Příloha č. 1 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn.: sukls53483/2010

Příbalová informace: informace pro uživatele

Vesanoid 10 mg

měkké tobolky

tretinoinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje. -

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

Co naleznete v této příbalové informaci 1.

Co je přípravek Vesanoid a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Vesanoid užívat

3.

Jak se přípravek Vesanoid užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak přípravek Vesanoid uchovávat

6.

Obsah balení a další informace

1.

Co je přípravek Vesanoid a k čemu se používá

Přípravek Vesanoid obsahuje léčivou látku nazývanou tretinoin. Ten patří do skupiny léků nazývaných „retinoidy“. Tyto léky jsou strukturou podobné vitamínu A. Přípravek Vesanoid se používá při léčení onemocnění krve nazývaném „akutní promyelocytární leukemie“. Tretinoin zpomaluje růst některých nemocných krevních buněk. 2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Vesanoid užívat

Neužívejte přípravek Vesanoid:

- jestliže jste alergický(á) na tretinoin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku

(uvedenou v bodě 6).

- jestliže jste alergický(á) na jiné látky, které patří mezi retinoidy. Tyto zahrnují acitretin a

tazaroten.

- jestliže jste alergický(á) na sóju nebo arašídy, neboť přípravek Vesanoid obsahuje sójový

olej.

Neužívejte přípravek Vesanoid:

- jestliže užíváte tetracyklin (druh antibiotika). - jestliže užíváte vitamín A. - jestliže jste těhotná, těhotenství plánujete nebo kojíte (viz bod 2 Těhotenství a kojení).

V případě jakýchkoliv pochybností se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem. Upozornění a opatření Před zahájením léčby se ujistěte, že je Váš lékař informován:

- pokud trpíte dalšími chorobami, - pokud trpíte dalšími alergiemi.

Přípravek Vesanoid obsahuje sorbitol. Pokud Vám Váš lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete přípravek Vesanoid užívat.

Jestliže se u Vás v průběhu léčby vyskytnou obtíže, jako jsou závažná bolest hlavy provázená nevolností a zvracením, dýchací obtíže, horečka, závratě, bolest na hrudi nebo v zádech, může Váš lékař rozhodnout o změně dávky přípravku nebo Vám předepsat další lék. Prosím, postupujte přesně podle pokynů svého lékaře. V případě jakýchkoliv pochybností se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem. Další léčivé přípravky a přípravek Vesanoid Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Toto je velmi důležité, neboť současné užívání více než jednoho léku může zesílit nebo oslabit účinky ostatních léků. Z tohoto důvodu neužívejte přípravek Vesanoid s jakýmkoliv jiným lékem bez souhlasu Vašeho lékaře. Po dobu léčby přípravkem Vesanoid nesmíte současně užívat léky patřící do skupiny tetracyklinů (druh antibiotik) nebo vitamín A. Mezi léky vyžadujícími zvláštní pozornost, pokud jsou užívány společně s přípravkem Vesanoid, patří:

- rifampicin a erytromycin (antibiotika) - glukokortikoidy (užívané k léčbě alergií a zánětů) - fenobarbital (užívaný k léčbě epilepsie) - pentobarbital (užívaný k léčbě nespavosti) - ketokonazol (užívaný k léčbě plísňových onemocnění) - cimetidin (užívaný k léčbě žaludečních vředů) - verapamil a diltiazem (užívané k léčbě srdečních obtíží a vysokého krevního tlaku) - cyklosporin (užívaný následně po transplantaci orgánů nebo kostní dřeně) - kyselina tranexamová, kyselina aminokaprová a aprotinin (užívané k omezení krvácení).

Pokud užíváte antikoncepční přípravek obsahující nízké dávky progestogenu (mini-pill), měla byste jeho užívání přerušit a na doporučení lékaře jej nahradit jiným kontraceptivem. Přípravek Vesanoid s jídlem a pitím Doporučuje se užívat tobolky s jídlem nebo krátce po jídle. Těhotenství a kojení Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Před zahájením léčby přípravkem Vesanoid Musíte ihned informovat Vašeho lékaře:

- pokud jste těhotná, - domníváte se, že můžete být těhotná, - plánujete otěhotnět.

