Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls113859/2011a příloha k sp. zn. sukls58308/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

VILARIB 200 mg potahované tabletyVILARIB 400 mg potahované tabletyVILARIB 600 mg potahované tablety

ribavirinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékařinebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1.

Co je přípravek VILARIB a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek VILARIB užívat

3.

Jak se přípravek VILARIB užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak přípravek VILARIB uchovávat

6.

Další informace

1. CO JE PŘÍPRAVEK VILARIB A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Ribavirin je antivirotikum. Potlačuje množení mnoha typů virů v těle.

Ribavirin se vždy užívá s dalším lékem, interferonem, k léčbě jaterního onemocnění nazývanéhohepatitida typu C. Neměl by být užíván samostatně. K interferonu, který obdržíte, dostanete samostatnou příbalovou informaci. V tomto příbalovém letáku naleznete informace pouze o ribavirinu.

Není-li hepatitida typu C léčena, existuje nebezpečí trvalého poškození jater, která pak nebudou pracovat správně. Také existuje riziko, že dlouhodobé infekce jater tímto virem mohou posléze vést k rakovině jater.

Ribavirin v kombinaci s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a lze použít k léčbě chronické hepatitidy typu C u:



dospělých, kteří dosud pro svůj stav nebyli léčeni nebo



dospělých, kteří byli léčeni dříve a reagovali buď na peginterferon alfa-2a nebo interferon alfa-2a,ale posléze u nich došlo po ukončení léčby k relapsu (návratu příznaků) infekce.

Kombinaci ribavirinu a peginterferonu alfa-2a lze použít k léčbě pacientů infikovaných také některými typy HIV.

2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK VILARIB UŽÍVAT

Ribavirin není vhodný pro každého.Neužívejte přípravek Vilarib, jestliže:



jste alergický/á (přecitlivělý/á) na ribavirin nebo na kteroukoli další složku přípravku Vilarib (viz bod 6 této příbalové informace). Alergické reakce mohou zahrnovat vyrážku, svědění, otok obličeje, rtů, jazyka, rukou nebo nohou nebo dýchací potíže.



jste těhotná nebo plánujete těhotenství nebo pokud kojíte. Dříve než začnete přípravek Vilaribužívat, musíte si přečíst bod "Těhotenství a kojení", uvedený níže. Informace v této části je VELMI DŮLEŽITÁ.



máte závažné problémy se srdcem nebo jste je měla v posledních šesti měsících.



máte poškozená játra a ta nepracují správně.



máte poruchu krve, včetně určitých typů dědičné anémie spojené s poruchami Vašich červenýchkrvinek (talasemie nebo srpkovitá anémie).



máte určitý typ HIV-AIDS. Váš lékař bude vědět, zda je léčba ribavirinem vhodná.

Přípravek Vilarib nebyl testován u osob do 18 let.

Zvláštní opatrnosti při užívání přípravku Vilarib je zapotřebí



Ribavirin může vyvolat rakovinu nebo poškodit nenarozené děti. Při zacházení s tabletami buďte velmi opatrní. Tablety nerozlamujte ani nedrťte ani nezacházejte s rozlomenými/rozdrcenými tabletami. Po zacházení s tabletami si dobře umyjte ruce.



Dříve než začnete užívat ribavirin, přečtěte si příbalovou informaci k interferonu, který budete také užívat.



Dříve než začnete tento přípravek užívat, sdělte svému lékaři, zda jste prodělali srdeční infarkt nebo máte srdeční problémy, těžké onemocnění jater (mimo chronické hepatitidy C), zda jste byli někdy léčeni pro depresi nebo jakékoli jiné psychiatrické poruchy, zmatenost, bezvědomí nebo zda jste měli sebevražedné myšlenky nebo zda jste se pokusili o sebevraždu.



Před zahájením léčby Váš lékař provede rutinní vyšetření krve pro kontrolu krve, funkce ledvin a jater. Tyto testy budou opakovány po 2 a 4 týdnech léčby a dále tak často, jak bude Váš lékař považovat za nutné.



Před zahájením léčby ribavirinem může být u některých pacientů nutné provedení jaterních testů. Váš lékař vám sdělí, zda je třeba testy provést.



Před zahájením léčby může být nutné vyšetřit funkci Vašich ledvin, zejména jste-li ve věku nad 65 let nebo máte-li problémy s ledvinami. Máte-li problém s ledvinami nebo jste na dialýze, může Váš lékař rozhodnout, že pro Vás léčba ribavirinem není vhodná a léčba může být zastavena nebo dávka ribavirinu snížena.



Pokud máte nebo jste někdy měli dnu, Váš lékař Vás bude pečlivě sledovat, protože ribavirin může způsobit recidivu tohoto problému. Jestliže si všimnete příznaků dny (bolesti kloubů) v průběhu léčby, měli byste o tom ihned informovat svého lékaře.



Pokud máte HIV-AIDS, musíte svou léčbu s lékařem konzultovat.

Ženy

 Ribavirin nesmí být podáván těhotným ženám, protože je možné, že by to mohlo vést k potratu nebo k

narození poškozeného dítěte nebo k problémům u dítěte po jeho narození.

 Než začnete užívat ribavirin, musíte se ujistit, že nejste těhotná. Musí to být potvrzeno těhotenským

testem. Informujte svého lékaře, pokud jste nebo pokud se domníváte, že byste mohla být těhotná, dříve než začnete užívat ribavirin.

 Jste-li žena a užíváte ribavirin a jste ve fertilním věku, Vy a Váš partner musíte během léčby a čtyři

měsíce po jejím ukončení používat dvě účinné metody antikoncepce. Měla byste mít negativní těhotenský test před zahájením léčby ribavirinem a každý měsíc během trvání léčby po dobu 4 měsíců

po ukončení léčby. Pokud potřebujete radu, týkající se antikoncepce, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete ribavirin užívat. Pokud nedopatřením otěhotníte, lékař s Vámi zkonzultuje rizika a poradí Vám.

Muži

 Ribavirin může být vylučován do spermatu. Je důležité, aby spermatu obsahujícímu ribavirin nebylo

umožněno započít těhotenství nebo se přiblížit k nenarozenému dítěti.

 Pokud jste muž a užíváte ribavirin, nesmíte mít sex s těhotnou ženou bez použití kondomu. Je-li Vaše partnerka ve fertilním věku a není těhotná, musí si před zahájením Vaší léčby provést

těhotenský test a každý měsíc během léčby a po dobu 7 měsíců od ukončení léčby.

 Jste-li pacient, Vy a Vaše partnerka musíte používat dvě účinné metody antikoncepce během léčby a

po dobu 7 měsíců od ukončení léčby.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu, včetně rostlinných přípravků.

Ribavirin může snížit účinek zidovudinu nebo stavudinu (léků, používaných v případě, že jste HIV pozitivní nebo máte AIDS). Váš lékař Vám bude pravidelně provádět kontrolní krevní testy, aby se ujistil, že se Vaše infekce HIV nezhoršuje; pokud ano, může být léčba ribavirinem ukončena.

Užívání ribavirinu s didanosinem nebo abacavirem (léky užívané v případě infekce HIV) se nedoporučuje, protože by se mohla zvýšit četnost výskytu některých nežádoucích účinků didanosinu a mohlo by se zvýšit riziko nežádoucích účinků (např. laktátová acidóza, což je hromadění kyseliny mléčné v těle) jiných léků užívaných k léčbě infekce HIV.

Užívání přípravku Vilarib s jídlem a pitímRibavirin musí být užíván s jídlem a pitím.

Těhotenství a kojeníRibavirin může být pro nenarozené dítě velmi škodlivý. Je velmi důležité, aby muži a ženy ve fertilním věku,kteří užívají ribavirin, přijali zvláštní opatření ve své sexuální aktivitě, pokud existuje jakákoli šance na otěhotnění.

Během užívání ribavirinu nesmíte kojit. Ribavirin může přecházet do mléka a poškodit Vaše dítě.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůVaše schopnosti mohou být ovlivněny. Neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte stroje, pokud se cítíteunavení, ospalí nebo zmatení.

Důležité informace o některých složkách přípravku VilaribTento přípravek obsahuje laktosu. Pokud Vám Váš lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

3. JAK SE PŘÍPRAVEK VILARIB UŽÍVÁ

Váš lékař rozhodne, kolik ribavirinu potřebujete užívat. Dávka závisí na Vaší tělesné hmotnosti a také na Vašem celkovém zdravotním stavu. Dávka, kterou máte užívat, se může změnit. To bude záviset na výsledcích krevních testů. Jestliže máte nepříjemné nežádoucí účinky, může být dávka snížena. Vždy užívejte přípravek Vilarib přesně podle pokynů svého lékaře. Vaše dávka bude uvedena na obalu přípravku. Pečlivě si zkontrolujte informaci na obalu, abyste věděli, kolik tablet a jak často máte užívat.

Úspěšnost léčby závisí na typu viru hepatitidy typu C, na užívání léčby, jak Vám bylo předepsáno, a na dalších faktorech, například na Vašem věku a stavu Vašich jater. Lékař, který Vám doporučí užívat ribavirin společně s interferonem, má s léčbou infekce hepatitidy typu C zkušenosti. Váš lékař s Vámi prodiskutuje léčbu a může odpovědět na Vaše případné dotazy.

Tablety by měly být užívány dvakrát denně s jídlem. Měly by být polknuty celé a neměly by se rozlamovatani žvýkat.



Dospělí (nad 18 let):Obvyklá dávka ribavirinu je 800, 1000 nebo 1200 mg denně v závislosti na různých faktorech včetně tělesné hmotnosti.



Ribavirin se vždy užívá buď s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a. Tyto léky jsou podávány injekčně.



Mějte na paměti, že léčba sestává z ribavirinu a interferonu. Ujistěte se, že víte, jak a kdy oba léky užívat. Pokud si nejste jistí, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.



Ribavirin se nedoporučuje pro užití u osob do 18 let.

Léčba obvykle trvá tři až šest měsíců a může pokračovat po dobu jednoho roku. Délka léčby závisí na tom, zda jste byli léčeni interferonem před infekcí hepatitidou typu C, na typu viru hepatitidy typu C, který máte, a na dalších faktorech, např. na Vašem věku, pohlaví a stavu Vašich jater před zahájením léčby. Váš lékař Vám vysvětlí, jak dlouho bude léčba trvat.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Vilarib, než jste měl(a)Pokud jste si užil(a), nebo pokud si myslíte, že jste užil(a) příliš mnoho tablet, měl(a) byste okamžitě vyhledat lékařskou pomoc.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek VilaribPokud vynecháte dávku, užijte ji, jakmile si vzpomenete, a další dávku si vezměte v obvyklém čase. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou tabletu.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Vilarib

Jestliže jste přestali přípravek Vilarib užívat, sdělte to svému lékaři.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Ribavirin je silné antivirotikum a používá se k léčbě závažných onemocnění. Podobně jako všechny léky může mít i přípravek Vilarib nežádoucí účinky, z nichž některé se mohou vyskytnout zcela běžně a mohou být nepříjemné. Je důležité, abyste zvážili přínos léčby proti rizikům nežádoucích účinků. Vše, o čem si myslíte, že by mohlo být nežádoucím účinkem, byste měli zkonzultovat se svým lékařem.

U některých osob se během léčby ribavirinem v kombinaci s interferonem vyskytly deprese a v některých případech měli lidé sebevražedné myšlenky nebo agresivní chování (někdy namířené proti druhým). Někteří pacienti dokonce spáchali sebevraždu. Určitě vyhledejte lékařskou pomoc, jakmile si všimnete, že se u Vás objevuje deprese nebo sebevražedné myšlenky nebo dojde ke změně ve Vašem chování. Možná budete chtít zvážit požádat člena rodiny nebo blízkého přítele, aby Vám pomohl zůstat ostražitý ke známkám deprese nebo změnám ve Vašem chování.

