Příloha č. 1 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls39840/2011

Příbalová informace: informace pro pacienta

Vilarib 200 mg tvrdé tobolky

ribavirinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

Co naleznete v této příbalové informaci

1.

Co je Vilarib a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Vilarib užívat

3.

Jak se Vilarib užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak Vilarib uchovávat

6.

Obsah balení a další informace

1.

Co je Vilarib a k čemu se používá

Přípravek Vilarib obsahuje jako léčivou látku ribavirin. Vilarib zastavuje množení mnoha typů virů, včetně viru hepatitidy C. Vilarib se nesmí užívat bez interferonu alfa-2b, tj. Vilarib se nesmí užívat samotný.

Dříve neléčení pacienti:

Kombinace přípravku Vilarib s interferonem alfa-2b se užívá při léčbě pacientů ve věku 3 let a starších, kteří trpí chronickou infekční hepatitidou C (HCV). Pro děti a dospívající s tělesnou hmotností méně než 47 kg je k dispozici ribavirin ve formě roztoku.

Dříve léčení dospělí pacienti:

Kombinace přípravku Vilarib s interferonem alfa-2b se používá k léčbě dospělých pacientů s chronickou hepatitidou C, kteří v minulosti reagovali na léčbu interferonem alfa samotným, ale jejich onemocnění se objevilo znovu.

Neexistují žádné informace o bezpečnosti nebo účinnosti užívání přípravku Vilarib s jinými formami interferonu (tj. jinými než alfa-2b).

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Vilarib užívat

Vilarib se nedoporučuje užívat u dětí ve věku méně než 3 roky.

Neužívejte Vilarib:

Pokud cokoliv z následujícího platí pro Vás nebo pro dítě, o které pečujete, neužívejte Vilarib a informujte svého lékaře, jestliže:

-

jste alergický/á (přecitlivělý/á) na ribavirin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6);

-

jste těhotná či plánujete otěhotnět (viz bod „Těhotenství a kojení”);

-

kojíte;

-

jste měl(a) během posledních 6 měsíců potíže se srdcem;

-

máte závažnější onemocnění a cítíte se mimořádně slabí;

-

trpíte závažným onemocněním ledvin a/nebo jste hemodialyzován/a;

-

máte kromě chronické hepatitidy C ještě jiné závažné poruchy činnosti jater;

-

trpíte jakýmikoli chorobami krve, například anémií (nízký počet červených krvinek), talasemií a srpkovitou anémií.

-

trpíte autoimunitní hepatitidou nebo jakoukoli jinou poruchou imunitního systému.

-

užíváte některý z tzv. imunosupresivních léků potlačujících Váš imunitní systém (který Vás chrání proti infekčním i některým dalším nemocem).

Děti a dospívající nesmí užívat kombinovanou léčbu přípravkem Vilarib a interferonem alfa, pokud mají závažné nervové nebo psychické problémy, například těžkou depresi, sebevražedné myšlenky nebo se pokusili o sebevraždu, nebo pokud měli takové problémy v minulosti.

Připomenutí: Přečtěte si, prosím, bod „Neužívejte” příbalové informace pro interferon alfa-2b dříve,

než začnete užívat kombinovanou léčbu s přípravkem Vilarib.

Upozornění a opatření

Neprodleně vyhledejte pomoc, pokud se u Vás při užívání této léčby vyvinou příznaky závažné alergické reakce (například potíže s dýcháním, sípání nebo vyrážka).

Děti a dospívající s tělesnou hmotností méně než 47 kg:

Užívání přípravku Vilarib se nedoporučuje. Pro děti ve věku 3 let a starší a pro dospívající s tělesnou hmotností menší než 47 kg je k dispozici ribavirin v perorálním roztoku.

Informujte svého lékaře, pokud cokoliv z níže uvedeného platí pro Vás nebo pro dítě, o které pečujete:

-

jste dospělý/á a máte nebo jste měl/a závažnou nervovou nebo psychickou poruchu, byl/a jste zmatený/á, v bezvědomí, pomýšlel/a jste na sebevraždu nebo jste se o ni pokusil/a;

-

někdy jste měl/a depresi nebo se u Vás během léčby přípravkem Vilarib projeví příznaky spojené s depresí (např. pocity smutku, sklíčenosti apod.);

-

jste žena ve věku, kdy byste mohla otěhotnět (viz bod „Těhotenství a kojení“);

-

jste muž a Vaše partnerka je ve věku, kdy by mohla otěhotnět (viz bod „Těhotenství a kojení“);

-

dříve jste trpěl/a závažným onemocněním srdce nebo onemocněním srdce trpíte v současnosti;

-

jste starší 65 let či máte potíže s ledvinami;

-

máte nebo jste prodělal/a jakékoli závažné onemocnění;

-

trpíte potížemi se štítnou žlázou.

V průběhu léčby přípravkem Vilarib v kombinaci s interferonem alfa bylo hlášeno poškození zubů a dásní, které může vést až ke ztrátě zubů. Během dlouhodobé léčby kombinací přípravku Vilarib s interferonem alfa by navíc suchost ústní dutiny mohla způsobit poškození zubů a sliznic dutiny ústní. Měl/a byste si dvakrát denně důkladně čistit zuby a chodit na pravidelné zubní prohlídky. U některých pacientů může dojít i ke zvracení. Pokud se u Vás tato reakce objeví, důkladně si poté vypláchněte ústa.

V průběhu léčby přípravkem Vilarib v kombinaci s interferonem alfa mohou u pacientů vznikat problémy s očima nebo ve vzácných případech může dojít ke ztrátě zraku. Pokud dostáváte ribavirin v kombinaci s některým interferonem alfa, měl/a byste na začátku léčby podstoupit oční vyšetření.

Jakýkoli pacient, který si stěžuje na zhoršení nebo ztrátu zraku, musí podstoupit neprodlené a úplné oční vyšetření. Pacienti s preexistujícími očními poruchami (např. diabetickou nebo hypertonickou retinopatií) by měli v průběhu kombinované léčby ribavirinem a některým interferonem alfa podstupovat periodická oční vyšetření. Kombinovaná terapie s ribavirinem a některým interferonem alfa by se měla vysadit u pacientů, u kterých se rozvinou nové oční poruchy nebo u kterých se stávající oční poruchy zhorší.

Připomenutí: Přečtěte si, prosím, bod „Upozornění a opatření” příbalové informace interferonu alfa-2b

dříve, než začnete užívat kombinovanou léčbu.

Další léčivé přípravky a přípravek Vilarib

Informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud Vy nebo dítě, o které pečujete:

-

užíváte nebo jste užíval/a v nedávné době jakékoli jiné léky, a to i léky, které jsou dostupné bez lékařského předpisu;

-

jste infikován/a současně virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV-pozitivní) a virem hepatitidy C (HCV) a jste léčena/a léčivým přípravkem (léčivými přípravky) účinkujícími proti HIV - [nukleosidovým inhibitorem reverzní transkriptázy (nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NRTI), a/nebo vysoce aktivní antiretrovirovou léčbou (highly active anti-retroviral therapy, HAART)]:

o

Užívání přípravku Vilarib v kombinaci s interferonem alfa a léčivým přípravkem (přípravky) účinkujícími proti HIV může zvyšovat riziko laktátové acidózy, selhání jater a rozvoje krevních abnormalit (snížení počtu červených krvinek, které přenášejí kyslík, určitých bílých krvinek, které bojují s infekcí, a krevních destiček, které srážejí krev).

o

U zidovudinu či stavudinu není jisté, zda přípravek Vilarib nezmění způsob jejich fungování. Proto Vám budou pravidelně prováděny krevní testy, aby se zjistilo, zda se HIV infekce nezhoršuje. Pokud ke zhoršení dojde, rozhodne Váš lékař, zda je či není třeba změnit léčbu přípravkem Vilarib. U pacientů užívajících zidovudin s ribavirinem v kombinaci s interferony alfa by navíc mohlo být zvýšeno riziko rozvoje anémie (nízký počet červených krvinek). Užívání zidovudinu a ribavirinu v kombinaci s interferony alfa se proto nedoporučuje.

o

Vzhledem k riziku laktátové acidózy (hromadění kyseliny mléčné v těle) a pankreatitidy se nedoporučuje společné podávání ribavirinu a didanosinu a neměl by se současně podávat ribavirin a stavudin.

o

Současně infikovaní pacienti s pokročilým onemocněním jater, kteří užívají HAART, mohou být ve zvýšeném riziku zhoršení funkce jater. Přidání léčby interferonem alfa samotným nebo v kombinaci s ribavirinem může zvyšovat riziko v této podskupině pacientů.

Připomenutí: Přečtěte si, prosím, bod „Další léčivé přípravky a interferon alfa-2b” příbalové

informace interferonu alfa-2b dříve, než začnete užívat kombinovanou léčbu.

Přípravek Vilarib s jídlem a pitím

Přípravek Vilarib se musí užívat s jídlem.

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná, nesmíte přípravek Vilarib užívat. Přípravek Vilarib může být velmi škodlivý pro Vaše nenarozené dítě (zárodek).

Pacienti i pacientky musí být při pohlavních aktivitách zvláště opatrní, může-li dojít k otěhotnění:

− Dívka nebo žena v plodném věku:

Před léčbou, každý měsíc během léčby a po dobu 4 měsíců po jejím ukončení musíte mít negativní těhotenský test. Měla byste se o tom poradit s lékařem.

− Muži:

Při pohlavním styku s těhotnou ženou používejte kondom. Tím se sníží možnost zanechání zbytků ribavirinu v těle ženy.

Není-li Vaše partnerka v současnosti těhotná, ale je v plodném věku, musí projít těhotenským testem každý měsíc během léčby a po dobu 7 měsíců po jejím ukončení.Vy nebo Vaše partnerka musíte během užívání tohoto léčivého přípravku a po dobu 7 měsíců po jeho skončení používat účinnou antikoncepci. Měl byste se o tom poradit s lékařem (viz bod „Neužívejte Vilarib”).

Pokud jste kojící žena, nesmíte přípravek Vilarib užívat. Než začnete Vilarib užívat, přerušte kojení.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Vilarib neovlivňuje Vaši schopnost řídit motorová vozidla či obsluhovat stroje. Interferon alfa-2b Vaši schopnost řídit motorová vozidla či obsluhovat stroje však ovlivnit může. Neřiďte proto motorová vozidla a neobsluhujte stroje, pokud se při léčbě cítíte unavený/á, ospalý/á nebo zmatený/á.

Přípravek Vilarib obsahuje laktózu

Pokud Vám lékař řekl, že trpíte nesnášenlivostí některých cukrů, poraďte se se svým lékařem předtím, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

3.

Jak se Vilarib užívá

Obecné informace o užívání přípravku Vilarib:

Pokud je dítě, o které pečujete, mladší 3 let, přípravek mu nepodávejte.

Vždy užívejte tento léčivý přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý/á, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Neužívejte větší dávku, než Vám bylo doporučeno, a přípravek užívejte tak dlouho, jak bylo předepsáno. Váš lékař stanovil velikost dávky přípravku Vilarib na základě Vaší tělesné hmotnosti nebo tělesné hmotnosti dítěte, o které pečujete.

Pro kontrolu Vaší krve, funkce ledvin a jater se budou provádět standardní krevní testy.

− V pravidelných intervalech Vám budou prováděny krevní testy, které lékaři pomohou při

posouzení účinnosti léčby.

− V závislosti na výsledcích těchto testů může lékař změnit/přizpůsobit počet tvrdých tobolek,

které Vy nebo dítě, o než pečujete, užíváte, předepsat jinou velikost balení přípravku Vilarib a/nebo změnit délku užívání této léčby.

− Pokud máte vážné potíže s ledvinami či játry nebo se u Vás takové potíže objeví, bude léčba

ukončena.

Obvyklou dávku tohoto léčivého přípravku, závisející na tělesné hmotnosti pacienta, znázorňuje níže uvedená tabulka:

1. Najděte si řádek, který ukazuje, kolik dospělý nebo dítě/dospívající váží.

Připomínka: Pokud je dítě mladší 3 let, přípravek nepodávejte.

2. Na stejném řádku si přečtěte, kolik tvrdých tobolek užívat.

Připomínka: Pokud se pokyny Vašeho lékaře liší od množství v níže uvedené tabulce,

postupujte podle pokynů svého lékaře.

3. Pokud máte jakékoli dotazy ohledně dávky, zeptejte se svého lékaře.

Vilarib 200 mg tobolky pro užívání ústy – dávka na základě tělesné hmotnosti

Pokud dospělý

váží (kg)

Obvyklá dávka

přípravku Vilarib

Počet tobolek 200 mg

< 65

800 mg

2 tobolky ráno a 2 tobolky večer

65 – 80

1000 mg

2 tobolky ráno a 3 tobolky večer

81 - 105

1200 mg

3 tobolky ráno a 3 tobolky večer

> 105

1400 mg

3 tobolky ráno a 4 tobolky večer

Pokud

dítě/dospívající

váží (kg)

Obvyklá dávka

přípravku Vilarib

Počet tobolek 200 mg

47 – 49

600 mg

1 tobolka ráno a 2 tobolky večer

50 – 65

800 mg

2 tobolky ráno a 2 tobolky večer

> 65

viz dávka pro dospělé a odpovídající počet tvrdých tobolek

Předepsanou dávku užívejte ústy v průběhu jídla a zapijte vodou. Tobolky se nesmějí kousat ani žvýkat. Pro děti nebo dospívající, kteří nemohou polykat tvrdou tobolku, je k dispozici perorální roztok ribavirinu.

Připomínka: Vilarib se při infekci virem hepatitidy C podává v kombinaci interferonem alfa-2b. Pro

úplnou informovanost se seznamte rovněž s bodem „Jak se užívá“ příbalové informace interferonu alfa-2b.

Interferonový léčivý přípravek, který se užívá v kombinaci s přípravkem Vilarib, může způsobovat neobvyklou únavu; pokud si tedy aplikujete injekce sami nebo ji aplikujete dětem, volte k tomu dobu před ulehnutím na lůžko.

Jestliže jste užil/a více přípravku Vilarib, než jste měl/a

Vyhledejte ihned lékaře nebo lékárníka.

Jestliže jste zapomněl/a užít přípravekVilarib

Pokud si léčbu podáváte sám/sama nebo pokud ošetřujete dítě užívající Vilarib v kombinaci s interferonem alfa-2b, užijte/podejte zapomenutou dávku co nejdříve tentýž den. Pokud jste zmeškali celý den, poraďte se se svým lékařem. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil/a) vynechanou dávku.

4.

Možné nežádoucí účinky

Přečtěte si, prosím, bod „Možné nežádoucí účinky” příbalové informace interferonu alfa-2b.

Podobně jako všechny léky, může mít i kombinace tohoto léčivého přípravku s alfa-interferonovým přípravkem nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Ne všechny nežádoucí účinky se musí projevit, pokud však k tomu přece jen dojde, mohou vyžadovat lékařskou pomoc.

Účinky na psychiku a centrální nervový systém:

U některých lidí se vyskytly během léčby ribavirinem v kombinaci s interferonem deprese a v některých případech měli lidé myšlenky na ohrožení života jiných osob, sebevražedné myšlenky nebo agresivní chování (někdy namířené proti druhým). Někteří pacienti dokonce spáchali sebevraždu. Určitě vyhledejte pohotovostní službu, pokud si všimnete, že se u Vás objevuje deprese nebo máte sebevražedné myšlenky nebo se změní Vaše chování. Zvažte, zda nechcete požádat některého člena rodiny nebo blízkého přítele, aby Vám pomohl zůstat ostražitý ke známkám deprese nebo změnám ve Vašem chování.

Obzvláště děti a dospívající mají sklon ke vzniku deprese, pokud jsou léčeni tímto léčivým přípravkem a interferonem alfa. Neprodleně kontaktujte lékaře nebo vyhledejte léčbu na pohotovosti, jestliže se u nich objeví příznaky neobvyklého chování, pocit deprese nebo pocit, že chtějí ublížit sobě nebo ostatním.

Růst a vývoj (děti a dospívající):

Během jednoho roku léčby ribavirinem v kombinaci s interferonem alfa-2b některé děti a dospívající nerostli nebo nepřibývali na hmotnosti tolik, jak by se očekávalo. Některé děti nedosáhly během 1-5 roků po ukončení léčby své předpokládané výšky.

Kontaktujte ihned svého lékaře, když zaznamenáte kterýkoli z následujících nežádoucích účinků při kombinované léčbě s alfa-interferonovým přípravkem:

− bolest na hrudi nebo dlouhodobější kašel; změny srdečního rytmu, mdloby, − zmatenost, pocity deprese, sebevražedné myšlenky nebo agresivní chování, pokus o

sebevraždu, myšlenky na ohrožení života jiných osob,

− pocity necitlivosti nebo mravenčení, − poruchy spánku, myšlení nebo soustředění, − velké bolesti břicha, černé nebo dehtové zbarvení stolice, stopy krve ve stolici nebo v moči,

bolest ve spodní části zad nebo v boku,

− bolestivé nebo obtížné močení, − závažné krvácení z nosu, − zvýšená teplota či zimnice začínající po několika týdnech léčby, − problémy se zrakem či sluchem, − závažná kožní vyrážka nebo zarudnutí.