Nesmíte otěhotnět v průběhu léčby a jeden měsíc (čtyři týdny) po ukončení užívání přípravku Vesanoid. Pokud otěhotníte v průběhu léčby přípravkem Vesanoid, je vysoce pravděpodobné, že se Vaše dítě narodí s deformacemi. V průběhu léčby přípravkem Vesanoid

- V průběhu léčby přípravkem Vesanoid a čtyři týdny po jejím ukončení musíte Vy a

Váš partner používat spolehlivou antikoncepční metodu. Váš lékař Vám doporučí, kterou z antikoncepčních metod můžete používat. Pokud užíváte antikoncepční přípravek obsahující nízké dávky progestogenu (mini-pill), měla byste jeho užívání přerušit a na doporučení lékaře jej nahradit jiným kontraceptivem.

- Ženy užívající Vesanoid mají podstoupit těhotenský test každý měsíc po celou dobu léčby

přípravkem Vesanoid.

- Ihned informujte svého lékaře, pokud otěhotníte v průběhu léčby přípravkem

Vesanoid. Pokud v období těhotenství onemocníte akutní promyelocytární leukemií, lékař na základě rozhovoru s Vámi doporučí správný postup léčby.

Během užívání přípravku Vesanoid nesmíte kojit své dítě. Vesanoid prostupuje do mateřského mléka a jeho užívání v období kojení by mohlo Vaše dítě poškodit. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Vaše schopnost řídit motorové vozidlo nebo obsluhovat stroje může být snížena po dobu léčby přípravkem Vesanoid, především z důvodu možného výskytu závratí nebo závažných bolestí hlavy. Přípravek Vesanoid obsahuje sójový olej. Neužívejte tento přípravek, jestliže jste alergický(á) na sóju nebo arašídy. Přípravek Vesanoid obsahuje sorbitol. Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete přípravek Vesanoid užívat. 3.

Jak se přípravek Vesanoid užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Váš lékař Vám určí dávku v závislosti na povaze Vašeho onemocnění, Vaší reakci na přípravek Vesanoid a v závislosti na Vaší tělesné hmotnosti a výšce. Tobolky spolkněte celé a zapijte je vodou, pokud možno v průběhu jídla nebo krátce po něm. Tobolky nežvýkejte. Dospělí Denní dávka bude 45 mg tretinoinu/m2 tělesného povrchu a představuje přibližně 8 tobolek, rozdělených do dvou stejných dílčích dávek. Děti

Denní dávka bude 45 mg tretinoinu/m2 tělesného povrchu, rozdělená do dvou stejných dílčích dávek. Dětem, které trpí těžkými bolestmi hlavy, je možné podat nižší dávku. Dospělí s poruchami funkce ledvin nebo jater Denní dávka bude 25 mg tretinoinu/m2 tělesného povrchu, rozdělená do dvou stejných dílčích dávek. Přípravek Vesanoid budete užívat po dobu maximálně 90 dní. V průběhu léčby přípravkem Vesanoid nebo ihned po jejím ukončení, Vám lékař doporučí zahájit léčbu jiným lékem. Dávku doporučenou lékařem neměňte sám(a). Domníváte-li se, že přípravek má příliš slabý nebo silný účinek, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Jestliže jste užil(a) více přípravku Vesanoid, než jste měl(a) Při předávkování nebo při náhodném požití přípravku jinou osobou se ihned poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo v nejbližší nemocnici. Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Vesanoid Jestliže jste zapomněl(a) užít jednu dávku, vezměte si tobolky, jakmile si vzpomenete a informujte o tom ihned svého lékaře. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Vesanoid Dávku doporučenou lékařem neměňte sám(a). Domníváte-li se, že přípravek má příliš slabý nebo silný účinek, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. 4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Okamžitě informujte svého lékaře, jestliže se u Vás vyskytne horečka, zvláště pak pokud je doprovázena obtížemi při dýchání, kašlem, závratěmi, bolestmi na hrudi a bolestmi břicha. Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 osobu z 10):