Jestliže se u Vás projeví alergická reakce (zrudnutí kůže, svědění), přestaňte tablety okamžitě užívat a obraťte se co nejdříve na svého lékaře. Měli byste ihned informovat svého lékaře, jestliže se u Vás objeví dušnost nebo dojde k otoku obličeje. Tyto reakce jsou vzácné, ale vyžadují urgentní (naléhavé)lékařské ošetření.

Během léčby Vám bude lékař pravidelně odebírat vzorky krve pro kontrolu změn bílých krvinek (buňky, které bojují proti infekci), červených krvinek (krevní částice, které přenáší kyslík), krevních destiček (krevní částice, které se podílí na zástavě krvácení a srážení krve), funkce jater nebo změn ostatních laboratorních hodnot.

Ihned uvědomte svého lékaře, pokud zaznamenáte některý z následujících nežádoucích účinků: silná bolest na hrudi; přetrvávající kašel; nepravidelný srdeční rytmus; zmatenost; deprese; silná bolest břicha; krev ve stolici (nebo černá dehtovitá stolice); silné krvácení z nosu; horečka nebo zimnice; problémy se zrakem. Tyto nežádoucí účinky se mohou vyskytnout při užívání ribavirinu v kombinaci s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a. Tyto nežádoucí účinky mohou být vážné a mohou vyžadovat urgentní (neodkladné) lékařské ošetření.

Velmi časté nežádoucí účinky kombinace pegylovaného alfa interferonu a ribavirinu (které se vyskytly u více než 1 osoby z 10) jsou:

Poruchy krve: Anémie (nízký počet červených krvinek)Poruchy metabolismu: ztráta chuti k jídluPsychiatrické poruchy: depresivní pocity (pocity sklíčenosti, negativní pocity o své osobě nebo pocity beznaděje), nespavostPoruchy nervového systému: bolest hlavy, potíže s koncentrací a závratěRespirační poruchy: kašel, dušnostGastrointestinální poruchy: průjem, nevolnost, bolesti břichaKožní poruchy: padání vlasů a kožní reakce (včetně svědění, dermatitidy nebo suché kůže).Poruchy pohybového systému: bolesti kloubů a svalůCelkové poruchy: horečka, slabost, únava, třes, zimnice, bolest, podráždění v místě vpichu a podrážděnost (snadno dojde k rozčilení se)

Časté nežádoucí účinky kombinaci pegylovaného alfa interferonu a ribavirinu (které se vyskytly u 1 až 10 osob ze 100):

Infekční onemocnění: infekce horních cest dýchacích, bronchitida, plísňová infekce úst a opar (běžně se opakující virová infekce postihující rty, ústa)Poruchy krve: snížený počet krevních destiček (podílí se na zástavě krvácení a srážení krve) a zvětšení mízních uzlin.Endokrinní poruchy: snížená nebo zvýšená funkce štítné žlázyPsychiatrické poruchy: poruchy nálady/emocí, úzkost, agresivita, nervozita, snížená sexuální touhaPoruchy nervového systému: poruchy paměti, mdloby, snížená svalová síla, migréna, necitlivost, brnění, pálení, třes, poruchy chuti, noční můry, spavostOční poruchy: rozmazané vidění, bolest očí, zánět očí a suchost očí.

Ušní poruchy: točení hlavy, bolest uchaSrdeční poruchy: rychlá srdeční akce, bušení srdce, otoky končetin.Cévní poruchy: návaly horka/zrudnutíRespirační poruchy: dušnost při fyzické aktivitě, krvácení z nosu, zánět nosu a hrdla (nasopharyngitida), infekce nosu a vedlejších nosních dutin (prostory v obličejové části lebky, vyplněné za normálních okolností vzduchem), rýma, bolest v krkuGastrointestinální poruchy: zvracení, poruchy trávení, potíže s polykáním, vředy v ústech, krvácení z dásní, zánět jazyka a ústní dutiny, plynatost (nadměrné množství vzduchu nebo plynů), zácpa, sucho v ústech.Poruchy kůže: vyrážka, zvýšené pocení, lupénka, kopřivka, ekzém, citlivost na sluneční světlo, noční poceníPoruchy pohybového systému: bolest zad, zánět kloubů, svalová slabost, bolest kostí, bolest šíje, bolest svalů, svalové křečePoruchy reprodukčního systému: impotence (neschopnost udržet erekci)Celkové poruchy: bolest na hrudi, chřipkové příznaky, malátnost, letargie, návaly horka, žízeň, snížení hmotnosti.

Méně časté nežádoucí účinky kombinace pegylovaného alfa interferonu a ribavirinu (které se vyskytly u 1 až 10 osob z 1000):

Infekční onemocnění: infekce dolních cest dýchacích, infekce močových cest, kožní infekceNovotvary benigní a maligní: zhoubné nádory jaterPoruchy imunitního systému: sarkoidóza (zánětlivé postižení různých orgánů v celém těle), zánět štítné žlázy. Endokrinní poruchy: diabetes (zvýšení krevního cukru)Poruchy metabolismu: dehydratacePsychiatrické poruchy: myšlenky na sebevraždu, halucinace (poruchy vnímání), vztekPoruchy nervového systému: ztráta sluchu, periferní neuropatie (postižení nervů postihující končetiny)Poruchy oka: krvácení do sítnice (zadní části oka)Cévní poruchy: vysoký krevní tlakRespirační poruchy: pískot při dýcháníGastrointestinální poruchy: krvácení do trávicího traktu, zánět rtů, zánět dásníPoruchy jater: zhoršení funkce jater

Vzácné nežádoucí účinky kombinace pegylovaného alfa interferonu a ribavirinu (které se vyskytly u 1 až 10osob z 10 000):

Infekční onemocnění: infekce srdce, infekce zevního uchaPoruchy krve: závažné snížení počtu červených krvinek, bílých krvinek a krevních destičekPoruchy imunitního systému: závažné alergické reakce, systémový lupus erythematodes (onemocnění, kdy tělo napadá vlastní buňky), revmatoidní artritida (autoimunitní onemocnění)Psychiatrické poruchy: sebevražda, psychotické poruchy (závažné osobnostní problémy a zhoršení fungování v běžných sociálních situacích)Poruchy nervového systému: koma (déletrvající hluboké bezvědomí), křeče, obrna lícního nervuPoruchy oka: zánět a otok zrakového nervu, zánět sítnice, vřed rohovkySrdeční poruchy: infarkt myokardu, srdeční selhání, srdeční bolesti, zrychlení srdečního rytmu, poruchy rytmu nebo zánět perikardu (osrdečníku)Cévní poruchy: krvácení do mozkuRespirační poruchy: Intersticiální pneumonie (zánět plic s fatálními následky), krevní sraženiny v plicíchGastrointestinální poruchy: žaludeční vřed, zánět slinivky Poruchy jater: selhání jater, zánět žlučových cest, ztukovatění jaterPoruchy pohybového systému: zánět svalůPoranění a otravy: předávkování léčivou látkou

Velmi vzácné nežádoucí účinky kombinace pegylovaného alfa interferonu a ribavirinu (které se vyskytly u méně než 1 osoby z 10 000):

Poruchy krve: aplastická anémie (snížení počtu červených krvinek, bílých krvinek a krevních destiček vyvolané útlumem kostní dřeně)Poruchy imunitního systému: idiopatická (nebo trombotická) trombocytopenická purpura (zvýšená tvorba modřin, krvácení, snížený počet krevních destiček, anémie a extrémní slabost)Oční poruchy zraku: ztráta zrakuPoruchy kůže: toxická epidermální nekrolýza / Stevens-Johnsonův syndrom/ erythema multiforme (spektrum vyrážek s různým stupněm závažnosti, které mohou být spojeny s tvorbou puchýřů v ústech, nosu, očích a na ostatních sliznicích), angioedém (otok kůže a sliznic)

Jestliže jste infikován(a) oběma viry, HCV i HIV, a dostáváte intenzivní antiretrovirovou léčbu (HAART),přidání ribavirinu k peginterferonu alfa-2a nebo interferonu alfa-2a může způsobit tyto nežádoucí účinky: smrtelné selhání jater, periferní neuropatii (necitlivost, brnění nebo bolest v rukou nebo nohou), zánět slinivky břišní (příznaky mohou zahrnovat bolest břicha, nevolnost a zvracení), laktátovou acidózu (hromadění kyseliny mléčné v těle, což vede k překyselení krve), chřipku, zápal plic, emoční labilitu(výkyvy nálad), apatii (letargii), tinitus (zvonění v uších), faryngolaryngeální bolest (bolesti v zadní části úst a v krku), cheilitidu (suché a popraskané rty), získanou lipodystrofii (zvýšené množství tuku v horní části zad a krku) a chromaturii (změna zabarvení moči).

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Rovněž byste si měli přečíst příbalovou informaci peginterferonu alfa-2a nebo interferonu alfa-2a pro další informace, související s nežádoucími účinky těchto léků.

5. JAK PŘÍPRAVEK VILARIB UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.Přípravek Vilarib nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce a na štítku lahvičky. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Neužívejte přípravek Vilarib, pokud si všimnete viditelných známek poškození.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Vilarib obsahuje

Léčivou látkou je ribavirinum. Jedna potahovaná tableta obsahuje ribavirinum 200, 400 nebo 600 mg. Pomocnými látkami jsou mikrokrystalická celulosa, monohydrát laktosy, sodná sůl kroskarmelosy, povidonK30 a magnesium-stearát v jádru tablety, potahová vrstva tablety obsahuje karnaubský vosk, polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E171), makrogol 3350 a mastek. Tablety přípravku Vilarib 200 mg obsahují barvivo hlinitý lak indigokarmínu (E132).

Tablety přípravku Vilarib 400 mg a 600 mg obsahují barvivo hlinitý lak brilantní modře FCF (E133).

Jak přípravek Vilarib vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Vilarib 200 mg jsou modré potahované tablety bez půlicí rýhy, na jedné straně označené logem 3RP, na druhé straně "200". Velikost balení: 168 tablet. Přípravek Vilarib 400 mg jsou modré potahované tablety bez půlicí rýhy, na jedné straně označené logem 3RP, na druhé straně "400". Velikost balení: 56 tablet. Přípravek Vilarib 600 mg jsou modré potahované tablety bez půlicí rýhy, na jedné straně označené logem 3RP, na druhé straně "600". Velikost balení: 56 tablet.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci:ICN Polfa Rzeszów S.A.Przemysłowa 235-959 RzeszówPolsko

Výrobce:Penn Pharmaceuticals Services Ltd., Tafarnaubach Industrial Estate, Tredegar, Gwent, NP22 3AAVelká Británie

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:

Rakousko

Ribavirin Three Rivers Filmtabletten

Dánsko

Ribavirin Three Rivers filmovertrukne Tabletter

Řecko

Rixor επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Irsko

Ribavirin film coated tablets

Polsko

Vilarib tabletki powlekane

Španělsko

Ribavirina Three Rivers Comprimidos

Tato příbalová informace byla naposledy schválena:10.8.2011

Příloha č. 3 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls113859/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

VILARIB 200 mg potahované tabletyVILARIB 400 mg potahované tabletyVILARIB 600 mg potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Vilarib 200 mg:Jedna potahovaná tableta obsahuje ribavirinum 200 mg. Pomocné látky: jedna potahovaná tableta obsahuje monohydrát laktosy 15 mg.

Vilarib 400 mg:Jedna potahovaná tableta obsahuje ribavirinum 400 mg.Pomocné látky: jedna potahovaná tableta obsahuje monohydrát laktosy 30 mg.

Vilarib 600 mg:Jedna potahovaná tableta obsahuje ribavirinum 600 mg.Pomocné látky: jedna potahovaná tableta obsahuje monohydrát laktosy 45 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety.

Vilarib 200 mg:Modré potahované tablety bez půlicí rýhy, na jedné straně označené logem 3RP, na druhé straně “200”.

Vilarib 400 mg:Modré potahované tablety bez půlicí rýhy, na jedné straně označené logem 3RP, na druhé straně “400”.

