoe;

- gastrointestinální poruchy: nausea; - poruchy kůže a podkožní tkáně: angioneurotický edém, pruritus, kožní vyrážka, kopřivka; - poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: myalgie; - poruchy imunitního systému: přecitlivělost včetně anafylaxe; - poruchy jater a žlučových cest: hepatitida; - psychiatrické poruchy: agresivita, agitovanost.

4.9 Předávkování

a) Symptomy

Příznakem předávkování může být ospalost u dospělých a agitovanost a neklid, následovaný ospalostí u dětí.

b) Léčba předávkování

Specifické antidotum levocetirizinu není známo. Pokud dojde k předávkování, doporučuje se symptomatická a podpůrná léčba. Při krátkém intervalu od požití je nutno zvážit výplach žaludku. Levocetirizin není účinně odstraňován hemodialýzou. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antihistaminika pro systémové podávání, deriváty piperazinu, ATC kód: R06AE09. Levocetirizin, (R) enantiomer cetirizinu, je účinný a selektivní antagonista periferních H1-receptorů. Vazebné studie prokázaly, že levocetirizin má značnou afinitu k lidským H1- receptorům (Ki = 3,2 nmol/l). Levocetirizin má dvojnásobnou afinitu ve srovnání s cetirizinem (Ki = 6,3 nmol/l). Levocetirizin se uvolňuje z H1- receptorů s poločasem 115 ± 38 min. Po podání jediné dávky vykazuje levocetirizin po 4 hodinách 90% obsazenost receptorů a po 24 hodinách 57%. Farmakodynamické studie u zdravých dobrovolníků prokázaly, že levocetirizin má v poloviční dávce účinek srovnatelný s cetirizinem jak na kůži, tak v nose. Farmakodynamická aktivita levocetirizinu byla hodnocena v randomizovaných, kontrolovaných studiích: Ve studii porovnávající účinky levocetirizinu 5 mg, desloratadinu 5 mg a placeba na histaminem indukovaný otok a zarudnutí (wheal and flare reaction) vedla léčba levocetirizinem k významnému poklesu tvorby otoku a zarudnutí, jež byla ve srovnání s placebem a desloratadinem nejsilnější v prvních 12 hodinách a přetrvávala po dobu 24 hodin, (p 0,001). Nástup účinku levocetirizinu v dávce 5 mg při zvládání pylem navozených symptomů byl v placebem kontrolovaných studiích využívajících model expoziční alergenové komory pozorován 1 hodinu po požití léku. V in vitro studiích (Boydenova komora a tkáňové kultury) bylo prokázáno, že levocetirizin inhibuje eotaxinem indukovanou transendotheliální migraci eosinofilů jak přes dermální, tak plicní buňky. Farmakodynamická experimentální studie in vivo (metoda kožní komory) prokázala u 14 dospělých pacientů 3 základní inhibiční mechanismy u levocetirizinu v dávce 5 mg ve srovnání s podáním placeba v průběhu prvních 6 hodin reakce vyvolané pylem: inhibici uvolňování VCAM-1, modulaci vaskulární permeability a snížený vstup eosinofilů. Účinnost a bezpečnost levocetirizinu byla prokázána v několika dvojitě slepých, placebem kontrolovaných klinických studiích prováděných u dospělých pacientů trpících sezónní alergickou rhinitidou nebo celoroční alergickou rinitidou. 6-měsíční klinická studie na 551 dospělých pacientech (z toho 276 jich bylo léčeno levocetirizinem) s

perzistující alergickou rhinitidou (s příznaky přítomnými 4 dny v týdnu po dobu alespoň čtyř po sobě jdoucích týdnů) a senzitizovaných na domácí roztoče a pyly trav prokázala, že levocetirizin v dávce 5 mg byl klinicky a statisticky významně účinnější než placebo z hlediska celkového zmírnění skóre příznaků alergické rhinitidy v celém průběhu trvání studie bez výskytu tachyfylaxe. Během celé studie levocetirizin významně zlepšoval kvalitu života pacientů. Bezpečnost a účinnost levocetirizinu v tabletách u dětí byla studována ve dvou placebem kontrolovaných klinických studií zahrnujících pacienty ve věku od 6 do 12 let stižených sezónní, a respektive celoroční alergickou rinitidou. V obou studiích levocetirizin významně zlepšoval symptomy a zvyšoval kvalitu života s ohledem na zdraví. V placebem kontrolovaných klinických studiích zahrnujících 166 pacientů stižených chronickou idiopatickou kopřivkou bylo 85 pacientů léčeno placebem a 81 levocetirizinem v dávce 5 mg jednou denně po dobu 6 týdnů. Léčba levocetirizinem vedla v porovnání s placebem k významnému poklesu závažnosti svědění v prvním týdnu a po celou dobu léčby. Levocetirizine v porovnání s placebem rovněž vedl k výraznějšímu zlepšení kvality života s ohledem na zdraví vyhodnocené pomocí Dermatology Life Quality Index. Vztah farmakokinetiky/farmakodynamiky: 5 mg levocetirizinu způsobuje podobnou inhibici histaminem indukovaného otoku a zarudnutí jako 10 mg cetirizinu. Stejně jako u cetirizinu není účinek na histaminem indukovanou kožní reakci přímou funkcí plazmatické koncentrace. Na EKG nedochází při podávání levocetirizinu k žádnému významnému ovlivnění intervalu QT. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetika levocetirizinu je lineární a na dávce a čase nezávislá, s nízkou variabilitou mezi jednotlivými subjekty. Farmakokinetický profil je stejný jak po podání jediného enantiomeru, tak po podání cetirizinu. Při absorpci a eliminaci nedochází k žádné chirální inverzi. Absorpce Po perorálním podání se levocetirizin rychle a ve velkém množství absorbuje. Maximální plasmatické koncentrace je dosaženo za 0,9 hodiny po podání. Ustáleného stavu je dosaženo za 2 dny. Maximální koncentrace je obvykle 270 ng/ml po podání jedné 5mg dávky a 308 ng/ml po podání opakované dávky 5 mg levocetirizinu. Stupeň absorpce je závislý na dávce a není ovlivněn příjmem potravy, nicméně maximální koncentrace v plasmě je potravou snížena a zpožděna. Distribuce U lidí nejsou k dispozici žádné údaje týkající se tkáňové distribuce, a to ani o přechodu levocetirizinu přes hematoencefalickou bariéru. U potkanů a u psů byly nalezeny nejvyšší tkáňové hladiny v játrech a v ledvinách, nejnižší v kompartmentu CNS. Levocetirizin se váže z 90 % na plasmatické bílkoviny. Distribuce levocetirizinu je omezená, protože distribuční objem je 0,4 l/kg. Biotransformace U lidí se metabolizuje méně než 14 % dávky levocetirizinu, a proto se předpokládá, že rozdíly dané genetickým polymorfismem nebo současným podáváním enzymatických inhibitorů budou zanedbatelné. Metabolická přeměna spočívá v aromatické oxidaci, N- a O-dealkylaci a konjugaci s taurinem. Proces dealkylace je primárně zprostředkován CYP3A4, zatímco aromatická oxidace zahrnuje několik isoforem CYP a/nebo neurčené isoformy CYP. Levocetirizin v perorální dávce 5 mg neovlivňoval při dosažených koncentracích vyšších než maximální koncentrace aktivitu isoenzymů CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4. Vzhledem k omezenému metabolismu a nulovému metabolickému inhibičnímu potenciálu je interakce levocetirizinu s jinými látkami, a naopak, nepravděpodobná. Eliminace

Plasmatický biologický poločas u dospělých je 7,9 1,9 hodiny. Střední hodnota zdánlivé celkové tělesné clearance je 0,63 ml/min/kg. Levocetirizin je vylučován převážně močí, se střední hodnotou 85,4 % dávky. Vylučování stolicí představuje pouze 12,9 % dávky. Levocetirizin je vylučován jak glomerulární filtrací, tak aktivní tubulární sekrecí. Porucha funkce ledvin Zdánlivá tělesná clearance levocetirizinu má vztah ke clearance kreatininu. Proto se doporučuje u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin upravit intervaly podávání levocetirizinu na základě clearance kreatininu. U pacientů s anurií v konečném stadiu renální choroby se snižuje celková tělesná clearance ve srovnání se zdravými osobami přibližně o 80 %. Množství levocetirizinu odstraněného standardní 4hodinovou hemodialýzou bylo 10 %. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Preklinická data založená na konvenčních studiích farmakologie bezpečnosti, toxicity po opakovaných dávkách, genotoxicity, kancerogenního potenciálu, reprodukční toxicity neodhalila žádná zvláštní rizika pro člověka. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa, magnesium-stearát (E572) Potahová vrstva: hypromelosa (E464), oxid titaničitý (E171), makrogol 400 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5 Druh obalu a velikost balení PVC/PVDC:Al blistry nebo oPA/Al/PVC:Al blistry Velikost balení: 1, 2, 4, 5, 7, 10, 14, 15, 20, 21, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 70, 90, 100, 112 nebo 120 tablet. Jednodávkový blistr: 30 x 1 Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Praha, Česká republika

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

24/391/09-C 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

6.5.2009 10. DATUM REVIZE TEXTU 15.4.2012