suchá kůže, ústa a sucho v nose

oteklé, suché a rozpraskané rty

vyrážka, svědění, zarudnutí, olupování nebo zánět kůže

vypadávání vlasů

zvýšené pocení

bolest kostí nebo kloubů

bolest na hrudi

pocit zmatenosti, úzkosti (obav) nebo deprese

potíže se spaním

únava

bolest hlavy a závratě

nitrolební tlak a benigní nitrolební hypertenze – známky mohou zahrnovat bolest hlavy, nevolnost a zvracení

pocit píchání špendlíky a jehlami nebo necitlivost rukou nebo nohou

změny zraku a sluchu

zánět spojivek a suchost očí, což může být problém, pokud nosíte kontaktní čočky

nepravidelný rytmus srdce

zarudnutí obličeje nebo krku

obtíže při dýchání, jako je astma (sípání), které se může stát závažnějším

ztráta chuti k jídlu, nevolnost a zvracení

průjem, zácpa a podráždění žaludku

bolest břicha

problémy se slinivkou břišní - známky zahrnují závažnou bolest žaludku, která se šíří do zad

pocit chladu nebo celkový pocit nemoci

vyšší hladiny tuků v krvi (triglyceridů a cholesterolu) a jiné změny v krvi (prokázáno v krevních testech).

Další nežádoucí účinky (nelze určit, kolik lidí mohou postihnout – frekvence není známa):

závažné bakteriální infekce

srdeční záchvat

krevní sraženiny

cévní mozková příhoda

trombocytemie (příliš mnoho krevních destiček v krvi) - může se projevovat změnami krevní srážlivosti nebo krvácením

změny v počtu určitého druhu bílých krvinek (bazofilie)

vyšší hladiny vápníku v krvi – známky zahrnují ztrátu chuti k jídlu, pocit na zvracení nebo zvracení, bolest hlavy, pocit ospalosti nebo slabosti

vaskulitida (zánět krevních cév)

erythema nodosum (červené bolestivé bulky pod kůží), nejčastěji na nohou

akutní febrilní neutrofilní dermatóza (Sweetův syndrom), stav objevující se většinou na kůži obličeje a krku, který způsobuje horečku a zvýšený počet bílých krvinek (leukocytů)

oteklé svaly

problémy s ledvinami (renální infarkt)

vředy na zevním pohlavním ústrojí

zvýšení hladiny histaminu.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. 5.

Jak přípravek Vesanoid uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Uchovávejte při teplotě do 25 ºC.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za „Použitelné do:“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

Obsah balení a další informace

Co přípravek Vesanoid obsahuje -

Léčivou látkou je tretinoinum (all-trans-retinová kyselina) 10 mg v jedné měkké tobolce.

-

Dalšími složkami jsou žlutý vosk, hydrogenovaný sójový olej, částečně hydrogenovaný sójový olej, čištěný sójový olej, želatina, glycerol 85%, sorbitol, mannitol, hydrogenovaný hydrolyzovaný škrob, oxid titaničitý, žlutý oxid železitý, červený oxid železitý.

Jak přípravek Vesanoid vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Vesanoid je dodáván ve formě měkkých, želatinových, neprůhledných oválných tobolek, na jedné straně okrové barvy, na druhé straně červenohnědé barvy. Tobolky obsahují zelenožlutou homogenní suspenzi. Balení obsahuje 100 měkkých tobolek. Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce Roche s.r.o. Dukelských hrdinů 52 170 00 Praha 7 Česká republika Tato příbalová informace byla naposledy revidována: 21.11.2012

Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn.: sukls53483/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Vesanoid 10 mg

měkké tobolky 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 měkká tobolka přípravku Vesanoid obsahuje tretinoinum (all-trans-retinová kyselina) 10 mg

Pomocné látky se známým účinkem: hydrogenovaný sójový olej, částečně hydrogenovaný sójový olej, čištěný sójový olej, sorbitol

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA

Měkké tobolky

Popis přípravku: měkké, želatinové neprůhledné oválné tobolky, na jedné straně okrové, na druhé straně červenohnědé, obsahující zelenožlutou homogenní suspenzi. 4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Vesanoid je užíván k navození remise u akutní promyelocytární leukemie (APL, FAB klasifikace AML-M3).