Níže vyjmenované nežádoucí účinky jsou seskupeny podle četnosti výskytu:

Velmi časté

(postihují více než 1 uživatele z 10)

Časté

(postihují 1 až 10 uživatelů ze 100)

Méně časté

(postihují 1 až 10 uživatelů z 1000)

Vzácné

(postihují 1 až 10 uživatelů z 10 000)

Velmi vzácné (postihují méně než 1 uživatele z 10 000)

Není známo (četnost nelze z dostupných údajů určit)

U kombinované léčby přípravkem Vilarib a alfa-interferonovým přípravkem byly u dospělých hlášeny následující nežádoucí účinky:

Velmi často hlášené nežádoucí účinky:

− snížení počtu červených krvinek (které může způsobovat únavu, dušnost, závratě), snížení

počtu bílých krvinek neutrofilů (to Vás činí náchylnějším k různým infekcím),

− potíže se soustředěním, pocity úzkosti nebo nervozity, výkyvy nálady, pocity deprese nebo

podrážděnost, pocit únavy, potíže s usínáním či spaním,

− kašel, sucho v ústech, faryngitida (zánět a bolest v hrdle), − průjem, závratě, horečka, chřipkové příznaky, bolest hlavy, nevolnost, třesavka, virová

infekce, zvracení, slabost,

− ztráta chuti k jídlu, úbytek tělesné hmotnosti, bolest břicha, − suchá kůže, podráždění nebo zarudnutí v místě vpichu injekce, vypadávání vlasů, svědění,

bolest svalů, trvalé bolesti svalů, bolest v kloubech a svalech, vyrážka.

Často hlášené nežádoucí účinky:

− snížení počtu krevních destiček srážejících krev, které může vést ke snadné tvorbě modřin a

spontánnímu krvácení, snížení počtu určitých bílých krvinek zvaných lymfocyty, které pomáhají bojovat s infekcí, snížení aktivity štítné žlázy (které u Vás může navodit pocit únavy, deprese, zvýšení Vaší citlivosti na chlad a další příznaky), nadbytek cukru nebo kyseliny močové (jako u dny) v krvi, snížená hladina vápníku v krvi, závažná anémie,

− mykotické (plísňové) nebo bakteriální infekce, pláč, agitovanost (neklid), ztráta paměti,

porucha paměti, nervozita, abnormální chování, agresivní chování, hněv, pocity zmatenosti,

ztráta zájmu, duševní porucha, poruchy nálady, neobvyklé sny, potřeba sebeublížení, pocity spavosti, potíže se spaním, ztráta zájmu o sex nebo neschopnost styku, závratě (pocit točení hlavy),

− rozmazané nebo abnormální vidění, podráždění nebo bolesti nebo infekce očí, suché nebo

slzící oči, změny Vašeho sluchu nebo hlasu, zvonění v uších, ušní infekce, bolest ucha, opar (herpes simplex), změna chuti, ztráta chuti, krvácení z dásní nebo vředy v ústech, pocit pálení jazyka, zanícený jazyk, zanícené dásně, problémy se zuby, migréna, infekce dýchacích cest, sinusitida (zánět vedlejších nosních dutin), krvácení z nosu, suchý kašel, rychlé nebo obtížné dýchání, ucpaný nos nebo výtok z nosu, žízeň, onemocnění zubů,

− srdeční šelest (abnormální zvuk při srdeční činnosti), bolest nebo nepříjemný pocit na hrudi,

pocit na omdlení, stav, kdy se člověk necítí dobře, zrudnutí, zvýšené pocení, nesnášenlivost tepla a nadměrné pocení, nízký nebo vysoký krevní tlak, palpitace (bušení srdce), rychlá srdeční frekvence,

− nadmutí, zácpa, špatné trávení, plynatost (flatulence), zvýšená chuť k jídlu, podrážděný

tračník, podráždění prostaty, žloutenka (žlutá kůže), řídká stolice, bolest na pravé straně kolem Vašich žeber, zvětšená játra, podrážděný žaludek, častá potřeba močit, větší množství moči než obvykle, infekce močových cest, abnormální moč,

− obtížná, nepravidelná nebo žádná menstruace, abnormálně silné a prodloužené menstruační

období, bolestivá menstruace, porucha vaječníku nebo pochvy, bolest prsů, problémy s erekcí,

− abnormální struktura vlasů, akné, zánět kloubů, modřiny, ekzém (zánět, zarudnutí, svědění a

suchost kůže s možnými mokvajícími lézemi), kopřivka, zvýšená nebo snížená citlivost na dotyk, porucha nehtů, svalové křeče, necitlivost nebo pocit mravenčení, bolest končetin, bolest v místě vpichu injekce, bolest v kloubech, třes rukou, lupénka, naběhlé a oteklé ruce a kotníky, citlivost na sluneční záření, vyrážka s vyvýšenými bodovými lézemi, zarudnutí kůže nebo porucha kůže, opuchlá tvář, zduřelé žlázy (zduřelé mízní uzliny), napnuté svaly, nádor (nespecifikovaný), nestabilita při chůzi, poruchy hospodaření s vodou.

Méně často hlášené nežádoucí účinky:

− slyšení a vidění věcí, které nejsou skutečné, − srdeční infarkt, panická ataka, − reakce z přecitlivělosti na léčbu, − zánět slinivky břišní, bolest v kosti, diabetes mellitus (cukrovka), − svalová slabost.

Vzácně hlášené nežádoucí účinky:

− záchvaty (křeče), − zápal plic, − diabetes, revmatoidní artritida, problémy s ledvinami, − černá nebo krvavá stolice, intenzivní bolest břicha, − sarkoidóza (onemocnění charakterizované přetrvávající horečkou, úbytkem tělesné hmotnosti,

bolestí a otokem kloubů, poškozením kůže a otokem žláz),

− vaskulitida (zánětlivé onemocnění cév).

Velmi vzácně hlášené nežádoucí účinky:

− sebevražda.

Nežádoucí účinky, u kterých není známa četnost:

− myšlenky na ohrožení života jiných osob, − mánie (nadměrné nebo bezdůvodné nadšení), − perikarditida (zánět osrdečníku), perikardiální výpotek [hromadění tekutiny mezi perikardem

(osrdečníkem) a samotným srdcem].

U kombinované léčby přípravkem Vilarib a interferonem alfa-2b byly u dětí a dospívajících hlášeny následující nežádoucí účinky:

Velmi často hlášené nežádoucí účinky:

snížení počtu červených krvinek (které může způsobovat únavu, dušnost, závratě), snížení počtu neutrofilů (které zvyšuje Vaši náchylnost k různým infekcím),

snížení aktivity štítné žlázy (které u Vás může navodit pocit únavy, deprese, zvýšení Vaší citlivosti na chlad a další příznaky),

pocity deprese nebo podrážděnosti, pocit žaludeční nevolnosti, stav, kdy se člověk necítí dobře, změny nálady, pocit únavy, potíže s usínáním či spaním, virová infekce, slabost,

průjem, závratě, horečka, chřipkové příznaky, bolest hlavy, ztráta nebo zvýšení chuti k jídlu, úbytek tělesné hmotnosti, snížení rychlosti růstu (hmotnosti a výšky), bolest na pravé straně žeber, faryngitida (zánět a bolest v hrdle), třesavka, bolest žaludku, zvracení,

suchá kůže, vypadávání vlasů, podráždění, bolest nebo zarudnutí v místě vpichu injekce,

svědění, bolest svalů, trvalé bolesti svalů, bolest v kloubech a svalech, vyrážka.

Často hlášené nežádoucí účinky:

snížení počtu krevních destiček srážejících krev (které může vést ke snadné tvorbě modřin a spontánnímu krvácení),

nadbytek triglyceridů (určitý druh tuků) v krvi, nadbytek kyseliny močové (jako u dny) v krvi, zvýšená činnost štítné žlázy (což může způsobovat nervozitu, nesnášenlivost tepla a nadměrné pocení, úbytek tělesné hmotnosti, bušení srdce, třesy),

agitovanost (neklid), hněv, agresivní chování, porucha chování, potíže se soustředěním, emoční nestabilita, mdloby, pocit úzkosti nebo nervozity, pocit chladu, pocit zmatenosti, pocit neklidu, pocit spavosti, nedostatek zájmu nebo pozornosti, změny nálady, bolest, špatná kvalita spánku, náměsíčnost, pokus o sebevraždu, potíže se spaním, neobvyklé sny, potřeba sebeublížení,

bakteriální infekce, nachlazení, plísňové infekce, abnormální vidění, suché nebo slzící oči, ušní infekce, podráždění nebo bolesti nebo infekce očí, změna chuti, změny Vašeho hlasu, opary, kašel, zanícené dásně, krvácení z nosu, podráždění nosu, bolest úst, faryngitida (zánět a bolest v hrdle), rychlé dýchání, infekce dýchacích cest, olupující se rty a praskliny v ústních koutcích, dušnost, sinusitida (zánět vedlejších nosních dutin), kýchání, vředy v ústech, zanícený jazyk, ucpaný nos nebo výtok z nosu, bolest hrdla, bolest zubů, zubní absces, porucha zubů, závratě (pocit točení hlavy), slabost,

bolest na hrudi, zrudnutí, palpitace (bušení srdce), rychlá srdeční činnost,

abnormální funkce jater,

pálení žáhy, bolest zad, noční pocení, zácpa, porucha žaludku, jícnu nebo konečníku, inkontinence (pomočování), zvýšená chuť k jídlu, zánět sliznice žaludku a střev, podrážděný žaludek, řídká stolice,

porucha močení, infekce močových cest,

obtížné, nepravidelné nebo chybějící menstruace, abnormálně silné a prodloužené menstruační krvácení, porucha pochvy, zánět pochvy, bolest varlete, rozvoj mužských tělesných rysů,

akné, modřiny, ekzém (zánět, zarudnutí, svědění a suchá kůže s možnými mokvajícími lézemi), citlivost prstů na rukou i na nohou na chlad, zvýšená nebo snížená citlivost na dotek, zvýšené pocení, zvýšení svalových pohybů, napětí ve svalech, podráždění nebo svědění v místě vpichu injekce, bolest končetiny, porucha nehtů, necitlivost nebo pocit mravenčení, bledá kůže, vyrážka s vyvýšenými bodovými lézemi, třesení rukou, zarudnutí kůže nebo porucha kůže, odbarvení kůže, kůže citlivá na sluneční záření, kožní defekt, otok podmíněný nadbytkem vody, zduřelé žlázy (zduřelé mízní uzliny), třes, nádor (nespecifikovaný).

Méně často hlášené nežádoucí účinky

abnormální chování, emoční porucha, strach, noční můry,

krvácení ze spojivky, rozmazané vidění, ospalost, nesnášenlivost světla, svědění očí, bolest obličeje, zanícené dásně,

nepříjemný pocit na hrudi, obtížné dýchání, plicní infekce, nepříjemný pocit v nose, zápal plic, sípání,

nízký krevní tlak,

zvětšená játra,

bolestivá menstruace,

svědění v oblasti konečníku (roupy nebo škrkavky), puchýřnatá vyrážka (pásový opar), snížená citlivost na dotyk, svalové záškuby, bolest kůže, bledost, olupování kůže, zarudnutí, otok.

U dospělých, dětí a dospívajících byly také hlášeny pokusy o sebepoškození.

Vilarib v kombinaci s alfa-interferonovým přípravkem může také způsobovat:

aplastickou anemii, čistou aplazii červené krevní řady (stav, kdy tělo zastavilo nebo snížilo tvorbu červených krvinek); což vyvolává závažnou anemii, mezi jejíž příznaky by patřila neobvyklá únava a ztráta energie,

přeludy,

zánět horních a dolních cest dýchacích

zánět slinivky břišní,

těžké vyrážky, které mohou být spojeny s puchýři v ústech, dutině nosní, na očích a dalších sliznicích (erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom), toxickou epidermální nekrolýzu (zpuchýřování a odlupování povrchové vrstvy kůže).

V souvislosti s kombinací přípravku Vilarib s interferonem alfa byly také hlášeny následující další nežádoucí účinky:

abnormální myšlenky, sluchové nebo zrakové přeludy, změněný stav mysli, dezorientace,

angioedém (otok rukou, nohou, kotníků, obličeje, rtů, úst nebo hrdla, který může vést k obtížnému polykání či dýchání), mrtvice (cévní mozkové příhody),

Vogt-Koyanagi-Haradův syndrom (autoimunitní zánětlivá porucha postihující oči, kůži a

membrány uší, mozku a páteřní míchy),

zúžení průdušek a anafylaxe (těžká, celotělová alergická reakce), konstantní kašel,

potíže s očima včetně poškození sítnice, ucpání retinální (sítnicové) tepny, zánětu zrakového nervu, otoku očí a vatovitých ložisek (bílá ložiska na sítnici),

zvětšení břicha, pálení žáhy, potíže se střevními pohyby nebo bolestivé střevní pohyby,

akutní reakce z přecitlivělosti včetně urtikárie (kopřivky), modřiny, intenzivní bolest v končetině, bolest dolní končetiny nebo stehna, ztráta rozsahu pohybu, ztuhlost, sarkoidóza (onemocnění charakterizované přetrvávající horečkou, poklesem tělesné hmotnosti, bolestí a otoky kloubů, kožními lézemi a oteklými žlázami).

Vilarib v kombinaci s interferonem alfa-2b může také vyvolávat:

tmavou, zkalenou nebo abnormálně zbarvenou moč,

potíže s dýcháním, změny ve způsobu, jak bije Vaše srdce, bolest na hrudi, bolest vyzařující do levé paže, bolest čelisti

ztrátu vědomí,

ztrátu funkce, pokles nebo ztrátu síly obličejových svalů, ztrátu citlivosti,

ztrátu zraku.

Jakmile se u Vás objeví jakýkoli z těchto nežádoucích účinků, Vy nebo osoba, která Vás ošetřuje, byste měli neprodleně vyhledat Vašeho lékaře.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

5.

Jak Vilarib uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce nebo lahvičce.

Uchovávejte při teplotě do 30°C.

Nepoužívejte tento přípravek bez porady s lékařem nebo lékárníkem, pokud si všimnete změny vzhledu tobolek.

6.

Obsah balení a další informace

Co Vilarib 200 mg tvrdé tobolky obsahuje

-

Léčivou látkou je ribavirinum. Jedna tvrdá tobolka obsahuje ribavirinum 200 mg.

-

Dalšími složkami (pomocnými látkami) jsou: sodná sůl kroskarmelózy, monohydrát laktózy, mikrokrystalická celulóza, povidon. Tobolka obsahuje želatinu a oxid titaničitý (E171). Potisk tobolky obsahuje šelak, propylenglykol, roztok amoniaku 30%, žlutý oxid železitý (E172), indigokarmín (E132), oxid titaničitý (E171).

Jak Vilarib 200 mg tvrdé tobolky vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Vilarib 200 mg tvrdé tobolky jsou protáhlé tobolky velikosti 1 s bílou neprůhlednou spodní částí se zeleným potiskem „riba/200“ a bílým neprůhledným víčkem se zeleným potiskem "riba/200". Tobolka je naplněna bílými až téměř bílými peletami.

Přípravek Vilarib 200 mg tvrdé tobolky jsou dostupné v různých velikostech balení po 84, 112, 140 nebo 168 tobolkách.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

Lékař Vám předepíše takové balení, které Vám bude nejlépe vyhovovat.

Držitel rozhodnutí o registraci

ICN Polfa Rzeszów S.A.

Przemysłowa 2

35-959 Rzeszów

Polsko

Výrobce

Penn Pharmaceutical Services Limited, Tredegar, Gwent, Velká Británie

ICN Polfa Rzeszów S.A., Rzeszów, Polsko

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:

Nizozemsko:

Vilarib, 200 mg, Capsules, hard

Bulharsko:

Vilarib 200 mg Капсула, твърда

Česká republika:

Vilarib 200 mg tvrdé tobolky

Maďarsko:

Vilarib 200 mg Kemény kapszula

Polsko:

Vilarib

Rumunsko:

Vilarib 200 mg Capsulă

Slovenská republika:

Vilarib 200 mg tvrdé kapsuly

Tato příbalová informace byla naposledy revidována: 21.11.2012

Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls39840/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

VILARIB 200 mg tvrdé tobolky

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje ribavirinum 200 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: jedna tvrdá tobolka obsahuje 15 mg monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

Protáhlá tobolka velikosti 1 s bílou neprůhlednou spodní částí se zeleným potiskem "riba/200" a bílým neprůhledným víčkem se zeleným potiskem "riba/200". Tobolka je naplněna bílými až téměř bílými peletami.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Vilarib je indikován k léčbě dospělých, dětí ve věku 3 let a starších a dospívajících s infekcí virem chronické hepatitidy C (HCV) a smí být podáván výhradně jako součást kombinované terapie s interferonem alfa-2b. Přípravek Vilarib nesmí být užíván v monoterapii.

O účinnosti a bezpečnosti užití přípravku Vilarib v kombinaci s jinými formami interferonu (tzn. jinými než alfa-2b) nejsou k dispozici žádné informace.

Informace o předepisování interferonu alfa-2b jsou uvedeny v odpovídajícím souhrnu údajů o přípravku (SPC).

Dosud neléčení pacienti

Dospělí pacienti: Vilarib je indikován, a to v kombinaci s interferonem alfa-2b, k léčbě dospělých pacientů, kromě pacientů s genotypem 1, s chronickou hepatitidou C, bez předchozí léčby, bez jaterní dekompenzace, se zvýšenou koncentrací alaninaminotransferázy (ALT), kteří jsou pozitivní na HCV-RNA v séru (viz bod 4.4).

Děti a dospívající: Vilarib je indikován v kombinaci s interferonem alfa-2b k léčbě všech typů chronické hepatitidy C u dětí ve věku 3 let a starších a dospívajících, bez předchozí léčby, bez jaterní dekompenzace, kteří jsou pozitivní na HCV-RNA v séru.

Při rozhodování, zda odložit léčbu až do dospělosti, je důležité vzít v úvahu, že kombinovaná léčba způsobovala inhibici růstu. Reverzibilita inhibice růstu je nejistá. Rozhodnutí pro zahájení léčby by se mělo učinit individuálně, případ od případu (viz bod 4.4).

Dříve léčení pacienti

Dospělí pacienti: Vilarib je indikován, a to v kombinaci s interferonem alfa-2b, k léčbě dospělých pacientů s chronickou hepatitidou C, kteří měli pozitivní odezvu (s upravením ALT na normální

hodnoty na konci léčby) na monoterapii interferonem alfa, ale u nichž následně došlo k relapsu (viz bod 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčbu musí zahajovat a kontrolovat lékař se zkušenostmi s léčbou pacientů s chronickou hepatitidou C.

Podávaná dávka

Dávka přípravku Vilarib se odvozuje z tělesné hmotnosti pacienta (Tabulka 1). Tobolky přípravku Vilarib se užívají perorálně každý den ve dvou dílčích dávkách, s jídlem (ráno a večer).

Dospělí pacienti:

Přípravek Vilarib se musí užívat v kombinaci s interferonem alfa-2b (3 miliony mezinárodních jednotek [MIU] třikrát týdně).

Režim se má zvolit na základě předpokládané účinnosti a bezpečnosti příslušné kombinované terapie u individuálního pacienta (viz bod 5.1). Tabulka 1 Dávka přípravku Vilarib podle tělesné hmotnosti

Hmotnost pacienta (kg)

Denní dávka přípravku Vilarib

Počet tobolek po 200 mg

< 65

800 mg

4

a

65 – 80

1 000 mg

5

b

81 - 105

1 200 mg

6

c

> 105

1 400 mg

7

d

a: 2 ráno, 2 večer b: 2 ráno, 3 večer c: 3 ráno, 3 večer d: 3 ráno, 4 večer

Přípravek Vilarib v kombinaci s interferonem alfa-2b:

Na základě výsledků klinických studií se doporučuje léčba po dobu minimálně šesti měsíců. Během uvedených studií, v nichž byli nemocní léčeni po dobu jednoho roku, se prokázalo, že u pacientů, u nichž nedošlo k virologické odpovědi po šesti měsících léčby (HCV-RNA pod dolní hranicí detekce), byla též minimální pravděpodobnost setrvalé virologické odpovědi (HCV-RNA pod dolní hranicí detekce za šest měsíců po ukončení léčby).

Trvání léčby

- Genotypy non-1: Rozhodnutí o prodloužení léčby na 1 rok u pacientů s negativní HCV-RNA

po šesti měsících léčby by mělo být založeno na zhodnocení dalších prognostických faktorů (jako je věk > 40 let, mužské pohlaví, přemosťující fibróza).

Trvání léčby – Znovu léčení pacienti

- Genotypy non-1: Rozhodnutí o prodloužení léčby na 1 rok u pacientů s negativní HCV-RNA

po šesti měsících léčby by mělo být založeno na zhodnocení dalších prognostických faktorů (jako je věk > 40 let, mužské pohlaví, přemosťující fibróza).

Děti ve věku 3 let nebo starší a dospívající:

Poznámka: (V případě, že pacienti váží < 47 kilogramů nebo nejsou schopni polykat tobolky, je v případě potřeby k dispozici ribavirin perorální roztok).

V klinických studiích provedených u této populace byl podáván ribavirin v dávce 15 mg/kg/den a interferon alfa-2b v dávce 3 miliony mezinárodních jednotek (MIU)/m

2 třikrát týdně (Tabulka 2).

Přípravek Vilarib se podává perorálně každý den ve dvou rozdělených dávkách (ráno a večer).

Tabulka 2 Dávka přípravku Vilarib u pediatrické populace podle tělesné hmotnosti

Hmotnost pacienta (kg)

Denní dávka přípravku Vilarib

Počet tobolek po 200 mg

47 - 49

600 mg

3 tobolky

a

50 - 65

800 mg

4 tobolky

b

> 65

Viz dávkování pro dospělé (Tabulka 1)

a: 1 ráno, 2 večer b: 2 ráno, 2 večer

Trvání léčby u dětí a dospívajících

- Genotyp 2 nebo 3: Doporučená délka trvání léčby je 24 týdnů.

Úprava dávkování u všech pacientů

Pokud se během podávání přípravku Vilarib v kombinaci s interferonem alfa-2b projeví závažné nežádoucí účinky nebo abnormality laboratorních testů, upravte dávky obou přípravků podle potřeby tak, aby nežádoucí účinky opět vymizely. Pokyny byly vypracovány v rámci klinických studií zaměřených na modifikaci dávkování (viz Pokyny pro redukci dávek, Tabulka 3). Jelikož pro výsledek léčby může být podstatné dodržování léčby, měla by se dávka co možná nejvíce udržovat v blízkosti doporučeného standardního dávkování. Není možné vyloučit potenciálně negativní dopad snížení dávky ribavirinu na účinnost.

Tabulka 3 Pokyny pro modifikaci dávek

Laboratorní hodnoty

Snižte pouze

denní dávku

přípravku

Vilarib (viz

poznámka 1) u dospělých

na 600 mg/den, u dětí na

7,5 mg/kg, pokud:

Snižte pouze

dávku interferonu

alfa-2b (dospělí a

děti a dospívající –

viz poznámka 2) na

polovinu, pokud:

Přerušte léčbu,

pokud:**

Hemoglobin

< 10 g/dl

-

< 8,5 g/dl

Dospělí: Hemoglobin u pacientů se stabilním srdečním onemocněním v anamnéze Děti a dospívající: neuplatňuje se (viz bod 4.4)

pokles hemoglobinu o ≥ 2 g/dl během

kteréhokoli čtyřtýdenního období během

léčby

(trvalé snížení dávky)

< 12 g/dl po 4

týdnech redukce

dávky

Leukocyty

-

< 1,5 x 10

9/l

< 1,0 x 10

9/l

Neutrofily

-

< 0,75 x 10

9/l

< 0,5 x 10

9/l

Trombocyty

-

Dospělí: < 50 x 109/l Děti a dospívající: < 80 x 10

9/l

Dospělí: < 25 x 109/l Děti a dospívající: < 50 x 10

9/l

Bilirubin – přímý

-

-

2,5 x ULN*

Bilirubin – nepřímý

> 5 mg/dl

-

Dospělí: > 4 mg/dl Děti a dospívající: > 5 mg/dl (po > 4 týdny)

Kreatinin

-

-

> 2,0 mg/dl

Alaninaminotransferáza/ aspartátaminotransferáza (ALT/AST)

-

-

2 x vyšší než výchozí

hodnota a > 10 x

ULN*

* Horní hranice normálního rozmezí ** Informace o úpravě dávkování a vysazování interferonu alfa-2b najdete v příslušném souhrnu informací o přípravku.

Poznámka 1: U dospělých pacientů je první snížení dávky přípravku Vilarib o 200 mg/den (s

výjimkou pacientů užívajících 1 400 mg, u kterých by se měla dávka snižovat o 400 mg/den). Pokud je třeba, druhé snížení dávky přípravku Vilarib je o dalších 200 mg/den. Pacienti, jejichž dávka přípravku Vilarib je snížena na 600 mg denně, budou užívat jednu tobolku 200 mg ráno a dvě tobolky 200 mg večer. U dětí a dospívajících pacientů léčených přípravkem Vilarib v kombinaci s s interferonem alfa-2b snižujte dávku přípravku Vilarib na 7,5 mg/kg/den.

Poznámka 2: U dospělých pacientů, dětí a dospívajících pacientů léčených přípravkem Vilarib v

kombinaci s interferonem alfa-2b snižujte dávku interferonu alfa-2b o polovinu.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s renální insuficiencí: U pacientů s renální insuficiencí dochází ke změnám farmakokinetiky ribavirinu v důsledku snížení zdánlivé clearance kreatininu (viz bod 5.2). Proto se doporučuje před zahájením podávání přípravku Vilarib vyšetřit u všech pacientů funkci ledvin. Nemocní s clearancí kreatininu < 50 ml/minutu nesmí být přípravkem Vilarib léčeni (viz bod 4.3). Pacienti s poruchou funkce ledvin by měli být sledováni s větší pozorností s ohledem na možný rozvoj anémie. Pokud koncentrace kreatininu v séru stoupne na > 2,0 mg/dl (viz Tabulka 3), je nutné podávání přípravku Vilarib i interferonu alfa-2b přerušit.

Pacienti s jaterní insuficiencí: Mezi ribavirinem a jaterními funkcemi nebyly zjištěny žádné farmakokinetické interakce (viz bod 5.2). Vzhledem k tomu není u pacientů s jaterní insuficiencí žádná úprava dávkování přípravku Vilarib nutná.

Pacienti ve vyšším věku (≥ 65 let): Není patrný žádný signifikantní s věkem související účinek na farmakokinetiku ribavirinu. Nicméně, podobně jako u mladších pacientů, je i zde nutné vyšetřit před zahájením léčby přípravkem Vilarib funkci ledvin (viz bod 5.2).

Pacienti mladší 18 let: Vilarib se může užívat v kombinaci s interferonem alfa-2b u dětí (ve věku 3 let a starších) a dospívajících. Výběr lékové formy závisí na individuální charakteristice pacienta (viz bod 4.1). Bezpečnost a účinnost přípravku Vilarib s ostatními formami interferonu (tj. ne alfa-2b) nebyly u těchto pacientů hodnoceny.

Pacienti současně infikovaní HCV/HIV: U pacientů užívajících nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI) společně s ribavirinem a interferonem alfa-2b může být zvýšené riziko mitochondriální toxicity, laktátové acidózy a jaterní dekompenzace (viz bod 4.4). Prosím, přečtěte si také příslušné informace o antiretrovirových léčivých přípravcích.

4.3

Kontraindikace

-

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

-

Těhotenství (viz bod 4.4, 4.6 a 5.3). Léčba přípravkem Vilarib nesmí být zahájena, pokud není bezprostředně před jejím zahájením získán negativní těhotenský test.

- Laktace. -

Závažná preexistující srdeční choroba v anamnéze, včetně nestabilní nebo nekontrolované choroby srdeční v předchozích šesti měsících (viz bod 4.4).

-

Pacienti s vážným, oslabujícím zdravotním stavem.

-

Pacienti s chronickým selháním ledvin, pacienti s clearance kreatininu < 50 ml/minutu a/nebo hemodialyzovaní pacienti.

-

Závažná jaterní insuficience (třídy B nebo C klasifikace dle Child-Pugha) nebo dekompenzovaná jaterní cirhóza.

-

Hemoglobinopatie (např. talasemie, srpkovitá anémie).

Děti a dospívající:

-

Přítomné závažné psychiatrické onemocnění nebo závažné psychiatrické onemocnění v anamnéze, zejména těžké deprese, sebevražedné myšlenky nebo pokusy o sebevraždu.

Vzhledem k současnému podávání interferonu alfa-2b:

-

Autoimunitní hepatitida nebo autoimunitní onemocnění v anamnéze.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Účinky na psychiku a centrální nervový systém (CNS):

U některých pacientů byly během kombinované léčby ribavirinem s peginterferonem alfa-2b nebo s interferonem alfa-2b pozorovány závažné účinky na CNS, zejména deprese, sebevražedné myšlenky a pokusy, a to i po ukončení léčby, zejména během následného šestiměsíčního období sledování. U dětí a dospívajících léčených ribavirinem v kombinaci s interferonem alfa-2b byly v průběhu léčby a během šestiměsíčního následného sledování hlášeny sebevražedné myšlenky či pokusy o sebevraždu častěji než u dospělých pacientů (2,4 % oproti 1 %). Stejně jako u dospělých pacientů se i u dětí a mladistvých vyskytly další psychiatrické nežádoucí účinky (např. deprese, emoční labilita a ospalost). V souvislosti s interferony alfa byly pozorovány další účinky na CNS, včetně agresivního chování (někdy namířeného proti druhým, jako jsou vražedné myšlenky), bipolárních poruch, mánie, zmatenosti a změn duševního stavu. Pacienti by měli být pečlivě sledováni pro případné známky nebo příznaky psychiatrických poruch. Pokud se takové příznaky objeví, musí ošetřující lékař brát v úvahu potenciální závažnost těchto nežádoucích účinků a měl by zvážit nutnost jejich adekvátní léčby. Pokud psychiatrické symptomy přetrvávají nebo se zhoršují nebo jsou zjištěny sebevražedné myšlenky, doporučuje se léčbu ribavirinem a peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b přerušit a u pacienta pokračovat s odpovídající psychiatrickou léčbou.

Pacienti s přítomným závažným psychiatrickým onemocněním nebo se závažným psychiatrickým onemocněním v anamnéze: Jestliže se u dospělých pacientů s přítomným závažným psychiatrickým onemocněním nebo se závažným psychiatrickým onemocněním v anamnéze usoudí, že je nezbytná léčba ribavirinem v kombinaci s peginterferonem alfa-2b nebo s interferonem alfa-2b, měla by být zahájena pouze po zajištění odpovídajících individuálních diagnostických a terapeutických opatření k léčbě psychiatrického stavu. U dětí a dospívajících s přítomným závažným psychiatrickým onemocněním nebo se závažným psychiatrickým onemocněním v anamnéze je užívání ribavirinu a interferonu alfa-2b nebo peginterferonu alfa-2b kontraindikováno (viz bod 4.3).

Růst a vývoj (děti a dospívající):

V průběhu kombinované léčby interferonem (standardním a pegylovaným)/ribavirinem, která trvala až 48 týdnů, byl u pacientů ve věku 3 až 17 let častý pokles tělesné hmotnosti a inhibice růstu (viz body 4.8 a 5.1). Dostupné údaje z delšího časového období získané u dětí léčených kombinovanou léčbou standardním interferonem/ribavirinem také svědčí pro významné zpožďování růstu (snížení o > 15 percentilů ve výškovém percentilu v porovnání s počátečním stavem) u 21 % dětí, i když od jejich léčby uplynulo již více než 5 let.

Individuální hodnocení poměru přínosu/rizika u dětí:

Očekávaný prospěch z léčby by se měl pečlivě zvážit oproti zjištěním týkajícím se bezpečnosti podávání u dětí a dospívajících, která vyplývají z klinických hodnocení (viz body 4.8 a 5.1). -

Je důležité vzít v úvahu, že kombinovaná léčba navodila inhibici růstu, jejíž reverzibilita je

nejistá. -

Toto riziko by se mělo zvážit oproti charakteristikám onemocnění u dítěte, například známkám progrese nemoci (zejména fibróze), komorbiditám, které mohou negativně ovlivnit progresi nemoci (např. HIV koinfekci), i proti prognostickým faktorům odpovědi (genotypu HCV a virové náloži).

Pokud je to možné, dítě by mělo být léčeno po pubertálním růstovém spurtu, aby se snížilo riziko inhibice růstu. Neexistují žádné údaje o dlouhodobém ovlivnění pohlavního dospívání.

Na základě výsledků klinických studií se dospělo k závěru, že užití ribavirinu v monoterapii není účinné a že přípravek Vilarib nesmí být užíván samostatně. Bezpečnost a účinnost kombinované

terapie byly prokázány výhradně pro kombinaci tobolek ribavirinu s peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b ve formě roztoku na injekce.

Všichni sledovaní pacienti ve vybraných klinických studiích s chronickou hepatitidou C podstoupili před zavedením léčby jaterní biopsii, ale v některých případech (tj. pacienti s genotypem 2 a 3) může léčba probíhat bez histologického ověření. Měly by se konzultovat současné běžné léčebné postupy k ověření potřeby provádět jaterní biopsii před zahájením léčby.

Hemolýza: Pokles koncentrací hemoglobinu na hodnoty < 10 g/dl byl v klinických studiích pozorován až u 14 % dospělých pacientů a u 7 % dětí a dospívajících léčených ribavirinem v kombinaci buď s peginterferonem alfa-2b, či s interferonem alfa-2b. I když ribavirin nemá žádné přímé kardiovaskulární účinky, může anémie spojená s podáváním přípravku Vilarib vést až ke zhoršení srdeční funkce nebo k exacerbaci příznaků koronárního onemocnění, eventuálně k obojímu. Proto je nutno podávat Vilarib pacientům s preexistujícím srdečním onemocněním se zvýšenou opatrností (viz bod 4.3). Před zahájením terapie musí být zhodnocen stav srdečních funkcí a během terapie pak průběžně klinicky monitorován; pokud dojde k jakémukoli zhoršení, je nutno terapii ukončit (viz bod 4.2).

Kardiovaskulární systém: Dospělí pacienti s městnavým srdečním selháním, infarktem myokardu a/nebo dřívějšími či současnými poruchami srdečního rytmu v anamnéze musí být pečlivě monitorováni. Doporučuje se, aby bylo u pacientů s preexistujícími srdečními obtížemi provedeno elektrokardiografické vyšetření před zahájením léčby a poté i v jejím průběhu. Srdeční arytmie (především supraventrikulární) obvykle dobře reagují na konvenční léčbu, v některých případech však mohou vyžadovat přerušení léčení. Nejsou k dispozici žádné informace o dětech a dospívajících se srdečním onemocněním v anamnéze.

Akutní přecitlivělost: V případě vzniku akutní reakce z přecitlivělosti (např. kopřivka, angioedém, zúžení průdušek, anafylaxe), je nutno léčbu přípravkem Vilarib neprodleně přerušit a zahájit příslušnou terapii. Přechodně se objevující exantémy přerušení léčby nevyžadují.

Oční změny: Ribavirin se používá v kombinované terapii s interferony alfa. U kombinované terapie s interferony alfa byla vzácně hlášena retinopatie včetně krvácení do sítnice, retinálních exsudátů, edému papily, neuropatie optiku a okluze retinální tepny nebo žíly, což může vést ke ztrátě zraku. Všichni pacienti by měli podstoupit na začátku léčby oční vyšetření. Jakýkoli pacient, který si stěžuje na zhoršení nebo ztrátu zraku, musí podstoupit okamžité úplné oční vyšetření. Pacienti s preexistujícími oftalmologickými poruchami (např. diabetickou nebo hypertonickou retinopatií) by měli v průběhu kombinované léčby s interferony alfa podstupovat periodická oftalmologická vyšetření. U pacientů, u kterých se rozvinou nové oční poruchy nebo u kterých se stávající oční poruchy zhorší, by se měla kombinovaná terapie s interferony alfa vysadit.

Jaterní funkce: Každý pacient, u něhož se v průběhu léčby vyvinou významnější poruchy jaterní funkce, musí být pečlivě monitorován. Přerušte léčbu u těch pacientů, u kterých se prodlužují markery koagulace, což může být známkou jaterní dekompenzace.

Doplňkové monitorování štítné žlázy specifické u dětí a dospívajících:

Přibližně u 12 až 21 % dětí léčených ribavirinem a interferonem alfa-2b (pegylovaným a nepegylovaným) došlo ke zvýšení thyreotropního hormonu (TSH). U dalších přibližně 4 % nastal přechodný pokles pod dolní limit normálu. Před začátkem léčby interferonem alfa-2b musí být zhodnoceny hladiny TSH a jakékoli v této době zjištěné abnormality štítné žlázy musí být léčeny konvenční léčbou. Léčba interferonem alfa-2b (pegylovaným a nepegylovaným) může být zahájena, pokud lze hladiny TSH medikací udržovat v normálním rozmezí. Při léčbě ribavirinem a interferonem alfa-2b a při léčbě ribavirinem a peginterferonem alfa-2b byla pozorována dysfunkce štítné žlázy. Jestliže jsou zjištěny abnormality štítné žlázy, měl by se u pacienta vyhodnotit stav štítné žlázy a adekvátně klinicky léčit. Pro zjištění dysfunkce štítné žlázy by měly být děti a dospívající pacienti monitorováni každé 3 měsíce (např. TSH).

Současná infekce HCV/HIV:

Mitochondriální toxicita a laktátová acidóza:

Opatrnosti je třeba u pacientů HIV-pozitivních se souběžnou HCV infekcí, kteří jsou léčeni nukleosidovým inhibitorem reverzní transkriptázy (NRTI) (zvláště ddI a d4T) ve spojení s léčbou interferonem alfa-2b/ribavirinem. Když je podáván ribavirin, měli by lékaři pečlivě monitorovat markery mitochondriální toxicity a laktátové acidózy u HIV-pozitivních pacientů s NRTI režimem léčby. Zvláště:

-

se nedoporučuje společné podávání přípravku Vilarib a didanosinu vhledem k riziku mitochondriální toxicity (viz bod 4.5),

-

by se mělo zabránit společnému podávání přípravku Vilarib a stavudinu, aby se omezilo riziko překrývající se mitochondriální toxicity.

Jaterní dekompenzace u pacientů infikovaných současně HCV/HIV s pokročilou cirhózou:

U koinfikovaných pacientů s pokročilou cirhózou, kteří dostávají vysoce aktivní antiretrovirovou léčbu (HAART), může být vyšší riziko jaterní dekompenzace a úmrtí. Přidáním léčby alfa interferony samotnými nebo v kombinaci s ribavirinem se může riziko u této skupiny pacientů zvýšit. Další vstupní faktory u koinfikovaných pacientů, které mohou být spojeny s vyšším rizikem jaterní dekompenzace, zahrnují léčbu didanosinem a zvýšenou koncentraci bilirubinu v séru.

Koinfikovaní pacienti léčení současně anti-retrovirovou (ARV) léčbou a léky proti hepatitidě by měli být přísně sledováni, se stanovováním jejich Child-Pughova skóre během léčby. U pacientů s progresí do jaterní dekompenzace by měla být léčba hepatitidy okamžitě přerušena a ARV léčba přehodnocena.

Hematologické abnormality u pacientů infikovaných současně HCV/HIV:

U pacientů se současnou infekcí HCV/HIV léčených peginterferonem alfa-2b/ribavirinem a HAART může být oproti pacientům infikovaným pouze HCV zvýšeno riziko rozvoje hematologických abnormalit (například neutropenie, trombocytopenie a anémie). Ačkoliv většinu z nich lze zvládnout snížením dávky, je u této skupiny pacientů nutné důkladné monitorování hematologických parametrů (viz bod 4.2, níže odstavec „Laboratorní testy“ a bod 4.8).

U pacientů léčených ribavirinem a zidovudinem je zvýšené riziko rozvoje anémie; současné užívání ribavirinu se zidovudinem se proto nedoporučuje (viz bod 4.5).

Pacienti s nízkými počty CD4:

U pacientů infikovaných současně HCV/HIV jsou k dispozici omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti (N = 25) od subjektů s počtem CD4 menším než 200 buněk/μl. V léčbě pacientů s nízkými počty CD4 je proto nutno postupovat opatrně.

Nahlédněte, prosím, do příslušných Souhrnů informací o přípravku antiretrovirových léčivých přípravků, které budou užívány souběžně s léčbou HCV, kvůli povědomí o toxických účincích specifických pro každý přípravek a jejich zvládání a kvůli možnosti překrývání toxických účinků s ribavirinem a peginterferonem alfa-2b.

Onemocnění zubů a periodontu: U pacientů dostávajících kombinovanou terapii přípravku Vilarib s peginterferonem alfa-2b nebo s interferonem alfa-2b bylo hlášeno poškození zubů a dásní, které může vést až ke ztrátě zubů. Během dlouhodobé léčby kombinací přípravku Vilarib s peginterferonem alfa-2b nebo s interferonem alfa-2b by navíc mohla suchost ústní dutiny způsobit poškození zubů a ústních sliznic. Pacienti by si měli důkladně dvakrát denně čistit zuby a chodit na pravidelné zubní prohlídky. U některých pacientů může dojít i ke zvracení. Pokud se tato reakce objeví, je vhodné pacientům doporučit důkladně si poté vypláchnout ústa.

Laboratorní testy: U všech pacientů musí být před zahájením léčby provedena standardní hematologická a biochemická vyšetření (celkový krevní obraz a diferenciál, počet krevních destiček, elektrolyty, sérový kreatinin, jaterní testy, kyselina močová). Za přijatelné výchozí hodnoty před zahájením léčby přípravkem Vilarib jsou považovány následující hodnoty:

- Hemoglobin

Dospělí: ≥ 12g/dl (ženy); ≥ 13g/dl (muži)

Děti a dospívající: ≥ 11g/dl (dívky); ≥ 12g/dl (chlapci)

- Trombocyty

≥ 100 000/mm3

- Neutrofily

≥ 1 500/mm3

Laboratorní vyšetření se provádí ve 2. a 4. týdnu léčby a potom periodicky podle potřeby klinického průběhu léčby. V průběhu léčby by se měla periodicky měřit HCV-RNA (viz bod 4.2).

Ženy ve fertilním věku: Pacientky musí projít rutinním těhotenským testem každý měsíc během léčby a po dobu 4 měsíců po jejím ukončení. Partnerky pacientů musí projít rutinním těhotenským testem každý měsíc během léčby a po dobu 7 měsíců po jejím ukončení (viz bod 4.6).

Hladina kyseliny močové se může při užívání přípravku Vilarib zvýšit díky hemolýze; z tohoto důvodu je třeba u predisponovaných pacientů pečlivě sledovat možnost rozvoje dny.

Použití u pacientů s vzácnými dědičnými poruchami: Jedna tobolka přípravku Vilarib obsahuje 15 mg monohydrátu laktózy. Pacienti s vzácnými dědičnými poruchami snášenlivosti galaktózy, s laktázovou deficiencí či malabsorbcí glukózy-galaktózy nemají tento léčivý přípravek užívat.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Výsledky studií in vitro s použitím mikrosomálních preparátů lidských jater a jater potkanů ukázaly, že metabolizmus ribavirinu není zprostředkováván žádným enzymem cytochromu P450. Ribavirin neinhibuje enzymy cytochromu P450. Studie toxicity nenaznačují indukci jaterních enzymů ribavirinem. Proto existuje minimální potenciál pro interakce na bázi enzymu P450.

Zatím nebyly provedeny žádné studie interakce s ribavirinem a jinými léčivými přípravky, s výjimkou peginterferonu alfa-2b, interferonu alfa-2b a antacid.

Interferon alfa-2b: Ve farmakokinetických studiích s opakovaným podáváním nebyly mezi ribavirinem a peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b zaznamenány žádné farmakokinetické interakce.

Antacida: Současné podání antacid obsahujících hořčík, hliník a simetikon snižovalo biologickou dostupnost ribavirinu podaného v dávce 600 mg; hodnota AUC

tf se snížila o 14 %. Je možné, že

snížení biologické dostupnosti v této studii bylo způsobeno zpožděním pasáže ribavirinu či změnou pH. Tato interakce se nepovažuje za klinicky relevantní.

Nukleosidové analogy: Užívání nukleosidových analogů, samotných nebo v kombinaci s ostatními nukleosidy, vedlo ke vzniku laktátové acidózy. Z pohledu farmakologie zvyšuje ribavirin fosforylaci purinových nukleosidů in vitro. Tato aktivita může potencovat riziko laktátové acidózy, indukované analogy purinových nukleosidů (např. didanosin nebo abakavir). Společné podávání přípravku Vilarib a didanosinu se nedoporučuje. Byla zaznamenána mitochondriální toxicita, zvláště laktátová acidóza a pankreatitida, v některých případech fatální (viz bod 4.4).

U ribavirinu byla hlášena exacerbace anémie, pokud se jako součást léčebného schématu HIV podával zidovudin. Přesný mechanizmus tohoto jevu však zatím není vysvětlen. Současné užívání ribavirinu se zidovudinem se nedoporučuje kvůli zvýšenému riziku anémie (viz bod 4.4). Je třeba zvážit nahrazení zidovudinu v kombinačním schématu již zavedené antiretrovirové terapie (ART). Je to obzvlášť důležité u pacientů s anémií navozenou zidovudinem v anamnéze.

Možnost vzniku jakýchkoli interakcí může přetrvávat po dobu až dvou měsíců (pětinásobek poločasu pro ribavirin) po skončení léčby přípravkem Vilarib v důsledku jeho dlouhého poločasu (viz bod 5.2).

Nejsou k dispozici žádné důkazy svědčící pro interakce ribavirinu s nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy nebo inhibitory proteáz.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Užívání přípravku Vilarib během těhotenství je kontraindikováno.

Preklinické údaje:

-

Fertilita: Ve studiích na zvířatech měl ribavirin reverzibilní účinky na spermatogenezi (viz bod 5.3).

-

Teratogenita: Významný teratogenní a/nebo embryocidní potenciál ribavirinu byl prokázán u všech zvířecích druhů, u nichž byly tyto studie provedeny. Vyskytl se v dávkách ve výši již jedné dvacetiny doporučené dávky pro člověka (viz bod 5.3).

- Genotoxicita: Ribavirin indukuje genotoxicitu (viz bod 5.3).

Pacientky: Vilarib nesmějí užívat těhotné ženy (viz body 4.3 a 5.3). U pacientek je třeba věnovat maximální péči ohledně zabránění otěhotnění (viz bod 5.3). Léčba přípravkem Vilarib nesmí být zahájena, není-li bezprostředně před jejím zahájením k dispozici negativní těhotenský test. Ženy ve fertilním věku musí během léčby a po dobu 4 měsíců po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci; během této doby je nutno každý měsíc provádět rutinní těhotenský test. Pokud k těhotenství během léčby či do čtyř měsíců po jejím ukončení přesto dojde, pacientka musí být poučena o významném riziku teratogenního účinku ribavirinu na plod.

Pacienti-muži a jejich partnerky-ženy: Je třeba věnovat maximální péči, co se týče zabránění otěhotnění partnerek mužských pacientů, kteří užívají Vilarib (viz body 4.3 a 5.3). Ribavirin se shromažďuje uvnitř buněk a z organizmu se uvolňuje velice pomalu. Není známo, zda ribavirin obsažený ve spermatu uplatní své potenciální teratogenní nebo genotoxické účinky na lidské embryo/plod. Ačkoliv údaje o přibližně 300 perspektivně pokračujících těhotenstvích s expozicí ribavirinu u otce neukázaly vzrůst rizika malformace ve srovnání s celkovou populací, ani žádný specifický typ malformace, buď mužským pacientům, nebo jejich partnerkám ve fertilním věku musí být doporučeno, aby během léčby přípravkem Vilarib a po dobu sedmi měsíců po jejím ukončení používali účinnou antikoncepci. Muži, jejichž partnerky jsou těhotné, musí být poučeni o používání kondomu k minimalizaci vniknutí ribavirinu do organizmu partnerky.

Kojení: Není dosud známo, zda je ribavirin vylučován do mateřského mléka. Vzhledem k potenciálním nežádoucím účinkům na kojené dítě je nutno kojení před zahájením léčby přerušit.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vilarib nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Nicméně peginterferon alfa-2b nebo interferon alfa-2b používané v kombinaci takový účinek mít mohou. Proto pacienti, u nichž se v průběhu léčby objeví zvýšená únava, somnolence nebo zmatenost, musí být poučeni, aby neřídili motorová vozidla a neobsluhovali stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Dospělí pacienti:

Bezpečnost léčby přípravkem Vilarib byla hodnocena na základě dat ze čtyř klinických studií, provedených u pacientů bez předchozí expozice interferonu: ve dvou studiích bylo sledováno podávání ribavirinu v kombinaci s interferonem alfa-2b, ve dvou studiích pak v kombinaci s peginterferonem alfa-2b.

Pacienti léčení kombinací interferonu alfa-2b a ribavirinu po předchozím relapsu následujícím po terapii interferonem nebo pacienti léčení po kratší dobu se vyznačují lepším bezpečnostním profilem, než je popsáno dále.

Nežádoucí účinky vyjmenované v Tabulce 4 vycházejí ze zkušeností z klinických hodnocení u dospělých, dříve neléčených pacientů, kteří byli léčeni po 1 rok, a ze zkušeností z období po uvedení přípravku na trh. V Tabulce 4 jsou také zmíněny některé nežádoucí účinky, obecně připisované léčbě interferonem, ale hlášené v souvislosti s terapií hepatitidy C (v kombinaci s ribavirinem). Nahlédněte také do SPC peginterferonu alfa-2b a interferonu alfa-2b kvůli nežádoucím účinkům, které lze připsat monoterapii interferonem.

U každé třídy orgánového systému jsou nežádoucí účinky zařazeny do příslušné frekvenční skupiny s využitím následujících kategorií: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo.

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 4

Nežádoucí účinky ribavirinu v kombinaci s pegylovaným interferonem alfa- 2b nebo interferonem alfa-2b hlášené během klinických hodnocení nebo po uvedení na trh

Třída orgánových systémů

Nežádoucí účinky

Infekce a infestace Velmi časté:

Virová infekce, faryngitida

Časté:

Bakteriální infekce (včetně sepse), mykotická infekce, chřipka, infekce horních cest dýchacích, bronchitida, herpes simplex, sinusitida, zánět středouší, rinitida, infekce močových cest

Méně časté:

Infekce v místě vpichu injekce, infekce dolních cest dýchacích

Vzácné:

Pneumonie*

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (včetně cyst a polypů) Časté:

Nespecifikované novotvary

Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté:

Anémie, neutropenie

Časté:

Hemolytická anémie, leukopenie, trombocytopenie, lymfadenopatie, lymfopenie

Velmi vzácné

Aplastická anémie*

Není známo:

Čistá aplazie červené řady, idiopatická trombocytopenická purpura, trombotická trombocytopenická purpura

Poruchy imunitního systému Méně časté:

Přecitlivělost na léky

Vzácné:

Sarkoidóza*, revmatoidní artritida (nová nebo zhoršená)

Není známo:

Vogt-Koyanagi-Haradův syndrom, systémový lupus erytematodes, vaskulitida, akutní reakce přecitlivělosti zahrnující kopřivku, angioedém, bronchokonstrikci, anafylaxi

Endokrinní poruchy Časté:

Hypotyreóza, hypertyreóza

Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté:

Anorexie

Časté:

Hyperglykemie, hyperurikemie, hypokalcemie, dehydratace, zvýšená chuť k jídlu

Méně časté:

Diabetes mellitus, hypertriglyceridemie*

Psychiatrické poruchy Velmi časté:

Deprese, úzkost, emoční labilita, nespavost

Časté:

Sebevražedné myšlenky, psychóza, agresivní chování, zmatenost, agitovanost, hněv, změna nálady, abnormální chování, nervozita, porucha spánku, snížené libido, apatie, abnormální sny, pláč

Méně časté:

Pokusy o sebevraždu, panická ataka, halucinace

Vzácné:

Bipolární porucha*

Velmi vzácné:

Sebevražda*

Není známo:

Vražedné myšlenky*, mánie*, změna mentálního stavu

Poruchy nervového systému Velmi časté:

Bolest hlavy, závratě, sucho v ústech, narušené soustředění

Časté:

Amnézie, porucha paměti, synkopa, migréna, ataxie, parestezie, dysfonie, ztráta chuti, hypestezie, hyperestezie, hypertonie, spavost, porucha pozornosti, třes, dysgeuzie

Méně časté:

Neuropatie, periferní neuropatie

Vzácné:

Křeče (konvulze)*

Velmi vzácné:

Cerebrovaskulární krvácení*, cerebrovaskulární ischemie*, encefalopatie*, polyneuropatie*

Není známo:

Obrna lícního nervu, mononeuropatie

Poruchy oka Časté:

Poruchy zraku, rozmazané vidění, konjunktivitida, podráždění oka, bolest oka, abnormální vidění, porucha slzné žlázy, suché oko

Vzácné:

Krvácení do sítnice*, retinopatie (včetně makulárního edému)*, okluze retinální tepny*, okluze retinální žíly*, neuritida optiku*, edém papily*, zhoršení zrakové ostrosti nebo výpadek v zorném poli*, retinální exsudáty

Poruchy ucha a labyrintu Časté:

Závratě, narušení/ztráta sluchu, tinitus, bolest ucha

Srdeční poruchy Časté:

Palpitace, tachykardie

Méně časté:

Infarkt myokardu

Vzácné:

Kardiomyopatie, arytmie*

Velmi vzácné:

Srdeční ischemie*

Není známo:

Perikardiální výpotek*, perikarditida*

Cévní poruchy Časté:

Hypotenze, hypertenze, zrudnutí

Vzácné:

Vaskulitida

Velmi vzácné:

Periferní ischemie*

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi časté:

Dušnost, kašel

Časté:

Epistaxe, respirační porucha, kongesce dýchacích cest, kongesce vedlejších nosních dutin, nosní kongesce, rýma, zvýšená sekrece v horních cestách dýchacích, faryngolaryngeální bolest, neproduktivní kašel

Velmi vzácné:

Plicní infiltráty*, pneumonitida*, intersticiální pneumonitida*

Gastrointestinální poruchy Velmi časté:

Průjem, zvracení, nauzea, bolest břicha

Časté:

Ulcerózní stomatitida, stomatitida, ulcerace v ústech, kolitida, bolest v pravém podžebří, dyspepsie, gastroezofageální reflux*, glositida, cheilitida, abdominální distenze, krvácení z dásní, gingivitida, řídká stolice, porucha zubů, zácpa, plynatost

Méně časté:

Pankreatitida, bolest v ústech

Vzácné:

Ischemická kolitida

Velmi vzácné:

Ulcerózní kolitida*

Není známo:

Periodontální porucha, zubní porucha

Poruchy jater a žlučových cest Časté:

Hepatomegalie, žloutenka, hyperbilirubinemie*

Velmi vzácné:

Hepatotoxicita (včetně fatální)*

Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté:

Alopecie, svědění, suchá kůže, vyrážka

Časté:

Psoriáza, zhoršená psoriáza, ekzém, fotosenzitivní reakce, makulopapulózní exantém, erytematózní exantém, noční pocení, hyperhidróza, dermatitida, akné, furunkl, erytém,

urtikárie, kožní porucha, modřina, hyperhidróza, abnormální struktura vlasů, porucha nehtů*

Vzácné:

Kožní sarkoidóza

Velmi vzácné:

Stevens-Johnsonův syndrom*, toxická epidermální nekrolýza*, erythema multiforme*

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Velmi časté:

Artralgie, myalgie, muskuloskeletální bolest

Časté:

Artritida, bolest zad, svalové spazmy, bolest v končetině

Méně časté:

Bolest kosti, svalová slabost

Vzácné:

Rabdomyolýza*, myositida*

Poruchy ledvin a močových cest Časté:

Časté močení, polyurie, abnormalita moči

Vzácné:

Selhání ledvin, renální insuficience*

Velmi vzácné:

Nefrotický syndrom*

Poruchy reprodukčního systému a prsu Časté:

Ženy: amenorea, menoragie, menstruační porucha, dysmenorea, bolest prsu, porucha vaječníku, poševní porucha. Muži: impotence, prostatitida, erektilní dysfunkce. Sexuální dysfunkce (nespecifikováno)*

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté:

Zánět v místě vpichu injekce, reakce v místě vpichu injekce, únava, třesavka, pyrexie, onemocnění podobné chřipce, slabost, zvýšená dráždivost

Časté:

Bolest na hrudi, hrudní diskomfort, periferní otok, malátnost, bolest v místě vpichu injekce, abnormální pocit, žízeň

Méně časté:

Otok obličeje

Vzácné:

Nekróza v místě vpichu injekce

Investigations Velmi časté:

Pokles tělesné hmotnosti

Časté:

Srdeční šelest

* Protože se ribavirin vždy předepisuje s alfa-interferonovým přípravkem a vyjmenované nežádoucí účinky zahrnují i ty, které odrážejí zkušenosti po uvedení na trh a u kterých není možné přesně kvantifikovat jejich frekvenci, výše hlášená frekvence pochází z klinických hodnocení používajících ribavirin v kombinaci s interferonem alfa-2b (pegylovaným nebo nepegylovaným). Snížení koncentrace hemoglobinu o > 4 g/dl bylo pozorováno u 30 % pacientů léčených kombinací ribavirinu a peginterferonu alfa-2b a u 37 % pacientů léčených kombinací ribavirinu a interferonu alfa-2b. Pod 10 g/dl poklesly koncentrace hemoglobinu u 14 % dospělých pacientů a 7 % dětí a dospívajících léčených kombinací ribavirinu buď s peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b.

Většina zaznamenaných případů anémie, neutropenie a trombocytopenie měla jen mírný charakter (stupeň 1 nebo 2 podle klasifikace WHO). U pacientů léčených ribavirinem v kombinaci s peginterferonem alfa-2b se vyskytlo několik případů těžké neutropenie (stupeň 3 podle WHO: 39 ze 186 [21 %]; a stupeň 4 podle WHO: 13 ze 186 [7 %]); v této léčebné skupině byla u 7 % subjektů hlášena leukopenie 3. stupně dle WHO.

Vzestup hladiny kyseliny močové a nepřímého bilirubinu spojený s hemolýzou byl pozorován v klinických studiích u některých pacientů léčených ribavirinem v kombinaci s peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b, ale hladiny se vrátily k normálu do čtyř týdnů po ukončení terapie. Mezi pacienty se zvýšenými hladinami kyseliny močové se jen ve velmi málo případech vyvinuly klinické známky dny, žádný pacient pak nevyžadoval změny v léčbě či vyřazení z klinických studií.

Pacienti infikovaní současně HCV/HIV:

U pacientů infikovaných současně HCV/HIV, kteří byli léčeni ribavirinem v kombinaci s peginterferonem alfa-2b, byly další nežádoucí účinky (nehlášené u pacientů s jedinou infekcí) hlášené v klinických hodnoceních s frekvencí > 5 % následující: orální kandidóza (14 %), získaná lipodystrofie (13%), pokles počtu lymfocytů CD4 (8%), snížení chuti k jídlu (8%), elevace gama-glutamyltransferázy (9 %), bolest zad (5 %), zvýšení amylázy v krvi (6 %), zvýšení kyseliny mléčné v krvi (5 %), cytolytická hepatitida (6 %), elevace lipázy (6 %) a bolest končetiny (6 %).

Mitochondriální toxicita:

U HIV-pozitivních pacientů, léčených režimem NRTI společně s ribavirinem pro koinfekci HCV, byla hlášena mitochondriální toxicita a laktátová acidóza (viz bod 4.4).

Laboratorní hodnoty u pacientů současně infikovaných HCV/HIV:

Ačkoliv se hematologická toxicita (neutropenie, trombocytopenie a anémie) objevovala častěji u pacientů současně infikovaných HCV/HIV, většinou ji bylo možno zvládnout úpravou dávky a jen vzácně si vyžádala předčasné přerušení léčby (viz bod 4.4). Hematologické abnormality byly častěji hlášeny u pacientů, kteří byli léčeni ribavirinem v kombinaci s peginterferonem alfa-2b, než u pacientů léčených ribavirinem v kombinaci s interferonem alfa-2b. V klinickém hodnocení 1 (viz bod 5.1) byl u pacientů léčených ribavirinem v kombinaci s peginterferonem alfa-2b pozorován u 4 % (8/194) pokles absolutních hladin neutrofilů pod 500 buněk/mm3 a u 4 % pacientů (8/194) pokles krevních destiček pod 50 000/mm

3. Anémie (hemoglobin < 9,4 g/dl) byla hlášena u 12 % (23/194) pacientů léčených

ribavirinem v kombinaci s peginterferonem afa-2b.

Pokles počtu lymfocytů CD4:

Léčba ribavirinem v kombinaci s peginterferonem alfa-2b byla spojena s poklesem absolutních počtů CD4+ buněk během prvních 4 týdnů, aniž by došlo ke snížení procentuálního podílu CD4+ buněk. Pokles počtu CD4+ buněk byl po snížení dávky nebo vysazení terapie reverzibilní. Užívání ribavirinu v kombinaci s peginterferonem alfa-2b nemělo žádný zaznamenatelný negativní dopad na kontrolu HIV viremie v průběhu léčby nebo následného sledování. K dispozici jsou omezené údaje o bezpečnosti (N = 25) od koinfikovaných pacientů s počty CD4+ buněk < 200/μl (viz bod 4.4).

Nahlédněte, prosím, do příslušných SPC antiretrovirových léčivých přípravků, které budou užívány souběžně s léčbou HCV, kvůli povědomí o toxických účincích specifických pro každý přípravek a jejich zvládání a kvůli možnosti překrývání toxických účinků s ribavirinem v kombinaci s peginterferonem alfa-2b.

Děti a dospívající:

V kombinaci s peginterferonem alfa-2b

V klinickém hodnocení se 107 dětmi a dospívajícími (ve věku 3 až 17 let) léčenými kombinací peginterferonu alfa-2b a ribavirinu byla potřebná úprava dávky u 25 % pacientů, nejčastěji kvůli anémii, neutropenii a poklesu tělesné hmotnosti. Profil nežádoucích účinků u dětí a dospívajících byl zpravidla podobný jako u dospělých. Existují však specifické pediatrické obavy týkající se inhibice růstu. V průběhu kombinované léčby pegylovaným interferonem alfa-2b a ribavirinem trvající až 48 týdnů bývá pozorována inhibice růstu, jejíž reverzibilita není jistá (viz bod 4.4). Ke snížení tělesné hmotnosti a inhibici růstu docházelo v průběhu léčby velmi často (na konci léčby bylo průměrné snížení od vstupních hodnot hmotnostního a výškového percentilu o 15 percentilů, respektive o 8 percentilů) a byla inhibována rychlost růstu (< 3. percentil u 70 % pacientů).

Na konci 24. týdne následného sledování po léčbě bylo průměrné snížení od vstupních hodnot hmotnostního a výškového percentilu o 3 percentily, respektive 7 percentilů, a u 20 % dětí inhibice růstu pokračovala (rychlost růstu < 3. percentil). Podle předběžných údajů z části tohoto klinického hodnocení s dlouhodobým následným sledováním došlo u 22 % dětí (16/74) ke snížení výškového percentilu o > 15 percentilů, z toho u 3 dětí (4 %) došlo ke snížení o > 30 percentilů navzdory tomu, že už uplynul více než 1 rok od vysazení léčby. Snížení průměrného výškového percentilu během 1 roku dlouhodobého následného sledování bylo nejzřetelnější u dětí v prepubertálním věku (viz bod 4.4).

V tomto klinickém hodnocení byly u všech subjektů nejvíce převládajícími nežádoucími účinky pyrexie (80 %), bolest hlavy (62 %), neutropenie (33 %), únava (30 %), anorexie (29 %) a zarudnutí v místě vpichu injekce (29 %). Pouze u jednoho subjektu byla léčba přerušena v důsledku nežádoucího účinku (trombocytopenie). Většina nežádoucích účinků hlášených v klinickém hodnocení byla mírného nebo středního stupně závažnosti. Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u 7 % (8/107) všech subjektů a zahrnovaly bolest v místě vpichu injekce (1 %), bolest v končetině (1 %), bolest hlavy (1 %), neutropenii (1 %) a pyrexii (4 %). Významnými nežádoucími účinky vyplývajícími z léčby, ke kterým docházelo v této populaci pacientů, byly nervozita (8 %), agrese (3 %), hněv (2 %), deprese/depresivní nálada (4 %) a hypotyreóza (3 %) a 5 subjektů užívalo léčbu levotyroxinem pro hypotyreózu/zvýšení TSH.

V kombinaci s interferonem alfa-2b

V klinické studii provedené u 118 dětí a dospívajících (ve věku od 3 do 16 let) léčených kombinovanou léčbou interferonem alfa-2b a ribavirinem přerušilo 6 % pacientů léčbu pro nežádoucí účinky. Obecně byl profil nežádoucích účinků u limitované populace dětí a dospívajících podobný profilu pozorovanému u dospělých, ačkoliv během léčby bylo pozorováno pediatrické specifikum týkající se inhibice růstu, projevující se snížením výškového percentilu (průměrný pokles o 9 percentilů) a hmotnostního percentilu (průměrný pokles o 13 percentilů). V průběhu pětiletého období následného sledování po léčbě byla průměrná výška dětí na 44. percentilu, což bylo pod průměrem normativní populace i méně než jejich průměrná vstupní výška (48. percentil). U dvaceti (21 %) z 97 dětí došlo ke snížení výškového percentilu o více než 15 percentilů, přičemž u 10 z těchto 20 dětí byl na závěr dlouhodobého následného sledování (až 5 let) pokles jejich výškového percentilu ve srovnání s okamžikem zahájení léčby o více než 30 percentilů. V průběhu kombinované léčby interferonem alfa-2b a ribavirinem trvající až 48 týdnů bývá pozorována inhibice růstu, jejíž reverzibilita je nejistá. Nejzřetelnější bylo snížení průměrného výškového percentilu mezi zahájením léčby a ukončením dlouhodobého následného sledování u dětí před pubertou (viz bod 4.4).

Kromě toho byly v průběhu léčby a během dalšího šestiměsíčního sledování hlášeny sebevražedné myšlenky či pokusy o sebevraždu častěji než u dospělých pacientů (2,4 % vs. 1 %). Stejně jako u dospělých pacientů se i u dětí a dospívajících vyskytly další psychiatrické nežádoucí účinky (např. deprese, emoční labilita a ospalost), (viz bod 4.4). Navíc se u dětí a dospívajících vyskytly častěji než u dospělých pacientů komplikace v místě vpichu, pyrexie, anorexie, zvracení a emoční labilita. Modifikace dávky byla potřebná u 30 % pacientů, nejčastěji kvůli anémii a neutropenii.

Nežádoucí účinky vyjmenované v Tabulce 5 vycházejí z poznatků ze dvou multicentrických klinických hodnocení u dětí a dospívajících užívajících ribavirin s interferonem alfa-2b nebo peginterferonem alfa-2b. U každé třídy orgánového systému jsou nežádoucí účinky zařazeny do příslušné frekvenční skupiny, s využitím následujících kategorií: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10) a méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 5

Nežádoucí účinky ribavirinu v kombinaci s interferonem alfa-2b nebo peginterferonem alfa-2b hlášené velmi často, často a méně často během klinických hodnocení u dětí a dospívajících

Třída orgánového

systému

Nežádoucí účinky

Infekce a infestace Velmi časté:

Virová infekce, faryngitida

Časté:

Mykotická infekce, bakteriální infekce, plicní infekce, nazofaryngitida, streptokoková faryngitida, zánět středouší, sinusitida, zubní absces, chřipka, orální herpes, herpes simplex, infekce močových cest, vaginitida, gastroenteritida

Méně časté:

Pneumonie, askaridóza, enterobiáza, herpes zoster, flegmóna

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Časté:

Nespecifikované novotvary

Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté:

Anémie, neutropenie

Časté:

Trombocytopenie, lymfadenopatie

Endokrinní poruchy Velmi časté:

Hypotyreóza

Časté:

Hypertyreóza, virilizace

Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté:

Anorexie, zvýšená chuť k jídlu, snížená chuť k jídlu

Časté:

Hypertriglyceridemie, hyperurikemie

Psychiatrické poruchy Velmi časté:

Deprese, nespavost, emoční labilita

Časté:

Sebevražedné myšlenky, agrese, zmatenost, afektovanost, porucha chování, agitovanost, náměsíčnost, úzkost, změna nálady, neklid, nervozita, porucha spánku, abnormální sny, apatie

Méně časté:

Abnormální chování, depresivní nálada, emoční porucha, strach, noční můra

Poruchy nervového systému Velmi časté:

Bolest hlavy, závratě

Časté:

Hyperkinezie, třes, dysfonie, parestezie, hypestezie, hyperestezie, narušené soustředění, spavost, porucha pozornosti, špatná kvalita spánku

Méně časté:

Neuralgie, letargie, psychomotorická hyperaktivita

Poruchy oka Časté:

Konjunktivitida, bolest oka, abnormální vidění, porucha slzné žlázy

Méně časté:

Krvácení do spojivek, svědění očí, keratitida, rozmazané vidění, světloplachost

Poruchy ucha a labyrintu Časté:

Vertigo

Srdeční poruchy Časté:

Tachykardie, palpitace

Cévní poruchy Časté:

Bledost, Raynaudova nemoc, zrudnutí

Méně časté:

Hypotenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté:

Dušnost, zrychlené dýchání, epistaxe, kašel, nosní kongesce, podráždění nosu, rýma, kýchání, faryngolaryngeální bolest

Méně časté:

Sípání, nosní diskomfort

Gastrointestinální poruchy Velmi časté:

Bolest břicha, bolest horní části břicha, zvracení, průjem, nauzea

Časté:

Ulcerace v ústech, ulcerózní stomatitida, stomatitida, aftózní stomatitida, dyspepsie, cheilóza, glositida, gastroezofageální reflux, rektální porucha, gastrointestinální porucha, zácpa, řídká stolice, bolest zubu, porucha zubu, žaludeční diskomfort, bolest úst

Méně časté:

Gingivitida

Poruchy jater a žlučových cest

Časté:

Abnormální funkce jater

Méně časté:

Hepatomegalie

Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté:

Alopecie, vyrážka

Časté:

Svědění, fotosenzitivní reakce, makulopapulózní exantém, ekzém, hyperhidróza, akné, kožní porucha, porucha nehtů, odbarvení kůže, suchá kůže, erytém, modřina

Méně časté:

Porucha pigmentace, atopická dermatitida, olupování kůže

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Velmi časté:

Artralgie, myalgie, muskuloskeletální bolest

Časté:

Bolest v končetině, bolest zad, svalová kontraktura

Poruchy ledvin a močových cest Časté:

Pomočování, porucha močení, močová inkontinence, proteinurie

Poruchy reprodukčního systému a prsu Časté:

Dívky: amenorea, menoragie, menstruační porucha, poševní porucha. Chlapci: bolest varlat

Méně časté:

Dívky: dysmenorea

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté:

Zánět v místě vpichu injekce, reakce v místě vpichu injekce, erytém v místě vpichu injekce, bolest v místě vpichu injekce, únava, třesavka, pyrexie, onemocnění podobné chřipce, slabost, malátnost, zvýšená dráždivost

Časté:

Bolest na hrudi, otok, bolest, svědění v místě vpichu injekce, vyrážka v místě vpichu injekce, suchost v místě vpichu injekce, pocit chladu

Méně časté:

Hrudní diskomfort, bolest obličeje, indurace v místě vpichu injekce

Vyšetření Velmi časté:

Zpomalení rychlosti růstu (snížení výšky a/nebo tělesné hmotnosti vzhledem k věku)

Časté:

Zvýšení thyreotropního hormonu v krvi, zvýšení tyreoglobulinu

Méně časté:

Pozitivní protilátka proti štítné žláze

Poranění, otravy a procedurální komplikace Časté:

Kožní lacerace

Méně časté:

Pohmoždění

Většina změn laboratorních hodnot v klinickém hodnocení kombinace ribavirin/peginterferon alfa-2b byla mírného nebo středního stupně. Pokles hemoglobinu, bílých krvinek, destiček, neutrofilů a zvýšení bilirubinu může vyžadovat snížení dávky nebo trvalé vysazení léčby (viz bod 4.2). U některých pacientů léčených v klinickém hodnocení ribavirinem v kombinaci s peginterferonem alfa-2b byly pozorovány změny v laboratorních hodnotách, tyto hodnoty se však během několika málo týdnů po ukončení léčby vrátily k výchozímu stavu. 4.9

Předávkování

V klinických studiích s ribavirinem podávaným v kombinaci s peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b bylo jako maximální předávkování hlášeno užití celkové dávky 10 g ribavirinu (50 tobolek x 200 mg) a 39 mil.m.j. interferonu alfa-2b (13 subkutánních injekcí po 3 mil.m.j.) v průběhu jediného dne, a to u jednoho pacienta v sebevražedném úmyslu. Pacient byl po dobu dvou dnů sledován na jednotce intenzivní péče, aniž by byly pozorovány jakékoli nežádoucí účinky z předávkování.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: přímo účinkující antivirotika, nukleosidy a nukleotidy s výjimkou inhibitorů reverzní transkriptázy, ATC kód: J05A B04.

Ribavirin (Vilarib) je syntetický nukleosidový analog, u něhož byla in vitro prokázána aktivita proti některým RNA i DNA virům. Mechanismus, jímž ribavirin v kombinaci s peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b účinkuje proti HCV, je zatím neznámý. Perorální formy ribavirinu byly zkoušeny v léčbě chronické hepatitidy C jako monoterapie v několika klinických studiích. Z výsledků těchto studií vyplývá, že monoterapie ribavirinem nijak neovlivnila eliminaci HCV-RNA či zlepšení jaterní histologie ani v průběhu 6 až 12 měsíců léčby, ani během 6 měsíců dalšího sledování po jejím ukončení.

Klinické studie s ribavirinem u dospělých

Podávání ribavirinu v kombinaci s peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b bylo hodnoceno v řadě klinických studií. Do těchto studií byli zařazováni pacienti s chronickou hepatitidou C potvrzenou pozitivním nálezem při analýze HCV-RNA polymerázovou řetězovou reakcí (PCR) (> 30 IU/ml), jaterní biopsií konzistentní s histologickou diagnózou chronické hepatitidy bez jakékoli jiné známé příčiny chronické hepatitidy a abnormální sérovou koncentrací ALT.

Dosud neléčení pacienti

Ve třech studiích bylo hodnoceno podávání interferonu u dosud neléčených pacientů; ve dvou z nich byla podávána kombinace ribavirin + interferon alfa-2b (C95-132 a I95-143) a v jedné ribavirin + peginterferon alfa-2b (C/I98-580). Ve všech případech šlo o léčbu v trvání jednoho roku a o další sledování pacientů po dobu šesti měsíců. Setrvalá odpověď na konci dalšího sledování byla po přidání ribavirinu k interferonu alfa-2b významně zvýšena (41 % versus 16 %, p < 0,001).

V klinických studiích C95-132 a I95-143 byla léčba kombinací ribavirin + interferon alfa-2b statisticky významně účinnější než interferon alfa-2b v monoterapii (dvojnásobně vyšší setrvalá odpověď). Při kombinované terapii došlo rovněž k poklesu počtu relapsů. Bylo to prokázáno u všech genotypů HCV, především pak u genotypu 1, kde počet relapsů ve srovnání s monoterapií interferonem alfa-2b poklesl o 30 %.

V klinické studii C/I98-580 byla 1 530 dříve neléčeným pacientům podávána po dobu jednoho roku jedna z následujících kombinací:

-

Ribavirin (800 mg/den) + peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogramu/kg/týden) (n = 511).

-

Ribavirin (1 000/1 200 mg/den) + peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogramu/kg/týden po dobu 1 měsíce, a následně 0,5 mikrogramu/kg/týden po dobu 11 měsíců) (n = 514).

-

Ribavirin (1 000/1 200 mg/den) + interferon alfa-2b (3 mil.m.j. třikrát týdně) (n = 505).

V této studii byla kombinace ribavirin a peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogramu/kg/týden) statisticky významně účinnější než kombinace ribavirin a interferon alfa-2b, a to především u pacientů infikovaných genotypem 1. Setrvalá odpověď byla hodnocena podle počtu odpovědí po šesti měsících od ukončení léčby.

Genotyp HCV a výchozí virová nálož jsou prognostickými faktory, o nichž je známo, že ovlivňují počet příznivých odpovědí na léčbu. V této studii se nicméně ukázalo, že počet příznivých odpovědí na léčbu závisel rovněž na velikosti dávky ribavirinu, podávaného v kombinaci s peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b. U těch pacientů, jimž byl podáván ribavirin v dávkách > 10,6 mg/kg (tzn. 800 mg u typického pacienta o hmotnosti 75 kg), byl počet příznivých odpovědí na léčbu bez ohledu na genotyp HCV i virovou nálož statisticky významně vyšší než u těch pacientů, jimž byl ribavirin podáván v dávkách ≤ 10,6 mg/kg (Tabulka 6), zatímco počet příznivých odpovědí u pacientů léčených dávkami > 13,2 mg/kg byl dokonce ještě vyšší.

Tabulka 6 Počet setrvalých odpovědí na léčbu kombinací ribavirin + peginterferon alfa-2b (v

závislosti na dávce přípravku ribavirinu (mg/kg), genotypu a virovému zatížení)

Genotyp HCV

Dávka

ribavirinu

(mg/kg)

P 1,5/R

P 0,5/R

I/R

Všechny genotypy

Všechny

54 %

47 %

47 %

≤ 10,6

50 %

41 %

27 %

> 10,6

61 %

48 %

47 %

Genotyp 1

Všechny

42 %

34 %

33 %

≤ 10,6

38 %

25 %

20 %

> 10,6

48 %

34 %

34 %

Genotyp 1 ≤ 600 000 IU/ml

Všechny

73 %

51 %

45 %

≤ 10,6

74 %

25 %

33 %

> 10,6

71 %

52 %

45 %

Genotyp 1 > 600 000 IU/ml

Všechny

30 %

27 %

29 %

≤ 10,6

27 %

25 %

17 %

> 10,6

37 %

27 %

29 %

Genotyp 2/3

Všechny

82 %

80 %

79 %

≤ 10,6

79 %

73 %

50 %

> 10,6

88 %

80 %

80 %

P 1,5/R Ribavirin (800 mg) + peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogramů/kg) P 0,5/R Ribavirin (1 000/1 200 mg) + peginterferon alfa-2b (1,5 až 0,5 mikrogramů/kg) I/R

Ribavirin 1 000/1 200 mg) + interferon alfa-2b (3 mil.m.j.)

V samostatné studii byl 224 pacientům s genotypem 2 nebo 3 podáván jednou týdně subkutánně peginterferon alfa-2b v dávce 1,5 mikrogramů/kg v kombinaci s ribavirinem 800 mg – 1 400 mg p.o. po dobu 6 měsíců (dle tělesné hmotnosti, pouze tři pacienti vážící > 105 kg dostali dávku 1 400 mg) (Tabulka 7). 24 % mělo přemosťující fibrózu nebo cirhózu (Knodell 3/4). Tabulka 7

Virologická odpověď na konci léčby, setrvalá virologická odpověď a relaps podle genotypu HCV a virového zatížení*

Ribavirin 800-1400 mg/den a peginterferon alfa-2b 1,5 μg/kg jednou týdně Odpověď při ukončené

terapii

Setrvalá virologická

odpověď

Relaps

Všechny subjekty

94 % (211/224)

81 % (182/224)

12 % (27/224)

HCV 2

100 % (42/42)

93 % (39/42)

7 % (3/42)

≤ 600 000 IU/ml

100 % (20/20)

95 % (19/20)

5 % (1/20)

> 600 000 IU/mL

100 % (22/22)

91 % (20/22)

9 % (2/22)

HCV 3

93 % (169/182)

79 % (143/182)

14 % (24/166)

≤ 600 000 IU/ml

93 % (92/99)

86 % (85/99)

8 % (7/91)

> 600 000 IU/ml

93 % (77/83)

70 % (58/83)

23 % (17/75)

* Jakýkoli subjekt s nedetekovatelnou hladinou HCV-RNA při kontrole ve 12. týdnu a chybějícími údaji z kontroly ve 24. týdnu sledování byl považován za subjekt se setrvalou odpovědí. Jakýkoli subjekt s chybějícími údaji z 12. týdne a po něm byl považován za subjekt bez odpovědi ve 24. týdnu sledování.

Léčba v trvání 6 měsíců v rámci této studie byla pacienty lépe snášena než léčba v trvání jednoho roku v kombinované pivotní studii; přerušení terapie 5 %, vs. 14 %, úprava dávkování 18 %, vs. 49 %.

V nekomparativní studii byl 235 pacientům s genotypem 1 a nízkou virovou náloží (< 600 000 IU/ml) podáván peginterferon alfa-2b v dávce 1,5 mikrogramu/kg subkutánně, jednou týdně, v kombinaci s ribavirinem, dávkovaným podle tělesné hmotnosti. Celkový počet setrvalých odpovědí po 24 týdnech trvání léčby byl 50 %. Čtyřicet jedno procento subjektů (97/235) mělo nedetekovatelné hladiny HCV-RNA v plasmě ve 4. týdnu a 24. týdnu léčby. U této podskupiny bylo procento setrvalých virologických odpovědí 92 % (89/97). Vysoký počet setrvalých odpovědí u této podskupiny pacientů byl identifikován interim analýzou (n=49) a potvrzen podle předpokladu (n=48). Omezené údaje z předchozího období ukazují, že léčba po dobu 48 týdnů by mohla být spojena s vyšším počtem setrvalých odpovědí (11/11) a s menším rizikem relapsu (0/11 ve srovnání s 7/96 po 24 týdnech léčby).

Velké randomizované klinické hodnocení porovnávalo bezpečnost a účinnost 48 týdenní léčby dvěma režimy s peginterferonem alfa-2b/ribavirinem [peginterferon alfa-2b 1,5 μg/kg a 1 μg/kg podkožně jednou týdně, oba v kombinaci s ribavirinem 800 až 1 400 mg p.o. denně (ve dvou rozdělených dávkách)] a peginterferonem alfa-2a 180 μg podkožně jednou týdně s ribavirinem 1 000 až 1 200 mg p.o. denně (ve dvou rozdělených dávkách) u 3 070 dosud neléčených dospělých pacientů s chronickou hepatitidou C genotypu 1. Odpověď na léčbu byla měřena pomocí setrvalé virologické odpovědi (Sustained Virologic Response, SVR) definované nedetekovatelnou hladinou HCV-RNA ve 24. týdnu po léčbě (viz Tabulka 8).

Tabulka 8 Virologická odpověď ve 12. týdnu léčby, odpověď na konci léčby, frekvence relapsů* a setrvalá virologická odpověď (SVR)

Terapeutická skupina

% (počet) pacientů

peginterferon alfa-2b

1,5 µg/kg

+ ribavirin

peginterferon alfa-2b

1 µg/kg

+ ribavirin

peginterferon alfa-2a

180 µg

+ ribavirin

Nedetekovatelná

hladina

HCV-RNA ve 12.

týdnu léčby

40 (407/1 019)

36 (366/1 016)

45 (466/1 035)

Odpověď na konci

léčby*

53 (542/1 019)

49 (500/1 016)

64 (667/1 035)

Relaps*

24 (123/523)

20 (95/475)

32 (193/612)

SVR*

40 (406/1 019)

38 (386/1,016)

41 (423/1 035)

SVR u pacientů

s nedetekovatelnou

hladinou HCV-RNA ve

12. týdnu léčby

81 (328/407)

83 (303/366)

74 (344/466)

*HCV-RNA PCR analýza, s dolním limitem kvantifikace 27 IU/ml Nedostatečná časná virologická odpověď ve 12. týdnu léčby (detekovatelná hladina HCV-RNA s poklesem < 2 log10 oproti výchozí hodnotě) byla kritériem přerušení léčby.

Ve všech třech terapeutických skupinách byl počet setrvalých virologických odpovědí podobný. U pacientů afroamerického původu (což je známý špatný prognostický faktor eradikace HCV) vedla kombinovaná léčba peginterferonem alfa-2b (1,5 μg/kg)/ribavirinem k vyššímu počtu setrvalých virologických odpovědí než při užívání peginterferonu alfa-2b v dávce 1 μg/kg. Při dávce peginterferonu alfa-2b 1,5 μg/kg v kombinaci s dávkou ribavirinu byl počet setrvalých virologických odpovědí nižší u pacientů s cirhózou, u pacientů s normálními hladinami ALT, u pacientů se vstupní virovou náloží > 600 000 IU/ml a u pacientů ve věku > 40 let. Pacienti běloši měli vyšší poměr setrvalých virologických odpovědí než Afroameričani. Mezi pacienty s nedetekovatelnou hladinou HCV-RNA na konci léčby byl poměr relapsů 24 %.

Předvídatelnost setrvalé virologické odpovědi u dosud neléčených pacientů

Virologická odpověď ve 12. týdnu je definována jako minimálně 2-log pokles virové nálože nebo nedetekovatelné koncentrace HCV-RNA. Virologická odpověď ve 4. týdnu je definovaná jako minimálně 1-log pokles virové nálože nebo nedetekovatelné hladiny HCV-RNA. Tyto časové body (4. týden léčby a 12. týden léčby) se ukazují jako prediktivní pro setrvalou odpověď pacienta (Tabulka 9).

