Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn.: sukls226283/2009, sukls226296/2009, sukls24613/2007a přílohy k sp.zn.: sukls44456/2010, sukls44457/2010, sukls44458/2010

PŘÍBALOVÁ INFORMACE- INFORMACE PRO UŽIVATELE

VASILIP 10VASILIP 20VASILIP 40VASILIP 80

potahované tablety

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1.

Co je Vasilip a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Vasilip užívat

3.

Jak se Vasilip užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5

Jak Vasilip uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE VASILIP A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Lékař Vám předepsal Vasilip ke snížení zdravotních rizik spojených s ischemickou chorobou srdeční (ICHS). Pokud trpíte ICHS nebo u Vás existuje riziko vzniku ICHS (protože máte diabetes, anamnézu cévní mozkové příhody nebo jiného postižení cév), Vasilip Vám dokáže prodloužit život tím, že sníží riziko infarktu myokardu nebo jiných kardiovaskulárních komplikací, a to bez ohledu na hodnotu koncentrace cholesterolu v krvi.

VASILIP snižuje množství cholesterolu ve Vaší krvi. Vasilip snižuje koncentraci LDL-cholesterolu („špatného“ cholesterolu) a tukových látek (které se označují termínem triglyceridy nebo triacylglyceroly) v krvi a zvyšují koncentraci HDL-cholesterolu („dobrého“) cholesterolu. Jedná se o zástupce skupiny léků nazývaných inhibitory reduktázy hydroxymetylglutaryl-koenzymu A (hydroxymetylglutaryl-coenzyme A [HMG-CoA] reductase inhibitors).

LDL-cholesterol se nazývá „špatný” cholesterol, protože se jedná o cholesterol, který ucpává Vaše tepny. Na druhé straně se předpokládá, že HDL-cholesterol odstraňuje LDL-cholesterol z cév, a proto se považuje za „dobrý“ cholesterol. Vasilip významně snižuje koncentraci LDL („špatného” cholesterolu) a triglyceridů a zvyšuje přitom koncentraci HDL (“dobrého” cholesterolu).

U většiny lidí nejsou bezprostředně přítomny příznaky vysokého cholesterolu. Lékař Vám může stanovit hodnoty cholesterolu jednoduchým testem. Navštěvujte svého lékaře pravidelně, sledujte své hodnoty cholesterolu a dohodněte si své cílové hodnoty se svým lékařem.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE VASILIP UŽÍVAT

Neužívejte Vasilip-

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na samvastatin nebo na kteroukoli další složku přípravku Vasilip,

-

jestliže byla u vás stanovena diagnóza aktivního onemocnění jater,

-

jestliže jste těhotná nebo kojíte,

-

jestliže užíváte některý z následujících přípravků:

- antimykotika itrakonazol,ketokonazol- antibiotika erytromycin, klaritromycin nebo telitromycin- inhibitory proteáz HIV (jako jsou indinavir, nelfinavir, ritonavir a saquinavir)- antidepresivum nefazodon.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Vasilip je zapotřebí-

Řekněte svému lékaři, pokud konzumujete značné množství alkoholu nebo máte v anamnéze jaterní onemocnění. Váš lékař může provést některé krevní testy, aby zkontroloval správnou funkci Vašich jater před a po zahájení léčby.

-

Okamžitě kontaktujte svého lékaře, pokud proděláte nevysvětlitelnou svalovou bolest, citlivostnebo svalovou slabost během užívání přípravku Vasilip. A to kvůli tomu, že ve vzácných případech existuje riziko svalových problémů, které může být vážné, zahrnující svalové selhání, které může mít za následek poškození ledvin. Toto riziko je větší při vyšších dávkách přípravku Vasilip.

-

Riziko svalového selhání je vyšší u určitých pacientů. Řekněte svému lékaři:

- jestliže máte problémy s ledvinami;- jestliže máte problémy se štítnou žlázou;- jestliže jste starší 70 let;- jestliže jste někdy měl svalové problémy během léčby simvastatinem nebo jinými statiny (jako jsou fluvastatin, atorvastatin, pravastatin nebo rosuvastatin) nebo léky, které se nazývají fibráty (jako je gemfibrozil, bezafibrát) a jsou určeny ke snižování hladiny cholesterolu; - jestliže Vy nebo blízcí členové rodiny máte dědičné svalové onemocnění;- jestliže máte těžké respirační (dýchací) selhávání.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.Lékaři, který by Vám případně předepisoval jakýkoli jiný lék, musíte také sdělit, že užíváte Vasilip.

Protože užívání přípravku Vasilip v kombinaci s kterýmkoliv z následujících léků může zvýšit riziko svalových potíží (viz Možné nežádoucí účinky), je naprosto nezbytné informovat svého lékaře, pokud užíváte:

cyklosporin, lék užívaný ke snížení imunitních reakcí organismu



danazol, lék užívaný při hormonálních poruchách



antimykotika (jako např. itrakonazol, ketokonazol



deriváty kyseliny fibrinové (jako např. gemfibrozil a bezafibrát)



antibiotika erytromycin, klaritromycin, telitromycin nebo kyselina fusidová



rifampicin, lék užívaný k léčbě tuberkulózy



inhibitory proteáz HIV (jako jsou indinavir, nelfinavir, ritonavir a saquinavir)



antidepresivum nefazodon



amiodaron (lék používaný k léčbě nepravidelné srdeční akce)



verapamil, diltiazem nebo amlodipin (léky používané k léčbě vysokého krevního tlaku, anginy pectoris nebo jiných postižení srdce)



velké dávky (1 g/den nebo více) niacinu nebo kyseliny nikotinové

Je také důležité informovat Vašeho lékaře, pokud užíváte antikoagulancia (léky zabraňující tvorbě krevních sraženin, jako jsou např. warfarin, fenprokumon nebo acenokumarol) nebo fenofibrát, což je další derivát kyseliny fibrinové.

Užívání přípravku Vasilip s jídlem a pitímGrepová šťáva obsahuje jednu nebo více složek, které mění metabolismus některých léků včetně přípravku Vasilip. Proto je nutno vyvarovat se konzumace grepové šťávy.Těhotenství a kojeníPoraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.Vasilip nesmí užívat ženy, které jsou těhotné, snaží se otěhotnět nebo se domnívají, že jsou těhotné. Pokud během léčby přípravkem Vasilip otěhotníte, přestaňte přípravek užívat a okamžitě vyhledejte svého lékaře.Ženy užívající Vasilip nesmí kojit.