Terapie all-trans-retinovou kyselinou je určena jak pro dosud neléčené pacienty, tak pacienty relabující či refrakterní ke standartní chemoterapii (antracyklin, cytyrabin, popř. ekvivalentní terapie).

Spojení chemoterapie s podáváním all-trans-retinové kyseliny prodlužuje dobu přežití a snižuje riziko relapsu ve srovnání s chemoterapií samotnou. 4.2 Dávkování a způsob podání

Celková doporučená denní dávka je 45 mg/m2 tělesného povrchu, rozdělená do dvou stejných dílčích dávek, podávaných perorálně všem pacientům s APL. Dávka pro dospělého tak představuje přibližně 8 tobolek.

Doporučuje se užívat tobolky s jídlem nebo krátce po něm, zapít vodou, nekousat.

Údaje o bezpečnosti a účinnosti přípravku při jeho podávání dětským pacientům jsou velmi omezené.

U pediatrických pacientů je doporučena dávka 45 mg/m2, pokud nedojde k projevům závažné toxicity. Snížení dávky by mělo být zvažováno v případě dětí s chronickými bolestmi hlavy.

Léčba má trvat do dosažení kompletní remise nebo maximálně 90 dnů.

Vzhledem k nedostatku informací má být v případě renálního a/nebo hepatálního selhání dávka z preventivních důvodů snížena na 25 mg/m2.

Standardní antracyklinová chemoterapie může být kombinována s léčbou tretinoinem podle následujících doporučení (viz také bod 4.4):

pokud je počet leukocytů při zahájení terapie větší než 5 x 109/l, chemoterapie má být

zahájena společně s tretinoinem v jednom dni;

pokud je počet leukocytů při zahájení terapie nižší než 5 x 109/l, ale rychle vzrůstá

během léčby tretinoinem, chemoterapie má být ihned přidána k terapii tretinoinem v okamžiku, kdy počet leukocytů dosáhne hodnot vyšších než 6 x 109/l v den 5, hodnot vyšších než 10 x 109/l v den 10, hodnot vyšších než 15 x 109/l v den 28 po zahájení léčby tretinoinem;

ostatní pacienti mají dostávat odpovídající chemoterapeutickou léčbu ihned po

dosažení kompletní remise.

Pokud je chemoterapie přidána k léčbě tretinoinem z důvodu leukocytózy není nutné měnit dávku tretinoinu.

Po ukončení léčby tretinoinem a prvním cyklu chemoterapie se doporučuje udržovací antracyklinová chemoterapie například další dva cykly ve čtyř- až šestitýdenních intervalech.

U některých pacientů mohou plazmatické koncentrace tretinoinu výrazně poklesnout navzdory pokračujícímu podávání. 4.3 Kontraindikace

Přípravek Vesanoid je kontraindikován:

u pacientů se známou hypersenzitivitou na kyselinu all-trans-retinovou nebo na

kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 tohoto přípravku;

v době těhotenství a laktace; v kombinaci s tetracykliny (viz bod 4.5); v kombinaci s nízkými dávkami progestogenů (viz bod 4.5); v kombinaci s vitaminem A (viz bod 4.5).

Přípravek Vesanoid obsahuje sójový olej, z tohoto důvodu je kontraindikován u pacientů alergických na sóju nebo arašídy. . 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Tretinoin může být podáván pacientům s promyelocytovou leukemií pouze pod přísným dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou hematoonkologických onemocnění.

Podpůrná péče vhodná pro pacienty s APL – například profylaxe krvácení a okamžitá terapie infekcí – by měla pokračovat během léčby tretinoinem. Je nezbytné opakovaně vyhodnocovat hematologické ukazatele pacienta, jeho koagulační kapacitu, testování jaterních funkcí a koncentrací tryglyceridů a cholesterolu.