Vilarib 600 mg:Modré potahované tablety bez půlicí rýhy, na jedné straně označené logem 3RP, na druhé straně “600”.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Ribavirin je indikován k léčbě chronické hepatitidy C a musí být používán pouze jako součást kombinované léčby s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a. Monoterapie ribavirinem se nesmí používat.

Kombinace ribavirinu s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a je indikována u dospělých pacientů, kteří mají pozitivní výsledky HCV-RNA v séru, včetně pacientů s kompenzovanou cirhózou (viz bod 4.4). Kombinace s peginterferonem alfa-2a je indikována u pacientů současně infikovaných klinicky stabilním HIV, včetně pacientů s kompenzovanou cirhózou (viz bod 4.3). Kombinované režimy jsou

indikovány u dříve neléčených pacientů, stejně jako u pacientů, kteří již dříve reagovali na léčbu interferonem alfa a došlo u nich k relapsu po ukončení léčby.

Informace o předepisování peginterferonu alfa-2a nebo interferonu alfa-2a jsou uvedeny v odpovídajícím souhrnu údajů o přípravku (SPC).

4.2. Dávkování a způsob podání

Léčba by měla být zahájena a sledována lékařem, který má zkušenosti s léčbou chronické hepatitidy C.

Způsob podání

Přípravek Vilarib se podává perorálně ve dvou dílčích dávkách s jídlem (ráno a večer). Vzhledem k teratogennímu potenciálu ribavirinu by se tablety neměly rozlamovat ani drtit.

Dávkování

Ribavirin se používá v kombinaci s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem-2a. Přesné dávkování a trvání léčby závisí na užívaném produktu interferonu.

Další informace o dávkování a délce podávání peginterferonu alfa-2a nebo interferonu alfa-2a v kombinaci s přípravkem Vilarib naleznete v odpovídajícím souhrnu údajů o přípravku (SPC).

Dávkování v kombinaci s peginterferonem alfa-2a:

Doporučená dávka

Doporučená dávka ribavirinu v kombinaci s injekčním roztokem peginterferon alfa-2a závisí na genotypu viru a na pacientově tělesné hmotnosti (viz tabulka 1).

Délka léčby

Délka kombinované léčby peginterferonem alfa-2a závisí na genotypu viru. Pacienti infikovaní genotypem 1 HCV, kteří mají detekovatelnou HCV RNA ve 4. týdnu bez ohledu na předchozí léčbu virové zátěže, by měli léky užívat po dobu 48 týdnů.

Léčba po dobu 24 týdnů může být zvažována u pacientů infikovaných:

- genotypem 1 s nízkou virovou zátěží (LVL) ( 800 000 IU/mL) na začátku léčby nebo

- genotypem 4,

kteří se stali HCV RNA negativní ve 4. týdnů a zůstávají HCV RNA negativní i ve 24. týdnu. Avšak celkové trvání léčby po dobu 24 týdnů může být spojeno s vyšším rizikem relapsu než při délce léčby 48 týdnů (viz bod 5.1). U těchto pacientů je při rozhodování o délce léčby třeba vzít v úvahu toleranci kombinované terapie a další prognostické faktory, např. stupeň fibrózy. Zkrácení délky léčby u pacientů s genotypem 1 a s vysokou virovou zátěží (HVL) (>800 000 IU/mL) na začátku léčby, kteří jsou ve 4. týdnu HCV RNA negativní, by mělo být zváženo s ještě větší opatrností, protože dostupné údaje naznačují, že to může negativně ovlivnit setrvalou virologickou odpověď.

Pacienti infikovaní HCV s genotypem 2 nebo 3, kteří mají detekovatelnou HCV RNA ve 4. týdnu bez ohledu na předchozí léčbu virové zátěže, by měli podstoupit 24-týdenní léčbu. U vybraných pacientů infikovaných genotypem 2 nebo 3 LVL ( 800 000 IU / ml) na začátku léčby, kteří se stali HCV negativní ve 4. týdnu léčby a zůstávají HCV negativní v 16. týdnu, lze zvážit 16-týdenní délku léčby. 16-týdenní léčba může být spojena s nižší šancí na odpověď a je spojena s vyšším rizikem relapsu než délka léčby 24 týdnů (viz bod 5.1). U těchto pacientů je třeba při posuzování odchylky od standardních 24 týdnů léčby brát v úvahu

toleranci kombinované terapie a přítomnost dalších klinických nebo prognostických faktorů, jako je stupeň fibrózy. Zkrácení délky trvání léčby u pacientů infikovaných genotypem 2 nebo 3 HVL (> 800 000 IU / ml) na počátku léčby, kteří se stali ve 4. týdnu HCV negativní, by mělo být zváženo s velkou opatrností, protože to může trvale významně ovlivnit virologickou odpověď (viz tabulka 1).

Dostupné údaje pro pacienty infikované genotypem 5 nebo 6 jsou omezené, a proto se doporučuje kombinovaná léčba 1000/1200 mg ribavirinu po dobu 48 týdnů.

Tabulka 1: Dávka přípravku Vilarib v kombinaci s peginterferonem α-2a u pacientů infikovaných HCV

Počet tablet

Genotyp HCV

Denní dávka ribavirinu (mg)

ráno

večer

Síla tablety (mg)

Délka léčby(týdny)

1

1

400

< 75kg: 1000

0

1

200

Genotyp 1 LVL s RVR*

≥ 75kg: 1200

1

1

600

24 nebo 48

1

1

400

< 75kg: 1000

0

1

200

Genotyp 1 HVL s RVR*

≥ 75kg: 1200

1

1

600

48

1

1

400

< 75kg: 1000

0

1

200

Genotyp 4 s RVR

≥ 75kg: 1200

1

1

600

24 nebo 48

1

1

400

< 75kg: 1000

0

1

200

Genotyp 1 nebo 4 bez RVR*

≥ 75kg: 1200

1

1

600

48

Genotyp 2 nebo 3 LVL s RVR**

800

1

1

400

16 nebo 24

Genotyp 2 nebo 3 HVL s RVR**

800

1

1

400

24

Genotyp 2 nebo 3 LVL bez RVR**

800

1

1

400

24

*RVR = rychlá virologická odpověď (nedetekovatelná HCV RNA) ve 4. týdnu a nedetekovatelná HCV RNA ve 24. týdnu; **RVR = rychlá virologická odpověď (HCV RNA negativní) ve 4. týdnuLVL= 800 000 IU/mL; HVL= > 800 000 IU/mL

Konečný klinický význam zkrácení počáteční léčby na dobu 16 týdnů místo 24 týdnů není známý s přihlédnutím k potřebě přeléčení nereagujících a recidivujících pacientů.

Souběžná infekce HIV-HCV

Doporučené dávkování ribavirinu v kombinaci se 180 μg peginterferonu alfa-2a je 800 mg denně po dobu 48 týdnů bez ohledu na genotyp. Bezpečnost a účinnost kombinované léčby ribavirinem v dávkách vyšších než 800 mg denně nebo délka léčby kratší než 48 týdnů nebyla studována.

Predikce příznivé a nepříznivé odpovědi na léčbu Časná virologická odpověď do 12. týdne, jako pokles virové nálože o dva logaritmy nebo nedetekovatelné hladiny HCV RNA, byla prokázána jako prediktivní pro setrvalou odpověď (viz tabulka 2).

Tabulka 2: Prediktivní hodnota virologické odpovědi ve 12. týdnu při režimu doporučeného dávkování při léčbě přípravkem Vilarib a peginterferonem

Negativní

Pozitivní

Genotyp

Žádná odpověď ve

12.

týdnu

Žádná setrvalá odpověď

Prediktivní hodnota

Odpověďve

12.

týdnu

Setrvalá odpověď

Prediktivní hodnota

Genotyp 1 (N= 569)

102

97

95% (97/102)

467

271

58% (271/467)

Genotyp 2 a 3 (N=96)

3

3

100% (3/3)

93

81

87% (81/93)

Obdobná negativní prediktivní hodnota byla pozorována u pacientů souběžně infikovaných HIV a HCVinfekcí, léčených peginterferonem alfa-2a nebo v kombinaci s ribavirinem (100% (130/130) nebo 98% (83/85), respektive). Pozitivní prediktivní hodnoty 45% (50/110) a 70% (59/84) byly pozorovány u pacientů souběžně infikovaných HIV a HCV s genotypem 1 a genotypem 2/3 léčených kombinovanou léčbou.

Dávkování v kombinaci s interferonem alfa-2a:

Doporučená dávka

Doporučená dávka ribavirinu v kombinaci s injekčním roztokem interferonu alfa-2a závisí na tělesné hmotnosti pacienta (viz tabulka 3).

Délka léčby:

Pacienti by měli být léčeni kombinovanou léčbou interferonem alfa-2a nejméně po dobu šesti měsíců. Pacienti infikovaní HCV genotypem 1 by měli být léčeni kombinovanou léčbou po dobu 48 týdnů. U pacientů infikovaných jinými genotypy HCV by mělo být rozhodnutí o prodloužení léčby na 48 týdnů záviset na ostatních prognostických faktorech (jako je vysoká vstupní nálož viru, mužské pohlaví, věk nad 40 let nebo prokázaná přemosťující fibróza).

Tabulka 3: Dávka přípravku Vilarib v kombinaci s interferonem-α2a u pacientů s infekcí HCV

Počet tablet

Tělesná hmotnost(kg)

Denní dávka(mg)

ráno

večer

Síla tablety(mg)

Délka léčby(týdny)

1

1

400

<75

1000

0

1

200

≥75

1200

1

1

600

24 nebo 48

Změna dávkování při výskytu nežádoucích účinků

Další informace o úpravě dávkování a o ukončení léčby peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a jsou uvedeny v odpovídajícím souhrnu údajů o přípravku (SPC).

Dojde-li v průběhu léčby kombinací ribavirinu a peginterferonu alfa-2a nebo interferonu alfa-2a k výskytu závažných nežádoucích účinků nebo k laboratorním odchylkám, je třeba upravit dávkování obou látekodpovídajícím způsobem, a to až do odeznění nežádoucích účinků.Pokyny byly vypracovány v klinických studiích úpravy dávkování (viz Pokyny k úpravě dávkování při výskytu léčbou indukované anémie, tabulka 4).

Jestliže intolerance přetrvává i po úpravě dávkování, je třeba přerušit podávání ribavirinu nebo ribavirinu a peginterferonu alfa-2a nebo interferonu alfa-2a.

Tabulka 4: Pokyny k úpravě dávkování při výskytu léčbou indukované anémie

Laboratorní hodnoty

Snížení pouze dávky přípravku Vilarib na 600mg/den* pokud:

Přerušit podávání přípravku Vilarib pokud:**

Hemoglobin u pacientů bez srdečního onemocnění

<10g/dl

<8,5g/dl

Hemoglobin u pacientů s anamnézou stabilizovaného srdečního onemocnění

>2g/dl pokles hemoglobinu během 4 týdnů léčby (trvalé snížení dávky)

<12g/dl bez ohledu na 4 týdny při snížené dávce

* Pacientům, kterým byla dávka ribavirinu snížena na 600 mg/den, je podávána jedna 200 mg tableta ráno a dvě 200 mg tablety nebo jedna 400 mg tableta večer.

** Dojde-li k ústupu změn, může být ribavirin opět podán, a to v denní dávce 600 mg; na základě rozhodnutí ošetřujícího lékaře může být denní dávka dále zvýšena na 800 mg. Návrat k vyšším dávkám se však nedoporučuje.

Zvláštní skupiny pacientů

Použití při poruše funkce ledvin: Doporučené režimy dávkování (upravené podle tělesné hmotnosti 75 kg) ribavirinu vedou k podstatnému zvýšení plazmatické koncentrace ribavirinu u pacientů s poruchou funkce ledvin. U nemocných se sérovou koncentrací kreatininu >2 mg/dl nebo clearance kreatininu <50 ml/min, bez ohledu na to, zda jsou či nejsou léčeni dialýzou, nejsou o bezpečnosti a účinnosti ribavirinu k dispozici dostatečné informace, podle kterých by bylo možno upravit dávkování přípravku. Proto by měl být ribavirin u těchto pacientů používán pouze je-li to považováno za nezbytné. Léčba by měla být zahájena (nebo by v ní mělo být pokračováno, jestliže se porucha funkce ledvin rozvine během léčby) s nejvyšší opatrností a za stálého monitorování koncentrace hemoglobinu, neboť v průběhu léčby se může vyskytnout nutnost nápravných opatření (viz bod 4.4 a bod 5.2).