DětiNedoporučuje se podávat simvastatin dětem.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůNepředpokládá se, že by Vasilip negativně ovlivňoval Vaši schopnost řídit vozidlo a obsluhovat stroje. Pokud ale řídíte vozidlo nebo obsluhujete stroje, je třeba mít na paměti, že vzácně byly popsány případy závratí.

Důležité informace o některých složkách přípravku VasilipPokud Vám lékař sdělil, že trpíte intolerancí vůči některému cukru, kontaktujte svého lékaře předtím, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

3.

JAK SE VASILIP UŽÍVÁ

Vždy užívejte Vasilip přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý/á, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Obvyklá zahajovací dávka je 10 mg nebo 20 mg denně, užitá v jedné dávce večer. Váš lékař může nastavit Vaši zahajovací dávku na 40 mg, jestliže je potřeba větší snížení hladiny cholesterolu (např. pokud je u Vás riziko rozvoje kardiovaskulárního onemocnění, protože jste již měl cévní mozkovou příhodu, náhlou srdeční slabost nebo nějaké jiné onemocnění krevních cév. Lékař může dávku upravit na maximální hodnotu 80 mg denně, užitou v jedné dávce večer. Jestliže trpíte zvláště závažnou formou hypercholesterolemie (homozygotní familiární), může Vám lékař předepsat 80 mg denně rozdělených do 3 dávek (20 mg ráno, 20 mg odpoledne a 40 mg večer). Lékař Vám může předepsat nižší dávky, hlavně pokud užíváte některé výše uvedené léky nebo trpíte některými typy postižení ledvin. Užívejte Vasilip tak dlouho, dokud Vám lékař neřekne, že ho máte přestat užívat. Pokud přestanete Vasilip užívat, mohou se Vaše hodnoty cholesterolu opět zvýšit.Účinnost a bezpečnost užívání u dětí nebyla zjištěna. Užívání simvastatinu u dětí se proto nedoporučuje.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Vasilip, než jste měl(a)Pokud užijete více přípravku Vasilip, než Vám předepsal lékař, obraťte se na svého lékaře nebo lékárníka.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek VasilipUžívejte Vasilip podle předpisu. Pokud ale vynecháte dávku, neberte si další dávku navíc. Postačí, když si vezmete další dávku v obvyklou dobu.Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i Vasilip nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Celkově je Vasilip dobře snášen. Nežádoucí účinky jsou většinou mírné a krátkodobé.

Méně časté nežádoucí účinky (vyskytující se u méně než 1 ze 100, ale více než 1 z 1000 léčených pacientů)

Poruchy spánku, včetně nespavosti a nočních můr, deprese, ztráta paměti a sexuální potíže.

Vzácné nežádoucí účinky (vyskytující se u méně než 1 ze 1000, ale více než 1 z 10000 léčených pacientů)Trávicí poruchy (zvracení, zácpa, průjem, nadýmání, špatné trávení, bolest břicha), zánět slinivky břišní, slabost, bolest hlavy, závratě, necitlivost nebo slabost paží a dolních končetin, vypadávání vlasů, vyrážka, svědění, onemocnění jater (pravděpodobně se projevující zežloutnutím očí a/nebo kůže, svěděním kůže, tmavým zabarvením moče, světle zabarvenou stolicí), svalové poškození včetně zánětu svalů (viz níže), nebo alergická reakce na přípravek Atoris. Alergická reakce může zahrnovat následující: otok obličeje, jazyka nebo hrdla (v takovém případě okamžitě kontaktujte lékaře), bolesti kloubů, zánět kloubů a cév, neobvyklá tvorba modřin, kožní vyrážka, kopřivka, citlivost kůže na sluneční záření, vysoká teplota, zrudnutí, obtíže při dýchání, únavnost.

Velmi vzácné nežádoucí účinky (vyskytující se u méně než 1 ze 10000 léčených pacientů)Jaterní selhání, dýchací potíže, mezi které patří přetrvávající kašel a/nebo dušnost nebo horečka.

Okamžitě kontaktujte svého lékaře, pokud proděláte svalovou bolest, citlivost, slabost nebo svalové křeče. A to kvůli tomu, že ve vzácných případech může být svalové poškození vážné. Někdy může následovat závažné onemocnění ledvin. Jestliže se vyskytne některý z těchto symtomů nebo máte jakékoliv jiné neobvyklé příznaky nebo pocity, přestaňte tablety užívat a kontaktujte okamžitě svého lékaře.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

JAK VASILIP UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětíVasilip 10, Vasilip 20, Vasilip 40: Uchovávejte při teplotě do 30° C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Vasilip 80: Uchovávejte při teplotě do 30° C.Vasilip nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na obale.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek obsahuje-

Léčivou látkou je simvastatinum (simvastatin).

-

Pomocnými látkami jsou monohydrát laktosy, předbobtnalý škrob, butylhydroxyanisol, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kukuřičný škrob, mikrokrystalická celulosa, magnesium-stearát, hypromelosa, mastek, propylenglykol a oxid titaničitý.

Jak Vasilip vypadá a co obsahuje toto balení1 potahovaná tableta přípravku Vasilip obsahuje 10 mg, 20 mg, 40 mg nebo 80 mg simvastatinu.Vasilip 10: bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety se zkosenými hranamiVasilip 20: bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety se zkosenými hranamiVasilip 40: bílé, kulaté, lehce vypouklé, potahované tablety se zkosenými hranami a na jedné straně s půlicí rýhouVasilip 80: bílé, podlouhlé, bikonvexní, potahované tablety.Přípravek Vasilip je balen v krabičkách obsahujících blistry:Vasilip 10, Vasilip 20, Vasilip 40 s 28 nebo 84 tabletami a Vasilip 80 s 28, 56 nebo 84 tabletami.Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobceKRKA d.d. Novo mesto, Slovinsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

KRKA ČR, s.r.o.Sokolovská 79186 00 Praha 8Tel: 221 115 150info@krka.cz

Tato příbalová informace byla naposledy schválena

12.5.2010

Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn.: sukls226283/2009, sukls226296/2009, sukls24613/2007a přílohy k sp.zn.: sukls44456/2010, sukls44457/2010, sukls44458/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKUVASILIP 10VASILIP 20VASILIP 40VASILIP 80Potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍSimvastatinum 10, 20, 40 a 80 mg v 1 potahované tabletě.Úplný seznam pomocných látek viz. bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMAPotahované tablety.Popis přípravku:Vasilip 10: bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety se zkosenými hranami.Vasilip 20: bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety se zkosenými hranami.Vasilip 40: bílé, kulaté, lehce vypouklé, potahované tablety se zkosenými hranami a na jedné straně s půlicí rýhou.Vasilip 80: bílé, podlouhlé, bikonvexní, potahované tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE4.1

Terapeutické indikace

HypercholesterolemieLéčba primární hypercholesterolemie nebo smíšené dyslipidemie, jako doplňku diety v případech, kdy je odpověď na dietu a jiné nefarmakologické formy léčby (např. cvičení, snížení tělesné hmotnosti) nedostatečná.

Léčba homozygotní familiární hypercholesterolemie jako doplněk diety a jiných forem hypolipidemické léčby (např. aferéza LDL) nebo v případech, kdy není vhodná tato forma.

Kardiovaskulární prevenceSnížení kardiovaskulární mortality a morbidity u pacientů s manifestním aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním nebo s diabetes mellitus, při normálních nebo zvýšených koncentracích cholesterolu, jako doplněk ke korekci jiných rizikových faktorů a jiné kardioprotektivní terapii (viz bod 5.1).

4.2

Dávkování a způsob podání

Rozmezí dávky simvastatinu je 10-80 mg/den, podávaných v jedné dávce večer. Úpravu dávkování je v případě potřeby nutno provádět v odstupu minimálně 4 týdnů, na maximální hodnotu 80 mg/den, podávanou v jedné dávce večer. Dávka 80 mg se doporučuje pouze u nemocných s těžkou hypercholesterolemií a vysokým rizikem kardiovaskulárních komplikací.

Hypercholesterolemie: Pacient by měl být ve standardním dietním režimu, zaměřeném na snížení hladiny cholesterolu; tuto dietu musí pacient dodržovat po celou dobu léčby simvastatinem. Obvyklá počáteční dávka je 10-20 mg/den podávaná jednorázově večer. U pacientů, u nichž je nutno dosáhnout většího snížení LDL-C (přes 45%), lze začít s dávkou 20-40 mg/den, podávanou jednorázově večer. Úpravy dávek v případě potřeby je nutno provádět, jak je uvedeno výše.

Homozygotní familiární hyperchlestorolemieNa základě výsledků kontrolované klinické studie je doporučená dávka 40 mg/den simvastatinu večer nebo 80 mg/den ve třech dílčích dávkách 20 mg, 20 mg a 40 mg večer. Simvastatin je nutno u výše uvedeného typu pacientů užívat jako přídatný způsob léčby k jiným formám léčby (např. aferéza LDL) nebo v případech, kdy nejsou tyto formy léčby k dispozici.

Kardiovaskulární prevenceObvyklá zahajovací dávka u pacientů s vysokým rizikem ischemické choroby srdeční (ICHS, s hyperlipidémií nebo bez ní) je 20-40 mg/den simvastatinu podávaná v jedné dávce večer. Farmakoterapii lze zahájit současně s úpravou stravy a cvičením. Úpravy dávek v případě potřeby je nutno provádět, jak je uvedeno výše.Současná terapieSimvastatin je účinný v monoterapii nebo v kombinované terapii spolu se sekvestranty žlučových kyselin.Dávkování je nutno provádět > 2 hodiny před nebo > 4 hodiny po podání sekvestrantu žlučových kyselin.U pacientů užívajících cyklosporin, danazol, gemfibrozil, jiné fibráty (kromě fenofibrátu) nebo hypolipidemické dávky (≥1 g/den) niacinu současně se simvastatinem, nesmí dávka simvastatinu překročit 10 mg/den. U pacientů užívajících současně se simvastatinem amiodaron nebo verapamil nesmí dávka simvastatinu překročit 20 mg/den (viz bod 4.4 a 4.5).

Dávkování při renální insuficienciU pacientů se středně závažnou renální nedostatečností není nutno provádět žádné úpravy dávky.U pacientů s těžkou renální nedostatečností (clearance kreatininu < 30 ml/min) je nutno dávky nad 10 mg/den pečlivě zvážit a, jsou-li nutné, podávat je opatrně.

Použití u starších pacientůÚprava dávky není nutná.

Použití u dětí a dospívajících jedincůÚčinnost a bezpečnost použití u dětí nebyly stanoveny. Proto se simvastatin nedoporučuje používat u dětí.

4.3

Kontraindikace

- Přecitlivělost vůči simvastinu nebo některé z pomocných látek.- Aktivní onemocnění jater nebo nevysvětlené přetrvávající zvýšení sérových transamináz.- Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).- Současné podávání účinných inhibitorů CYP3A4 (např. intrakonazolu, ketokonazolu, inhibitorů proteáz HIV, erytromycinu, klaritromycinu, telitromycinu a nefazodonu) (viz bod 4.5).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Myopatie/RhabdomyolýzaSimvastatin, stejně jako jiné inhibitory reduktázy HMG-CoA, občas způsobuje myopatii projevující se ve formě bolesti, bolestivosti svalů nebo jejich slabosti, přičemž hodnoty kreatinkinázy (CK) jsou vyšší než 10násobek horní hranice normálu (upper limit of normal, ULN). Někdy může dojít až k rhabdomyolýze s akutním renálním selháním nebo bez něj, se sekundární myoglobinurií; velmi vzácně se vyskytly i případy úmrtí. Riziko myopatie se zvyšuje se zvyšováním inhibiční aktivity HMG-CoA reduktáz v plazmě.

Riziko myopatie/rhabdomyolýzy závisí na dávce. Incidence v klinických studiích, v nichž byli pacienti pečlivě sledováni a některé léčivé přípravky, u nichž dochází k interakci byly vyloučeny, dosáhla 0,03% při dávce 20 mg, 0,08% při dávce 40 mg, a 0,4% při dávce 80 mg.

Stanovení kreatinkinázyHodnoty kreatinkinázy (CK) se nesmí měřit po náročném fyzickém zatížení ani v přítomnosti možné alternativní příčiny zvýšení hodnot CK, protože v takovém případě je interpretace hodnot obtížná. Pokud jsou výchozí hodnoty CK zvýšené (> 5 x ULN), je nutno hodnoty po 5-7 dnech přeměřit a potvrdit tak výsledky.

Před léčbouVšichni pacienti, u nichž se začíná s léčbou simvastatinem nebo jimž se dávka simvastatinu zvyšuje, by měli být upozorněni na riziko vzniku myopatie a na to, aby neprodleně oznámili lékaři, pocítí-li nevysvětlitelnou bolest svalů, jejich citlivost na tlak a svalovou slabost.

Pacientům s predispozicí rhabdomyolýzy by měl být simvastatin podáván s opatrností. K určení referenční výchozí hodnoty aktivity kreatinkinasy by měla být hladina kreatinkinasy zjištěna před započetím léčby zejména v následujících případech:



u starších pacientů (věk nad 70 let),



u pacientů s poškozením ledvin,



u pacientů s nekontrolovanou hypotyreózou,



u pacientů s dědičnými svalovými poruchami v anamnéze,



u pacientů, u kterých došlo ke svalové intoxikaci při podávání statinu nebo fibrátů,



u pacientů s abúzem alkoholu.

Ve výše uvedených případech by měl být zvážen poměr potenciálního rizika a prospěšnosti léčby a je doporučováno takové pacienty klinicky sledovat. Pokud pacient utrpěl svalovou poruchu po podávání fibrátu nebo statinu, podávání jiného přípravku téže skupiny by mělo být započato s opatrností. Jestliže výchozí referenční hodnoty aktivity CK jsou významně vysoké ( 5 × ULN), léčba by neměla být zahájena.

Během léčbyJestliže se během léčby statinem objeví bolest, slabost nebo křeče svalů, musí být stanovena hodnota CK.Jestliže se tato hodnota bez náročného fyzického zatížení výrazně zvýšila (> 5 x ULN), léčba by měla být zastavena. Jestliže jsou svalové symptomy závažné a způsobují denní diskomfort, i pokud je hodnotaCK < 5 x ULN, může být rozhodnuto o přerušení léčby. Jestliže je podezření na myopatii z jiných příčin, léčba by měla být přerušena.

Jestliže symptomy odezní a CK se vrátí k normálu, může se uvažovat o znovu užívání statinu či zahájení léčby jiným statinem v nižší dávce s pečlivým sledováním pacienta.

Terapie simvastinem může být dočasně přerušena na několik dnů před plánovaným chirurgickým zákrokem.

Opatření ke snížení rizika myopatie způsobené interakcemi léčivých přípravků (viz. také bod 4.5).Riziko myopatie a rhabdomyolýzy se zvyšuje současným užíváním simvastatinu se silnými inhibitory CYP3A4 (jako je itrakonazol, ketokonazol, erytromycin, klaritromycin, telitromycin, inhibitory proteáz HIV, nefazodon), stejně jako gemfibrozil, cyklosporin a danazol (viz bod 4.2).Riziko myopatie a rhabdomyolýzy je take zvýšené současným užíváním dalších fibrátů, hypolipidemickými dávkami (>= 1 g/den) niacinu nebo současným užíváním amiodaronu nebo verapamilu spolu s vyššími dávkami simvastatinu (viz body 4.2 a 4.5). Riziko se mírně zvyšuje i v případech, kdy se diltiazem podává současně se simvastatinem v dávce 80 mg. Proto pokud se týče inhibitorů CYP3A4 je současné užívání simvastatinu s itrakonazolem, ketokonazolem, inhibitory proteáz HIV, erytromycinem, klaritromycinem, telitromycinem a nefazodonem kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5). Pokud je léčba itrakonazolem, ketokonazolem, erytromycinem, klaritromycinem nebo telitromycinem nezbytná, musí se po dobu léčby přerušit terapie simvastatinem. Navíc je nutná opatrnost při současném užívání simvastatinu s některými dalšími méně účinnými inhibitory CYP3A4: cyklosporinem, verapamilem, diltiazemem (viz body 4.2 a 4.5). Je nutno se vyvarovat současného užívání grepové šťávy a simvastatinu.

Dávka simvastatinu nesmí u pacientů současně užívajících cyklosporin, danazol, gemfibrozil, nebo hypolipidemické dávky (>= 1 g/den) niacinu překročit 10 mg denně. Kombinovaného užívání simvastatinu spolu s gemfibrozilem je nutno se vyvarovat, pokud přínos nejspíše nepřeváží zvýšené riziko této lékové kombinace. Přínos kombinovaného použití simvastatinu v dávce 10 mg denně s jinými fibráty (kromě fenofibrátu), niacinu ,cyklosporinu nebo danazolu je nutno důkladně zvážit ve světle možných rizik těchto kombinací (viz body 4.2 a 4.5).

Při předepisování fenofibrátu nebo niacinu (≥ 1g/den) spolu se simvastatinem je nutná opatrnost, protože oba přípravky mohou při samostatném podání vyvolávat myopatii.

Kombinovaného použití simvastatinu v dávkách vyšších než 20 mg denně spolu s amiodaronem nebo verapamilem je nutno se vyvarovat, pokud klinický přínos nepřeváží zvýšené riziko myopatie (viz body 4.2 a 4.5).

Pokud se kombinace ukáže jako nezbytná, měli by být pacienti léčení kyselinou fusidovou a simvastatinem důkladně sledováni (viz bod 4.5). Může být zváženo dočasné přerušení léčby simvastatinem.

Účinky na játraV klinických studiích bylo u několika dospělých pacientů, jimž byl podáván simvastatin, pozorováno výrazné přetrvávající zvýšení (> 3 x ULN = trojnásobek horní hranice normálu) sérových transamináz. Po přerušení nebo ukončení léčby simvastatinem u těchto jedinců obvykle hladiny transamináz zvolna klesaly na úroveň před léčbou.Doporučuje se provádět jaterní testy před zahájením léčby a poté vždy, kdy je to z klinického hlediska třeba. Pacienti, u nichž se dávka zvýší na 80 mg, musí podstoupit před zvýšením dávky, 3 měsíce po zvýšení dávky na 80 mg, a následně periodicky (např. každého půl roku) po dobu prvního roku léčby, dodatečné vyšetření.Zvláštní pozornost je nutno věnovat pacientům, u nichž dojde ke zvýšení hladin sérových transamináz; u těchto pacientů je nutné vyšetření zopakovat a častěji kontrolovat. Jestliže hladiny transamináz vykazují progresi, zvláště pokud se zvýší na 3 x ULN a přetrvávají, měl by se lék vysadit.

Přípravek by měl být užíván s opatrností u pacientů, kteří konzumují značná množství alkoholu.

Stejně jako v případě ostatních hypolipidemických přípravků, bylo po terapii simvastatinem hlášeno středně závažné (< 3 x ULN) zvýšení hladin sérových transamináz. Tyto změny se objevily brzy po zahájení terapie simvastatinem, byly často přechodného rázu, nebyly doprovázeny žádnými symptomy a léčbu nebylo nutno přerušit.

Intersticiální plicní onemocněníV souvislosti s užíváním statínů byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního plicníhoonemocnění, zvláště při dlouhodobé terapii statíny (viz sekce 4.8). Mezi nejčastější projevytohoto onemocnění patří: dyspnoe, neproduktivní kašel a zhoršení celkového stavu (únava,ztráta hmotnosti a horečka). Terapie statíny musí být přerušena při podezření na vznikintersticiálního plicního onemocnění u pacienta.

Zvláštní upozornění týkající se pomocných látek

Tento přípravek obsahuje laktosu. Pacienti s dědičnou intolerancí vůči galaktose, Lappovým syndromem deficience laktasy a malabsorpcí glukoso-galaktosovou by neměli tento přípravek užívat.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.

Farmakodynamické interakceInterakce s hypolipidemiky, které mohou v případě samostatného podávání vyvolat myopatii:Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy je zvýšené při současném podávání fibrátů a niacinu (kyseliny niacinové) (v dávce >= 1 g/den). Navíc dochází k farmakokinetické interakci s gemfibrozilem, výsledkem jsou zvýšené plazmatické koncentrace simvastatinu (viz dále Farmakokinetické interakce a body 4.2 a 4.4). Pokud se simvastatin a gemfibrozil podávají současně, nejsou k dispozici důkazy o tom, že by riziko myopatie překračovalo souhrn jednotlivých rizik pro každý přípravek. Pro ostatní fibráty nejsou k dispozici odpovídající údaje farmakovigilance a farmakokinetiky.

Farmakokinetické interakcePředepsaná doporučení pro vzájemně reagující látky jsou shrnuty v tabulce níže (další podrobnosti jsou uvedeny v textu; viz také body 4.2, 4.3 a 4.4).

Lékové interakce související se zvýšeným rizikem myopatie/rhabdomyolýzy

Reagující látky

Předepsaná doporučení

Účinné inhibitory CYP3A4:ItrakonazolKetokonazol

ErythromycinKlarithromycinTelithromycinInhibitory proteáz HIVNefazodon

Kontraindikováno podávání se simvastatinem

Gemfibrozil

Vyvarovat se podávání, ale pokud je to nezbytné, nepřekročit dávku 10 mg simvastatinu denně

CyklosporinDanazolDalší fibráty (kromě fenofibrátu)Niacin (1 g/den)

Nepřekročit dávku 10 mg simvastatinu denně

AmiodaronVerapamil

Nepřekročit dávku 20 mg simvastatinu denně

Diltiazem

Nepřekročit dávku 40 mg simvastatinu denně

Kyselina fusidová

Pacienti by měli být důkladně sledováni. Může být zváženo dočasné přerušení léčby simvastatinem.

Grepová šťáva

Vyvarovat se požití grepové šťávyběhem podávání simvastatinu

Účinky jiných léčiv na simvastatin

Interakce zahrnující inhibitory CYP3A4 Simvastatin je substrátem cytochromu P450 34A. Účinné inhibitory cytochromu P450 34A zvyšují riziko rozvoje myopatie a rhabdomyolýzy tím, že během terapie simvastatinem zvyšují koncentrace inhibiční aktivity reduktázy HMG-CoA v plazmě. Mezi tyto inhibitory patří itrakonazol, ketokonazol, erytromycin, klaritromycin, telitromycin, inhibitory proteáz HIV a nefazodon. Současné podávání itrakonazolu vedlo k více než desetinásobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové (což je aktivní beta.hydroxykyselinový metabolit). Telitromycin vedl k 11násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové.

Kombinace s itrakonazolem, ketokonazolem, erytromycinem, klaritromycinem, telitromycinem, inhibitory proteáz HIV a nefazodonem jsou proto kontraindikovány. Pokud je léčba itrakonazolem, ketokonazolem,erytromycinem, klaritromycinem nebo telitromycinem nevyhnutelná, je nutno během léčby terapii simvastatinem vysadit. Při kombinování simvastatinu s některými méně účinnými inhibitory CYP3A4: cyklosporinem, verapamilem, diltiazemem (viz body 4.2 a 4.4) je nutno postupovat opatrně.

CyklosporinRiziko myopatie/rhabdomyolýzy je zvýšené při současném podávání cyklosporinu, zvláště ve spojení s vyššími dávkami simvastatinu (viz body 4.2 a 4.4). Dávka simvastatinu proto nesmí překročit 10 mg denně u pacientů,

kteří dostávají i cyklosporin. I když mechanismus není plně objasněn, zvyšuje cyklosporin hodnotu AUC kyseliny simvastatinové nejspíše částečně v důsledku inhibice CYP3A4.

DanazolRiziko myopatie a rhabdomyolýzy je zvýšeno při současném podávání danazolu s vyššími dávkami simvastatinu (viz body 4.2 a 4.4).

GemfibrozilGemfibrozil zvyšuje hodnotu AUC kyseliny simvastatinové 1,9násobně, nejspíše v důsledku inhibice glukokuronidační dráhy (viz body 4.2 a 4.4).

AmlodipinVe farmakokinetické studii vyústilo současné podávání s amlodipinem v 1,4-násobné zvýšení celkové expozice (plocha pod křivkou koncentrace – AUC) aktivních metabolitů simvastatinu bez ovlivnění jeho účinku na snižování cholesterolu. Klinická relevance interakce není známa.

Amiodaron a verapamilRiziko myopatie a rhabdomyolýzy je zvýšeno při současném podávání amiodaronu nebo verapamilu při vyšších dávkách simvastatinu (viz bod 4.4). V probíhající klinické studii byla myopatie popsána u 6 % pacientů s simvastatinem v dávce 80 mg spolu s amiodaronem.

Analýza dostupných údajů u klinických studií prokázala přibližně 1 % incidenci myopatie u pacientů, kteří dostávali simvastatin v dávce 40 mg nebo 80 mg a verapamil. Ve farmakokinetické studii vedlo současné podávání s verapamilem k 2,3násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové, nejspíše v důsledku inhibice CYP3A4. Dávka simvastatinu proto nesmí u pacientů s kombinovanou terapií s amiodaronem nebo verapamilem překročit 20 mg denně, pokud klinický přínos nepřeváží zvýšené riziko myopatie a rhabdomyolýzy.

DiltiazemAnalýza dostupných údajů u klinických studií prokázala 1% incidenci myopatie u pacientů, kteří dostávali simvastatin v dávce 80 mg a diltiazem. Riziko myopatie u pacientů užívajících simvastatin v dávce 40 mg nebylo současným podáváním diltiazemu zvýšené (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii vedlo současné podávání diltiazemu k 2,7násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové, nejspíše v důsledku inhibice CYP3A4. Dávka simvastatinu proto nesmí překročit 40 mg denně u pacientů s kombinovanou terapií diltiazemem, pokud klinický přínos nepřeváží zvýšené riziko myopatie a rhabdomyolýzy.

Kyselina fusidováRiziko myopatie může být současným podáváním kyseliny fusidové se statiny, včetně simvastatinu, zvýšeno. Byly zaznamenány ojedinělé případy rabdomyolýzy se simvastatinem. Může být zváženo dočasné přerušení léčby simvastatinem. Pokud se toto ukáže jako nezbytné, měli by být pacienti léčení kyselinou fusidovou a simvastatinem důkladně sledováni (viz bod 4.4).

Grepová šťávaGrepová šťáva inhibuje cytochrom P450 3A4. Současné podávání velkých množství (více než litr denně) grepové šťávy a simvastatinu vedlo k 7násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové. Příjem 240 ml grepové šťávy ráno a simvastatinu večer také vedl k 1,9násobnému zvýšení. Proto je nutno se vyvarovat konzumace grepové šťávy během léčby simvastatinem.

Perorální antikoangulanciaVe dvou klinických studiích, jedné provedené u zdravých dobrovolníků a druhé u pacientů s hypercholesterolemií, simvastatin v dávce 20-40 mg/den mírně potencoval účinek kumarinových antikoagulancií: protrombinový čas, uváděný jako mezinárodní normalizovaný poměr (International

Normalized Ratio, INR), se zvýšil z výchozí hodnoty 1,7 na 1,8 a z 2,6 na 3,4 ve studiích s dobrovolníky a pacienty. Byly popsány velmi vzácné případy zvýšených hodnot INR. U pacientů užívajících kumarinová antikoagulancia je nutno protrombinový čas stanovit ještě před zahájením léčby simvastatinem a v časné fázi léčby dostatečně často na to, aby se vyloučila statisticky významná změna protrombinového času. Při zjištění stabilních hodnot protrombinového času lze protrombinový čas monitorovat v intervalech, které jsou obvykle doporučené pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia. Pokud se dávka simvastatinu změní nebo vysadí, je nutno postup opakovat. Terapie simvastatinem nebyla spojena s krvácením ani se změnami protrombinového času pacientů, kteří neužívali antikoagulancia.

Účinky simvastatinu na farmakokinetiku jiných léčivSimvastatin nemá inhibiční účinek na cytochrom P450 3A4. Neočekává se proto, že by simvastatin ovlivňoval plazmatické koncentrace látek biotransformovaných prostřednictvím cytochromu P450 3A4.

4.6

Těhotenství a kojení

Těhotenství:Simvastatin je kontraidikován během těhotenství (viz 4.3).Bezpečnost u těhotných žen nebyla stanovena. U těhotných žen nebyly se simvastatinem provedeny žádné kontrolované klinické studie. Byly publikovány ojedinělé zprávy o vrozených anomáliích po nitroděložní expozici inhibitorům HMG-CoA reduktasy. Při analýze přibližně 200 prospektivně sledovaných těhotenství, u nichž došlo v prvním trimestru k expozici simvastatinu nebo jinému velmi podobnému inhibitoru HMG-CoA reduktasy však byla incidence vrozených anomálií srovnatelná s hodnotou zjištěnou ve všeobecné populaci. Tento počet těhotenství byl ze statistického hlediska dostatečný k vyloučení 2,5násobného nebo většího nárůstu vrozených anomálií vůči základní hodnotě incidence.

I když nejsou k dispozici důkazy o tom, že by se incidence vrozených anomálií u potomků pacientů užívajících simvastatin nebo jiný velmi podobný inhibitor HMG-CoA reduktasy lišila od hodnoty pozorované ve všeobecné populaci, může léčba simvastatinem u matky snížit koncentrace mevalonátu, který je prekurzorem biosyntézy cholesterolu, u plodu. Ateroskleróza je chronický proces, a pouhé vysazení hypolipidemik během těhotenství by mělo mít malý dopad na dlouhodobé riziko v souvislosti s primární hypercholesterolémií. Z těchto důvodů se simvastatin nesmí podávat těhotným ženám, ženám, které se snaží otěhotnět, nebo u nichž lze těhotenství předpokládat. Léčbu simvastatinem je nutno po dobu těhotenství nebo do vyloučení těhotenství přerušit (viz 4.3).

Kojení:Není známo, zda simvastatin nebo jeho metabolity jsou vylučovány do mateřského mléka. Jelikož se do mateřského mléka vylučuje mnoho látek a kvůli potenciálním závažným nežádoucím účinkům, ženy užívající simvastatin by neměly své děti kojit (viz 4.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Simvastatin nemá žádný nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit vozidla a obsluhovat stroje. Při řízení vozidel nebo obsluze strojů je však nutno vzít v úvahu skutečnost, že vzácně byly po uvedení přípravku na trh popsány závratě.

4.8.

Nežádoucí účinky

Četnost následujících nežádoucích účinků, které byly popsány během klinických studií a/nebo po uvedení přípravku na trh, se uvádí podle jejich výskytu ve velkých, dlouhodobých, placebem kontrolovaných klinických studiích včetně studií HPS a 4S zahrnujících 20 536 (HPS) a 4 444 pacientů (4S) (viz bod 5.1).V případě studie HPS byly zaznamenány pouze závažné příhody jakož i myalgie, zvýšení sérových transamináz a CK. V případě studie 4S byly zaznamenány všechny nežádoucí příhody uvedené dále. Pokud byl v těchto studiích výskyt nežádoucích příhod při podávání simvastatinu nižší než při placebu nebo stejný jako při placebu, a pokud kauzálně příhody podobně spontánně hlášeny, jsou tyto příhody klasifikovány jako "vzácné".

Ve studii HPS (viz bod 5.1) zahrnující 20 536 pacientů užívajících simvastatin v dávce 40 mg/den (n = 10 269) nebo placebo (n = 10 267) byly profily bezpečnosti u pacientů léčených 40 mg simvastatinu a pacientů užívajících placebo po průměrnou dobu 5 let studie srovnatelné. Četnost vysazení v důsledku nežádoucích účinků byla srovnatelná (4,8% u pacientů užívajících 40 mg simvastatinu ve srovnání s 5,1% u pacientů užívajících placebo). Incidence myopatie u pacientů užívajících 40 mg simvastatinu byla < 0,1%. Ke zvýšení transamináz (> 3 x ULN potvrzená opakovaným vyšetřením) došlo u 0,21% (n = 21) pacientů užívajících 40 mg simvastatinu ve srovnání s 0,09% (n = 9) pacientů užívajících placebo.

Podle četnosti výskytu jsou nežádoucí účinky klasifikovány jako velmi časté (> 1/10), časté ( 1/100, < 1/10), méně časté ( 1/1000, < 1/100), vzácné ( 1/10 000, < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000) včetně jednotlivých hlášených případů.

Poruchy krve a lymfatického systému:Vzácné: anémie.

Poruchy nervového systému:Méně časté:poruchy spánku, včetně nespavosti a nočních můr, deprese, ztráta pamětiVzácné: bolesti hlavy, parestézie, závratě, periferní neuropatie

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:Velmi vzácné: intersticiální plicní onemocnění (viz bod 4.4)

Gastrointestinální poruchy:Vzácné: zácpa, bolesti břicha, flatulence, dyspepsie, průjem, nevolnost, zvracení, pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cest:Vzácné: hepatitida/žloutenkaVelmi vzácné: jaterní selhání

Poruchy kůže a podkožní tkáně:Vzácné: vyrážka, svědění, alopecie

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:Vzácné: myopatie rhabdomyolýza (viz 4.4), bolest svalů, svalové křeče, myozitida, polymyozitida

Poruchy reprodukčního systému a prsu:Méně časté: sexuální dysfunkce

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace :Vzácné: asténieVzácně se vyskytl syndrom zjevné hypersensitivity, který zahrnoval některý z následujících příznaků: angioedém, “lupus-like” syndrom, revmatická polymyalgie, dermatomyositida, vaskulitida, trombocytopénie, eosinofilie, zvýšená rychlost sedimentace, artritida a artralgie, kopřivka, fotosensitivita, zvýšená tělesná teplota, zrudnutí kůže, dyspnoe a slabost.

Vyšetření :Vzácné: zvýšení aktivit sérových transaminas (alanin-aminotransferasa, aspartát-aminotransferasa, -glutamyl transpeptidasa) (viz 4.4 Účinky na játra), zvýšená aktivita alkalické fosfatasy; zvýšené aktivity kreatinkinasy v séru (viz bod 4.4).

4.9.

Předávkování

Dosud bylo hlášeno několik případů předávkování; maximální přijatá dávka byla 3,6 g. Všichni pacienti se

zotavili bez následků. Pro případ předávkování není k dispozici žádná konkrétní léčba. V takovém případě je nutno přijmout symptomatická a podpůrná opatření.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG CoA reduktasyATC-kód: C10AA01

Po perorálním podání se simvastatin, inaktivní lakton, rozkládá v játrech na příslušnou formu beta-hydroxykyseliny. Tento hlavní metabolit je účinným inhibitorem HMG-CoA reduktasy (3-hydroxy–3-methylglutaryl-CoA reduktasy). Tento enzym katalyzuje přeměnu HMG-CoA na mevalonát, což je časný a rychlost určující krok v biosyntéze cholesterolu.

Zjistilo se, že simvastatin snižuje jak normální tak zvýšenou koncentraci LDL-C. LDL se tvoří z lipoproteinu o velmi nízké hustotě (VLDL) a je katabolizován v převážné míře prostřednictvím LDL receptorů s vysokou afinitou. Mechanismus snižování hladin LDL simvastatinem může zahrnovat jak snižování koncentrace VLDL-cholesterolu (VLDL-C), tak indukci LDL receptoru, což vede ke snížení produkce a zvýšenému katabolismu LDL-C. Během léčby simvastatinem dochází též k podstatnému snížení koncentrace alipoproteinu B. Navíc simvastatin mírně zvyšuje hladinu HDL-C a snižuje hladinu plasmatických triglyceridů (TG). Výsledkem těchto změn je snížení poměru celkový cholesterolu/HDL-C a poměru LDL-C/HDL-C.

Vysoké riziko ischemické choroby srdeční (ICHS) nebo již diagnostikované ICHSV klinické studii HPS byly hodnoceny účinky léčby simvastatinem u 20 536 pacientů (ve věku 40-80 let), s hyperlipidémií nebo bez ní , s ischemickou chorobou srdeční, jiným typem okluzní arteriální choroby nebo s diabetes mellitus. V této studii byl 10 269 pacientům podáván simvastatin v dávce 40 mg/den a 10 267 pacientům bylo podáváno placebo po průměrnou dobu 5 let. Při výchozím vyšetření byly zjištěny koncentrace LDL-C u 6 793 pacientů (33 %) pod 3,0 mmol/l, u 5 063 pacientů (25 %) v rozmezí 3,0-3,5 mmol/l a u 8 680 pacientů (42 %) větší než 3,5 mmol/l.

Léčba simvastatinem v dávce 40 mg/den ve srovnání s placebem významně snížila riziko celkové mortality o 13 % (1328 [12,9 %] pacientů užívajících simvastatin versus 1507 [14,7 %] pacientů užívajících placebo; p = 0,0003), díky snížení počtu úmrtí na ICHS o 18 % (587 [5,7 %] versus 707 [6,9 %]; p = 0,0005; absolutní snížení rizika 1,2 %). Snížení úmrtnosti na nevaskulární příhody nebylo statisticky významné. Simvastatin také snížil riziko závažných koronárních příhod (souhrnný hodnocený parametr zahrnující nefatální IM nebo úmrtí na ICHS) o 27 % (p < 0,0001). Simvastatin snížil potřebu absolvování koronárních revaskularizačních výkonů (včetně koronárního bypassu nebo perkutánní transluminální koronární angioplastiky) o 30 % (p < 0,0001) a revaskularizačních výkonů na tepnách dolních končetin a na jiných než koronárních tepnách o 16 % (p = 0,006). Simvastatin snížil riziko cévních mozkových příhod o 25 % (p < 0,0001), především snížením počtu onemocnění ischemickou mozkovou mrtvicí o 30 % (p < 0,0001). Kromě uvedeného simvastatin snížil v podskupině pacientů s diabetem riziko rozvinutí makrovaskulárních komplikací, včetně revaskularizačních zákroků na tepnách dolních končetin (chirurgických operací nebo angioplastik), amputace dolních končetin, nebo vředů na dolních končetinách o 21 % (p = 0,0293). Úměrné snížení výskytu příhod bylo v každé podskupině pacientů podobné, včetně podskupiny bez jedinců ischemické choroby srdeční, ale s postižením cerebrovaskulárních nebo periferních tepen, mužů i žen, a to jedinců ve věku pod i nad 70 let při vstupu do studie, s hypertenzí nebo bez ní, a hlavně jedinců se vstupní koncentrací LDL cholesterolu pod 3,0 mmol/l.

Klinická studie 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) byla zaměřena na hodnocení účinnosti simvastatinu na omezení celkové mortality u pacientů s ICHS a výchozí hladinou celkového cholesterolu 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). Do této multicentrické, randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studie bylo zařazeno 4 444 subjektů – pacientů. Nemocní s anginou pectoris nebo prodělaným infarktem myokardu (IM) byli léčeni dietou, standardní péčí a buď simvastatinem v dávce 20-40 mg/den (n = 2 221)

nebo placebem (n = 2 223) po průměrnou dobu trvání studie 5,4 roku. Simvastatin snížil riziko úmrtí o 30 % (absolutní snížení rizika 3,3 %). Riziko úmrtí na ICHS bylo sníženo o 42 % (absolutní snížení rizika 3,5 %).

Ve studiích srovnávajících účinnost a bezpečnost simvastatinu v dávce 10 mg, 20 mg, 40 mg a 80 mg denně u pacientů s hypercholesterolemií bylo dosaženo průměrného snížení LDL-C o 30 %, 38 %, 41 % a 47 %. Ve studiích s pacienty s kombinovanou (smíšenou) hyperlipidemií, kteří dostávali simvastatin v dávce 40 mg a 80 mg, bylo dosaženo průměrného snížení triglyceridů o 28 a 33 % (u placeba o 2 %). Průměrné zvýšení hodnot HDL-C dosáhlo 13 a 16 % (u placeba 3 %).

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Simvastatin je inaktivní lakton, který se in vivo snadno hydrolyzuje na odpovídající beta-hydroxykyselinu, účinný inhibitor HMG-CoA reduktázy. K hydrolýze dochází hlavně v játrech, tempo hydrolýzy v lidské plazmě je velmi pomalé.

VstřebáváníU lidí se simvastatin dobře vstřebává a prochází rozsáhlou biotransformací v játrech při prvním průchodu.Metabolismus v játrech závisí na průtoku krví játry. Játra jsou primárním místem přeměny aktivní formy.Dostupnost beta-hydroxykyseliny v systémovém oběhu po perorální dávce simvastatinu dosáhla méně než 5% dávky. Maximální plazmatické koncentrace aktivních inhibitorů je dosaženo přibližně 1-2 hodiny po podání simvastatinu. Současný příjem jídla vstřebávání neovlivňuje.

Farmakokinetika jednorázových a opakovaných dávek simvastatinu neprokázala hromadění léku po opakovaných dávkách.

DistribuceVazba simvastatinu a jeho aktivního metabolitu na bílkoviny je více než 95 %.

VylučováníSimvastatin je substrátem CYP 3A4 (viz bod 4.3 a 4.5). Hlavními metabolity simvastatinu v lidské plazmě jsou beta-hydroxykyselina a čtyři další aktivní metabolity. Po perorální dávce radioaktivního simvastatinu podané člověku se 13 % radioaktivity vyloučilo močí a 60 % ve stolicí do 96 hodin. Množství zachycené ve stolici představuje ekvivalent vstřebaného léku vyloučeného do žluči i nevstřebaný lék. Po intravenózní injekci beta-hydroxykyselinového metabolitu je poločas 1,9 hodin. V moči se vyloučilo ve formě inhibitorů průměrně pouze 0,3 % i.v. dávky.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Na základě klasických studií farmakodynamiky, toxicity při opakovaných dávkách, genotoxicity a kancerogenity u zvířat bylo zjištěno, že u pacientů není nutno z hlediska farmakologických mechanismů předpokládat další rizika. Při maximálně tolerovaných dávkách u potkanů a králíka nevedlo podávání simvastatinu k malformacím plodu, neměl žádný vliv na plodnost, ani na reprodukční funkci a vývoj novorozenců.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE6.1

Seznam pomocných látek

Monohydrát laktosy, předbobtnalý škrob, butylhydroxyanisol (E 320), kyselina citronová, kyselina askorbová (E 300), kukuřičný škrob, mikrokrystalická celulosa (E 460(i)), magnesium-stearát (E 572), hypromelosa (E 464), mastek (E 553b), propylenglykol, oxid titaničitý (E 171)

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

Vasilip 10, Vasilip 20, Vasilip 40: 3 rokyVasilip 80: 2 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Vasilip 10, Vasilip 20, Vasilip 40: Uchovávejte při teplotě do 30° C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Vasilip 80: Uchovávejte při teplotě do 30° C.

6.5

Druh obalu a velikost balení

Vasilip 10, Vasilip 20, Vasilip 40, Vasilip 80: AL/PVC/PE/PVDC/PE/PVC blistr, krabičkaVasilip 10, Vasilip 20, Vasilip 40: Al/PVC/PE/PVDC blistr, krabičkaVelikost balení: Vasilip 10, Vasilip 20, Vasilip 40: 28 a 84 potahovaných tabletVasilip 80: 28, 56, 84 potahovaných tabletNa trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Krka, d.d., Novo mesto, Slovinsko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Vasilip 10: 31/282/00-CVasilip 20: 31/283/00-CVasilip 40: 31/266/02-CVasilip 80: 31/116/06-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Vasilip 10, Vasilip 20: 10.5.2000 / 12.5.2010Vasilip 40: 23.10.2002 / 12.5.2010Vasilip 80: 5.4.2006

10. DATUM REVIZE TEXTU12.5.2010

Vasilip 10, por.tbl.obd. 28 (84) x 10 mg

CZ

VNĚJŠÍ OBAL - krabička

1. stranaKRKAVasilip 10Simvastatinumpotahované tablety28 (84) potahovaných tablet10 mg

2. strana1 potahovaná tableta obsahuje: Simvastatinum 10 mgPomocné látky: monohydrát laktosy, butylhydroxyanisol, mikrokrystalická celulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, propylenglykol aj.Reg. č.: 31/282/00-CDržitel rozhodnutí o registraci: KRKA, d.d., Novo mesto, Slovinsko

3. stranaKRKAVasilip 10Simvastatinumpotahované tablety28 (84) potahovaných tablet10 mg

Název přípravku Braillovým písmem.

4. stranaUchovávejte při teplotě do 30° C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.Perorální podání.

Horní uzávěr28 (84) potahovaných tabletVasilip 10potahované tablety10 mg

Spodní uzávěrČ. š.:Datum výr.:Použitelné do:

VNITŘNÍ OBAL - blistr

Vasilip 10Simvastatinum 10 mgKRKA

Číslo šarže, datum výroby a doba použitelnosti budou vyraženy při výrobě.