V průběhu klinických studií byla často popisována leukocytóza (v 75 % případů), někdy spojená s tzv. retinoidním syndromem (Retinoid Acid Syndrome, RAS). Tento syndrom byl popisován u mnoha pacientů s APL (v některých klinických studiích až u 25 %) léčených tretinoinem.

Retinoidní syndrom je charakterizován vysokými horečkami, dušností, akutní respirační tísní, pleurálními a perikardiálními výpotky, hypotenzí, edémem, zvýšením tělesné hmotnosti, hepatálním, renálním a multiorgánovým selháním.

Retinoidní syndrom je často spojen s leukocytózou a může být fatální.

Četnost výskytu retinoidního syndromu je snížena, pokud je k léčbě tretinoinem přidána standardní chemoterapie zahájená podle aktuálního počtu leukocytů. Současná terapeutická doporučení a metody podávání jsou detailně popsány v bodu 4.2.

Okamžitá léčba dexamethasonem (10 mg každých 12 hodin, po dobu maximálně 3 dnů nebo do vymizení příznaků) má být zahájena v případě, že pacient vykazuje časné symptomy nebo příznaky tohoto syndromu.

V případech lehkých i závažných projevů retinoidního syndromu má být zváženo dočasné přerušení léčby.

Podávání přípravku Vesanoid může být příčinou syndromu pseudotumor cerebri. V tomto případě má být zahájena standardní léčba. Dočasné přerušení léčby přípravkem má být zváženo u pacientů neodpovídajících na léčbu.

V případě léčby kortikosteroidy byl zaznamenán výskyt Sweetova syndromu nebo akutní febrilní neutrofilní dermatitidy.

V průběhu prvního měsíce léčby tretinoinem rovněž hrozí riziko trombózy. Z tohoto důvodu je třeba věnovat zvýšenou pozornost v případě kombinované léčby pacienta přípravkem Vesanoid spolu s antifibrinolytickým lékem jako je kyselina tranexamová, kyselina aminokapronová nebo aprotinin (viz bod 4.5).

Vzhledem k možnému rozvoji hyperkalcémie v průběhu terapie je třeba sledovat koncentrace sérového kalcia. Přípravek Vesanoid obsahuje sorbitol, proto pacienti se vzácnými dědičnými problémy fruktózové intolerance nemají tento přípravek užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kontraindikovaná konkomitatntní medikace

Nízké dávky progestogenů: tretinoin způsobuje snížení antikoncepční účinnosti progestogenů (viz bod 4.3). Tetracykliny: systémová terapie retinoidy může mít za následek zvýšení intrakraniálního tlaku. Protože tetracykliny mohou rovněž vyvolat zvýšení intrakraniálního tlaku, pacienti nesmí být léčeni současně tretinoinem a tetracykliny (viz bod 4.3). Vitamin A: Stejně jako v případě ostatních retinoidů, tretinoin nesmí být podáván v kombinaci s vitaminem A z důvodu možné exacerbace symptomů hypervitaminózy A (viz bod 4.3).

Závislot biologické dostupnosti tretinoinu na potravě dosud nebyla stanovena. Protože je známo, že biologická dostupnost retinoidů obecně jako skupiny látek je zvýšena v přítomnosti potravy, je proto doporučeno užívaní tretinoinu spolu s jídlem nebo krátce po něm.

Protože je tretinoin metabolizován hepatálním systémem P450 existuje možnost ovlivnění farmakokinetických parametrů u pacientů užívajících konkomitatntní medikaci obsahující induktory nebo inhibitory tohoto systému. Mezi léky o nichž je známo, že indukují hepatální systém P450 patří rifampicin, glukokortikoidy, fenobarbital a pentobarbital. Mezi přípravky obecně inhibující hepatální systém P450 patří ketokonazol, cimetidin, erythromycin,

verapamil, diltiazem a cyklosporin. Neexistují údaje, které by naznačovaly, že současné užití takové medikace zvyšuje či snižuje cytotoxicitu tretinoinu.

Vzácně byly hlášeny případy fatálních trombotických komplikací u pacientů současně léčených all-trans-retinovou kyselinou a antifibrinolytickým lékem jako je kyselina tranexamová, kyselina aminokapronová nebo aprotinin. Z tohoto důvodu je třeba věnovat zvýšenou pozornost v případě kombinované léčby pacienta all-trans-retinovou kyselinou spolu s antifibrinolytickým lékem.

Nejsou rovněž k dispozici údaje o možné farmakokinetické interakci mezi tretinoinem a daunorubicinem nebo AraC. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

U všech dále zmiňovaných opatření je třeba brát v úvahu závažnost onemocnění a nutnost okamžité terapeutické intervence.

Těhotenství: Tretinoin je vysoce teratogenní. Jeho užití je kontraindikováno u gravidních žen a u žen, které mohou otěhotnět v průběhu terapie, či do jednoho měsíce po jejím ukončení, pokud prospěch z léčby tretinoinem nepřeváží riziko možného poškození plodu vzhledem k závažnosti stupně onemocnění pacientky a nutnosti léčby.

Riziko postižení každého plodu (malformace) je extrémně vysoké, pokud dojde k otěhotnění během léčby tretinoinem, bez ohledu na výši dávky a dobu léčby.

Podávání tretinoinu by mělo být zahájeno u žen ve fertilním věku pouze při splnění následujících podmínek:

pacientka je svým lékařem informována o riziku vzniku malformace plodu, pokud otěhotní

v průběhu léčby, či do měsíce po jejím ukončení;

pacientka je ochotná dodržovat povinná antikoncepční opatření; je absolutně nezbytné,

aby každá žena ve fertilním věku, která je léčena tretinoinem, užívala efektivní antikoncepci v průběhu léčby a jeden měsíc po jejím ukončení;

těhotenský test musí být prováděn každý měsíc po celou dobu léčby.

Pokud přes tato opatření dojde k otěhotnění během léčby tretinoinem, nebo do měsíce po jejím ukončení, je zde vysoké riziko vážných malformací plodu, zvláště pak pokud byl tretinoin podáván v průběhu prvního trimestru těhotenství.

Kojení: Kojení musí být přerušeno, pokud je započato s terapií tretinoinem. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

U pacientů léčených tretinoinem může být ovlivněna schopnost řídit motorové vozidlo a obsluhovat stroje, zvláště pokud trpí závratěmi nebo úpornou bolestí hlavy. 4.8 Nežádoucí účinky

U pacientů léčených doporučovanými denními dávkami tretinoinu byly nejčastější nežádoucí účinky shodné s příznaky a symptomy syndromu hypervitaminózy A (které se vyskytují i při léčbě ostatními retinoidy).

Syndrom kyseliny retinové (tzv. retinoidní syndrom) byl zaznamenán u řady pacientů s promyelocytární leukemií (až do 25 %) léčených tretinoinem. Retinoidní syndrom je charakterizován vysokými horečkami, dušností, akutní respirační tísní, pleurálními a perikardiálními výpotky, hypotenzí, edémem, zvýšením tělesné hmotnosti, hepatálním, renálním a multiorgánovým selháním. Retinoidní syndrom je často spojen s leukocytózou a může být fatální. Prevence a léčba retinoidního syndromu viz bod 4.4.

Dále byly hlášeny následující nežádoucí účinky, které byly zaznamenány v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh. Infekce a infestace: Frekvence není známa: nekrotizující fasciitida.

Poruchy krve a lymfatického systému:

Frekvence není známa: trombocytemie; bazofilie Poruchy metabolismu a výživy: Velmi časté (≥ 1/10): ztráta chuti k jídlu. Frekvence není známa: hyperkalcemie.

Psychiatrické poruchy: Velmi časté (≥ 1/10): zmatenost, úzkost, deprese, insomnie.

Poruchy nervového systému: Velmi časté (≥ 1/10): bolest hlavy, zvýšení intrakraniálního tlaku, benigní intrakraniální hypertenze, závratě, parestezie. Frekvence není známa: cévní mozková příhoda.

Poruchy oka: Velmi časté (≥ 1/10): zhoršení zraku, onemocnění spojivek.

Poruchy ucha a labyrintu: Velmi časté (≥ 1/10): zhoršení sluchu. Srdeční poruchy: Velmi časté (≥ 1/10): arytmie. Frekvence není známa: infarkt myokardu.

Cévní poruchy: Velmi časté (≥ 1/10): zrudnutí. Frekvence není známa: trombóza, vaskulitida. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: Velmi časté (≥ 1/10): respirační selhání, suchost nosní sliznice, astma. Gastrointestinální poruchy: Velmi časté (≥ 1/10): sucho v ústech, nauzea, zvracení, bolest břicha, průjem, zácpa, pankreatitida, cheilitida.

Poruchy kůže a podkožní tkáně: Velmi časté (≥ 1/10): erytém, vyrážka, pruritus, alopecie, hyperhidróza.

Frekvence není známa: erythema nodosum, akutní febrilní neutrofilní dermatóza. Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: Velmi časté (≥ 1/10): bolest kostí. Frekvence není známa: myozitida. Poruchy ledvin a močových cest: Frekvence není známa: renální infarkt. Poruchy reprodukčního systému a prsu: Frekvence není známa: ulcerace genitálií. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: Velmi časté (≥ 1/10): bolest na hrudi, třesavka, malátnost. Vyšetření: Velmi časté (≥ 1/10): zvýšení triglyceridů v krvi, zvýšení kreatininu v krvi, zvýšení cholesterolu v krvi, zvýšení transamináz. Frekvence není známa: zvýšení hladiny histaminu.

Rozhodnutí, zda přerušit či pokračovat v léčbě, by mělo být učiněno na základě porovnání očekávaného prospěchu léčby každého konkrétního pacienta se závažností nežádoucích účinků.

Teratogenita: viz bod 4.6

Je k dispozici pouze omezené množství informací o léčbě tretinoinem u dětí. Byly hlášeny případy zvýšené toxicity u dětí léčených tretinoinem, především zvýšení počtu případů syndromu pseudotumor cerebri. 4.9 Předávkování

V případě náhodného předávkování all-trans-retinovou kyselinou se mohou objevit reverzibilní příznaky charakteristické pro hypervitaminózu A (bolest hlavy, nucení na zvracení, zvracení, změny na sliznicích a kůži).

Doporučovaná dávka u akutní promyelocytové leukemie představuje čtvrtinu maximální dávky tolerované pacienty se solidními tumory a je nižší než maximální tolerovaná dávka u dětí.

V případě předávkování není určena žádná specifická léčba. Nicméně je důležité, aby byl pacient hospitalizován na specializovaném hematologickém pracovišti. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, ATC kód: L01XX14.

Tretinoin je přirozeným metabolitem retinolu a patří do třídy látek známých jako retinoidy, neboli přírodních či syntetických analog svou strukturou podobných vitaminu A.

Studie in vitro s tretinoinem prokazují jeho schopnost indukce diferenciace buněk a schopnost inhibice proliferace v transformovaných hematopoetických buněčných řadách, zahrnující růstové linie při myeloidní leukemii.

Mechanismus účinku tretinoinu u APL není dosud zcela znám, pravděpodobně však spočívá ve změně vazby all-trans-retinové kyseliny na jaderný receptor retinové kyseliny (retinoid acid receptor, RAR-α) mající úlohu v diferenciačním procesu, jak naznačuje prokázaná skutečnost ovlivnění RAR-α jeho fúzí s proteinem zvaným PML. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Tretinoin je endogenním metabolitem vitaminu A, který je v plazmě za normálních okolností přítomen.

Přípravek je po perorálním podání dobře absorbován, maximální plazmatické koncetrace je u zdravých dobrovolníků dosaženo za 3 hodiny.

Existují značné rozdíly ve stanovených plazmatických koncentracích tretinoinu nejen mezi různými pacienty, ale i u jediného pacienta. Kyselina all-trans-retinová je silně vázána na plazmatické bílkoviny. Po dosažení maxima klesá její koncentrace v plazmě s eliminačním poločasem 0,7 hodin. Při podání 40 mg látky stoupne její koncentrace na úroveň endogenních koncentrací během 7 - 12 hodin. Při opakovaném podání nebyla pozorována kumulace v organizmu, nedochází ani k retenci v tělesných tkáních.

Šedesát procent radioaktivně značeného isotretinoinu je eliminováno ve formě oxidů a glukuronidů ledvinami, 30 % odchází ve stolici.

Izomerací vzniká kyselina 13-cis retinová, oxidací 4-oxo-metabolity. Všechny tyto metabolity mají biologický poločas delší než původní látka. Při opakovaném dávkování jejich plazmatická koncentrace klesá, pravděpodobně v důsledku indukce enzymatického systému cytochromu P450, který zvyšuje clearance a snižuje biologickou dostupnost po perorálním podání.

Případná strategie v úpravě medikace u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater zatím nebyla dostatečně zdokumentována. Jediným doporučením může být snížení dávky (viz bod 4.4). 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Perorální podávání tretinoinu laboratorním zvířatům prokázalo velice nízkou akutní i chronickou toxicitu u všech zkoumaných druhů.

V experimentálních testech prováděných na zvířatech bylo prokázáno, že u všech zkoumaných druhů je akutní toxicita perorálně podaného tretinoinu velmi nízká. Po dlouhodobém podávání bylo u potkanů zjištěno rozpouštění anorganické kostní hmoty, snížení počtu erytrocytů a toxické změny na ledvinách a varlatech.

U psů byly především popsány poruchy spermatogeneze a hyperplazie kostní dřeně.

Hlavní metabolity tretinoinu (4-oxo-tretinoin, isotretinoin a 4-oxo-isotretinoin) jsou méně méně účinné než tretinoin v indukci diferenciace lidských leukemických buněk (buněčná linie HL-60).

Studie subchronické a chronické toxicity u potkanů prokázaly, že koncentrace netoxické, perorálně podané dávky, je ≤ 1 mg/kg/den. U laboratorních psů byla perorální dávka 30 mg/kg/den již spojena s toxickým efektem, zahrnujícím pokles tělesné hmotnosti, změny dermatologické a testikulární.

Reprodukční studie na laboratorních zvířatech prokázaly teratogenitu tretinoinu.

U žádného ze zkoumaných laboratorních zvířat nebyl popsán efekt mutagenní, stejně jako ireverzibilní toxická postižení. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Žlutý vosk, hydrogenovaný sójový olej, částečně hydrogenovaný sójový olej, čištěný sójový olej, želatina, glycerol 85%, sorbitol, mannitol, hydrogenovaný hydrolyzovaný škrob, oxid titaničitý, žlutý oxid železitý, červený oxid železitý. 6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti

3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 ºC. Uchovávejte v původním obalu, aby

byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Lahvička z hnědého skla, plastikový šroubovací pojistný uzávěr, krabička. Velikost balení: 100 měkkých tobolek 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Roche s. r. o. Dukelských hrdinů 52 170 00 Praha 7 Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/406/95-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. června 1995

Datum posledního prodloužení registrace: 21.12.2012 10. DATUM REVIZE TEXTU 21.12.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU Krabička

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Vesanoid 10 mg měkké tobolky tretinoinum 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

1 tobolka obsahuje tretinoinum 10 mg

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Přípravek také obsahuje hydrogenovaný sójový olej, částečně hydrogenovaný sójový olej, čištěný sójový olej, sorbitol 4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

100 měkkých tobolek 5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do: 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 ºC

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche s.r.o. Dukelských hrdinů 52 170 00 Praha 7 Česká republika 12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

44/406/95-C 13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.: 14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis 15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

vesanoid 10 mg

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU Štítek lahvičky 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Vesanoid 10 mg měkké tobolky tretinoinum 2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

Perorální podání 3.

POUŽITELNOST

Použitelné do: 4.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.: 5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

1 tobolka obsahuje tretinoinum 10 mg 100 měkkých tobolek 6.

JINÉ

Roche s.r.o., Praha, Česká republika