Použití při poruše funkce jater: Farmakokinetika ribavirinu není funkcí jater ovlivněna (viz bod 5.2). Proto není u pacientů s poškozením jater nutná úprava dávkování. Použití peginterferonu alfa-2a a interferonu alfa-2a je kontraindikovánu u pacientů s dekompenzovanou cirhózou a jinými formami těžké poruchy funkcejater.

Použití u starších pacientů nad 65 let: Nezdá se, že by věk významně ovlivňoval farmakokinetiku ribavirinu. Avšak, stejně jako u mladších pacientů, musí být před podáváním ribavirinu posouzena funkce ledvin.

Použití u pacientů do 18 let: Léčba ribavirinem se nedoporučuje u dětí a dospívajících (<18 let) vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti v kombinaci s peginterferonem alfa-2a a interferonem alfa-2a.

4.3. Kontraindikace

Kontraindikace peginterferonu alfa-2a a interferonu alfa-2a jsou uvedeny v preskripčních informacích těchto dvou látek. -

hypersensitivita na ribavirin nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

-

těhotné ženy (viz bod 4.4). Léčba přípravkem Vilarib nesmí být zahájena, dokud není bezprostředně před jejím zahájením získán negativní těhotenský test..

-

kojící ženy (viz bod 4.6).

-

anamnéza závažného onemocnění srdce, včetně nestabilizovaného nebo neléčeného onemocnění srdce, které se projevovalo v posledních 6 měsících

-

těžká porucha funkce jater nebo dekompenzovaná cirhóza jater.

-

hemoglobinopatie (např. talasémie, srpkovitá anémie)

-

Zahájení podávání peginterferonu alfa-2a je kontraindikováno u pacientů infikovaných HCV-HIV s cirhózou a s Child-Pugh skóre ≥ 6. (Hodnocení Child-Pugh viz SPC peginterferonu alfa-2a).

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Účinky na psychiku a centrální nervový systém (CNS): Závažné účinky na CNS, zejména deprese, sebevražedné myšlenky a pokusy o sebevraždu, byly u některých pacientů pozorovány během léčby přípravkem Vilarib v kombinaci s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a a dokonce i během šestiměsíčního sledování po ukončení léčby. Ostatní účinky na CNS včetně agresivního chování (někdy namířeného proti ostatním), zmatenost a poruchy vědomí byly pozorovány při podávání alfa interferonů. Pacienti by měli být pečlivě sledováni pro jakékoli známky nebo příznaky psychiatrických poruch. Pokud se takové symptomy objeví, musí mít předepisující lékař na paměti potenciální závažnost těchto nežádoucích účinků a potřebu zajistit adekvátní terapii. Jestliže psychiatrické symptomy přetrvávají nebo se zhoršují nebo jsou identifikovány sebevražedné sklony, doporučuje se léčbu přípravkem Vilarib a peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a přerušit a pacientovi zajistit dle potřeby psychiatrickou léčbu.

Pacienti s existujícím závažným psychiatrickým onemocněním nebo se závažným psychiatrickýmonemocněním v anamnéze: Pokud je léčba přípravkem Vilarib v kombinaci s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a vyhodnocena jako nezbytná u pacientů s probíhajícím závažným psychiatrickým onemocněním nebo u pacientů se závažným psychiatrickým onemocněním v anamnéze, měla by být zahájena pouze po odpovídajícím individuálním diagnostickém a léčebném zvládnutí psychiatrického onemocnění.

Další informace o zvláštních upozorněních a opatřeních pro použití peginterferonu alfa-2a nebo interferonu alfa-2a jsou uvedeny v odpovídajícím souhrnu údajů o přípravku (SPC).

U všech pacientů zařazených do klinických studií chronické hepatitidy C byla před zahájením studie provedena jaterní biopsie, ale v určitých případech (pacienti s genotypem 2 nebo 3) je možné zahájit léčbu bez histologického vyšetření. Před zahájením léčby je třeba vzít v úvahu aktuální pokyny pro léčbu (guidelines) a ověřit si, zda je nutné provádět jaterní biopsii.

U pacientů s normálními hodnotami ALT dochází k progresi fibrózy v průměru pomaleji než u pacientů se zvýšenými hodnotami ALT. To by mělo být posuzováno společně s dalšími faktory, jako je genotyp HCV, věk, extrahepatální manifestace, riziko přenosu atd., které ovlivňují rozhodnutí o zahájení nebo nezahájení léčby.

Teratogenní riziko: viz bod 4.6. Těhotenství a kojení

Před zahájením léčby ribavirinem musí lékař komplexně informovat pacienta o teratogenním riziku ribavirinu, nutnosti používat účinnou a trvalou antikoncepci, možnosti, že metody antikoncepce mohou selhat, a o možných důsledcích těhotenství, ke kterému by došlo v průběhu léčby ribavirinem.

Karcinogenita: Mutagenní působení ribavirinu bylo prokázáno in vivo a in vitro v některých testech genotoxicity. Nelze vyloučit potenciální karcinogenní účinek ribavirinu (viz bod 5.3).

Hemolýza a kardiovaskulární systém: Snížení hladiny hemoglobinu na <10g/dl bylo pozorováno až u 15% pacientů léčených po dobu 48 týdnů ribavirinem 1000/1200 miligramů v kombinaci s peginterferonem alfa-2a a až u 19% pacientů v kombinaci s interferonem alfa-2a. Po léčbě ribavirinem 800 miligramů v kombinaci s peginterferonem alfa-2a po dobu 24 týdnů došlo u 3% pacientů ke snížení hladiny hemoglobinu na<10g/dl. Riziko vzniku anémie je vyšší u ženské populace. Ačkoliv ribavirin nemá přímé kardiovaskulární účinky, může anémie spojená s podáváním ribavirinu vést k narušení činnosti srdce a nebo k exacerbaci příznaků koronárního srdečního onemocnění či k obojímu. Proto musí být ribavirin podáván s opatrností u pacientů s anamnézou srdečního onemocnění. Před zahájením léčby je třeba vyšetřit funkci srdce a v průběhu léčby ji dobře sledovat a, pokud se objeví příznaky srdečního onemocnění, je nutné léčbu ukončit (viz bod 4.2). Pacienti s anamnézou městnavého srdečního selhání, infarktu myokardu a/nebo pacienti s dřívějšími či současnými poruchami srdečního rytmu musí být pečlivě monitorováni. Doporučuje se, aby u pacientů s anamnézou srdečních poruch bylo prováděno před zahájením léčby a v jejím průběhu vyšetření EKG. Srdeční arytmie (především supraventrikulární) obvykle reagují na konvenční léčbu, ale mohou vyžadovat přerušení léčby.

Akutní hypersenzitivita: Jestliže se objeví akutní hypersenzitivní reakce (např. kopřivka, angioedém, bronchokonstrikce, anafylaxe), musí být léčba přípravkem Vilarib okamžitě přerušena a zahájena vhodná léčba. Přechodné exantémy nevyžadují přerušení léčby.

Jaterní funkce: U pacientů, u nichž dojde ke zhoršení jaterních funkcí během léčby, by měla být léčba ribavirinem v kombinaci s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a přerušena. Když je zvýšení hladiny ALT progresivní a klinicky významné, i přes snížení dávky, nebo je doprovázeno zvýšením přímého bilirubinu, měla by být léčba ukončena.

Porucha funkce ledvin: U pacientů s poruchou funkce ledvin je vzhledem k snížené clearance změněna farmakokinetika ribavirinu (viz bod 5.2). Proto je u všech pacientů doporučeno před zahájením podávání ribavirinu přednostně vyšetřit funkci ledvin stanovením clearance kreatininu. U pacientů s hladinou kreatininu v séru >2 mg/dl nebo s clearance kreatininu <50 ml/min byly při dodržení dávkovacího režimu pozorovány významně zvýšené koncentrace ribavirinu v plazmě. Neexistují dostatečné údaje o bezpečnosti a účinnosti ribavirinu u těchto pacientů, které by podpořily doporučení k úpravě dávkování. Léčba ribavirinem by neměla být zahájena (nebo pokračovat, pokud dojde k poruše funkce ledvin během léčby) u těchtopacientů, bez ohledu na to, zda jsou hemodyalizováni, pokud to není nezbytně nutné. Je třeba dbát nejvyšší opatrnosti. V průběhu léčby by měla být důkladně monitorována koncentrace hemoglobinu a v případě potřeby by měly být provedeny nápravné kroky Během léčby je třeba pravidelně a pečlivě monitorovat hladinu hemoglobinu a provést potřebná opatření (viz bod 4.2. a bod 5.2).

Oční změny: Ribavirin se používá v kombinované léčbě s alfa interferony. Ve vzácných případech byly v kombinované léčbě s alfa interferony hlášeny retinopatie včetně krvácení do sítnice, edém papily, neuropatie n. opticus a obstrukce retinální artérie nebo žíly, které mohou vést ke ztrátě zraku. Ve výchozím bodě studie by všichni pacienti měli podstoupit oftalmologické vyšetření. Každý pacient, který si stěžuje na zhoršení nebo ztrátu zraku, musí včas podstoupit kompletní oční vyšetření. Pacienti s preexistujícími oftalmologickými poruchami (např. diabetická nebo hypersenzitivní retinopatie) by měli během kombinované léčby alfa interferony podstoupit pravidelná oftalmologická vyšetření. Kombinovaná terapie alfa interferony by měla být ukončena u pacientů, u nichž se vyvinou nové nebo zhorší dřívější očníporuchy.

Souběžná infekce HIV/HCV: V konkrétních souhrnech údajů o přípravku jsou uvedeny informace týkající se užívání antiretrovirových léčivých přípravků souběžně s léčbou HCV, které upozorňují na toxické účinky specifické pro jednotlivé přípravky a toxické účinky, které mohou potenciálně nastat při podávání peginterferonu alfa-2a s ribavirinem nebo bez ribavirinu. Ve studii NR15961, prováděné u pacientů současně léčených stavudinem a interferonem kombinovaným s ribavirinem nebo bez ribavirinu, byla incidence pankreatitidy a/nebo laktátové acidózy 3 % (12/398).

U pacientů s chronickou hepatitidou typu C a současnou infekcí HIV, léčených intenzivní antiretrovirovouléčbou (HAART), může být zvýšené riziko závažných nežádoucích účinků (např. laktátová acidóza, periferní neuropatie, pankreatitidy).

U současně infikovaných pacientů s pokročilou cirhózou, užívajících HAART, může být zvýšené rizikojaterní dekompenzace a možného úmrtí, jsou-li léčeni ribavirinem v kombinaci s interferony. Výchozí proměnné u HIV-HCV infikovaných pacientů s cirhózou, které mohou být spojeny s dekompenzací jaterního onemocnění, zahrnují: zvýšení sérového bilirubinu, snížení hemoglobinu, zvýšení alkalické fosfatázy nebo snížení počtu krevních destiček a léčbu didanosinem (ddI). Proto je při nasazení kombinace peginterferonu alfa-2a a ribavirinu ke stávající antiretrovirové léčbě HAART třeba postupovat se zvýšenou opatrností (viz bod 4.5).

Současně infikovaní pacienti by měli být v průběhu léčby pečlivě sledováni; mělo by být stanoveno Child-Pugh skóre a, pokud bude zjištěno skóre 7 a vyšší, je třeba léčbu ihned přerušit.

Současné podávání ribavirinu a didanosinu se nedoporučuje vzhledem k riziku mitochondriální toxicity (viz bod 4.5). Dále je třeba se vyvarovat současného podávání ribavirinu a stavudinu, aby se omezilo riziko kumulované mitochondriální toxicity.