Tabulka 9 Prediktivní hodnota virologické odpovědi v průběhu léčení kombinovanou léčbou

peginterferon alfa-2b 1,5 μg/kg/ribavirin 800-1 400 mg

Negativní

Pozitivní

Bez

odpovědi

v

léčebném

týdnu

Bez

setrvalé

odpovědi

Negativní

prediktivní

hodnota

Odpověď

v

léčebném

týdnu

Setrvalá

odpověď

Pozitivní

prediktivní

hodnota

Genotyp 1* Ve 4.týdnu*** (n= 950)

HCV-RNA negativní

834

539

65%

(539/834)

116

107

92%

(107/116)

HCV-RNA negativní nebo snížení virové nálože≥ 1 log

220

210

95%

(210/220)

730

392

54%

(392/730)

Ve 12.týdnu*** (n= 915)

HCV-RNA negativní

508

433

85%

(433/508)

407

328

81%

(328/407)

HCV-RNA negativní nebo snížení virové nálože ≥ 2 log

206

205

N/A

†

709

402

57%

(402/709)

Genotyp 2, 3**

Ve 12.týdnu (n=215)

HCV-RNA negativní

nebo snížení virové nálože ≥ 2 log

2

1

50% (1/2)

213

177

83%

(177/213)

*Genotyp 1 dostává 48 týdenní léčbu **Genotyp 2, 3 dostává 24 týdenní léčbu

***Uvedené výsledky jsou z pohledu z jednoho časového bodu. Pacienti nemuseli být přítomni nebo mohli mít odlišné výsledky ve 4. týdnu nebo ve 12. týdnu.

† V protokolu byla použita tato kritéria: Jestliže ve 12. týdnu byla hladina HCV-RNA pozitivní a snížení od vstupních hodnot < 2log10, byla léčba u pacientů zastavena. Jestliže byla ve 12. týdnu hladina HCV-RNA pozitivní a snížení od vstupních

hodnot ≥ 2log

10, potom se hladina HCV-RNA testovala znovu ve 24. týdnu a jestliže byla pozitivní, byla léčba u pacientů

zastavena.

Pacienti infikovaní současně HCV/HIV

U pacientů infikovaných současně HIV a HCV byla provedena dvě klinická hodnocení. Léčebná odpověď v obou těchto hodnoceních je znázorněna v Tabulce 10. Klinické hodnocení 1 (RIBAVIC; P01017) bylo randomizovanou multicentrickou studií, která zahrnovala 412 dříve neléčených dospělých pacientů s chronickou hepatitidou C, kteří byli současně infikováni HIV. Pacienti byli

randomizováni na ty, kteří byli léčeni ribavirinem (800 mg/den) a peginterferonem alfa-2b (1,5 μg/kg/týden), a na ty, kteří byli léčeni ribavirinem (800 mg/den) a interferonem alfa-2b (3 mil.m.j. třikrát za týden), všichni po dobu 48 týdnů, s obdobím následného sledování 6 měsíců. Klinické hodnocení 2 (P02080) bylo randomizovanou studií s jedním centrem, která zahrnovala 95 dříve neléčených dospělých pacientů s chronickou hepatitidou C, kteří byli současně infikováni HIV.

Pacienti byli randomizováni na skupinu léčenou ribavirinem (800-1 200 mg/den podle tělesné hmotnosti) a peginterferonem alfa-2b (100 nebo 150 μg/týden podle tělesné hmotnosti) a na skupinu léčenou ribavirinem (800-1 200 mg/den podle tělesné hmotnosti) a interferonem alfa-2b (3 mil.m.j. třikrát za týden). Délka léčby činila 48 týdnů, s obdobím následného sledování 6 měsíců, s výjimkou pacientů infikovaných s genotypy 2 nebo 3 a virovou náloží < 800 000 IU/ml (Amplicor), kteří byli léčeni 24 týdnů a 6 měsíců následně sledováni.

Tabulka 10 Setrvalá virologická odpověď na ribavirin v kombinaci s peginterferonem alfa- 2b u

pacientů infikovaných současně HCV/HIV v závislosti na genotypu

Klinické hodnocení 11

Klinické hodnocení 22

Ribavirin

(800 mg/den) +

peginterferon

alfa-2b

(1,5 µg

/kg/týden)

Ribavirin

(800 mg/den)

+

interferon alfa-

2b (3 mil.m.j

3x týdně)

Hodnota

p

a

Ribavirin

(800-1,200 mg/den)

d

+

peginterferon alfa-2b

(100 nebo

150

cµg/týden)

Ribavirin

(800-1,200 mg/

den)

d

+

interferon alfa-

2b

(3 mil.m.j 3x

týdně)

Hodnota

p

b

Všichni

27% (56/205)

20% (41/205)

0,047

44% (23/52)

21% (9/43)

0,017

Genotyp 1, 4

17% (21/125)

6% (8/129)

0,006

38% (12/32)

7% (2/27)

0,007

Genotyp 2, 3

44% (35/80)

43% (33/76)

0,88

53% (10/19)

47% (7/15)

0,730

mil.m.j. = milión mezinárodních jednotek a: hodnota p podle Cochran-Mantel Haenszelova chi-kvadrát testu. b: hodnota p podle chi-kvadrát testu. c: subjekty < 75 kg byly léčeny peginterferonem alfa-2b v dávce100 μg/týden a subjekty ≥ 75 kg dávkou peginterferonu alfa-2b 150 μg/týden. d: dávkování ribavirinu bylo 800 mg pro pacienty < 60 kg, 1 000 mg pro pacienty 60-75 kg a 1 200 mg pro pacienty > 75 kg. 1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Histologická odpověď

Před nasazením léčby a po jejím ukončení byly v klinickém hodnocení 1 prováděny biopsie jater, její výsledky byly dostupné u 210 ze 412 subjektů (51 %). Jak Metavir skóre, tak Ishakův stupeň u subjektů léčených ribavirinem v kombinaci s peginterferonem alfa-2b poklesly. Tento pokles byl významný mezi respondéry (-0,3 u Metavir skóre a –1,2 u Ishakova stupně) a stabilní mezi nonrespondéry (-0,1 u Metavir skóre a –0,2 u Ishakova stupně). Pokud jde o aktivitu, přibližně jedna třetina setrvalých respondérů vykazovala zlepšení a u nikoho nedošlo ke zhoršení. V tomto klinickém hodnocení nebylo zaznamenáno žádné zlepšení známek fibrózy. Došlo k významnému zlepšení steatózy u pacientů infikovaných HCV s genotypem 3.

Dříve léčení pacienti

-

Opětovná léčba peginterferonem alfa-2b v kombinaci s ribavirinem po selhání předchozí léčby (relaps a pacienti, kteří na předchozí léčbu neodpovídali):

V nesrovnávacím klinickém hodnocení 2 293 pacientů se středně závažnou až závažnou fibrózou, u kterých selhala předchozí léčba kombinací interferon alfa/ribavirin, bylo opětovně léčeno peginterferonem alfa-2b v dávce 1,5 mikrogramů/kg podávané podkožně jedenkrát týdně v kombinaci s ribavirinem dávkovaným podle tělesné hmotnosti. Selhání předchozí léčby bylo definováno jako

relaps nebo jako případ, kdy nebylo dosaženo odpovědi (pozitivita HCV-RNA při ukončení léčby trvající alespoň 12 týdnů).

Pacienti, kteří byli HCV-RNA negativní ve 12. týdnu léčby, pokračovali v terapii po dobu 48 týdnů a byli sledováni po dobu 24 týdnů po ukončení léčby. Odpověď na léčbu ve 12. týdnu byla definována jako nedetekovatelná HCV-RNA po 12 týdnech léčby. Setrvalá virologická odpověď (SVR) je definována jako nedetekovatelná HCV-RNA 24 týdnů po léčbě (Tabulka 11).

Tabulka 11 Míry odpovědi na opětovnou léčbu u případů, kde předchozí terapie selhala

Pacienti s nedetekovatelnou HCV-RNA ve 12. týdnu léčby a SVR

po opětovné léčbě

Celkem

populace*

interferon alfa/ribavirin

peginterferon alfa/ribavirin

Odpověď ve 12.

týdnu % (n/N)

SVR % (n/N) 99 % interval

spolehlivosti

Odpověď ve

12. týdnu %

(n/N)

SVR % (n/N) 99 % interval

spolehlivosti

SVR % (n/N)

99 % interval

spolehlivosti

Celkem

38,6(549/1423)

59,4 (326/549) 54,0; 64,8

31,5(272/863)

50,4 (137/272) 42,6; 58,2

21,7 (497-2293) 19,5; 23,9

Předchozí Odpověď

Relaps

67,7 (203/300)

59,6 (121/203) 50,7; 68,5

58,1 (200/344)

52,5 (105/200) 43,4; 61,6

37,7 (243/645) 32,8; 42,6

Genotyp 1/4

59,7 (129/216)

51,2 (66/129) 39,8; 62,5

48,6 (122/251)

44,3 (54/122) 32,7; 55,8

28,6 (134/468) 23,3; 34,0

Genotyp 2/3

88,9 (72/81)

73,6 (53/72) (60,2; 87,0)

83,7 (77/92)

64,9 (50/77) 50,9; 78,9

61,3 (106/173) 51,7;70,8

NR

28,6 (258/903)

57,0 (147/258) 49,0; 64,9

12,4 (59/476)

44,1 (26/59) 27,4; 60,7

13,6 (188/1385) 11,2; 15,9

Genotyp 1/4

23,0 (182/790)

51,6 (94/182) 42,1; 61,2

9,9 (44/446)

38,6 (17/44) 19,7; 57,5

9,9 (123/1242) 7,7; 12,1

Genotyp 2/3

67,9 (74/109)

70,3 (52/74) 56,6; 84,0

53,6 (15/28)

60,0 (9/15) 27,4; 92,6

46,0 (63/137) 35,0; 57,0

Genotyp

1

30,2 (343/1135)

51,3 (176/343) 44,4; 58,3

23,0 (162/704)

42,6 (69/162) 32,6; 52,6

14,6 (270/1846) 12,5; 16,7

77,1 (185/240)

73,0 (135/185) 64,6; 81,4

75,6 (96/127)

63,5 (61/96) 50,9; 76,2

55,3 (203/367) 48,6; 62,0

4

42,5 (17/40)

70,6 (12/17) 42,1; 99,1

44,4 (12/27)

50,0 (6/12) 12,8; 87,2

28,4 (19/67) 14,2; 42,5

METAVIR Skóre fibrózy

F2

46,0 (193/420)

66,8 (129/193) 58,1; 75,6

33,6 (78/232)

57,7 (45/78) 43,3; 72,1

29,2 (191/653) 24,7; 33,8

F3

38,0 (163/429)

62,6 (102/163) 52,8; 72,3

32,4 (78/241)

51,3 (40/78) 36,7; 65,9

21,9 (147/672) 17,8; 26,0

F4

33,6 (192/572)

49,5 (95/192)

29,7 (116/390)

44,8 (52/116)

16,5 (159/966)

40,2; 58,8

32,9; 56,7

13,4; 19,5

Vstupní virová nálož

Vysoká virová nálož (> 600 000 IU/ml)

32,4 (280/864)

56,1 (157/280) 48,4; 63,7

26,5 (152/573)

41,4 (63/152) 31,2; 51,7

16,6 (239/1441) 14,1; 19,1

Nízká virová nálož (≤ 600 000 IU/ml)

48,3 (269/557)

62,8 (169/269) 55,2; 70,4

41,0 (118/288)

61,0 (72/118) 49,5; 72,6

30,2 (256/848) 26,1; 34,2

NR: Non-respondér definovaný pozitivitou sérové/plazmatické HCV-RNA na závěr léčby trvající minimálně 12 týdnů. Plazmatická HCV-RNA se měří v ústřední laboratoři pomocí výzkumné kvantitativní polymerázové řetězové reakce. *Záměr léčit populaci zahrnuje 7 pacientů, u kterých nemohla být předchozí terapie po dobu alespoň 12 týdnů potvrzena.

Celkem přibližně 36 % (821/2 286) pacientů mělo ve 12. týdnu léčby při měření pomocí výzkumného testu (hranice detekce 125 IU/ml) nedetekovatelné hladiny plazmatické HCV-RNA. V této podskupině činila míra setrvalé virologické odpovědi 56 % (463/823). U pacientů se selháním předchozí léčby nepegylovaným či pegylovaným interferonem a negativitou ve 12. týdnu činila míra setrvalé odpovědi 59 %, respektive 50 %. Ze skupiny 480 pacientů se snížením virové nálože > 2 log, ale s detekovatelným virem ve 12. týdnu, pokračovalo v léčbě celkem 188 pacientů. U těchto pacientů byla setrvalá virologická odpověď (SVR) 12 %.

U pacientů, kteří neodpovídali na předchozí terapii pegylovaným interferonem alfa/ribavirinem, byla nižší pravděpodobnost toho, že budou ve 12. týdnu odpovídat na opětovnou léčbu, než u těch, kteří neodpovídali na nepegylovaný interferon alfa/ribavirin (12,4 % vs. 28,6 %). Avšak pokud ve 12. týdnu dosáhli odpovědi, byl jen malý rozdíl v SVR bez ohledu na předchozí léčbu nebo předchozí odpověď.

-

Opětovná léčba pacientů s relapsem při kombinované léčbě ribavirinem a interferonem alfa-2b

Ve dvou studiích bylo hodnoceno podávání ribavirinu v kombinaci s interferonem alfa-2b u pacientů s relapsem onemocnění (C95-144 a I95-145); 345 nemocných s chronickou hepatitidou, u kterých došlo k relapsu po předchozí léčbě interferonem, bylo léčeno po dobu šesti měsíců a poté ještě dalších šest měsíců sledováno. Léčba kombinací ribavirinu a interferonu alfa-2b vedla k setrvalé virologické odpovědi, která byla desetkrát vyšší než při podávání interferonu alfa-2b samotného (49 % versus 5 %, p < 0,0001). Tento pozitivní účinek byl udržován bez ohledu na standardní prediktory odpovědi na interferon alfa-2b, jako je viremie, HCV genotyp a histologický staging.

Údaje o dlouhodobé účinnosti - dospělí

Dvě rozsáhlé dlouhodobé pokračující studie zahrnovaly 1 071 pacientů po terapii v dřívějších klinických hodnoceních s nepegylovaným interferonem alfa-2b (s ribavirinem nebo bez něj), respektive 567 pacientů po terapii v dřívějších klinických hodnoceních s pegylovaným interferonem alfa-2b (s ribavirinem nebo bez něj). Cílem těchto klinických hodnocení bylo posoudit trvání setrvalé virologické odpovědi (sustained virologic response, SVR) a zhodnotit vliv pokračující virové negativity na klinické parametry. Alespoň 5 let bylo po léčbě dlouhodobě sledováno 462, respektive 327 pacientů. K relapsu došlo u 12 ze 492 dlouhodobě reagujících pacientů, respektive pouze u 3 ze 366 dlouhodobě reagujících pacientů.

Kaplan-Meierův odhad pro pokračující setrvalou odpověď po 5 letech je 97 % (95 % interval spolehlivosti: 95-99 %) u pacientů, kterým byl podáván nepegylovaný interferon alfa-2b (s ribavirinem nebo bez něj) a 99 % (95% spolehlivosti: 98-100 %) u pacientů, kterým byl podáván pegylovaný interferon alfa-2b (s ribavirinem nebo bez něj).

Setrvalá virologická odpověď po léčbě chronické HCV interferonem alfa-2b (pegylovaným nebo nepegylovaným, s ribavirinem nebo bez něj) vede k dlouhodobé eradikaci viru, čímž infekce jater odezní a dojde ke klinickému 'vyléčení' chronické HCV. Není však vyloučen výskyt jaterních příhod u pacientů s cirhózou (včetně karcinomu jater).

Klinické studie ribavirinu v pediatrické populaci:

Ribavirin v kombinaci s peginterferonem alfa-2b

Děti a dospívající ve věku od 3 do 17 let s kompenzovanou chronickou hepatitidou C a měřitelnými hladinami HCV-RNA byli zařazeni do multicentrického klinického hodnocení a užívali ribavirin v dávce 15 mg/kg denně a pegylovaný interferon alfa-2b v dávce 60 μg/m

2

jednou za týden po dobu 24

nebo 48 týdnů, podle genotypu HCV a vstupní virové nálože. Všichni pacienti byli sledováni po 24 týdnů po léčbě. Léčeno bylo celkem 107 pacientů, ze kterých bylo 52 % dívek, 89 % bělochů, 67 % s genotypem HCV 1 a 63 % ve věku < 12 let. Zařazená populace se skládala převážně z dětí s hepatitidou C mírného až středního stupně. Vzhledem k nedostatku údajů od dětí s těžkou progresí onemocnění a vzhledem k potenciálu nežádoucích účinků je třeba v této populaci pečlivě zvažovat poměr přínosu a rizika kombinace ribavirinu a pegylovaného interferonu alfa-2b (viz body 4.1, 4.4 a 4.8). Výsledky studie jsou shrnuty v Tabulce 12.

Tabulka 12 Frekvence setrvalé virologické odpovědi (n

a,b (%)) u dětí a dospívajících

bez předchozí léčby podle genotypu a trvání léčby – všechny subjekty

n = 107

24 týdnů

48 týdnů

Všechny genotypy

26/27 (96 %)

44/80 (55 %)

Genotyp 1

-

38/72 (53 %)

Genotyp 2

14/15 (93 %)

-

Genotyp 3

c

12/12 (100 %)

2/3 (67 %)

Genotyp 4

-

4/5 (80 %)

a: Odpověď na léčbu byla definována jako nedetekovatelná HCV-RNA za 24 týdnů po léčbě, spodní limit

detekce = 125 IU/ml.

b: n = počet subjektů s odpovědí/počet subjektů s daným genotypem a přiřazeným trváním léčby c: Pacienti s genotypem 3 a nízkou virovou náloží (< 600 000 IU/ml) měli léčbu užívat po 24 týdnů, zatímco

pacienti s genotypem 3 a vysokou virovou náloží (≥ 600 000 IU/ml) měli léčbu užívat po 48 týdnů.

Ribavirin v kombinaci s interferonem alfa-2b

Děti a dospívající od 3 do 16 let s kompenzovanou chronickou hepatitidou C a měřitelnými hladinami HCV RNA (hodnoceno centrální laboratoří za použití výzkumné RT-PCR analýzy) byly zařazeni do dvou multicentrických klinických studií a užívali ribavirin 15 mg/kg denně a interferon alfa-2b 3 mil.m.j./m

2

třikrát týdně po dobu jednoho roku, následováno 6 měsíci sledování po léčbě. Do studie

bylo zahrnuto celkem 118 pacientů: 57 % bylo mužského pohlaví, 80 % byli běloši, 78 % genotyp 1, 64 % ≤ 12 let. Tato do sledování zahrnutá populace se skládala převážně z dětí s mírnou až středně závažnou hepatitidou C. Četnost setrvalých virologických odpovědí byla v obou multicentrických klinických studiích podobná u dětí a dospívajících jako u dospělých. Vzhledem k nedostatku údajů z těchto dvou multicentrických klinických studií u dětí se závažnou progresí nemoci a k potenciálu nežádoucích účinků je nutné pečlivé zvážení poměru prospěchu/rizika kombinace ribavirinu s interferonem alfa-2b u této populace (viz body 4.1, 4.4 a 4.8). Výsledky studie jsou shrnuty v Tabulce 13.

Tabulka 13 Setrvalá virologická odpověď: děti a mladiství bez předchozí léčby

Ribavirin 15 mg/kg/den

+

interferon alfa-2b 3 mil.m.j./m

2 3x týdně

Celková odpověďa (n = 118)

54 (46 %)*

Genotyp 1 (n = 92)

33 (36 %)*

Genotyp 2/3/4 (n = 26)

21 (81 %)*

* Počet (%) pacientů a Definována jako HCV RNA pod hranicí detekce s použitím RT-PCR analýzy na konci léčby a během dalšího sledování

Údaje o dlouhodobé účinnosti – děti a dospívající

Pětileté, dlouhodobé, observační klinické hodnocení následného sledování zahrnovalo 97 pediatrických pacientů s chronickou hepatitidou C po léčbě ve dvou dříve zmiňovaných multicentrických klinických hodnoceních. Toto klinické hodnocení ukončilo 70 % (68/97) ze všech zařazených subjektů, ze kterých se setrvalou odpovědí vyznačovalo 75 % (42/56). Cílem tohoto klinického hodnocení bylo každoročně hodnotit stálost setrvalé virologické odpovědi (sustained virologic response, SVR) a posoudit vliv pokračující virologické negativity na klinické výsledky u pacientů, u kterých po 48 týdenní léčbě interferonem alfa-2b a ribavirinem přetrvávala odpověď po 24 týdnů. V průběhu dlouhodobého následného sledování po ukončení léčby interferonem alfa-2b a ribavirinem přetrvávala virologická odpověď u všech pediatrických subjektů, až na jednoho. Kaplan-Meierův odhad pro pokračování setrvalé odpovědi u pediatrických pacientů léčených interferonem alfa-2b a ribavirinem během 5 let je 98 % [95 % CI: 95 %, 100 %]. U 98 % pacientů (51/52) s normálními hladinami ALT ve 24. týdnu následného sledování přetrvávaly tyto normální hladiny ALT i při jejich poslední návštěvě.

SVR po léčbě chronické virové hepatitidy C pomocí nepegylovaného interferonu alfa-2b a ribavirinu vede k dlouhodobému očištění od viru umožňujícímu ústup jaterní infekce a klinické „vyléčení“ chronické virové hepatitidy C. Nevylučuje to však příhody spojené s hepatitidou, ke kterým dochází u pacientů s cirhózou (včetně hepatocelulárního karcinomu).

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Po jednorázovém perorálním podání se ribavirin rychle vstřebává (průměr T

max = 1,5 hodiny), po čemž

následuje rychlá distribuce a delší fáze vylučování (poločas vstřebání, distribuce a vylučování jedné dávky je 0,05, respektive 3,73 a 79 hodin). Vstřebávání je rozsáhlé s tím, že asi 10 % radioaktivně značené dávky je vyloučeno stolicí. Absolutní biologická dostupnost se však pohybuje mezi 45 % - 65%, pravděpodobně v důsledku metabolizmu první pasáže. Existuje lineární závislost mezi dávkou a AUCtf po podání jedné dávky ribavirinu v rozmezí 200 - 1 200 mg. Distribuční objem je asi 5 000 l.

Ribavirin se neváže na bílkoviny plazmy.

Ukázalo se, že po podání jedné perorální dávky vykazuje ribavirin vysokou farmakokinetickou variabilitu mezi jedinci i u jednoho jedince (variabilita u jednoho jedince cca 30 % u AUC i Cmax), což

může být způsobeno rozsáhlým metabolizmem při prvním průchodu játry a přenosem v rámci krevního kompartmentu a mimo něj.

Transport ribavirinu do neplasmatického kompartmentu byl velmi rozsáhle studován v červených krvinkách, kde bylo zjištěno, že přednostně probíhá prostřednictvím rovnovážných nukleosidových přenašečů e

s typu. Tento typ přenašečů se nachází téměř ve všech typech buněk a může vysvětlovat

vysoký distribuční objem ribavirinu. Poměr koncentrací ribavirinu v krvi a plazmě je přibližně 60:1; přebytek ribavirinu v krvi je v důsledku hromadění nukleotidů v erytrocytech.

Ribavirin má dvě metabolické cesty: 1) cestu reverzibilní fosforylace; 2) rozkladnou cestu spočívající v deribosylaci a amidové hydrolýze za vzniku metabolitu triazolkarboxykyseliny. Jak ribavirin, tak jeho metabolity triazolkarboxyamid a triazolkarboxykyselina jsou také vylučovány ledvinami.

Při podání vícenásobné dávky je ribavirin výrazně akumulován v plazmě s hodnotou AUC

12hod šestkrát

vyšší u opakovaného podávání než u jednorázové dávky. Po perorálním podání 600 mg dvakrát denně bylo dosaženo rovnovážného stavu přibližně po čtyřech týdnech s průměrnými koncentracemi v plazmě v rovnovážném stavu okolo 2 200 ng/ml. Po skončení dávkování byl poločas kolem 298 hodin, což je pravděpodobně odrazem pomalého vylučování z neplazmatického kompartmentu.

Vliv potravy: Biologická dostupnost jednotlivé perorálně podané dávky ribavirinu se při současném podání potravy s vysokým obsahem tuku zvýšila (hodnoty AUC

tf a Cmax vzrostly o 70 %). Lze

předpokládat, že zvýšená biologická dostupnost v této studii byla důsledkem opožděného transitu ribavirinu nebo modifikovaného pH. Klinická relevance výsledků získaných ve studii s podáním

jednotlivé dávky nebyla zatím stanovena. V pilotní studii účinnosti léčby byli pacienti instruováni, aby za účelem dosažení maximálních plazmatických koncentrací ribavirinu užívali lék současně s jídlem.

Funkce ledvin: U pacientů s dysfunkcí ledvin došlo ke změně farmakokinetiky po jednorázovém podání ribavirinu (zvýšení AUC

tf i Cmax) ve srovnání s kontrolními jedinci (clearance kreatininu > 90

ml/min). K tomu zřejmě dochází v důsledku snížení zdánlivé clearance u těchto pacientů. Koncentrace ribavirinu se hemodialýzou zásadně nemění.

Funkce jater: Farmakokinetika jedné dávky ribavirinu u pacientů s lehkou, mírnou či těžkou dysfunkcí jater (Child-Pughova klasifikace A, B nebo C) je podobná jako u normálních kontrolních jedinců.

Pacienti ve vyšším věku (≥ 65 let): U starších jedinců nebylo provedeno konkrétní hodnocení farmakokinetiky. V populační farmakokinetické studii však nebyl věk klíčovým faktorem ve farmakokinetice ribavirinu; určujícím faktorem je funkce ledvin.

Analýza populační farmakokinetiky byla provedena pomocí občasných vzorků hodnot sérových koncentrací u čtyř kontrolovaných klinických studií. Vzniklý model clearance ukázal, že hlavními proměnnými jsou tělesná hmotnost, pohlaví, věk a sérový kreatinin. U mužů byla clearance přibližně o 20 % vyšší než u žen. Clearance se zvyšovala v závislosti na tělesné hmotnosti a snižovala ve věku nad 40 let. Účinky těchto proměnných na clearance ribavirinu mají zřejmě omezený klinický význam v důsledku významné zbytkové variability, která v daném modelu již nebyla zahrnuta.

Pediatrická populace

Ribavirin v kombinaci s peginterferonem alfa-2b

Farmakokinetické vlastnosti ribavirinu a peginterferonu alfa-2b podávaných ve více dávkách u dětí a dospívajících pacientů s chronickou hepatitidou C byly hodnoceny v klinické studii. U dětí a dospívajících pacientů užívajících dávku peginterferonu alfa-2b stanovenou podle tělesného povrchu, 60 μg/m2/týden, je předpokládaný odhad logaritmicky transformovaného koeficientu expozice během dávkovacího intervalu o 58 % (90 % CI: 141-177 %) vyšší než u dospělých užívajících dávku 1,5 μg/kg/týden. Farmakokinetika ribavirinu (normalizovaná podle dávky) byla v tomto klinickém hodnocení podobná jako farmakokinetika hlášená v dřívějším klinickém hodnocení ribavirinu v kombinaci s interferonem alfa-2b u dětí a dospívajících pacientů i u dospělých pacientů.

Ribavirin v kombinaci s interferonem alfa-2b

Farmakokinetické vlastnosti ribavirinu a interferonu alfa-2b podávaných ve více dávkách dětem a dospívajícím ve věku 5 až 16 let s chronickou hepatitidou C jsou shrnuty v Tabulce 14. Farmakokinetika ribavirinu a interferonu alfa-2b (při zohlednění dávky) je podobná u dospělých i dětí nebo dospívajících.

Tabulka 14

Průměrné (% CV) farmakokinetické parametry pro interferon alfa-2b a ribavirin podávané ve více dávkách pediatrickým pacientům s chronickou hepatitidou C

Parametr

Ribavirin

15 mg/kg/den jako 2 dílčí

dávky (n = 17)

Interferon alfa-2b

3 mil. m.j./m

2 3xtýdně

(n = 54)

Tmax (h)

1,9 (83)

5,9 (36)

Cmax (ng/ml)

3 275 (25)

51 (48)

AUC*

29 774 (26)

622 (48)

Vypočítaná clearance l/hr/kg

0,27 (27)

Nehodnoceno

*AUC12 (ng.h/ml) pro ribavirin; AUC0-24 (IU.h/ml) pro interferon alfa-2b

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ribavirin: Ribavirin je embryotoxický či teratogenní, popřípadě obojí, v dávkách hluboko pod doporučenou dávkou pro člověka u všech zvířecích druhů, s nimiž byly studie prováděny. Byly zaznamenány malformace lebky, patra, očí, čelisti, končetin, kostry a trávicího ústrojí. Četnost a závažnost teratogenních účinků se zvyšovaly se stupňující se dávkou. Docházelo ke zkrácení přežití plodu i mláďat.

V klinické studii toxicity u novorozených potkanů, v níž se mláďatům podával 7. až 63. den po narození ribavirin v dávce 10, 25 a 50 mg/kg, bylo prokázáno na dávce závislé zpomalení celkového růstu, které se následně projevilo jako mírné snížení tělesné hmotnosti, temeno-kostrční délky a délky kostí. Po uplynutí doby rekonvalescence byly změny na kosti holenní a stehenní minimální, i když v porovnání s kontrolními subjekty všeobecně statisticky významné, a to u samců při všech dávkováních a u samic při léčbě dvěma nejvyššími dávkami léku. Na kosti se nepozorovaly žádné histopatologické účinky. Nebyl zaznamenán žádný vliv ribavirinu na neurobehaviorální nebo reprodukční vývoj. Plazmatické koncentrace zjištěné u mláďat potkanů byly nižší než koncentrace zjištěné při terapeutické dávce u lidí.

Červené krvinky jsou hlavním terčem toxicity ribavirinu ve zvířecích studiích. Krátce po začátku dávkování se objevila anémie, která je však rychle reverzibilní po ukončení léčby.

V tříměsíčních a šestiměsíčních studiích u myší se při zkoumání ribavirinem vyvolaných účinků na varlata a sperma vyskytly abnormality ve spermatu v dávkách 15 mg/kg a vyšších. Systémová expozice zvířat těmto dávkám je významně nižší než ta, které se dosáhne u lidí terapeutickými dávkami. Po ukončení léčby došlo k téměř úplnému zotavení z ribavirinem vyvolané toxicity varlat po jednom či dvou spermatogenních cyklech (viz bod 4.6).

Studie genotoxicity prokázaly, že ribavirin vykazuje určitou genotoxickou aktivitu. Ribavirin byl aktivní v in vitro transformačním Balb/3T3 testu. Genotoxická aktivita byla pozorována v testu myšího lymfomu i při mikronukleárním testu na myších při dávkách 20-200 mg/kg. Dominantní test letality u potkanů byl negativní, což ukazuje, že dojde-li u potkanů k mutacím, nejsou přenášeny samčími gametami.

Konvenční studie karcinogenity u hlodavců s nízkou expozicí ve srovnání s terapeutickou expozicí u lidí (přibližně 0,1x u potkanů a 1x u myší) neprokázaly karcinogenicitu ribavirinu. Kromě toho ve studii karcinogenicity po dobu 26 týdnů za použití heterozygotního p53 (±) modelu u myší, při maximální tolerované dávce 300 mg/kg (faktor plasmatické expozice přibližně 2,5 ve srovnání s expozicí u lidí) nevyvolal ribavirin nádory. Tyto studie naznačují, že karcinogenní potenciál ribavirinu není pravděpodobný.

Ribavirin plus interferon: Pokud je ribavirin užit v kombinaci s peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b, nevyvolává žádné jiné účinky, než jaké byly již dříve pozorovány při jeho užití v monoterapii. Hlavní změnou související s léčbou byla reverzibilní mírná až středně závažná anémie, jejíž závažnost byla větší, než je při anémii vyvolané kteroukoli z léčivých látek samostatně.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Obsah tobolky:

Mikrokrystalická celulóza,

Monohydrát laktózy,

Sodná sůl kroskarmelózy,

Povidon.

Tobolka:

Želatina,

Oxid titaničitý (E171).

Potisk tobolky:

Šelak,

Propylenglykol,

Roztok amoniaku 30%,

Žlutý oxid železitý (E172),

Indigokarmín (E132),

Oxid titaničitý (E171).

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5

Druh obalu a obsah balení

Lahvičky z vysokodenzního polyethylenu (HDPE) s polypropylenovým (PP) těsnícím bezpečnostním šroubovacím uzávěrem, v krabičce.

Vilarib 200 mg tvrdé tobolky je dostupný v následujících velikostech balení:

84 tobolek (100 ml lahvička) a 112, 140 nebo 168 tobolek (250 ml lahvička).

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ICN Polfa Rzeszów S.A.

Przemysłowa 2

35-959 Rzeszów

Polsko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

42/606/12-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

21.11.2012

10.

DATUM REVIZE TEXTU

21.11.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

VILARIB 200 mg tvrdé tobolky Ribavirinum 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tvrdá tobolka obsahuje ribavirinum 200 mg. 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje monohydrát laktózy. Další údaje naleznete v příbalové informaci. 4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

84 tvrdých tobolek 112 tvrdých tobolek 140 tvrdých tobolek 168 tvrdých tobolek 5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do: 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny. 11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ICN Polfa Rzeszów S.A.

Przemysłowa 2

35-959 Rzeszów

Polsko 12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Reg.č.: 42/606/12-C 13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.: 14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

vilarib 200 mg tvrdé tobolky

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU LAHVIČKA 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

VILARIB 200 mg tvrdé tobolky Ribavirinum 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tvrdá tobolka obsahuje ribavirinum 200 mg. 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje monohydrát laktózy. Další údaje naleznete v příbalové informaci. 4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

84 tvrdých tobolek 112 tvrdých tobolek 140 tvrdých tobolek 168 tvrdých tobolek 5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do: 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny. 11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ICN Polfa Rzeszów S.A.

Przemysłowa 2

35-959 Rzeszów

Polsko 12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Reg.č.: 42/606/12-C 13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. š.: 14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU