Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls45404-06/2009

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Vanatex HCT 80 mg/12,5 mg potahované tablety

Vanatex HCT 160 mg/12,5 mg potahované tablety

Vanatex HCT 160 mg/25 mg potahované tablety

Valsartanum/hydrochlorothiazidum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.

- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. - Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. - Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí

ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

- Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si

všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, sdělte to, prosím, svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1. Co je přípravek Vanatex HCT a k čemu se používá 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Vanatex HCT užívat 3. Jak se přípravek Vanatex HCT užívá 4. Možné nežádoucí účinky 5. Jak přípravek Vanatex HCT uchovávat 6. Další informace

1. CO JE PŘÍPRAVEK VANATEX HCT A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Vanatex HCT potahované tablety obsahuje dvě léčivé látky – valsartan a hydrochlorothiazid. Obě látky pomáhají upravovat vysoký krevní tlak (hypertenzi).

 Valsartan patří do skupiny léčivých přípravků známých jako „antagonisté receptoru

pro angiotenzin II“, které pomáhají upravit vysoký krevní tlak. Angiotenzin II je látka v lidském těle, která způsobuje zúžení cév, čímž vyvolává zvýšení krevního tlaku. Valsartan působí tím, že blokuje účinek angiotenzinu II. V důsledku toho se krevní cévy uvolňují a krevní tlak se snižuje.

 Hydrochlorothiazid patří do skupiny léčivých přípravků známých jako thiazidová

diuretika (kterým se též říká „močopudné látky“). Hydrochlorothiazid zvyšuje výdej moči, čímž také snižuje krevní tlak.

Přípravek Vanatex HCT se používá k léčení vysokého krevního tlaku v případech, kdy se tlak nedaří odpovídajícím způsobem upravit podáním samotné látky. Vysoký krevní tlak zvyšuje zátěž srdce a tepen. Pokud není léčen, může poškodit krevní cévy v mozku, srdci a ledvinách a může způsobit mrtvici, srdeční selhání nebo selhání ledvin.

1/8

Vysoký krevní tlak zvyšuje riziko srdečních záchvatů. Snížení krevního tlaku na normální hodnoty sníží riziko rozvoje těchto onemocnění.

2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK

VANATEX HCT UŽÍVAT

Neužívejte Vanatex HCT:

 jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na valsartan, hydrochlorothiazid, deriváty

sulfonamidů(což jsou látky chemicky příbuzné hydrochlorothiazidu), nebo na kteroukoli další složku přípravku Vanatex HCT;

 jestliže jste těhotná déle než 3 měsíce (je též lepší neužívat přípravek Vanatex HCT

v raném těhotenství – viz bod Těhotenství);

 jestliže máte závažné onemocnění jater;  jestliže máte závažné onemocnění ledvin;

 jestliže máte potíže s močením;

 jestliže se léčíte pomocí umělé ledviny;  jestliže máte i navzdory léčení sníženou hladinu draslíku nebo sodíku v krvi nebo

zvýšenou hladinu vápníku v krvi;

 jestliže trpíte dnou. Pokud se Vás týká jakýkoli z výše uvedených stavů, neužívejte tento léčivý přípravek a informujte o tom svého ošetřujícího lékaře. Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Vanatex HCT je zapotřebí:

 jestliže užíváte léky, které šetří draslík, doplňky stravy s draslíkem, nebo náhražky soli

obsahující draslík, či jiné léky zvyšující obsah draslíku v krvi, jako je heparin. Lékař Vám možná bude muset kontrolovat v pravidelných intervalech množství draslíku v krvi;

 jestliže máte nízké hladiny draslíku v krvi;  jestliže máte průjem nebo silně zvracíte;

 jestliže užíváte vysoké dávky močopudných tablet (diuretik);

 jestliže máte závažné srdeční onemocnění;  jestliže trpíte zúžením ledvinné tepny;

 jestliže jste nedávno podstoupil/a transplantaci ledvin (dostal novou ledvinu);  jestliže trpíte hyperaldosteronismem. To je onemocnění, při kterém tvoří nadledviny

nadměrné množství hormonu aldosteronu. Pokud se Vás toto upozornění týká, není užívání přípravku Vanatex HCT doporučeno;

 jestliže máte onemocnění jater nebo ledvin;

 jestliže máte horečku, vyrážku a bolest kloubů, které mohou být příznaky systémového

onemocnění lupus erythematodes (SLE, tzv. autoimunitní onemocnění);

 jestliže máte diabetes (cukrovku), dnu, vysoké hladiny cholesterolu nebo tuků v krvi;  jestliže jste měl/a někdy dříve alergickou reakci na užívání jiných látek snižujících krevní

tlak z této třídy (antagonisté receptoru angiotenzinu II), nebo jestliže trpíte alergií či máte astma;

 přípravek může vést ke zvýšení citlivosti pokožky na sluneční záření. Užívání přípravku Vanatex HCT u dětí a dospívajících (ve věku do 18 let) se nedoporučuje.

2/8

Musíte sdělit svému lékaři, pokud se domníváte, že jste (nebo můžete být) těhotná. Podávání přípravku Vanatex HCT v časném těhotenství se totiž nedoporučuje a přípravek se nesmí užívat po 3. měsíci těhotenství, neboť při užívání v tomto období může způsobit závažné poškození dítěte (viz bod „Těhotenství a kojení“). Sportovci by měli vědět, že tento léčivý přípravek obsahuje léčivou látku, která může vyvolat pozitivitu při dopingových testech. Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky Informujte, prosím, svého ošetřujícího lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Účinek léčby může být ovlivněn, pokud se přípravek Vanatex HCT užívá společně s některými dalšími léky. Může být třeba nezbytné změnit dávku, přijmout jiná opatření, nebo v některých případech přestat jeden z léků užívat. Toto upozornění se týká jak léků na předpis, tak i volně prodejných léků, a sice:  lithium, lék používaný k léčbě některých druhů psychiatrických onemocnění;

 léky ovlivňující hladinu draslíku v krvi nebo ovlivňované touto hladinou, jako je digoxin,

lék upravující srdeční rytmus, některá antipsychotika;

 léky zvyšující množství draslíku v krvi, jako jsou potravinové doplňky obsahující draslík

nebo náhražky soli obsahující draslík, léky šetřící draslík, heparin;

 léky snižující množství draslíku v krvi, jako jsou kortikosteroidy, některá laxativa;  diuretika (močopudné tablety), léky k léčení dny, jako je alopurinol, terapeutický vitamin

D a potravinové doplňky s obsahem vápníku, léky k léčení diabetu, tzn. cukrovky (perorální látky nebo insuliny);

 jiné léky na snižování krevního tlaku, jako jsou betablokátory nebo metyldopa, či léky

zužující cévy nebo stimulující srdce, jako je noradrenalin nebo adrenalin;

 léky zvyšující hladiny krevního cukru, jako je diazoxid;  léky na léčení rakoviny, jako je metotrexát nebo cyklofosfamid;

 léky proti bolesti;

 léky na artritidu;  léky uvolňující svaly, jako je tubokurarin;

 anticholinergní léky, jako je atropin nebo biperiden;

 amantadin (lék užívaný k předcházení chřipky);  cholestyramin a kolestipol (léky užívané k léčbě vysokých hladin tuků v krvi);

 cyklosporin, lék užívaný po transplantaci orgánu, aby nedošlo k jeho odmítnutí;

 některá antibiotika (tetracykliny), anestetika a sedativa;  karbamazepin, lék užívaný k léčbě záchvatových stavů. Užívání přípravku Vanatex HCT s jídlem a pitím Přípravek Vanatex HCT se může užívat s jídlem i bez něho. Případné požívání alkoholu je nutno konzultovat s lékařem. Alkohol může totiž vyvolat větší pokles krevního tlaku, popřípadě zvýšit riziko závratí nebo pocitu na omdlení. Těhotenství a kojení Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

3/8

 Informujte svého ošetřujícího lékaře, pokud se domníváte, že jste (nebo můžete

být) těhotná.

Lékař Vám obvykle poradí, abyste přípravek Vanatex HCT přestala užívat, pokud hodláte otěhotnět, nebo jakmile zjistíte, že jste těhotná, a doporučí užívání jiného léku místo přípravku Vanatex HCT, protože jeho podávání v časném těhotenství se nedoporučuje a po 3. měsíci těhotenství je zakázáno, neboť může způsobit závažné poškození dítěte.

 Informujte svého ošetřujícího lékaře, pokud kojíte nebo začínáte kojit.

Přípravek Vanatex HCT se nedoporučuje pro matky, které kojí, a pokud si přejete kojit, lékař může vybrat jiný lék, především pokud je dítě novorozenec nebo se narodilo předčasně. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Předtím, než budete řídit dopravní prostředek, používat nástroje nebo obsluhovat stroje popř. provádět jiné činnosti, které vyžadují soustředění, ujistěte se, že víte, jak Vás přípravek Vanatex HCT ovlivňuje. Vanatex HCT může totiž v ojedinělých případech působit závratě a ovlivňovat schopnost soustředit se. Důležité informace o některých složkách přípravku Vanatex HCT Tablety přípravku Vanatex HCT obsahují mléčný cukr laktózu. Jestliže Vám Váš lékař někdy dříve řekl, že nesnášíte některé cukry, poraďte se s ním dříve, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

3. JAK SE PŘÍPRAVEK VANATEX HCT UŽÍVÁ

Vždy užívejte Vanatex HCT přesně podle pokynů svého lékaře tak, aby bylo dosaženo nejlepších výsledků a snížilo se riziko nežádoucích účinků. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Lidé s vysokým krevním tlakem často nezaznamenávají žádné projevy tohoto onemocnění. Mnoho lidí se může cítit zcela bez obtíží. Proto je velmi důležité dodržovat pravidelné lékařské prohlídky, i když se cítíte dobře. Ošetřující lékař Vám řekne přesně, kolik tablet přípravku Vanatex HCT máte užívat. Podle toho, jak na léčbu zareagujete, Vám možná lékaře doporučí dávku zvýšit nebo snížit.

 Obvyklá dávka přípravku Vanatex HCT je jedna tableta denně.

 Bez porady s lékařem dávku nebudeme měnit ani tablety nepřestaneme užívat.

 Lék budeme užívat každý den ve stejnou denní dobu, obvykle ráno.

 Přípravek Vanatex HCT se může užívat bez ohledu na příjem potravy.  Po spolknutí tabletu zapijeme vodou.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Vanatex HCT, než jste měl(a) Jestliže se u Vás projeví závažné závratě a/nebo mdloby, lehněte si a kontaktujte ihned svého lékaře. Jestliže jste nešťastnou náhodou užili mnoho tablet, kontaktujte svého lékaře, lékárníka nebo nemocniční zařízení. Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Vanatex HCT Jestliže zapomenete užít svou dávku, užijte ji, jakmile si to uvědomíte. Pokud se však již blíží doba podání další dávky, opomenutou dávku prostě vynechejte; nezdvojujte následující dávku, abyste opomenutou dávku nahradil(a).

4/8

Jestliže jste přestal(a) přípravek Vanatex HCT užívat Ukončení léčby přípravkem Vanatex HCT může vést ke zhoršení Vašeho vysokého krevního tlaku. Proto užívání léku neukončujte, pokud Vám to Váš lékař nedoporučí. Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky může mít i přípravek Vanatex HCT nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Tyto nežádoucí účinky se mohou vyskytovat v určitých četnostech, které jsou definovány následovně:

 velmi časté: vyskytují se u více než 1 uživatele z 10;

 časté: vyskytují se u 1 až 10 uživatelů ze 100;

 méně časté: vyskytují se u 1 až 10 uživatelů z 1000;  vzácné: vyskytují se u 1 až 10 uživatelů z 10 000;

 velmi vzácné: vyskytují se u méně než 1 uživatele z 10 000;

 není známo: z dostupných údajů nelze četnost odhadnout.

Některé nežádoucí účinky mohou být závažné a vyžadují neodkladný lékařský zásah: Na lékaře se musíme obrátit okamžitě, jestliže se objeví symptomy angioedému, jako jsou:

 otok obličeje, jazyka nebo krku

 problémy s polykáním

 kopřivka a ztížené dýchání.

Další nežádoucí účinky zahrnují: Méně časté

 kašel  nízký krevní tlak  pocit točení hlavy  dehydratace (se symptomy jako žízeň, sucho v ústech a na jazyku, málo časté močení,

tmavě zbarvená moč, suchá kůže)

 bolest svalů  unavenost  mravenčení nebo znecitlivění  rozmazané vidění  hučení (např. sykot nebo bzučení) v uších.

Velmi vzácné

 závratě  průjem  bolest kloubů.

Neznámé

 potíže s dýcháním  výrazně snížený odvod moči  nízká hladina sodíku v krvi (někdy s nevolností, unaveností, zmateností, malátností,

křečemi)

5/8

 nízká hladina draslíku v krvi (někdy se svalovou slabostí, svalovými spazmy,

abnormálním srdečním rytmem)

 nízký počet bílých krvinek (se symptomy jako horečka, kožní infekce, bolesti v krku nebo

vředy v ústech v důsledku infekcí, slabost)

 zvýšená hladina bilirubinu v krvi (která může v závažných případech vést k zežloutnutí

kůže a očí)

 zvýšená hladina dusíku krevní močoviny a kreatininu (která může signalizovat špatnou

funkci ledvin)

 zvýšená hladina kyseliny močové v krvi (která může v závažných případech nastartovat

dnu)

 synkopa (mdloby).

Nežádoucí účinky hlášené u samotného valsartanu nebo hydrochlorothiazidu, avšak nezjištěné u přípravku Vanatex HCT: Valsartan Méně časté

 pocit točení se

 bolesti břicha.

Neznámé

 kožní vyrážka se svěděním či bez něj, společně s některými z následujících

příznaků nebo symptomů: horečka, bolest kloubů, bolest svalů, zvětšením

lymfatických uzlin popřípadě symptomy připomínajícími chřipku

 vyrážka, purpurově zarudlé skvrny, horečka, svědění (symptomy zánětu cév)  nízká hladina krevních destiček (někdy s abnormálním krvácením nebo vznikem

modřin)

 vysoká hladina draslíku v krvi (někdy se svalovými křečemi, změnami srdečního

rytmu)

 alergické reakce (se symptomy jako vyrážka, svědění, kopřivka, ztížené dýchání

nebo polykání, závratě)

 otok hlavně obličeje a hrdla; vyrážka; svědění

 zvýšení hodnot jaterních testů

 snížená hladina hemoglobinu a snížené procento červených krvinek (což může

v závažných případech nastartovat anémii)

 ledvinové selhání.

Hydrochlorothiazid Časté

 svědivá vyrážka a jiné druhy vyrážek

 nechutenství  lehká nevolnost a zvracení

 mdloby, omdlévání při vstávání

 impotence.

Vzácné

 otok a vznik puchýřků na kůži (v důsledku zvýšené citlivosti na sluneční záření)

 zácpa, žaludeční nevolnost a střevní potíže, jaterní poruchy (žlutá kůže nebo oči)

 nepravidelný srdeční tep

 bolest hlavy  poruchy spánku

 špatná nálada (deprese)

 nízká hladina krevních destiček (někdy s krvácením nebo vznikem krevních

podlitin)

6/8

Velmi vzácné

 zánět cév se symptomy jako vyrážka, purpurově červené skvrny, horečka

 svědění nebo zarudnutí kůže  puchýře na rtech, očích nebo v ústech

 odlupování kůže

 horečka  vyrážka v obličeji spojená s bolestivostí svalů

 svalové potíže

 horečka (kožní lupus erythematodes)  silná bolest v horní části zažívacího traktu; nedostatek nebo nízké hladiny různých

krevních elementů

 těžké alergické reakce

 ztížené dýchání  plicní infekce; nedostatek dechu.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, sdělte to, prosím, svému lékaři nebo lékárníkovi.

5. JAK PŘÍPRAVEK VANATEX HCT UCHOVÁVAT

Uchovávejte při teplotě do 30°C.

Uchovávejte z dohledu a dosahu dětí. Nepoužívejte přípravek Vanatex HCT po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na obalu. Údaj doby použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni v měsíci.

6. DALŠÍ INFORMACE

Co Vanatex HCT obsahuje

 Léčivou látkou je valsartanum a hydrochlorothiazidum.

Vanatex HCT 80 mg/12,5 mg potahované tablety obsahuje 80 mg valsartanum a 12,5 mg hydrochlorothiazidum. Vanatex HCT 160 mg/12,5 mg potahované tablety obsahuje 160 mg valsartanum a 12,5 mg hydrochlorothiazidum. Vanatex HCT 160 mg/25 mg potahované tablety obsahuje 160 mg valsartanum a 25 mg hydrochlorothiazidum.

 Pomocnými látkami jsou:

Jádro tablety: Monohydrát laktosy, sodná sůl kroskarmelosy, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát; Potahová vrstva: Vanatex HCT 80 mg/12,5 mg potahované tablety obsahuje Advantia Prime 171996BA01 ve složení: hypromelosa 6 cP, makrogol 400, oxid titaničitý E 171, červený oxid železitý E 172.

7/8

8/8

Vanatex HCT 160 mg/12,5 mg potahované tablety obsahuje Advantia Prime 172012BA01 ve složení: hypromelosa 6 cP, makrogol 400, oxid titaničitý E 171, červený oxid železitý E 172, žlutý oxid železitý E 172, černý oxid železitý E 172. Vanatex HCT 160 mg/25 mg potahované tablety obsahuje Advantia Prime 185998BA01 ve složení: hypromelosa 6 cP, makrogol 400, oxid titaničitý E 171, červený oxid železitý E 172, žlutý oxid železitý E 172, černý oxid železitý E 172. Jak Vanatex HCT vypadá a co obsahuje toto balení Vanatex HCT 80 mg/12,5 mg potahované tablety jsou růžové bikonvexní tablety podlouhlého tvaru. Vanatex HCT 160 mg/12,5 mg potahované tablety jsou rezavě-hnědé bikonvexní tablety podlouhlého tvaru. Vanatex HCT 160 mg/25 mg potahované tablety jsou světle-hnědé bikonvexní tablety podlouhlého tvaru. Jedno balení obsahuje 14 nebo 28 potahovaných tablet. Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce Pharmaceutical Works POLPHARMA SA 19 Pelplińska Street, 83-200 Starogard Gdański, Polsko Tento léčivý přípravek je ve členských zemích EEA schválen pod těmito názvy: Rakousko, Bulharsko, Estonsko, Maďarsko, Litva, Polsko, Česká republika, Rumunsko, Slovensko, Lotyško: Vanatex HCT Tato příbalová informace byla naposledy schválena 9.3.2011.

Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls45404-06/2009

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Vanatex HCT 80 mg/12,5 mg potahované tablety Vanatex HCT 160 mg/12,5 mg potahované tablety Vanatex HCT 160 mg/25 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Vanatex HCT 80 mg/12,5 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 80 mg valsartanum a 12,5 mg hydrochlorothiazidum. Pomocné látky: Jedna tableta obsahuje 44 mg monohydrátu laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. Vanatex HCT 160 mg/12,5 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 160 mg valsartanum a 12,5 mg hydrochlorothiazidum. Pomocné látky: Jedna tableta obsahuje 100,5 mg monohydrátu laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. Vanatex HCT 160 mg/25 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 160 mg valsartanum a 25 mg hydrochlorothiazidum. Pomocné látky: Jedna tableta obsahuje 88 mg monohydrátu laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta Vanatex HCT 80 mg/12,5 mg potahované tablety: růžové bikonvexní tablety podlouhlého tvaru. Vanatex HCT 160 mg/12,5 mg potahované tablety: rezavě-hnědé bikonvexní tablety podlouhlého tvaru. Vanatex HCT 160 mg/25 mg potahované tablety: světle-hnědé bikonvexní tablety podlouhlého tvaru. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba esenciální hypertenze u dospělých pacientů.

1/19

Fixní kombinace v přípravku Vanatex HCT je určena pro pacienty, jejichž krevní tlak se nedaří adekvátním způsobem upravit pomocí samotného valsartanu nebo samotného hydrochlorothiazidu v rámci monoterapie. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Doporučená dávka přípravku Vanatex HCT 80 mg/12,5 mg (160 mg/12,5 mg; 160 mg/25 mg) je jedna potahovaná tableta jednou denně. Doporučuje se titrace dávky jednotlivých složek přípravku. V každém případě by se však měla vzestupná titrace jednotlivých složek na další dávku sledovat. Sníží se tak riziko hypotenze i jiných nežádoucích příhod. Pokud se dodržuje doporučovaná posloupnost titrace dávek jednotlivých složek přípravku, lze u pacientů, jejichž krevní tlak není odpovídajícím způsobem kontrolován použitím samotného valsartanu nebo samotného hydrochlorothiazidu v rámci monoterapie, uvažovat v klinicky vhodných případech o přímém přechodu z monoterapie na pevnou kombinaci. Klinická odpověď na přípravek Vanatex HCT se vyhodnocuje po zahajovací léčbě a pokud zůstává krevní tlak neupraven, dávku je možné zvýšit tak, že se zvýší některá ze složek na maximální dávku kombinace valsartanu/hydrochlorothiazidu 320 mg/25 mg. Antihypertenzivní účinek je v podstatě patrný do 2 týdnů. U většiny pacientů je maximálního účinku dosaženo do 4 týdnů. Avšak u některých pacientů může být nezbytná 4-8-týdenní léčba. Tuto skutečnost lze zohlednit při titraci dávky. Způsob podání Přípravek Vanatex HCT lze užívat bez ohledu na příjem potravy a je ho třeba zapít vodou. Zvláštní populace Pacienti se zhoršenou funkcí ledvin Úprava dávkování u pacientů s mírným až středně závažným postižením funkcí ledvin (clearance kreatininu ≥30 ml/min) není nutná. Vzhledem ke složce hydrochlorothiazidu je přípravek Vanatex HCT kontraindikován u pacientů s těžkým postižením ledvinových funkcí (viz body 4.3, 4.4 a 5.2.). Pacienti se zhoršenou funkcí jater U pacientů s mírným až středně závažným poškozením jater bez cholestázy by neměla dávka valsartanu překročit 80 mg (viz bod 4.4). Přípravek Vanatex HCT je kontraindikován u pacientů se závažným poškozením jater (viz body 4.3, 4.4 a 5.2.). Starší pacienti U starších pacientů není nutná žádná úprava dávkování. Pediatričtí pacienti Přípravek Vanatex HCT se nedoporučuje užívat u dětí a dospívajících vzhledem k nedostatku údajů o jeho bezpečnosti a účinnosti. 4.3 Kontraindikace

2/19

 Hypersenzitivita na léčivé látky valsartan, hydrochlorothiazid, jiné deriváty

sulfonamidů, nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku;

 Druhý a třetí trimestr těhotenství (bod 4.4 a 4.6);

 Těžké poškození jaterních funkcí, biliární cirhóza a cholestáza;  Těžké poškození ledvinových funkcí (clearance kreatininu <30 ml/min), anurie;

 Refrakterní hypokalémie, hyponatrémie, hyperkalcémie a symptomatická

hyperurikémie nereagující na léčbu.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Změny hladin sérových elektrolytů Valsartan Souběžné použití s doplňky obsahujícími draslík, diuretiky šetřícími draslík, náhražkami soli obsahujícími draslík nebo jinými látkami, které mohou zvyšovat hladiny draslíku (heparin, atd.) se nedoporučuje. Podle potřeby se provádí monitorování hladin draslíku. Hydrochlorothiazid Při léčbě thiazidovými diuretiky, a to včetně hydrochlorothiazidu, byla hlášena hypokalémie. Proto se doporučuje časté monitorování hladin sérového draslíku. Léčba thiazidovými diuretiky, a to včetně hydrochlorothiazidu, souvisela s hyponatrémií a hypochloremickou alkalózou. Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, zvyšují vylučování hořčíku močí, což může vést k hypomagnezémii. Vylučování vápníku se thiazidovými diuretiky snižuje. Může to vést k hyperkalcémii. U pacientů léčených diuretiky by se mělo v odpovídajících intervalech provádět periodické stanovení hladin sérových elektrolytů. Pacienti s deplecí sodíku a/nebo tekutin U pacientů léčených thiazidovými diuretiky, a to včetně hydrochlorothiazidu, by se mělo provádět sledování klinických příznaků nerovnováhy tekutin či elektrolytů. U pacientů se závažně sníženými hladinami sodíku a/nebo s deplecí tekutin, jako jsou pacienti užívající vysoké dávky diuretik, může po zahájení léčby pomocí přípravku Vanatex HCT ve vzácných případech docházet k symptomatické hypotenzi. Před zahájením léčby tímto přípravkem by se měla deplece sodíku a/nebo tekutin upravit. Pacienti s těžkým chronickým srdečním selháním nebo jinými stavy se stimulací systému renin-angiotenzin-aldosteron U pacientů, jejichž ledvinová funkce může záviset na aktivitě renin-angiotenzin-aldosteronového systému (např. u pacientů s těžkým městnavým selháním srdce), byla léčba inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu spojována s

oligurií a/nebo progresivní

azotemií a ve vzácných případech i s akutním ledvinovým selháním. Použití přípravku Vanatex HCT u pacientů s těžkým chronickým srdečním selháním se neověřovalo. Proto tedy není možné vyloučit, že kvůli inhibici systému renin-angiotenzin-aldosteronu může použití přípravku Vanatex HCT také souviset se zhoršenou funkcí ledvin. U těchto pacientů se přípravek Vanatex HCT nemůže použít. Stenóza ledvinových artérií U pacientů s jednostrannou nebo oboustrannou stenózou ledvinové artérie nebo se stenózou artérie jediné ledviny by se přípravek Vanatex HCT užívat neměl, neboť se u takových pacientů mohou zvyšovat hladiny močoviny v krvi a kreatininu v séru.

3/19

Primární hyperaldosteronismus Pacienti s primárním hyperaldosteronismem by se přípravkem Vanatex HCT léčit neměli, protože jejich renin-angiotenzinový systém není aktivovaný. Stenóza aortální a dvojcípé chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie Stejně jako u všech ostatních vazodilatátorů je mimořádná opatrnost nutná u pacientů trpících stenózou aortální nebo dvojcípé chlopně či hypertrofickou obstrukční kardiomyopatií (HOCM). Zhoršená funkce ledvin U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin a clearance kreatininu ≥30 ml/min není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 4.2). Při použití přípravku Vanatex HCT u pacientů s poškozením funkce ledvin se vyžaduje periodické monitorování sérových hladin draslíku, kreatininu a kyseliny močové. Transplantace ledvin V současné době nejsou k dispozici žádné zkušenosti s bezpečností používání přípravku Vanatex HCT u pacientů, kteří nedávno prodělali transplantaci ledvin. Poškození jater U pacientů s mírným až středně závažným poškozením jater bez cholestázy by měl být přípravek Vanatex HCT používán s opatrností (viz body 4.2 a 5.2). Systémový lupus erythematodes Bylo zjištěno, že thiazidová diuretika, včetně hydrochlorothiazidu, zhoršují nebo aktivují systémový lupus erythematodes. Jiné metabolické poruchy Thiazidová diuretika, včetně hydrochlorothiazidu, mohou měnit toleranci glukózy a zvyšovat sérové hladiny cholesterolu, triglyceridů a kyseliny močové. U diabetiků mohou být nutné úpravy dávkování insulinu nebo perorálních hypoglykemik. Thiazidy mohou při nepřítomnosti známých poruch kalciového metabolizmu snižovat vylučování vápníku močí a vyvolávat tak jeho přechodné lehké zvýšení v séru. Výrazná hyperkalcémie může svědčit o výchozím hyperparatyroidismu. Před provedením testů na funkci příštítných tělísek by se měly thiazidy vysadit. Fotosenzitivita Při užívání thiazidových diuretik byly hlášeny případy reakcí v důsledku citlivosti na světlo (viz bod 4.8). Jestliže se v průběhu léčby taková reakce vyskytne, doporučuje se léčbu ukončit. Pokud se považuje opětovné zahájení takové diuretické léčby za nezbytné, doporučuje se chránit exponovanou oblast před slunečním zářením nebo umělým zářením UVA. Těhotenství Léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II se nesmí během těhotenství zahajovat. Pokud není pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má z hlediska podávání během těhotenství ověřený bezpečnostní profil. Jestliže

4/19

se těhotenství potvrdí, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6). Sportovci Sportovci by měli vědět, že tento přípravek obsahuje léčivou látku, která může vyvolávat pozitivní reakci při dopingových testech. Obecné informace Opatrnost je nutná u pacientů, u nichž se již dříve objevila přecitlivělost na jiné antagonisty receptoru angiotenzinu II. Reakce z přecitlivělosti na hydrochlorothiazid je pravděpodobnější u pacientů s alergií a astmatem. Pomocné látky: Pacientky se vzácnými dědičnými potížemi s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo s glukózo-galaktózovou malabsorpcí by neměly tento přípravek užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Interakce související s oběma léčivými látkami – tzn. valsartanem i hydrochlorothiazidem Souběžné použití se nedoporučuje Lithium Reverzibilní zvýšení koncentrací lithia v séru a jeho toxicity bylo zaznamenáno během souběžného použití thiazidu, včetně hydrochlorothiazidu, a inhibitorů ACE. Vzhledem k tomu, že neexistuje dostatek zkušeností se souběžným použitím valsartanu a lithia, není tato kombinace doporučena. Pokud je použití této kombinace nezbytné, je nutné důsledně monitorovat hladiny lithia v séru. Souběžné použití vyžaduje opatrnost Jiná antihypertenziva Přípravek Vanatex HCT může zvyšovat účinky jiných látek s antihypertenzivními vlastnostmi (např. ACEI, beta blokátorů, blokátorů kalciového kanálu). Vasopresorické aminy (např. noradrenalin, adrenalin) Potenciální snížení odezvy na vasopresorické aminy, ne však takové, aby předem vylučovalo jejich užití. Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), včetně selektivních inhibitorů COX-2, kyseliny acetylsalicylové >3 g/denně a neselektivních NSAID Přípravky NSAID mohou při souběžném podání oslabovat antihypertenzivní účinek jako antagonistů angiotenzinu II tak hydrochlorothiazidu. Navíc může souběžné použití přípravku Vanatex HCT a NSAID vést ke zvýšenému riziku zhoršení funkce ledvin a ke zvýšení hladin draslíku v séru. Proto se na začátku léčby doporučuje monitorování funkce ledvin stejně tak jako dostatečná hydratace pacienta. Interakce související s podáním valsartanu Souběžné použití se nedoporučuje Diuretika šetřící draslík, draslíkové doplňky, náhražky soli obsahující draslík a jiné látky, které mohou zvyšovat hladiny draslíku

5/19

Jestliže je nutné podávat při léčbě pomocí valsartanu léčivý přípravek ovlivňující hladiny draslíku, pak se doporučuje monitorovat plazmatické hladiny draslíku. Bez interakcí Ve studiích ověřujících lékové interakce u valsartanu nebyly zjištěny žádné klinicky průkazné interakce valsartanu s následujícím látkami: cimetidin, warfarin, furosemid, digoxin, atenolol, indometacin, hydrochlorothiazid, amlodipin a glibenklamid. Digoxin a indometacin mohou vykazovat interakce se hydrochlorothiazidovou složkou přípravku Vanatex HCT (viz interakce související s podáním hydrochlorothiazidu). Interakce související s podáním hydrochlorothiazidu Souběžné použití vyžaduje opatrnost Léčivé přípravky spojované se ztrátou draslíku a hypokalémií (např. kaliuretická diuretika, kortikosteroidy, laxativa, ACTH, amfotericin, karbenoxolon, penicilin G, kyselina salicylová a deriváty) Pokud se taková léčiva musí u fixní kombinace hydrochlorothiazidu a valsartanu předepsat, doporučuje se monitorovat plazmatické hladiny draslíku. Tyto léčivé přípravky totiž mohou zvětšovat vliv hydrochlorothiazidu na hladinu sérového draslíku (viz bod 4.4). Léčivé přípravky, které mohou vyvolávat torsades de pointes



Antiarytmika třídy Ia (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid);



Antiarytmika třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid);



Některá antipsychotika (např. tioridazin, chlorpromazin, levomepromazin,

trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid,

haloperidol, droperidol);



Jiná (např. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycin i.v., halofantrin, ketanserin,

mizolastin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vincamin i.v.).

Vzhledem k riziku hypokalémie by se měl hydrochlorothiazid podávat s opatrností v případě léčivých přípravků, které vyvolávají torsades de pointes. Digitálisové glykosidy Při nástupu srdečních arytmií vyvolaných digitálisem se mohou jako nežádoucí účinek objevit hypokalémie nebo hypomagnezémie vyvolaná thiazidy. Kalciové soli a vitamin D Podání thiazidových diuretik, včetně hydrochlorothiazidu, spolu s vitaminem D nebo s kalciovými solemi může umocnit vzestup hladiny sérového kalcia. Antidiabetika (perorální látky a insulin) Léčba použitím thiazidu může ovlivňovat toleranci glukózy. V takovém případě může být nezbytná úprava dávkování léčivého přípravku proti diabetu. Metformin se musí používat s opatrností kvůli riziku laktátové acidózy vyvolané potenciálním selháním ledvinové funkce spojované s podáním hydrochlorothiazidu. Betablokátory a diazoxid Souběžné použití thiazidových diuretik, včetně hydrochlorothiazidu, s betablokátory může zvyšovat nebezpečí hyperglykémie. Thiazidová diuretika, včetně hydrochlorothiazidu, mohou zesilovat hyperglykemický účinek diazoxidu.

6/19

Přípravky používané k léčbě dny (probenecid, sulfinpyrazon a alopurinol) Může být nezbytná úprava dávkování urikosurik, neboť hydrochlorothiazid může zvyšovat hladinu sérové kyseliny močové. Může být nutné zvýšení dávek probenecidu nebo sulfinpyrazonu. Souběžné podávání thiazidových diuretik, a to včetně hydrochlorothiazidu, může zvyšovat výskyt reakcí z přecitlivělosti na alopurinol. Anticholinergní látky (např. atropin, biperiden) Biologická dostupnost thiazidových diuretik se může zvyšovat anticholinergními látkami, asi v důsledku snížení gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování žaludku. Amantadin Thiazidy, a to včetně hydrochlorothiazidu, mohou zvyšovat riziko nežádoucích účinků způsobených amantadinem. Pryskyřice cholestyramin a kolestipol Vstřebávání thiazidových diuretik, vč. hydrochlorothiazidu, se v přítomnosti pryskyřic s výměnou anionů zhoršuje. Cytotoxické látky (např. cyklofosamid, metotrexát) Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, mohou snižovat ledvinovou exkreci cytotoxických látek a umocňovat jejich myelosupresivní účinky. Nedepolarizující relaxancia kosterního svalstva (např. tubokurarin) Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, umocňují působení derivátů kurare. Cyklosporin Souběžné užívání s cyklosporinem může zvyšovat nebezpečí hyperurikémie a komplikací souvisejících s dnou. Alkohol, anestetika a sedativa Může docházet k potencování ortostatické hypotenze. Metyldopa U pacientů léčených souběžně podáním metyldopy a hydrochlorothiazidu byl ojediněle hlášen výskyt hemolytické anémie. Karbamazepin U pacientů léčených pomocí hydrochlorothiazidu souběžně s karbamazepinem se může objevit hyponatrémie. Proto by takoví pacienti měli vědět o potenciálním výskytu hyponatrémických reakcí a měli by být v důsledku této skutečnosti odpovídajícím způsobem sledováni. Jodové kontrastní látky Při dehydrataci vyvolané diuretikem existuje zvýšené nebezpečí akutního ledvinového selhání, a to zvláště při vysokých dávkách jodové látky. Pacienti by se před podáním měli dostatečně hydratovat. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství

7/19

Valsartan Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II (AIIRA) se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4). Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4). Epidemiologické riziko z hlediska teratogenity při podávání ACE inhibitorů v průběhu prvního trimestru těhotenství nebylo průkazné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. Pro riziko při podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II sice neexistují žádné kontrolované epidemiologické údaje, avšak i pro tuto třídu léčiv může existovat podobné riziko. Pokud se pokračování v léčbě pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II nepovažuje za nezbytné, musí se pacientky plánující těhotenství převést na jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má při podávání v těhotenství ověřený bezpečnostní profil. Jestliže je diagnóza těhotenství potvrzena, léčba antagonisty receptoru angiotenzinu II se musí ihned ukončit a ve vhodných případech je nutné zahájit jiný způsob léčby. Je známo, že expozice antagonistům receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru vede u lidí k fetotoxicitě (snížená funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a k novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalémie) (viz též bod 5.3). Pokud by došlo k expozici antagonistům receptoru angiotenzinu II od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky. Děti, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru angiotenzinu II, se musí pečlivě sledovat pro potenciální hypotenzi (viz také body 4.3 a 4.4). Hydrochlorothiazid S užíváním hydrochlorothiazidu během těhotenství, zvláště pak v jeho prvním trimestru, je jen málo zkušeností. Neexistuje dostatek studií u zvířat. Hydrochlorothiazid přechází přes placentární bariéru. Na základě farmakologického mechanizmu účinku hydrochlorothiazidu je možné při jeho užívání v druhém a třetím trimestru uvažovat o nedostatečné feto-placentární perfuzi, což může vést k účinkům na plod a novorozence jako žloutenka, narušení elektrolytové rovnováhy a trombocytopénie. Kojení O užívání valsartanu během kojení není dostatek informací. Hydrochlorothiazid přechází do mateřského mléka. Proto se užívání přípravku Vanatex HCT během kojení nedoporučuje. Upřednostňují se alternativní léčebné postupy pomocí přípravků s lépe stanoveným bezpečnostním profilem během kojení, především pokud jde o kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky přípravku Vanatex HCT na schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje se neprováděly. Při řízení nebo obsluze strojů by se mělo vzít v úvahu, že může výjimečně docházet k závratím nebo se může objevit malátnost. 4.8 Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky zaznamenané v klinických studiích a laboratorní výsledky získávané častěji u valsartanu plus hydrochlorothiazidu ve srovnání s placebo i jednotlivá hlášení případů po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů. Při léčbě touto

8/19

pevnou kombinací valsartanu a hydrochlorothiazidu se mohou vyskytnout i nežádoucí účinky známé u jednotlivých složek tohoto přípravku při jejich podávání v rámci monoterapie. Nežádoucí účinky jsou řazeny podle četnosti výskytu od nejčastějších k nejméně častým dle následující konvence takto: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000) a neznámé (kdy četnost výskytu nelze z dostupných údajů odhadnout). V každé skupině četností jsou pak nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 1. Četnost výskytu nežádoucích účinků u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid Poruchy metabolizmu a výživy Méně časté:

Dehydratace

Poruchy nervového systému Velmi vzácné:

Závratě

Méně časté:

Parestézie

Neznámé: Synkopa Oční poruchy Méně časté:

Rozmazané

vidění

Ušní poruchy Méně časté:

Hučení v uších

Cévní poruchy Méně časté:

Hypotenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté:

Kašel

Neznámé:

Nekardiogenní plicní edém

Gastrointestinální poruchy Velmi vzácné:

Průjem

Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně Méně časté:

Myalgie

Velmi vzácné:

Artralgie

Poruchy ledvin a močových cest Neznámé:

Zhoršená funkce ledvin

Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání Méně časté:

Únava

Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde Neznámé:

Zvýšená hladina sérové kyseliny močové, sérového bilirubinu a sérového kreatininu, hypokalémie, hyponatrémie, zvýšená hladina dusíku krevní močoviny, neutropenie.

9/19

Dodatečné informace o jednotlivých složkách U přípravku Vanatex HCT může také docházet k umocnění nežádoucích reakcí vyskytujících se již u jednotlivých složek, a to dokonce i v případě, že nebyly zjištěny při klinických sledováních nebo hlášeny během sledování po zavedení přípravku na trh. Tabulka 2. Četnost výskytu nežádoucích reakcí u valsartanu Poruchy krve a lymfatického systému Neznámé:

Snížení hemoglobinu, snížení hematokritu, trombocytopénie

Poruchy imunitního systému Neznámé:

Jiné hypersenzitivní/alergické reakce včetně sérové nemoci

Poruchy metabolizmu a výživy Neznámé:

Zvýšení hladin sérového draslíku

Ušní poruchy Méně časté:

Vertigo

Cévní poruchy Neznámé: Vaskulitida Gastrointestinální poruchy Méně časté:

Bolest

břicha

Poruchy jater a žlučových cest Neznámé:

Zvýšení hodnot jaterních testů

Poruchy kůže a podkoží Neznámé:

Angioedém, vyrážka, pruritus

Poruchy ledvin a močových cest Neznámé: Ledvinové

selhání

Tabulka 3: Frekvence výskytu nežádoucích reakcí u hydrochlorothiazidu Hydrochlorothiazid se hojně předepisoval po dlouhá léta, a to často v dávkách vyšších, než je tomu v případě přípravku Vanatex HCT. U pacientů léčených v rámci monoterapie thiazidovými diuretiky, a to včetně hydrochlorothiazidu, byly hlášeny následující nežádoucí reakce: Poruchy krve a lymfatického systému Vzácné: Trombocytopénie

někdy s purpurou

Velmi vzácné:

Agranulocytóza, leukopénie, hemolytická anémie, deprese kostní dřeně

Imunitní poruchy Velmi vzácné:

Reakce z přecitlivělosti

Psychiatrické poruchy Vzácné:

Deprese, poruchy spánku

10/19

Poruchy nervového systému Vzácné: Bolest

hlavy

Srdeční poruchy Vzácné: Srdeční arytmie Cévní poruchy Časté:

Posturální hypotenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi vzácné:

Respirační útlum, včetně zápalu plic a plicního edému

Gastrointestinální poruchy Časté:

Nechutenství, lehká nevolnost a zvracení

Vzácné:

Zácpa, gastrointestinální nevolnost

Velmi vzácné:

Zánět slinivky břišní

Poruchy jater a žlučových cest Vzácné:

Intrahepatální cholestáza nebo žloutenka

Poruchy kůže a podkoží Časté:

Kopřivka a jiné druhy vyrážek

Vzácné: Fotosenzitivita Velmi vzácné:

Nekrotizující vaskulitida a toxická epidermální nekróza, reakce typu kožního lupus erythematodes, reaktivace kožního lupus erythematodes

Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů Časté:

Impotence.

4.9 Předávkování Symptomy Předávkování valsartanem může vyústit ve výraznou hypotenzi, která by mohla vést ke sníženému stavu vědomí, kolapsu krevního oběhu a/nebo šoku. V důsledku předávkování složkou hydrochlorothiazid se mohou navíc objevit následující příznaky a symptomy: nevolnost, ospalost, hypovolémie a poruchy hodnot elektrolytů související se srdečními arytmiemi a svalovými křečemi. Léčba Terapeutická opatření závisí na době požití a typu a závažnosti symptomů; v této souvislosti je prioritou stabilizace krevního oběhu. Pokud dojde k hypotenzi, měl by být pacient uložen do pozice vleže na zádech a měly by být rychle doplněny soli a objem. Odstranění valsartanu pomocí hemodialýzy je nepravděpodobné kvůli jeho pevné vazbě na bílkoviny krevní plazmy. Naproti tomu hydrochlorothiazid lze odstranit pomocí dialýzy. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

11/19

5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté angiotenzinu II, a diuretika; valsartan a diuretika; ATC kód: C09D A03 Valsartan/hydrochlorothiazid V dvojitě slepých randomizovaných studiích s aktivní kontrolou u pacientů, kteří nebyli odpovídajícím způsobem kontrolováni pomocí samotného hydrochlorothiazidu 12,5 mg, bylo pomocí fixní kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (14,9/11,3 mm Hg) ve srovnání s hydrochlorothiazidem 12,5 mg (5,2/2,9 mm Hg) a hydrochlorothiazidem 25 mg (6,8/5,7 mm Hg) dosaženo průkazně většího snížení průměrného systolického / diastolického krevního tlaku. Kromě toho reagovalo na fixní kombinaci valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg průkazně vyšší procento pacientů (60 %) (diastolický TK <90 mm Hg nebo snížení ≥10 mm Hg), než tomu bylo u hydrochlorothiazidu 12,5 mg (25%) a hydrochlorothiazidu 25 mg (27%). V dvojitě slepých randomizovaných studiích s aktivní kontrolou u pacientů, kteří nebyli odpovídajícím způsobem kontrolováni pomocí samotného valsartanu 80 mg, bylo pomocí fixní kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (9,8/8,2 mm Hg) ve srovnání s valsartanem 80 mg (3,9/5,1 mm Hg) a valsartanem 160 mg (6,5/6,2 mm Hg) dosaženo průkazně většího snížení průměrného systolického / diastolického TK. Kromě toho reagovalo na fixní kombinaci valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg ve srovnání s valsartanem 80 mg (36%) a valsartanem 160 mg (37%) průkazně vyšší procento pacientů (51%) (diastolický TK <90 mm Hg nebo snížení ≥10 mm Hg). V dvojitě slepých randomizovaných placebem kontrolovaných studiích s

faktoriálním

designem srovnávajícím různé dávkování jednotlivých složek valsartan/hydrochlorothiazidu bylo u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (16,5/11,8 mm Hg) ve srovnání s placebem (1,9/4,1 mm Hg) a hydrochlorothiazidem 12,5 mg (7,3/7,2 mm Hg) i valsartanem 80 mg (8,8/8,6 mm Hg) zjištěno průkazně vyšší snížení průměrného systolického / diastolického TK. Kromě toho ve srovnání s placebem (29 %) a hydrochlorothiazidem (41 %) reagovalo na kombinaci valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 (64 %) průkazně vyšší procento pacientů (64 %) (diastolický TK <90 mm Hg nebo snížení ≥10 mm Hg). V dvojitě slepých randomizovaných studiích s aktivní kontrolou u pacientů, kteří nebyli odpovídajícím způsobem kontrolováni pomocí samotného hydrochlorothiazidu 12,5 mg, bylo pomocí fixní kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (12,4/7,5 mm Hg) ve srovnání s hydrochlorothiazidem 25 mg (5,6/2,1 mm Hg) dosaženo průkazně většího snížení průměrného systolického / diastolického krevního tlaku. Kromě toho reagovalo na fixní kombinaci valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg průkazně vyšší procento pacientů (50 %) (TK <140/90 mm Hg nebo snížení STK ≥20 mm Hg nebo snížení DTK ≥10 mm Hg), než tomu bylo u hydrochlorothiazidu 25 mg (25%). V dvojitě slepých randomizovaných studiích s aktivní kontrolou u pacientů, kteří nebyli odpovídajícím způsobem kontrolováni pomocí samotného valsartanu 160 mg, bylo pomocí obou fixních kombinací valsartan/hydrochlorothiazid 160/25 mg (14,6/11,9 mm Hg) a valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (12,4/10,4 mg Hg) ve srovnání s valsartanem 160 mg (8,7/8,8 mm Hg) dosaženo průkazně většího snížení průměrného systolického / diastolického TK. Rozdíl ve snížení TK mezi dávkami 160/25 a 160/12,5 také dosáhl

12/19

statistické průkaznosti. Kromě toho průkazně vyšší procento pacientů reagovalo na fixní kombinaci valsartan/hydrochlorothiazid 160/25 (68 %) a valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (62 %) (diastolický TK <90 mg Hg nebo snížení ≥10 mm Hg) ve srovnání s valsartanem 160 mg (49 %). V dvojitě slepých randomizovaných placebem kontrolovaných studiích s

faktoriálním

designem srovnávajícím různé dávkování jednotlivých složek valsartan/hydrochlorothiazidu bylo u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (17,8/13,5 mm Hg) a u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/25 mg (22,5/15,3) ve srovnání s placebem (1,9/4,1 mm Hg) a jednotlivými monoterapiemi, tzn. hydrochlorothiazid 12,5 mg (7,3/7,2 mm Hg), hydrochlorothiazid 25 mg (12,7/9,3) i valsartan 160 mg (12,1/9,4 mm Hg) zjištěno průkazně vyšší snížení průměrného systolického/diastolického TK. Kromě toho ve srovnání s placebem (29 %) a jednotlivými monoterapiemi, tzn. hydrochlorothiazid 12,5 mg (41 %), hydrochlorothiazid 25 mg (54 %) a valsartan 160 mg (59 %), reagovalo na kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/25 mg a valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 průkazně vyšší procento pacientů (81 % resp. 76 %) (diastolický TK <90 mm Hg nebo snížení ≥10 mm Hg). V dvojitě slepých randomizovaných studiích s aktivní kontrolou u pacientů, kteří nebyli odpovídajícím způsobem kontrolováni po hydrochlorothiazidu 12,5 mg, bylo zjištěno průkazně vyšší snížení systolického/diastolického TK u kombinace valsartan /hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (12,4/7,5 mm Hg) ve srovnání s hydrochlorothiazidem 25 mg (5,6/2,1 mm Hg). Kromě toho reagovalo průkazně vyšší procento pacientů (TK <140/90 mm Hg nebo redukce STK ≥20 mm Hg či redukce DTK ≥10 mmHg) na valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (50%) než na samotný hydrochlorothiazid 25 mg (25%). V dvojitě slepých randomizovaných studiích s aktivní kontrolou u pacientů, kteří nebyli odpovídajícím způsobem kontrolováni po valsartanu 160 mg, bylo zjištěno průkazně vyšší snížení průměrného systolického/diastolického TK jako po kombinaci valsartan / hydrochlorothiazid 160/25 mg (14,6/11,9 mm Hg), tak po kombinaci valsartan / hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (12,4/10,4 mm Hg), než tomu bylo po valsartanu 160 mg (8,7/8,8 mm Hg). Také rozdíl v TK mezi dávkami 160/25 mg a 160/12,5 mg dosáhl statistické průkaznosti. Kromě toho reagovalo průkazně vyšší procento pacientů (diastolický TK <90 mm Hg nebo snížení ≥10 mm Hg) s kombinaci valsartan/hydrochlorothiazid 160/25 mg (68%) a 160/12,5 mg (62%), než tomu bylo v případě valsartanu 160 mg (49%). V dvojitě slepých randomizovaných placebem kontrolovaných studiích s

faktoriálním

designem srovnávajícím různé dávky jednotlivých složek v kombinacích valsartan /hydrochlorothiazidu bylo zjištěno průkazně vyšší snížení průměrného systolického / diastolického TK u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (17,8/13,5 mm Hg) a 160/25 mg (22,5/15,3 mm Hg), než tomu bylo v případě placebo (1,9/4,1 mm Hg) a v případě jednotlivých monoterapií, tzn. hydrochlorothiazid 12,5 mg (7,3/7,2 mm Hg), hydrochlorothiazid 25 mg (12,7/9,3 mm Hg) a valsartan 160 mg (12,1/9,4 mm Hg). Kromě toho reagovalo průkazně vyšší procento pacientů (diastolický TK <90 mm Hg nebo snížení ≥10 mm Hg) s

kombinací valsartan/hydrochlorothiazid 160/25 mg (81%) a

valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (76%) ve srovnání s placebo (29%) a jednotlivými monoterapiemi, tzn. hydrochlorothiazid 12,5 mg (41%), hydrochlorothiazid 25 mg (54%) a valsartan 160 mg (59%). V kontrolovaných klinických studiích s kombinací valsartanu a hydrochlorothiazidu byly zjišťovány poklesy sérových hladin draslíku závislé na dávce. Snížení sérové hladiny draslíku

13/19

se objevovalo častěji u pacientů léčených 25 mg hydrochlorothiazidu než u těch, kteří dostávali 12,5 mg hydrochlorothiazidu. V kontrolovaných klinických studiích s kombinací valsartan / hydrochlorothiazid se vliv hydrochlorothiazidu na snížení hladiny draslíku oslaboval účinkem valsartanu, který draslík šetří. Zatím se neví, zda má valsartan v kombinaci s hydrochlorothiazidem nějaký pozitivní vliv na kardiovaskulární mortalitu a morbiditu. Epidemiologická sledování prokázala, že dlouhodobá léčba pomocí hydrochlorothiazidu nebezpečí kardiovaskulární mortality a morbidity snižuje. Valsartan Valsartan je perorálně účinný a specifický antagonista receptoru pro angiotenzin II (Ang II). Působí selektivně na poddruh receptoru AT1 zodpovědného za známé účinky angiotenzinu II.

Zvýšené hladiny Ang II v plazmě po blokádě receptoru AT1 v důsledku valsartanu může

stimulovat nezablokovaný receptor AT2 pravděpodobně vyvažující účinek receptoru AT1.

Valsartan nevykazuje žádnou částečnou agonistickou aktivitu na receptor AT1 a má mnohem

(asi 20 000-krát) vyšší afinitu pro receptor AT1 než pro receptor AT2. Není známo, že by se

valsartan vázal na jiné receptory hormonů nebo je blokoval či že by se vázal nebo blokoval iontové kanály, o nichž se ví, že jsou důležité při regulaci kardiovaskulárního systému. Valsartan neinhibuje ACE (také známý jako kinináza II), který mění Ang I na Ang II a degraduje bradykinin. Vzhledem k tomu, že nemají vliv na ACE a nepotencují bradykinin nebo substanci P, je nepravděpodobné, že by antagonisté angiotensinu II vyvolávaly kašel. V klinických studiích, kde byl porovnáván valsartan s inhibitorem ACE, byla incidence suchého kašle signifikantně (P<0,05) nižší u pacientů léčených pomocí valsartanu než u pacientů léčených inhibitorem ACE (2,6 % oproti 7,9 %). V klinické studii pacientů, kteří prodělali suchý kašel během léčby inhibitorem ACE, kašlalo 19,5 % subjektů studie léčených pomocí valsartanu a 19,0 % osob léčených thiazidovým diuretikem v porovnání s 68,5 % osob, které byly léčeny inhibitorem ACE (P<0,05). Podání valsartanu pacientům s hypertenzí vede k redukci krevního tlaku bez ovlivnění frekvence pulzu. U většiny pacientů dochází po podání jednorázové perorální dávky k nástupu antihypertenzního účinku během 2 hodin a nejvyššího snížení krevního tlaku je dosaženo do 4-6 hodin. Antihypertenzní účinek přetrvává po dobu 24 hodin po podání dávky. Při opakovaném podávání je zřetelný antihypertenzní účinek dosažen do 2 týdnů a maximálního účinku je dosaženo do 4 týdnů, a ten se při dlouhodobé léčbě udržuje. Při kombinaci s hydrochlorothiazidem je dosaženo signifikantně lepšího snížení krevního tlaku. Náhlé vysazení valsartanu nevyvolalo znovu hypertenzi ani žádné jiné nežádoucí klinické účinky. U pacientů s hypertenzí, diabetem 2. typu a mikroalbuminurií valsartan vykazoval redukci vylučování albuminu močí. Ve studii MARVAL (MICROALBUMINURIA REDUCTION WITH VALSARTAN

) bylo dosaženo redukce vylučování albuminu močí (UAE) u valsartanu (80-160

mg/jednou denně) oproti amlodipinu (5-10 mg/jednou denně) u 332 diabetiků 2. typu (průměrný věk: 58 let; 265 mužů) a s mikroalbuminurií (valsartan: 58 μg/min; amlodipin: 55,4 μg/min), s normálním nebo vysokým krevním tlakem a se zachovanou funkcí ledvin (kreatinin v krvi <120 μmol/l). Za 24 týdnů bylo UAE sníženo (p<0,001) o 42 % (–24,2 μg/min; 95 % interval spolehlivosti: –40,4 až –19,1) u valsartanu a přibližně o 3 % (–1,7 μg/min; 95 % interval spolehlivosti: –5,6 až 14,9) u amlodipinu, a to i přesto, že byly u obou skupin obdobné hodnoty snížení krevního tlaku. Studie redukce proteinurie pomocí valsartanu (DROP = DIOVAN REDUCTION OF PROTEINURIA) dále zkoumala účinnost valsartanu v redukci UAE u 391 pacientů s hypertenzí (krevní tlak=150/88 mmHg) a diabetem 2. typu, albuminurií (průměr=102 μg/min; 20-700 μg/min) a zachovanou funkcí ledvin (průměrná hladina kreatininu v séru = 80 μmol/l). Pacienti byli randomizováni do skupin užívajících jednu ze 3

14/19

dávek valsartanu (160, 320 a 640 mg/jednou denně) a léčeni po dobu 30 týdnů. Účelem této studie bylo určení optimální dávky valsartanu pro redukci UAE u pacientů s hypertenzí a s diabetem 2. typu. Za 30 týdnů došlo k signifikantnímu snížení procentuální změny u UAE o 36 % oproti počáteční hodnotě u valsartanu 160 mg (95 % interval spolehlivosti: 22 až 47 %) a o 44 % u valsartanu 320 mg (95 % interval spolehlivosti: 31 až 54 %). Závěr je, že 160-320 mg valsartanu vedlo u pacientů s hypertenzí a diabetem 2. typu ke klinické redukci UAE. Hydrochlorothiazid Thiazidová diuretika působí hlavně ve stočeném distálním tubulu ledvin. Bylo prokázáno, že v ledvinové kůře jako primárním vazebním místě aktivity thiazidového diuretika a inhibice přenosu NaCl v distálním stočeném tubulu existuje receptor s vysokou afinitou. Mechanizmus účinku thiazidů vychází z inhibice symportéru Na+Cl- možná v důsledku boje o místo Cl-, čímž působí na mechanizmy elektrolytické resorpce: přímo zvyšuje exkreci sodíku a chloridu přibližně stejnou měrou, a nepřímo touto diuretickou aktivitou snižuje plazmatický objem, s následným zvýšením aktivity plazmatického reninu, sekrece aldosteronu a ztráty močového draslíku a snižuje sérovou hladinu draslíku. Vazba reninu a aldosteronu je zprostředkována angiotenzinem II, takže při souběžném podání valsartanu je snížení hladiny sérového draslíku méně výrazné než při monoterapii pomocí hydrochlorothiazidu. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Valsartan/hydrochlorothiazid Systémová dostupnost hydrochlorothiazidu se při současném podání s valsartanem asi o 30 % snižuje. Kinetika valsartanu není současným podáním s hydrochlorothiazidem ovlivněna. Tato zjištěná interakce nemá žádný dopad na kombinované užití valsartanu a hydrochlorothiazidu, neboť v kontrolovaných klinických sledováních byl prokázán jasný antihypertenzní účinek, a to vyšší než je účinek u jednotlivých účinných substancí podávaných samostatně nebo u placeba. Valsartan Absorpce Po perorálním podání samotného valsartanu je jeho vrcholová koncentrace v plazmě dosažena do 2–4 hodin. Průměrná absolutní biologická dostupnost je 23 %. Potravou se expozice valsartanu (měřená pomocí AUC) snižuje přibližně o 40 % a maximální koncentrace v plazmě (Cmax) přibližně o 50 %, přestože přibližně po 8 h od podání dávky jsou koncentrace valsartanu v plazmě u skupiny najedených osob i skupiny osob, která byla nalačno, obdobné. Toto snížení AUC však není doprovázeno klinicky signifikantním snížením terapeutického účinku a valsartan tedy může být užíván s jídlem i bez něho. Distribuce Distribuční objem valsartanu v ustáleném stavu po intravenózním podání je přibližně 17 litrů, což svědčí o tom, že se látka do tkání nedistribuuje ve značném množství. Valsartan je silně vázán na proteiny séra (94–97 %), především na sérový albumin. Biotransformace Biotransformace valsartanu není nijak rozsáhlá, neboť pouze asi 20 % dávky se mění v metabolity. Hydroxymetabolit byl identifikován v plazmě v nízkých koncentracích (méně než 10 % AUC valsartanu), Tento metabolit není farmakologicky aktivní. Vylučování

15/19

Valsartan má multiexponenciální kinetiku rozpadu (t½α<1 h a t½β přibližně 9 h). Valsartan se primárně vylučuje žlučí do stolice (přibližně 83 % dávky) a ledvinami do moči (přibližně 13 % dávky), a to převážně jako nezměněná látka. Po intravenózním podání je plazmatická clearance valsartanu přibližně 2 l/h a jeho ledvinová clearance je 0,62 l/h (přibližně 30 % celkové clearance). Poločas valsartanu je 6 hodin. Hydrochlorothiazid Absorpce Po perorálním podání se hydrochlorothiazid vstřebává rychle (tmax je asi 2 hod) a absorpční

vlastnosti pro suspenzi i tablety jsou podobné. Absolutní biologická dostupnost hydrochlorothiazidu po perorálním podání je 60 - 80 %. Ve srovnání se stavem nalačno potrava systémovou dostupnost hydrochlorothiazidu jak zvyšuje, tak snižuje. Oba tyto účinky jsou nepatrné a mají velmi malý klinických význam. Zvýšení hodnot AUC je lineární a úměrné dávce podané v terapeutickém rozpětí. Při opakovaném podávání se kinetika hydrochlorothiazidu nemění a jeho akumulace při dávkování jednou denně je minimální. Distribuce Distribuční a vylučovací kinetika se obecně popisuje pomocí dvoj-exponenciální funkce rozkladu. Zjevný distribuční objem je 4 – 8 l/kg. Cirkulující hydrochlorothiazid se váže na sérové proteiny (40 – 70 %), hlavně sérový albumin. Hydrochlorothiazid se také akumuluje v erytrocytech, a to přibližně v 1,8-násobném množství plazmatické hladiny. Vylučování U hydrochlorothiazidu se > 95 % absorbované dávky vylučuje v nezměněné formě močí. Renální clearance se realizuje pasivní filtrací a aktivní sekrecí do ledvinového tubulu. Terminální poločas je 6 – 15 hodin. Speciální populace Starší osoby U některých starších osob byla ve srovnání s mladšími subjekty zjištěna o něco vyšší systémová expozice valsartanu; klinický význam této skutečnosti se však nezdá nijak zásadní. Některá zjištění naznačují, že systémová clearance hydrochlorothiazidu je u zdravých starších subjektů a starších hypertoniků ve srovnání s mladými zdravými dobrovolníky poněkud nižší. Pacienti se zhoršenou funkcí ledvin V doporučené dávce přípravku Vanatex HCT není u pacientů s clearance kreatininu 30 – 70 ml/min nutná žádná úprava dávkování. U pacientů s těžkým poškozením ledvinových funkcí (clearance kreatininu <30 ml/min) a u pacientů léčených dialýzou nejsou pro přípravek Vanatex HCT k dispozici žádné informace. Valsartan se silně váže na plazmatický protein a dialýzou se nedá odstranit, zatímco clearance hydrochlorothiazidu lze dialýzou dosáhnout. Renální clearance hydrochlorothiazidu je založena na pasivní filtraci a aktivní sekreci do ledvinového tubulu. Jak se dá u látky, která se odvádí téměř výhradně ledvinami, předpokládat, má funkce ledvin pro kinetiku hydrochlorothiazidu značnou důležitost (viz bod 4.3).

16/19

Pacienti se zhoršenou funkcí jater Při ověřování farmakokinetiky u pacientů s lehkou (n=6) až středně závažnou (n=5) jaterní dysfunkcí byla expozice valsartanu asi 2x vyšší než u zdravých dobrovolníků. K dispozici nejsou žádné údaje o použití valsartanu u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí (viz bod 4.3). Farmakokinetika hydrochlorothiazidu není nemocí jater nijak významně ovlivněna. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Potenciální toxicita fixní kombinace valsartan - hydrochlorothiazid po perorálním podání se ověřovala u potkanů a kosmanů ve studiích trvajících až šest měsíců. Nebyla získána žádná zjištění, která by u člověka bránila použití terapeutických dávek. Změny po této kombinaci ve studiích chronické toxicity jsou nejpravděpodobněji vyvolány složkou valsartan. Toxikologickým cílovým orgánem byly ledviny, přičemž reakce byla výraznější u kosmana než u potkana. Kombinace vedla k poškození ledvin (nefropatie s tubulární bazofilií, zvýšení hladin plazmatické močoviny, plazmatického kreatininu a sérového draslíku, zvýšení objemu moči a močových elektrolytů po 30 mg/kg/den valsartanu + 9 mg/kg/den hydrochlorothiazidu u potkanů a 10 + 3 mg/kg/d u kosmanů) pravděpodobně v důsledku změněné ledvinové hemodynamiky. U potkanů představují tyto dávky 0,9 resp. 3,5-násobek maxima valsartanu a hydrochlorothiazidu doporučovaného pro použití u člověka v mg/m2. U kosmanů jsou tyto dávky 0,3 a 1,2-násobek maxima dávky valsartanu a hydrochlorothiazidu doporučované pro člověka (MRHD) v mg/m2 (Výpočty předpokládají dávku 320 mg/den valsartanu s 25 mg/den hydrochlorothiazidu per os a 60-kg pacienta). Vysoké dávky kombinace valsartan - hydrochlorothiazid vyvolaly pokles ukazatelů červených krvinek (počet červených krvinek, hemoglobin, hematokrit ze 100 + 31 mg/kg/d u potkanů a 30 + 9 mg/kg/d u kosmanů). Tyto dávky znamenají u potkanů 3,0 a 12-násobek maximální dávky valsartanu a hydrochlorothiazidu doporučované pro člověka (MRHD) v mg/m2. Tyto dávky u kosmanů představují 0,9 a 3,5-násobek maximální dávky valsartanu a hydrochlorothiazidu doporučované pro člověka (MRHD) v mg/m2 (Výpočty předpokládají perorální dávku 320 mg/den valsartanu v kombinaci s 25 mg/den hydrochlorothiazidu a 60-kg pacienta). U kosmanů bylo zjištěno poškození žaludeční sliznice (po 30 + 9 mg/kg/d). Kombinace také vedla k ledvinové hyperplazii přívodních tepének (po 600 + 188 mg/kg/d u potkanů a 30 + 9 mg/kg/d u kosmanů). Tyto dávky znamenají u kosmanů 0,9 a 3,5-násobek maximální dávky valsartanu a hydrochlorothiazidu doporučované pro člověka (MRHD) v mg/m2. Tyto dávky u potkana představují 18 a 73-násobek maximální doporučené dávky valsartanu a hydrochlorothiazidu pro člověka (MRHD) v mg/m2. (Výpočty předpokládají perorální dávku 320 mg/den valsartanu v kombinaci s 25 mg/den hydrochlorothiazidu a 60-kg pacienta). Zdá se, že výše uvedené účinky jsou vyvolány farmakologickými charakteristikami vysokých dávek valsartanu (blokáda inhibice uvolňování reninu vyvolaná angiotenzinem II se stimulací buněk produkujících renin) a objevují se i u inhibitorů ACE. Zdá se, že tato zjištění nemají pro použití terapeutických dávek valsartanu u lidí žádný význam. Kombinace valsartan - hydrochlorothiazid se neověřovala z

hlediska mutagenity,

chromozomálního rozpadu ani karcinogenity, neboť neexistuje žádný důkaz interakcí mezi těmito dvěma látkami.

17/19

Daná ověřování se však prováděla u jednotlivých látek – tzn. valsartanu a hydrochlorothiazidu – samostatně, ale ani v tomto případě se mutagenita, chromozomální rozpad a karcinogenita neprokázala. U potkanů vedly dávky valsartanu toxické pro matky (600 mg/kg/den) během posledních dní březosti a laktace k nižšímu přežití, nižšímu přírůstku hmotnosti a pozdějšímu vývoji (odchlípení ušního boltce a otevření ušního kanálu) u potomstva (viz bod 4.6). Tyto dávky u potkanů (600 mg/kg/den) jsou asi 18-násobek maximální doporučené dávky pro člověka v mg/m2 (výpočty předpokládají perorální dávku 320 mg/den a 60-kg pacienta). Podobná zjištění byla získána pro valsartan/hydrochlorothiazid u potkanů a králíků. Ve studiích embryo-fetálního vývoje (Segment II) po valsartanu/hydrochlorothiazidu u potkanů a králíků nebyla prokázána teratogenita; avšak fetotoxicita související s toxicitou pro matku zjištěna byla. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: Monohydrát laktosy Sodná sůl kroskarmelosy Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát Potahová vrstva: Vanatex HCT 80 mg/12,5 mg potahované tablety Advantia Prime 171996BA01 ve složení: Hypromelosa 6cP Makrogol 400 Oxid titaničitý E 171 Červený oxid železitý E 172 Vanatex HCT 160 mg/12,5 mg potahované tablety Advantia Prime 172012BA01 ve složení: Hypromelosa 6 cP Makrogol 400 Oxid titaničitý E 171 Červený oxid železitý E 172 Žlutý oxid železitý E 172 Černý oxid železitý E 172 Vanatex HCT 160 mg/25 mg potahované tablety Advantia Prime 185998BA01 ve složení: Hypromelosa 6cP Makrogol 400 Oxid titaničitý E 171 Červený oxid železitý E 172 Žlutý oxid železitý E 172 Černý oxid železitý E 172

18/19

19/19

6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 30 měsíců 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 30°C. 6.5 Druh obalu a velikost balení 14 nebo 28 tablet v blistru z folie PVC-PVDC/Al, krabička. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Pharmaceutical Works POLPHARMA SA 19 Pelplińska Street, 83-200 Starogard Gdański, Polsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) Vanatex HCT 80 mg/12,5 mg potahované tablety : 58/196/11-C Vanatex HCT 160 mg/12,5 mg potahované tablety : 58/197/11-C Vanatex HCT 160 mg/25 mg potahované tablety : 58/198/11-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 9.3.2011 10. DATUM REVIZE TEXTU 9.3.2011

ÚDAJE, KTERÉ MAJÍ BÝT UVEDENY NA VNĚJŠÍM OBALU Krabička 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Vanatex HCT 80 mg/12,5 mg potahované tablety Vanatex HCT 160 mg/12,5 mg potahované tablety Vanatex HCT 160 mg/25 mg potahované tablety Valsartanum/hydrochlorothiazidum 2 OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK Jedna potahovaná tableta obsahuje 80 mg valsartanum a 12,5 mg hydrochlorothiazidum. Jedna potahovaná tableta obsahuje 160 mg valsartanum a 12,5 mg hydrochlorothiazidum. Jedna potahovaná tableta obsahuje 160 mg valsartanum a 25 mg hydrochlorothiazidum. 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK Přípravek obsahuje také laktosu. Další informace viz příbalová informace. 4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ potahované tablety 14 potahovaných tablet 28 potahovaných tablet 5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE SE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ UCHOVÁVAT MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE NUTNÉ 8. POUŽITELNOST Použitelné do: 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY UCHOVÁVÁNÍ Uchovávejte při teplotě do 30°C.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny. 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI (logo) POLPHARMA Pharmaceutical Works POLPHARMA SA 19 Pelplińska Street, 83-200 Starogard Gdański, Polsko 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA Vanatex HCT 80 mg/12,5 mg potahované tablety : 58/196/11-C Vanatex HCT 160 mg/12,5 mg potahované tablety : 58/197/11-C Vanatex HCT 160 mg/25 mg potahované tablety : 58/198/11-C 13. ČÍSLO ŠARŽE Šarže: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Vanatex HCT 80 mg/12,5 mg Vanatex HCT 160 mg/12,5 mg Vanatex HCT 160 mg/25 mg

MINIMÁLNÍ ÚDAJE, KTERÉ MAJÍ BÝT UVEDENY NA VNITŘNÍM OBALU Blistr 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Vanatex HCT 80 mg/12,5 mg potahované tablety Vanatex HCT 160 mg/12,5 mg potahované tablety Vanatex HCT 160 mg/25 mg potahované tablety Valsartanum/hydrochlorothiazidum 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI (Logo) POLPHARMA 3. POUŽITELNOST EXP 4. ČÍSLO ŠARŽE LOT 5. DALŠÍ INFORMACE