U pacientů léčených kombinací ribavirinu a alfa interferonu (standardním a pegylovaným) a zidovudinem může být zvýšené nebezpečí vzniku anémie.

Laboratorní testy: Před zahájením léčby musí být u všech pacientů provedeny standardní hematologické testy a biochemická vyšetření krve (kompletní krevní obraz [CBC] s diferenciálním rozpočtem, stanovení počtu trombocytů, elektrolyty, sérový kreatinin, jaterní funkční testy, kyselina močová). Přijatelné vstupní hodnoty, které lze použít jako vodítko před zahájením léčby ribavirinem v kombinaci s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a, jsou:

Hemoglobin 12g/dl (ženy); 13g/dl (muži) Krevní destičky 90 000/mm

3

Počet neutrofilů 1 500/mm

3

U pacientů současně infikovaných HIV-HCV jsou k dispozici omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti (N=51) u jedinců s počtem CD4+ buněk nižším než 200 buněk/μl. Proto je třeba při léčbě pacientů s nízkým počtem CD4+ buněk zvýšené opatrnosti.

Laboratorní testy se by měly být provedeny ve 2.a 4. týdnu po zahájení léčby a dále periodicky s ohledem na klinické požadavky.

Ženy ve fertilním věku: Pacientkám musí být během léčby každý měsíc prováděn běžný těhotenský test po dobu léčby a po dobu 4 měsíců po jejím ukončení. Partnerkám mužských pacientů musí být každý měsícprováděn běžný těhotenský test po dobu léčby partnera a po dobu 7 měsíců po jejím ukončení.

Hladina kyseliny močové se může při užívání ribavirinu zvýšit kvůli hemolýze; z tohoto důvodu je třeba u predisponovaných pacientů pečlivě sledovat možnost rozvoje dny.

Onemocnění zubů a periodontu: U pacientů užívajících kombinovanou léčbu ribavirinu speginterferonem alfa-2a bylo hlášeno poškození zubů a periodontu, které může vést až ke ztrátě zubů. Navíc během dlouhodobé léčby kombinací ribavirinu a peginterferonu alfa-2a by mohla suchost ústní dutiny způsobit poškození zubů a sliznice dutiny ústní. Pacienti by si měli důkladně čistit zuby dvakrát denně a chodit na pravidelné zubní prohlídky. Navíc u některých pacientů může dojít ke zvracení. V takovém případě se doporučuje, aby si poté důkladně vypláchli ústa.

Laktosa: Tento přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, hereditární laktázovou deficiencí nebo malabsorbcí glukosy a galaktosy by tento léčivý přípravek neměli užívat.

4.5. Interakce s jinými léčivými připravky a jiné formy interakce

Byly provedeny interakční studie ribavirinu v kombinaci s peginterferonem alfa-2a, interferonem alfa-2b a antacidy. Koncentrace ribavirinu jsou obdobné, pokud je podáván samotný nebo současně s interferonem alfa-2b nebo peginterferonem alfa-2a.

Kvůli dlouhému poločasu ribavirinu může potenciál pro interakce přetrvávat až 2 měsíce po jeho vysazení (5 poločasů ribavirinu).

Výsledky studií in vitro na mikrozomech lidských a potkaních jater neprokázaly, že metabolizmus ribavirinu probíhá prostřednictvím enzymů cytochromu P 450. Ribavirin neinhibuje enzymy cytochromu P450. Studie toxicity

neprokázaly, že by ribavirin

indukoval

jaterní

enzymy. Potenciál

k interakcím

prostřednictvím enzymů cytochromu P450 je tedy minimální.

Antacida: Biologická dostupnost ribavirinu 600 mg byla snížena současným podáváním antacid obsahujících hořčík, hliník a metikon; AUCtf byla snížena o 14%. Je možné, že snížení biologické dostupnosti v této studii bylo podmíněno zpomaleným přestupem ribavirinu nebo změněným pH. Tato interakce není považována za klinicky relevantní.

Analogy nukleosidů: Bylo prokázáno, že ribavirin in vitro inhibuje fosforylaci zidovudinu a stavudinu. Klinický význam těchto pozorování není známý. Přesto tato pozorování in vitro zvyšují možnost, žesoučasné podávání ribavirinu se zidovudinem nebo stavudinem může vést ke zvýšené plazmatické HIVvirémii. Proto se doporučuje, aby byly plazmatické hladiny HIV RNA pečlivě sledovány u pacientů současně léčených jednou z těchto dvou látek. Pokud se hladina HIV RNA zvýší, musí být podávání ribavirinu s inhibitory reverzní transkriptázy přezkoumáno.

Didanosin (ddI): Současné podávání ribavirinu a didanosinu se nedoporučuje. Expozice didanosinu nebo jeho aktivního metabolitu (dideoxyadenosine 5'-trifosfát) je in vitro při současném podávání ribavirinu zvýšena. Při současném podávání ribavirinu byly hlášeny případy fatálního jaterního selhání, stejně jakopřípady periferní neuropatie, pankreatitidy a symptomatické hyperlaktátémie/ laktátové acidózy.

Pacienti současně infikovaní HIV-HCV

Žádné zjevné známky lékových interakcí nebyly pozorovány u 47 pacientů současně infikovaných HIV-HCV, kteří dokončili 12. týden farmakokinetické studie zjišťující vliv ribavirinu na intracelulární fosforylaci některých

nukleosidových

inhibitorů reverzní transkriptázy

(lamivudin a zidovudin

nebo

stavudin). Konfidenční intervaly však byly z důvodu vysoké variability poměrně široké. Plazmatická expozice ribavirinu se nezdála být ovlivněna současným podáváním inhibitorů reverzní transkriptázy (NRTI).

4.6. Těhotenství a kojení

Předklinické údaje: Na všech zvířecích modelech, které byly příslušným způsobem studovány, byl prokázán významný teratogenní a/nebo embryocidní potenciál ribavirinu, a to již v dávkách nižších než jsou doporučené dávky pro člověka. Byly zaznamenány malformace lebky, patra, oka, čelisti, končetin, kostry a zažívacího traktu. Výskyt a závažnost teratogenních účinků se zvyšuje s eskalací dávky ribavirinu. Přežití plodů a mláďat se snížilo.

Pacientky: Ribavirin nesmí být užíván těhotnými ženami (viz body 4.3 a 4.4). U pacientek je třeba krajní opatrnosti k zabránění otěhotnění. Terapie ribavirinem nesmí být zahájena, dokud není bezprostředně před zahájením léčby získán negativní těhotenský test. Jakýkoliv způsob kontroly početí může selhat. Proto je velmi důležité, aby ženy ve fertilním věku i jejich partneři používali současně 2 účinné metody antikoncepceběhem léčby a 4 měsíců po ukončení léčby; v této době se musí provádět jednou měsíčně pravidelné těhotenské testy. Jestliže k otěhotnění dojde během léčby nebo během 4 měsíců po ukončení léčby, musí být

pacient poučen o významném teratogenním riziku ribavirinu pro plod. Jestliže žena v průběhu léčby nebo během 4 měsíců po ukončení léčby otěhotní, musí být upozorněna na významné riziko teratogenního působení ribavirinu na plod.

Pacienti a jejich partnerky: Je třeba krajní opatrnosti k zabránění otěhotnění partnerek mužských pacientů,užívajících ribavirin. Ribavirin se hromadí intracelulárně a z těla je vylučován velmi pomalu. Ve studiích na zvířatech ribavirin způsoboval změny spermatu v dávkách nižších než klinicky používaných. Zatím není známo, zda ribavirin obsažený ve spermatu může v průběhu oplodnění vajíčka uplatnit svůj teratogenní účinek. Mužským pacientům a jejich partnerkám ve fertilním věku musí být doporučeno, aby během léčby ribavirinem a po dobu 7 měsíců po ukončení léčby používali současně 2 účinné metody antikoncepce. Muži,jejichž partnerky jsou těhotné, musí být poučeni o používání kondomu, aby se tak minimalizoval přenosribavirinu do organismu partnerky.

Kojení: Není známo, zda se ribavirin vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k potenciálnímnežádoucím účinkům na kojené děti, musí být kojení před zahájením léčby ukončeno.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Ribavirin nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje; nicméně peginterferon alfa-2a nebo interferon alfa-2b užívaný v kombinované léčbě vliv má. Další informace naleznete v souhrnu údajů o přípravku peginterferonu alfa-2a nebo interferonu alfa-2a.

4.8. Nežádoucí účinky

Další nežádoucí účinky peginterferonu alfa-2a a interferonu alfa-2a jsou uvedeny v preskripčních informacích těchto dvou látek.

Nežádoucí účinky, hlášené u pacientů léčených kombinací ribavirinu s interferonem alfa-2a, jsou v podstatě stejné, jako ty při léčbě ribavirinem v kombinaci s peginterferon alfa-2a.

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Chronická hepatitida typu C

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky ribavirinu v kombinaci s peginterferonem alfa-2a 180 mikrogramů, byly většinou mírné až střední závažnosti a nebylo nutné upravovat dávky či přerušit léčbu.

Současná infekce chronickou hepatitidou C a virem lidské imunodeficience (HIV)

Profil nežádoucích účinků je u pacientů současně infikovaných HIV-HCV léčených peginterferonem alfa-2a samotným nebo v kombinaci s ribavirinem obdobný jako u pacientů infikovaných pouze HCV. U pacientů současně infikovaných HIV-HCV léčených kombinací ribavirinu a peginterferonu alfa-2a byly hlášeny další nežádoucí účinky u ≥1 % až ≤2 % pacientů: hyperlaktacidémie/laktátová acidóza, chřipka, pneumonie, emoční labilita, apatie, tinitus, faryngolaryngeální bolest, zánět rtu, získaná lipodystrofie a chromaturie. Léčba peginterferonem alfa-2a byla v průběhu prvních čtyř týdnů provázena poklesem absolutního počtu CD4+ buněk bez poklesu procentuálního zastoupení CD4+ buněk. Pokles CD4+ buněk byl po snížení dávkování nebo po ukončení léčby reverzibilní. V průběhu léčby peginterferonem alfa-2a ani po jejím ukončení nebyl pozorován žádný negativní účinek na kontrolu HIV virémie. Existují jen omezené údaje (N=51) o bezpečnosti přípravku u současně infikovaných pacientů s počtem CD4+ buněk <200 buněk/μl (viz SPC peginterferonu alfa-2a).

Tabulka 5 ukazuje nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří byli léčeni ribavirinem a peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a.

Tabulka 5: Nežádoucí účinky hlášené u ribavirinu v kombinaci s peginterferonem alfa-2a u pacientů s HCV

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Orgánový systém

1 /10

1 /100 to < 1

/10

1 /1 000 to < 1

/100

1 /10 000 to < 1

/1 000

<1/10 000

Infekce a infestace

Infekce

horních

cest

dýchacích,

bronchitida, orální kandidóza, herpes simplex

Infekce dolních cest dýchacích, infekce močových cest, kožní infekce

Endokarditida,Otitis externa

Novotvary benigní, malignía blíže neurčené

Maligní nádory jater

Poruchy krve a lymfatického systému

Anémie

Trombocytopenie, lymfadenopatie

Pancytopenie

Aplastická anémie

Poruchy imunitního systému

Sarkoidóza,tyreoiditida

Anafylaxe, systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida

Idiopatická

nebo

trombotická Trombocytopenická purpura

Endokrinní poruchy

Hypotyreóza, Hypertyreóza

Diabetes mellitus

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie

Dehydratace

Psychiatrické poruchy

Deprese, nespavost

Poruchy nálady, emocionálníporuchy, úzkost, agresivita, nervozita, snížení libida

Sebevražedné sklony, halucinace, vztek

Sebevražda, psychotické poruchy

Poruchynervového systému

Bolesti hlavy, závratě, poruchy koncentrace

Poruchy paměti, synkopa, slabost, migréna, hypestezie, hyperestézie, parestézie,

třes,

poruchy

chuti,

noční

můry,

spavost

Ztráta

sluchu,

periferní neuropatie

Kóma,

křeče,

paréza n. facialis

Poruchy oka

Rozmazané vidění, bolest očí, zánět oka, xerophthalmie

Retinální krvácení

Optická neuropatie, edém papily, retinální vaskulární poruchy, retinopatie, korneální vřed

Ztráta zraku

Poruchy ucha a labyrintu

Závratě,

bolest

ucha

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Orgánový systém

1 /10

1 /100 to < 1

/10

1 /1 000 to < 1

/100

1 /10 000 to < 1

/1 000

<1/10 000

Srdeční poruchy

Tachykardie, palpitace, periferní otoky

Infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání,

angina

pectoris, supraventrikulární tachykardie, arytmie, fibrilace síní, perikarditida

Cévní poruchy

Návaly horka/zrudnutí

Hypertenze

Cerebrální krvácení

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Dušnost, kašel

Námahová dušnost, epistaxe, nazofaryngitida, kongesce

dutin,

nosní kongesce, rýma, bolest v krku

Pískoty

při

dýchání

Intersticiální pneumonitida

s

fatálními následky, plicní embolie

Gastrointestinální poruchy

Průjem, nevolnost, bolest břicha

Zvracení, dyspepsie, dysfagie, ulcerace v ústech, krvácení dásní,

glositida,

stomatitida, flatulence, zácpa, sucho v ústech

Gastrointestinální krvácení, cheilitida, gingivitida

Peptický

vřed,

pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cest

Jaterní dysfunkce

Jaterní

selhání,

cholangitida, steatóza jater

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie, dermatitida, svědění, suchá kůže

Vyrážka, zvýšené pocení, psoriáza, kopřivka, ekzém, kožní

poruchy,

fotosenzitivní reakce,

noční

pocení

Toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, angioedém, erythema multiforme

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie, artralgie

Bolest

zad,

artritida, svalová slabost,

bolesti

kostí, bolesti šíje, bolesti svalů a kostí,

svalové

křeče

Myozitida

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Impotence

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Horečka, třesavka, bolest,

Bolest na hrudi, chřipkové příznaky,

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Orgánový systém

1 /10

1 /100 to < 1

/10

1 /1 000 to < 1

/100

1 /10 000 to < 1

/1 000

<1/10 000

astenie, únava, reakce

v

místě vpichu, podrážděnost

malátnost, letargie,

návaly

horka, žízeň

Vyšetření

Pokles

tělesné

hmotnosti

Poranění, otravya procedurální komplikace

Předávkování léčivou látkou

Laboratorní hodnoty: V klinických studiích ribavirinu v kombinaci s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a byla většina případů abnormálních laboratorních hodnot zvládnuta úpravou dávkování (viz bod 4.2). Při kombinované léčbě peginterferonem alfa-2a a ribavirinem došlo u 2% pacientů ke zvýšení hladin ALT, které vedly k úpravě dávky nebo přerušení léčby.

Hemolýza je toxicita limitující dávku u léčby ribavirinem. Snížení hladiny hemoglobinu pod 10 g/dl bylo zjištěno až u 15 % pacientů léčených po dobu 48 týdnů ribavirinem v dávce 1000/1200 mg v kombinaci s peginterferonem alfa-2a a u 19 % pacientů léčených ribavirinem v kombinaci s interferonem alfa-2a. Při podávání ribavirinu v dávce 800 mg v kombinaci s peginterferonem alfa-2a po dobu 24 týdnů došlo u 3 % pacientů k poklesu koncentrace hemoglobinu pod 10 g/dl. Nepředpokládá se, že by pacienti museli ukončit léčbu kvůli snížení hladiny hemoglobinu.Ve většině případů dochází k poklesu koncentrace hemoglobinu časně na počátku léčby, následně se koncentrace hemoglobinu stabilizuje kompenzačním zvýšením počtu retikulocytů.

Většina případů anémie, leukopenie a trombocytopenie byla mírná (WHO stupeň 1). Laboratorní změny stupně 2 podle WHO klasifikace byly hlášeny u hemoglobinu (4% pacientů), leukocytů (24% pacientů) a trombocytů (2% pacientů). Středně těžká (absolutní počet neutrofilů (ANC): 0.749-0,5x10

9 /l) a těžká (ANC:

<0,5x10

9 /l) neutropenie byla zaznamenána u 24% (216/887) a 5% (41/887) pacientů léčených 48 týdnů

ribavirinem 1000/1200 miligramů v kombinaci s peginterferonem alfa-2a.

Zvýšení koncentrace kyseliny močové a nepřímého bilirubinu, spojených s hemolýzou, byly pozorovány u některých pacientů léčených ribavirinem v kombinaci s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a a hodnoty se vrátily k normálu během 4 týdnů po ukončení léčby. Ve vzácných případech (2/755) byly tyto laboratorní změny spojeny s klinickými projevy (akutní dna).

Laboratorní hodnoty pro pacienty současně infikované HIV-HCV:Přestože hematologická toxicita - neutropenie, trombocytopenie a anémie - se u pacientůsoučasně infikovaných HIV-HCV vyskytovala častěji, většinu případů lze vyřešit úpravou dávkování a ve vzácných případech předčasným ukončením léčby. Bylo pozorováno snížení počtu neutrofilů pod 500 buněk/mm

3 u 13% pacientů léčených peginterferonem alfa-2a v monoterapii a 11% pacientů léčených

kombinovanou terapií. Snížení počtu krevních destiček pod 50000/mm

3 bylo pozorováno u 10% pacientů

léčených peginterferonem alfa-2a v monoterapii a 8% pacientů léčených kombinovanou terapií. Anémie (hemoglobin < 10 g/dl) byla hlášena u 7% pacientů léčených peginterferonem alfa-2a v monoterapii a 14% pacientů léčených kombinovanou terapií.

4.9. Předávkování

V klinických studiích nebyly hlášeny žádné případy předávkování ribavirinem. U osob, kterým byly podávány dávky čtyřikrát vyšší než maximální doporučené dávky, byla pozorována hypokalcémie a

hypomagnezémie. V mnoha z těchto případů byl ribavirin podán intravenózně. Ribavirin nelze účinně odstranit hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Nukleosidy a nukleotidy, kromě inhibitorů reverzní transkriptázy ATC kód: J05A B04.

Mechanismus účinku: Ribavirin je syntetický nukleosidový analog, který vykazuje in vitro aktivitu proti některým RNA a DNA virům. Mechanismus, kterým ribavirin v kombinaci s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a působí proti HCV, není znám.

U příznivě reagujících pacientů s hepatitidou C, kteří jsou léčeni 180 mikrogramy peginterferonu alfa-2a, dochází k bifázickému poklesu koncentrace HCV RNA. V první fázi dochází k poklesu za 24 až 36 hodin po první dávce peginterferonu alfa-2a a následuje ji druhá fáze poklesu, která u pacientů, kteří dosáhnou setrvalé odpovědi, trvá dalších 4-16 týdnů. Ribavirin nemá u pacientů léčených kombinací ribavirinu a pegylovaného interferonu alfa-2a nebo interferonu alfa-2a významný účinek na počáteční kinetiku viru v průběhu prvních 4-6 týdnů léčby.

Význam monoterapie perorálně podávaného ribavirinu pro léčbu chronické hepatitidy C byl hodnocen v několika klinických studiích. Ukázalo se, že 6 až 12 měsíců trvající monoterapie ribavirinem ani 6 měsíců dalšího sledování po jejím ukončení nemá vliv na eliminaci viru hepatitidy (HCV-RNA) ani na zlepšení histologie jater.

Výsledky klinických studií

Ribavirin v kombinaci s peginterferonem alfa-2a

Predikce odpovědi na léčbu

Viz bod 4.2, Tabulka 2.

Výsledky studií

Účinnost a bezpečnost kombinace ribavirinu a peginterferonu alfa-2a byla stanovena ve dvou pilotních studiích (NV15801 + NV15942), kterých se zúčastnilo celkem 2405 pacientů. Do studií byli zařazeni pacienti dosud neléčení interferonem s chronickou hepatitidou C ověřenou detekovatelnou hladinou HCV RNA v séru, zvýšenými hodnotami ALT a jaterní biopsií konzistentní s infekcí chronickou hepatitidou C. Do studie NR15961 byli zahrnuti pouze pacienti současně infikovaní HIV-HCV (viz tabulka 12). Tito pacienti měli stabilizované onemocnění HIV s průměrným počtem CD4+ T lymfocytů přibližně 500 buněk/µl.

Studie NV15801 (1121 léčených pacientů) srovnávala účinnost 48 týdnů léčby peginterferonem alfa-2a (180 µg jednou týdně) a ribavirinem (1000/1200mg denně) oproti monoterapii peginterferonem alfa-2a nebo kombinaci ribavirinu s interferonem alfa-2b. Kombinace peginterferonu alfa-2a a ribavirinu byla významně účinnější než monoterapie peginterferonem alfa-2a nebo kombinace ribavirinu s interferonem alfa-2b.

Studie NV15942 (1284 léčených pacientů) srovnávala účinnost dvojího trvání léčby (24 týdnů nebo 48 týdnů) a dvojího dávkování ribavirinu (800 mg oproti 1000/1200mg).

Uspořádání léčby, trvání léčby a výsledky studií prováděných u nemocných infikovaných pouze HCV a u nemocných infikovaných současně HIV-HCV jsou uvedeny v tabulkách č. 6, 7, 8 a 10. Virologická odpověď byla definována jako stav, kdy nelze prokázat HCV RNA pomocí testu COBAS AMPLICORTM

HCV Test, verze 2,0 (s detekčním limitem 100 kopií/ml, což odpovídá 50 mezinárodním jednotkám/ml) a setrvalá odpověď jako jeden negativní vzorek z doby přibližně 6 měsíců po ukončení léčby.

Tabulka 6: Virologická odpověď v celkové populaci (včetně pacientů s cirhózou jater i bez cirhózy)

Studie NV15942

Studie NV15801

Ribavirin1 000/1 200mg&peginterferon alfa-2a180 mikrogramů

Ribavirin 1 000/1 200mg&peginterferon alfa-2a180 mikrogramů

Ribavirin1 000/1 200mg&interferon alfa-2b3 MIU

(N=436)48 týdnů

(N=453)48 týdnů

(N=444)48 týdnů

Odpověď na konci léčby

68%

69%

52%

Celková setrvalá odpověď

63%

54%*

45%*

*95% CI pro rozdíl: 3% až 16%, hodnota p (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszelův test) = 0,003

Virologická odpověď pacientů monoinfikovaných HCV léčených kombinací ribavirinu a peginterferonu alfa-2a ve vztahu ke genotypu a virové náloži před léčbou, respektive ve vztahu ke genotypu, virové náloži před léčbou a rychlé virologické odpovědi v týdnu 4, je shrnuta v tabulce 7, resp. v tabulce 8. Výsledky studie NV15942 jsou podkladem pro doporučení různých léčebných režimů na základě genotypu, virové nálože na počátku léčby a virologické odpovědi v týdnu 4 (viz tabulka 1, 7 a 8).

Rozdíl mezi léčebnými režimy nebyl obecně ovlivněn přítomností/nepřítomností cirhózy, proto jsou léčebná doporučení pro genotyp 1, 2 nebo 3 na této vstupní charakteristice nezávislá.

Tabulka 7: Setrvalá virologická odpověď v závislosti na genotypu a virové náloži před léčbou, která byla dosažena po léčbě kombinací ribavirinu a peginterferonu alfa-2a

Studie NV15942

Studie NV15801

Ribavirin800mg&

PEG-

IFN alfa-2a 180mcg 24 týdnů

Ribavirin1000/1200mg & PEG-IFN alfa-2a180mcg24 týdnů

Ribavirin800mg&

PEG-

IFN alfa-2a 180mcg 48 týdnů

Ribavirin1000/1200mg & PEG-IFN alfa-2a 180mcg 48 týdnů

Ribavirin1000/1200mg & PEG-IFN alfa-2a180mcg 48 týdnů

Ribavirin1000/1200mg & Interferonalfa-2b 3

MIU

48 týdnů

Genotyp 1

Nízká virová nálož

Vysoká virová nálož

29% (29/101)41% (21/51)16% (8/50)

42% (49/118)†52% (37/71)26% (12/47)

41% (102/250)*55% (33/60)36% (69/190)

52% (142/271)*†65% (55/85)47%

(87/186)

45% (134/298)53% (61/115)40% (73/182)

36% (103/285)44% (41/94)33% (62/189)

Genotyp 2/3

Nízká virová nálož

Vysoká virová nálož

84% (81/96)85% (29/34)84% (52/62)

81% (117/144)83% (39/47)80% (78/97)

79% (78/99)88% (29/33)74% (49/66)

80% (123/153)77% (37/48)82% (86/105)

71% (100/140)76% (28/37)70% (72/103)

61% (88/145)65% (34/52)58% (54/93)

Genotyp 4

0% (0/5)

67% (8/12)

63% (5/8)

82% (9/11)

77% (10/13)

45% (5/11)

Nízká virová nálož = 800 000 IU/mL; Vysoká virová nálož = > 800 000 IU/mL

*Ribavirin 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 mcg, 48 týdnů oproti ribavirin 800 mg + peginterferon alfa-2a 180 mcg, 48 týdnů: odds ratio (95% CI) = 1,52 (1,07 - 2,17) P-hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszelův test) = 0,020

†Ribavirin 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 mcg, 48 týdnů oproti ribavirin 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 mcg, 24 týdnů: odds ratio (95% CI) = 2,12 (1,30 - 3,46) P-hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszelův test) = 0,002

Možnost zkrácení léčby na 24 týdnů byla u pacientů s genotypem 1 a 4 zvažována na základě dosažení setrvalé rychlé virologické odpovědi, která byla ve studiích NV15942 a ML17131 pozorována u pacientů s rychlou virologickou odpovědí ve 4. týdnu (viz tabulka 8).

Tabulka 8: Setrvalá virologická odpověď založená na rychlé virologické odpovědi ve 4. týdnu u genotypu 1 a 4 po kombinované léčbě ribavirinem a peginterferonem alfa-2a u HCV pacientů

Studie NV15942

Studie ML17131

Ribavirin1000/1200mg&peginterferon alfa-2a180mcg

24 týdnů

Ribavirin1000/1200mg&peginterferon alfa-2a180mcg

48 týdnů

Ribavirin1000/1200mg&peginterferon alfa-2a180mcg

24 týdnů

Genotyp 1 RVR

90% (28/31)

92% (47/51)

77% (59/77)

Nízká virová nálož

93% (25/27)

96% (26/27)

80% (52/65)

Vysoká virová nálož

75% (3/4)

88% (21/24)

58% (7/12)

Genotyp 1 ne RVR

24% (21/87)

43% (95/220)

-

Nízká virová nálož

27% (12/44)

50% (31/62)

-

Vysoká virová zátěž

21% (9/43)

41% (64/158)

-

Genotyp 4 RVR

(5/6)

(5/5)

92% (22/24)

Genotyp 4 bez RVR

(3/6)

(4/6)

-

Nízká virová nálož = 800 000 IU/mL; Vysoká virová nálož = > 800 000 IU/mL

RVR = rychlá virologická odpověď (nedetekovatelná HCV RNA( ve 4. týdnu a nedetekovatelná HCV RNA ve 24. týdnu

Navzdory omezenému množství údajů dostupná data ukazují, že zkrácení doby léčby na 24 týdnů může být spojeno s vyšším rizikem relapsu (viz tabulka 9).

Tabulka 9: Relaps virologické odpovědi na konci léčby u populace s rychlou virologickou odpovědí na léčbu

Studie NV15942

Studie NV15801

Ribavirin1000/1200mg&peginterferon alfa-2a180mcg

24 týdnů

Ribavirin1000/1200mg&peginterferon alfa-2a180mcg

48 týdnů

Ribavirin1000/1200mg&peginterferon alfa-2a180mcg

48 týdnů

Genotyp 1 RVRNízká virová náložVysoká virová nálož

6,7% (2/30)3,8% (1/26)25% (1/4)

4,3% (2/47)0% (0/25)9,1% (2/22)

0% (0/24)0% (0/17)0% (0/7)

Genotyp 4 RVR

(0/5)

(0/5)

0% (0/4)

Možnost zkrácení léčby na 16 týdnů u pacientů s genotypem 2 nebo 3 byla zkoumána na základě setrvalé rychlé virologické odpovědi pozorované u pacientů s rychlou virologickou odpovědí ve 4. týdnu ve studii NV17317 (viz tabulka 10).Ve studii NV17317 u pacientů infikovaných virovým genotypem 2 nebo 3 dostávali všichni pacienti peginterferon alfa-2a 180 mcg sc jednou týdně a ribavirin 800 mg a byli randomizováni k léčbě trvající buď 16 týdnů nebo 24 týdnů. Celková léčba v trvání 16 týdnů skončila s nižší setrvalou virologickou odpovědí(65%) než léčba trvající 24 týdnů (76%) (p<0.0001).

Setrvalá virologická odpověď, které bylo dosaženo léčbou trvající 16 nebo 24 týdnů, byla také zkoumána v retrospektivní analýze podskupin pacientů, kteří byli ve 4. týdnu HCV RNA negativní a na počátku měli LVL (viz tabulka 10).

Tabulka 10: Setrvalá virologická odpvěď na léčbu HCV pozitivních pacientů s genotypem 2 nebo 3

celková a v závislosti na rychlé virologické odpovědi ve 4. týdnu po kombinované léčbě ribavirinem a peginterferonem alfa-2a

Studie NV17317

Ribavirin 800mg a peginterferon alfa-2a

180mcg

16 týdnů

Ribavirin 800mg a peginterferon alfa-2a

180mcg

24 týdnů

Rozdíl v léčbě95% CI

P hodnota

Genotyp 2 nebo 3

65%(443/679)

76%(478/630)

-10,6%(-15.5%; -0.06%)

P<0,0001

Genotyp 2 nebo 3RVR

82%(378/461)

90%(370/410)

-8,2%(-12,8%; -3,7%)

P=0,0006

Nízká virová nálož

89%(147/166)

94%(141/150)

-5,4%(-12%; 0,9%)

P=0,11

Vysoká

virová

nálož

78%(231/295)

88%(229/260)

-9.7%(-15,9%; -3,6%)

P=0,002

Nízká virová nálož = ≤800 000IU/mL na počátkuVysoká virová nálož = >800 000IU/mL na počátkuRVR = rychlá virologická odpověď (HCV RNA negativní) ve 4. týdnu

Data ukazují, že zkrácení léčby na 16 týdnů je spojeno s vyšším rizikem relapsu (viz tabulka 11).

Tabulka 11: Relaps virologické odpovědi po skončení léčby u pacientů s genotypem 2 nebo 3 a s

rychlou virologickou odpovědí

Studie NV17317

Ribavirin 800mg a peginterferon alfa-2a

180mcg

16 týdnů

Ribavirin 800mg a peginterferon alfa-2a

180mcg

24 týdnů

Rozdíl v léčbě95% CI

P hodnota

Genotyp 2 nebo 3RVR

15%(67/439)

6%(23/386)

9,3%(5,2%; 13,6%)

P<0,0001

Nízká virová nálož

6%(10/155)

1%(2/141)

5%(0,6%; 10,3%)

P=0,04

Vysoká

virová

nálož

20%(57/284)

9%(21/245)

11,5%(5,6%; 17,4%)

P=0,0002

Pacienti s HCV s normálními hodnotami ALT

Ve studii NR16071 byli pacienti s HCV, kteří měli normální hodnoty ALT, randomizováni do léčebné skupiny, jíž bylo podáváno 180 µg peginterferonu alfa-2a jednou týdně a ribavirin v dávce 800 mg jednou denně po dobu 24 nebo 48 týdnů s následným obdobím bez léčby v délce 24 týdnů nebo do kontrolní skupiny, kde byli bez léčby sledováni po 72 týdnů. Setrvalá virologická odpověď (SVR) zjištěná v léčebných skupinách v rámci této studie byla obdobná odpovídajícím léčebným skupinám ve studii NV15942.

Pacienti infikovaní současně HIV-HCV

Virologické odpovědi dosažené u HIV-HCV koinfikovaných pacientů, jimž byla podávána kombinovaná léčba ribavirinem a peginterferonem alfa-2a, ve vztahu ke genotypu a virové náloži před léčbou, jsou shrnuty níže v tabulce 12.

Tabulka 12: Setrvalá virologická odpověď v zavislosti na genotypu a virové náloži před léčbou, která byla zjištěna po léčbě kombinací ribavirinu a peginterferonu alfa-2a u pacientů současně infikovaných HIV-HCV

Studie NR15961

Interferon alfa-2a3 MIU&ribavirin 800mg48 týdnů

Peginterferon alfa-2a180mcg&placebo48 týdnů

Peginterferon alfa-2a180mcg&ribavirin 800mg48 týdnů

Všichni pacienti

12% (33/285)*

20% (58/286)*

40% (116/289)*

Genotyp 1

7% (12/171)

14% (24/175)

29% (51/176)

Nízká virová nálož

19% (8/42)

38% (17/45)

61% (28/46)

Vysoká virová nálož

3% (4/129)

5% (7/130)

18% (23/130)

Genotyp 2-3

20% (18/89)

36% (32/90)

62% (59/95)

Nízká virová nálož

27% (8/30)

38% (9/24)

61% (17/28)

Vysoká virová nálož

17% (10/59)

35% (23/66)

63% (42/67)

Nízká virová nálož = 800 000 IU/mL; Vysoká virová nálož => 800 000 IU/mL

* peginterferon alfa-2a 180 mcg ribavirin 800 mg oproti interferon alfa-2a 3 MIU ribavirin 800 mg: odds ratio (95% CI) = 5,40 (3,42 to 8,54), ….P-hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszelův test) = < 0,0001

* peginterferon alfa-2a 180 mcg ribavirin 800 mg oproti peginterferon alfa-2a 180 mcg: odds ratio ( 95% CI) = 2,89 (1,93 to 4,32),….P-hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszelův test) = < 0,0001

* Interferon alfa-2a 3 MIU ribavirin 800 mg oproti peginterferon alfa-2a 180 mcg: odds ratio (95% CI) = 0,53 (0,33 to 0,85), P-hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszelův test) = < 0,0084

Ribavirin v kombinaci s interferonem alfa-2a

Terapeutická účinnost interferonu alfa-2a podávaného samostatně či v kombinaci s perorálním ribavirinem byla porovnána v klinických studiích u pacientů s dosud neléčeným onemocněním a pacientů s recidivou onemocnění, kteří měli chronickou hepatitidu C ověřenou virologicky, biochemicky a histologicky. Šest měsíců po skončení léčby bylo hodnoceno dosažení setrvalé biochemické a virologické odpovědi spolu se zlepšením histologického nálezu.

Nemocní, kteří byli léčeni pro recidivu onemocnění (M23136; N=99), dosahovali statisticky významně častěji - desetinásobně (od 4 % do 43 %; p < 0,01) - setrvalé virologické odpovědi a odpovědi biochemické. Kombinovaná léčba měla také příznivý vliv na terapeutickou odpověď s ohledem na genotyp HCV a na vstupní nálož viru. Kombinovaná léčba a monoterapie interferonem vedly k setrvalé odpovědi u pacientů s HCV genotypu 1 v 28 % proti 0 % a s genotypem jiným než 1 v 58 % oproti 8 %. Kombinovaná léčba vedla také častěji ke zlepšení histologického nálezu. Příznivé účinky kombinace interferonu alfa-2a (3 MIU třikrát

týdně) s ribavirinem byly prokázány také v menší studii (monoterapie vs. kombinace; 6 % vs. 48 %, p <0,04), která byla zaměřena na dosud neléčené pacienty (N=40).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Ribavirin se po perorálním podání jedné dávky (průměr Tmax = 1-2 hodiny) rychle vstřebává. Průměrnýpoločas terminální fáze vylučování ribavirinu po podání jedné dávky ribavirinu se pohybuje mezi 140 až 160 hodinami. Absorpce ribavirinu je podle literárních údajů velmi dobrá, přibližně 10 % dávky označené radionuklidem odchází se stolicí. Avšak absolutní biologická dostupnost přípravku je přibližně 45 % - 65 %, což je podmíněno metabolizmem při prvním průchodu játry. Existuje přibližně lineární vztah mezi dávkou a AUCtf po podání jednotlivé dávky 200 - 1 200 miligramů ribavirinu. Střední zjevná perorální clearance ribavirinu po podání jednotlivé dávky 600 mg ribavirinu se pohybuje mezi 22 a 29 litry/hodinu. Distribuční objem po podání ribavirinu je přibližně 4 500 1itrů. Ribavirin se neváže na plazmatické proteiny.

Bylo prokázáno, že ribavirin vykazuje velkou inter- a intraindividuální farmakokinetickou variabilitu (intraindividuální variabilita ≤25 % AUC i Cmax), která může být dána rozsáhlým metabolizmem prvního průchodu játry a přesunem uvnitř a vně krevního kompartmentu.

Transport ribavirinu v neplazmatických kompartmentech byl intenzivně studován v červených krvinkách a za nejdůležitější cestu transportu je považován transport uskutečňovaný prostřednictvím ekvilibračního přenašeče nukleosidů typu es. Tento přenašeč se nachází prakticky na všech typech buněk, což může být příčinou velkého distribučního objemu ribavirinu. Poměr koncentrace ribavirinu v krvi a v plazmě odpovídá přibližně poměru 60:1; vysoká hladina ribavirinu v krvi je způsobena jeho sekvestrací v červených krvinkách.

Ribavirin je metabolizován dvěma způsoby: 1) reverzibilní fosforylací, 2) odbouráváním, které spočívá v deribozylaci a hydrolýze amidů za vzniku metabolitů kyseliny triazolkarboxylové. Ribavirin a oba jeho metabolity - triazolkarboxamid a kyselina triazolkarboxylová - jsou vylučovány ledvinami.

Při opakovaném podávání dochází k značné akumulaci ribavirinu v plazmě, AUC12hod opakovaného podávání je vůči jednorázovému podání šestinásobná (podle literárních údajů). Ustáleného stavu je při podávání 600 mg přípravku v perorální formě dvakrát denně dosaženo přibližně po 4 týdnech s průměrnými plazmatickýmikoncentracemi v ustáleném stavu přibližně 2200 ng/ml. Po přerušení podávání přípravku je jeho poločas přibližně 300 hodin, což pravděpodobně odráží jeho pomalou eliminaci z neplazmatických kompartmentů.

Vliv stravy: Biologická dostupnost jednotlivé perorální dávky ribavirinu 600 mg byla zvýšena současným podáním jídla s vysokým obsahem tuku. Parametry expozice ribavirinu AUC(0-192h) a Cmax se zvyšují o 42 %, resp. 66 %, jestliže je ribavirin podán společně se snídaní s vysokým obsahem tuku na rozdíl od podánínalačno. Klinický význam výsledků této studie s podáním jednorázové dávky není znám. Expozice ribavirinu po opakovaném podávání přípravku společně s jídlem byla srovnatelná u pacientů užívajících peginterferon alfa-2a a ribavirin a interferon alfa-2b a ribavirin. K dosažení optimální plazmatické koncentrace ribavirinu se doporučuje užívat ribavirin společně s jídlem.

Funkce ledvin: Farmakokinetika jednotlivé dávky ribavirinu byla změněna (zvýšení AUCtf a Cmax) u pacientů s poruchou funkce ledvin ve srovnání s kontrolními subjekty (clearance kreatininu vyšší než 90 ml/min.). Clearance ribavirinu je značně snížena u pacientů s kreatininem v séru >2mg/dl nebo clearance kreatininu <50ml/min. O bezpečnosti a účinnosti ribavirinu u těchto pacientů neexistuje dostatek údajů, takže není možné dát jednoznačné doporučení k úpravě dávkování. Plazmatické koncentrace ribavirinu jsou hemodialýzou prakticky neovlivnitelné.

Funkce jater: Farmakokinetika jedné dávky ribavirinu u pacientů s mírnou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (klasifikace Child-Pugh A, B nebo C) je podobná jako u zdravých kontrolních jedinců.

Použití u pacientů nad 65 let: Zvláštní farmakokinetické hodnocení nebylo u starších pacientů provedeno. Avšak v publikované populační farmakokinetické studii nebyl věk klíčovým faktorem v ovlivnění kinetiky ribavirinu; rozhodujícím faktorem byly renální funkce.

Pacienti do 18 let: Farmakokinetické vlastnosti ribavirinu nebyly plně zkoumány u pacientů do 18 let. Ribavirin v kombinaci s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a je indikován k léčbě chronické hepatitidy C pouze u pacientů ve věku 18 let a starších.

Populační farmakokinetika: Populační farmakokinetická analýza byla provedena za použití hodnot plazmatické koncentrace získaných v pěti klinických studií. Statisticky významné spoluproměnné v modelu clearance byly tělesná hmotnost a rasa, klinicky významná však byla pouze tělesná hmotnost. Clearance se zvyšovala s rostoucí tělesnou hmotností v rozmezí od 17,7 do 24,8 l/h při tělesné hmotnosti od 44 do 155 kg. Clearance kreatininu (snížená až na 34 ml/min) neměla vliv na clearance ribavirinu.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V dávkách značně nižších, než je doporučená dávka pro člověka, je ribavirin embryotoxický a/nebo teratogenní pro všechny živočišné druhy, na kterých byly provedeny studie. Byly zaznamenány malformace lebky, patra, oka, čelisti, končetin, kostry a zažívacího traktu. Výskyt a závažnost teratogenních účinků se zvyšuje s eskalací dávky. Přežití plodů i mláďat je sníženo.

Erytrocyty jsou hlavním terčem toxicity ribavirinu ve studiích na zvířatech, včetně studií na psech a opicích. Krátce po zahájení podávání se objevuje anémie, která je však rychle reverzibilní po ukončení léčby. Hypoplastická anémie byla pozorována pouze u potkanů při vysoké dávce 160mg/kg/den v rámci subchronické studie.

Snížený počet leukocytů a/nebo lymfocytů byl zaznamenán ve studiích toxicity, ve kterých byly opakované dávky ribavirinu podávány hlodavcům a psům; přechodné snížení těchto parametrů bylo zjištěno při subchronickém podávání ribavirinu u opic. U potkanů byla při opakovaném podávání zaznamenána lymfoidní deplece thymu a/nebo deplece thymus-dependentních oblastí sleziny (periarteriolární lymfoidní folikuly a bílá dřeň) a mezenterických lymfatických uzlin. U psů vedlo opakované podávání ribavirinu k dilataci krypt duodena a k rozvoji jejich nekróz, stejně jako k rozvoji chronického zánětu tenkého střeva a erozí ilea.

Ve studiích s opakovaným podáváním myším pro zjištění účinku ribavirinu na varlata a sperma se vyskytly abnormality ve spermatu zvířat v dávkách značně nižších, než jsou dávky terapeutické. V průběhu jednoho až dvou cyklů spermiogeneze po ukončení podávání ribavirinu jeho účinek na varlata prakticky úplně odezněl.

Genotoxické studie prokázaly, že ribavirin vykazuje určitou genotoxickou aktivitu. Ribavirin byl aktivní v transformačním testu in vitro. Genotoxická aktivita byla pozorována in vivo u myši v mikronukleovém testu. Dominantní test letality u potkanů byl negativní, což ukazuje, že mutace vzniklé u potkanů nebyly přenášeny prostřednictvím samčích gamet. Ribavirin je potencionálním kancerogenem pro člověka. Podávání ribavirinu a peginterferonu alfa-2a v kombinaci nevedlo u opic k rozvoji žádné nepředpokládané toxicity. Hlavní změnou, související s léčbou, byla reverzibilní mírná až středně těžká anémie, jejíž závažnost byla vyšší než při podávání obou léčivých látek samostatně.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Jádro tabletymikrokrystalická celulosamonohydrát laktosysodná sůl kroskarmelosy

povidon K30magnesium-stearát

Potahová vrstva tabletypolyvinylalkoholoxid titaničitý (E171)makrogol 3350mastekhlinitý lak indigokarmínu (E132) – pouze Vilarib 200 mghlinitý lak brilantní modře FCF (E133) – pouze Vilarib 400 mg a 600 mgkarnaubský vosk

6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti

3 roky.

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento

léčivý

přípravek

nevyžaduje

žádné

zvláštní

teplotní

podmínky

uchovávání.

Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5. Druh obalu a velikost balení

Tablety přípravku Vilarib jsou baleny v HDPE lahvičce s dětským bezpečnostním, šroubovacím, PPuzávěrem.

Vilarib 200 mg je dodáván v balení po 168 potahovaných tabletách. Vilarib 400 mg je dodáván v balení po 56 potahovaných tabletách. Vilarib 600 mg je dodáván v balení po 56 potahovaných tabletách.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

Vzhledem k teratogennímu riziku ribavirinu by se tablety neměly rozlamovat ani drtit.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ICN Polfa Rzeszów S.A.Przemysłowa 235-959 RzeszówPolsko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Vilarib 200 mg: 42/488/10-CVilarib 400 mg: 42/489/10-C Vilarib 600 mg: 42/490/10-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

16.6.2010

10. DATUM REVIZE TEXTU

10.8.2011

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

krabička

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

VILARIB 200 mg potahované tabletyVILARIB 400 mg potahované tabletyVILARIB 600 mg potahované tabletyribavirinum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje ribavirinum 200 mg. Jedna potahovaná tableta obsahuje ribavirinum 400 mg. Jedna potahovaná tableta obsahuje ribavirinum 600 mg.

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktosu, aj. Více naleznete v příbalové informaci.

4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

potahované tablety

Vilarib 200 mg: 168 tablet Vilarib 400 mg a 600 mg: 56 tablet

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.Před použitím s přečtěte příbalovou informaci.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO

DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.Vzhledem k teratogennímu riziku ribavirinu by se tablety neměly rozlamovat ani drtit.

8. POUŽITELNOST

Použitelné do:

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ICN Polfa Rzeszów S.A.Przemysłowa 235-959 RzeszówPolsko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO /ČÍSLA

Reg.č.: Vilarib 200 mg potahované tablety: 42/488/10-CVilarib 400 mg potahované tablety: 42/489/10-CVilarib 600 mg potahované tablety: 42/490/10-C

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

Perorální podání. Užívejte podle pokynů svého lékaře. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

vilarib 200 mg potahované tabletyvilarib 400 mg potahované tabletyvilarib 600 mg potahované tablety

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

100 ml lahvička

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

VILARIB 200 mg potahované tabletyVILARIB 400 mg potahované tabletyVILARIB 600 mg potahované tabletyribavirinum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje ribavirinum 200 mg. Jedna potahovaná tableta obsahuje ribavirinum 400 mg. Jedna potahovaná tableta obsahuje ribavirinum 600 mg.

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktosu, aj. Více naleznete v příbalové informaci.

4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

potahované tablety

Vilarib 200 mg: 168 tablet Vilarib 400 mg a 600 mg: 56 tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.Vzhledem k teratogennímu riziku ribavirinu by se tablety neměly rozlamovat ani drtit.

8. POUŽITELNOST

Použitelné do:

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍTento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ICN Polfa Rzeszów S.A.Przemysłowa 235-959 RzeszówPolsko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO /ČÍSLA

Reg.č.: Vilarib 200 mg potahované tablety: 42/488/10-CVilarib 400 mg potahované tablety: 42/489/10-CVilarib 600 mg potahované tablety: 42/490/10-C

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

Perorální podání. Užívejte podle pokynů svého lékaře.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU