Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls146604/2010, sukls146606-7/2010, sukls146609-10/2010

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 80 mg/12,5 mgValsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 160 mg/12,5 mgValsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 160 mg/25 mgValsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 320 mg/12,5 mgValsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 320 mg/25 mgpotahované tablety

valsartanum/hydrochlorothiazidum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat. Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí

ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

 Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si

všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:1. Co je přípravek Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon a k čemu se používá2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon užívat3. Jak se přípravek Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon užívá4. Možné nežádoucí účinky5. Jak přípravek Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon uchovávat6. Další informace

1. CO JE PŘÍPRAVEK VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZID GENERICON

A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Potahované tablety přípravku Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon obsahují dvě léčivé látky nazývané valsartan a hydrochlorothiazid. Obě tyto látky pomáhají léčit vysoký krevní tlak (hypertenzi).

 Valsartan patří do skupiny léčivých přípravků, kterým se říká „antagonisté receptoru

pro angiotensin II“ a které pomáhají regulovat vysoký krevní tlak. Angiotenzin II je látka v lidském těle, která způsobuje zúžení cév, a tím zvyšuje krevní tlak. Valsartan působí tak, že blokuje účinek angiotenzinu II. Výsledkem je uvolnění krevních cév a snížení krevního tlaku.

 Hydrochlorothiazid patří do skupiny léčiv, kterým se říká thiazidová diuretika (také

známé jako „močopudné léky“). Hydrochlorothiazid zvyšuje výdej moči, čímž také snižuje krevní tlak.

Přípravek Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon se používá k léčbě vysokého krevního tlaku, který není dostatečně regulován, pokud jsou léčivé látky užívány samostatně.

Vysoký krevní tlak zatěžuje srdce a tepny. Pokud není léčen, může poškodit krevní cévy v mozku, srdci a ledvinách a může způsobit cévní mozkovou příhodu, srdeční selhání nebo selhání ledvin. Vysoký krevní tlak zvyšuje riziko srdečních záchvatů. Snížení krevního tlaku na normální hodnoty sníží riziko rozvoje těchto onemocnění.

2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK

VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZID GENERICON UŽÍVAT

Neužívejte Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon:

 jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na valsartan, hydrochlorothiazid, deriváty

sulfonamidů (látky chemicky příbuzné hydrochlorothiazidu) či na kteroukoli další složku přípravku Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon.

 jestliže jste těhotná déle než 3 měsíce (je také doporučeno vyvarovat se užívání

přípravku Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon v časném stádiu těhotenství - viz část o těhotenství).

 jestliže máte závažné onemocnění jater. jestliže máte závažné onemocnění ledvin. jestliže nemůžete močit. jestliže jste léčen/a dialýzou. jestliže je hladina draslíku či sodíku ve Vaší krvi nižší než normální, či pokud je

hladina vápníku ve Vaší krvi zvýšená navzdory léčbě.

 jestliže trpíte dnou.

Pokud se Vás týká jakýkoli z výše uvedených stavů, neužívejte tento léčivý přípravek ainformujte o tom svého lékaře.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon je zapotřebí

 jestliže užíváte draslík šetřící léky, draslíkové doplňky, náhradu soli obsahující draslík

či jiné léky, které zvyšují hladinu draslíku v krvi, jako je například heparin. Může být potřeba, aby Váš lékař pravidelně kontroloval hladinu draslíku ve Vaší krvi.

 jestliže máte nízkou hladinu draslíku v krvi. jestliže máte průjem či silně zvracíte. jestliže užíváte vysoké dávky močopudných léků (diuretik). jestliže trpíte závažným srdečním onemocněním. jestliže trpíte zúžením ledvinné tepny. jestliže jste nedávno podstoupil/a transplantaci ledviny. jestliže trpíte hyperaldosteronismem. To je onemocnění, při kterém tvoří nadledviny

nadměrné množství hormonu aldosteronu. Pokud touto poruchou trpíte, užívání přípravku Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon se nedoporučuje.

 jestliže trpíte onemocněním jater či ledvin. jestliže máte horečku, vyrážku či bolest kloubů, což mohou být známky systémového

lupus erytematodes (SLE, což je autoimunitní choroba).

 jestliže máte cukrovku, dnu, vysoké krevní hladiny cholesterolu nebo tuků.

 jestliže jste v minulosti měl/a alergickou reakci na jiné léky snižující krevní tlak z této

skupiny (antagonisté receptoru pro angiotensin II) či máte alergie nebo astma.

 přípravek může vyvolat zvýšenou citlivost kůže vůči slunci.

Použití přípravku Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon u dětí a dospívajících (do 18 let)se nedoporučuje.

Je nutné, abyste informovala svého lékaře, pokud se domníváte, že jste (nebo můžete být) těhotná. Podávání přípravku Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon se nedoporučuje v časném těhotenství a nesmí být užíván, jestliže jste těhotná déle než tři měsíce, jelikož pak může způsobit závažné poškození dítěte (viz část o těhotenství).

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/av nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Účinek léčby může být ovlivněn, pokud je přípravek Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon užíván společně s některými dalšími léky. Může být zapotřebí změnit dávku, učinit jiná opatření nebo v některých případech přestat užívat jeden z léků. Týká se to především následujících léků:

 lithium, lék užívaný k léčbě některých psychiatrických chorob léky, které ovlivňují hladiny draslíku v krvi nebo jimi mohou být ovlivněny, například

digoxin, léčivé přípravky na úpravu srdečního rytmu, některá antipsychotika

 léky, které mohou zvýšit množství draslíku ve Vaší krvi, jako jsou doplňky draslíku,

náhrady soli s obsahem draslíku, draslík šetřící léky, heparin

 léky, které mohou snížit množství draslíku ve vaší krvi, jako jsou kortikosteroidy a

některá laxativní diuretika (močopudné léky), léky k léčbě dny, jako je alopurinol, léčba vitamínem D a doplňky vápníku, léky na cukrovku (perorální látky či inzulín)

 jiné léky na snížení krevního tlaku, jako jsou beta-blokátory či metyldopa, či léky na

zúžení krevních cév či podporu srdeční činnosti, jako je noradrenalin či adrenalin

 léky na zvýšení hladiny cukru v krvi, jako je diazoxid léky na léčbu rakoviny, jako je metotrexát či cyklofosfamid léky proti bolesti léky na artritidu léky na uvolnění svalů, jako je například tubokurarin anticholinergní léky, jako je například atropin či biperiden amantadin (lék používaný k prevenci chřipky) cholestyramin a kolestipol (léky k léčbě vysokých hladin tuků v krvi) cyklosporin, lék užívaný u transplantací k prevenci odmítnutí orgánu některá antibiotika (tetracykliny), anestetika a sedativa karbamazepin, lék používaný na léčbu epilepsie

Užívání přípravku Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon s jídlem a pitímValsartan/Hydrochlorothiazid Genericon můžete užívat s jídlem i mezi jídly.Vyhýbejte se pití alkoholu bez porady s lékařem. Alkohol může způsobit výraznější pokles Vašeho krevního tlaku a/nebo zvýšit riziko toho, že se Vám zatočí hlava či se budete cítit slabý/á.

Těhotenství a kojeníPoraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoli lék.

 Musíte sdělit svému lékaři, pokud se domníváte, že jste (nebo můžete být)

těhotná.

Lékař Vám obvykle poradí ukončení užívání přípravku Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon dříve než otěhotníte nebo jakmile zjistíte, že jste těhotná, a poradí Vám jiný vhodný lék místo přípravku Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon. Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon se v časném těhotenství nedoporučuje, a po třetím měsíci těhotenství nesmí být užíván, protože může způsobit závažné poškození dítěte, jestliže je užíván po prvních třech měsících těhotenství.

 Oznamte svému lékaři, že kojíte nebo se chystáte začít kojit.

Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon není doporučen pro matky, které kojí, a pokud si přejete kojit, lékař může vybrat jiný lék, především pokud je dítě novorozenec nebo se narodilo předčasně.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůDříve, než budete řídit dopravní prostředek, používat nástroje, obsluhovat stroje nebo provádět jiné činnosti, které vyžadují soustředění, ujistěte se, že víte, jak Vás Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon ovlivňuje. Podobně jako mnoho dalších léků používaných k léčbě vysokého krevního tlaku může přípravek Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon v ojedinělých případech vyvolat závratě a ovlivnit schopnost soustředit se.

3. JAK SE VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZID GENERICON UŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon přesně podle pokynů svého lékaře tak, aby bylo dosaženo nejlepších výsledků a snížilo se riziko nežádoucích účinků. Pokud si nejste jistý/á, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Lidé s vysokým krevním tlakem často nezaznamenají žádné projevy tohoto problému. Mnoho lidí se může cítit zcela normálně. Proto je velmi důležité dodržovat pravidelné lékařské prohlídky, i když se cítíte dobře.

Váš lékař Vám řekne, kolik přesně tablet přípravku Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon máte užívat. V závislosti na tom, jak budete na léčbu reagovat, může Váš lékař doporučit vyšší či nižší dávku.

 Běžná dávka přípravku Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon je jedna tableta

denně.

 Neměňte svou dávku ani nepřestávejte tablety užívat, aniž byste se poradil/a se svým

lékařem.

 Tento lék by měl být užíván každý den ve stejnou dobu, obvykle ráno. Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon můžete užívat s jídlem i mezi jídly. Tablety po polknutí zapijte sklenicí vody.

Jestliže jste užil/a více přípravku Valsartan Hydrochlorothiazid Genericon, než jste měl/aJestliže se u Vás projeví závažné závratě a/nebo mdloby, lehněte si a ihned kontaktujte svého lékaře. Jestliže jste omylem užil/a příliš mnoho tablet, kontaktujte svého lékaře, lékárníka nebo nemocnici.

Jestliže jste zapomněl/a užít Valsartan Hydrochlorothiazid GenericonJestliže zapomenete užít svou dávku, vezměte si ji, jakmile si vzpomenete. Nicméně pokud se již blíží čas podání další dávky, vynechejte dávku, kterou jste zapomněl/a.Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil/a vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal/a užívat Valsartan Hydrochlorothiazid GenericonUkončení léčby přípravkem Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon může vést ke zhoršení Vašeho onemocnění. Neukončujte užívání léku, dokud Vám to nedoporučí Váš lékař.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Tyto nežádoucí účinky se mohou vyskytovat v určitých četnostech, které jsou definovány následovně:



velmi časté: vyskytují se u více než 1 pacienta z 10



časté: vyskytují se u 1 až 10 pacientů ze 100



méně časté: vyskytují se u 1 až 10 pacientů z 1000



vzácné: vyskytují se u 1 až 10 pacientů z 10 000



velmi vzácné: vyskytují se u méně než 1 pacienta z 10 000



není známo: z dostupných údajů nelze četnost určit

Některé vedlejší účinky mohou být závažné a vyžadují okamžitou lékařskou péči:

Ihned navštivte lékaře, pokud se u Vás objeví příznaky angioedému, jako jsou:

 otok obličeje, jazyka nebo hltanu (faryngu) problémy s polykáním kopřivka a potíže s dýcháním

Další nežádoucí účinky zahrnují:

Méně časté

 kašel nízký krevní tlak pocit točení hlavy dehydratace (s příznaky jako je žízeň, sucho v ústech a na jazyku, méně časté močení,

tmavě zbarvená moč, suchá kůže)

 bolesti svalů únava mravenčení či ztráta citu rozmazané vidění hluk v uších (např. syčení, hučení)

Velmi vzácné závrať průjem bolesti kloubů

Není známo dýchací obtíže výrazně snížený výdej moči nízké hladiny sodíku v krvi (které mohou způsobit únavu, zmatenost, svalové záškuby

anebo ve vážných případech křeče)

 nízké hladiny draslíku v krvi (někdy se svalovou slabostí, křečemi svalů, abnormálním

srdečním rytmem)

 nízký počet bílých krvinek v krvi (s příznaky jako je horečka, kožní infekce, bolest v

krku či vředy v ústech v důsledku infekce, slabost)

 zvýšení hladiny bilirubinu v krvi (který může v závažných případech způsobit žluté

zbarvení kůže a očí)

 zvýšení hladiny močoviny a kreatininu v krvi (které mohou ukazovat na poruchu

funkce ledvin)

 zvýšení hladiny kyseliny močové v krvi (která může v závažných případech vyvolat

dnu)

 synkopa (ztráta vědomí)

Následující nežádoucí účinky byly popsány u přípravků obsahujících samotný valsartan či

hydrochlorothiazid,

ale

nebyly

pozorovány

u

kombinace

valsartanu/hydrochlorothiazidu:

Valsartan

Méně časté

 pocit točení se bolesti břicha

Není známo

 vyrážka se svěděním nebo bez něho, společně s některým z následujících projevů nebo

příznaků: horečka, bolest kloubů, bolest svalů, otoky lymfatických uzlin a/nebo chřipkové příznaky

 vyrážka, nachově červené skvrny, horečka, svědění (projevy zánětu krevních cév) nízký počet krevních destiček (někdy s neobvyklým krvácením nebo modřinami) vysoká hladina draslíku v krvi (někdy s křečemi svalů, abnormálním srdečním

rytmem)

 alergické reakce (s příznaky jako je vyrážka, svědění, kopřivka, potíže s dechem či

polykáním, závratě)

 otoky, zejména obličeje a hrdla, vyrážka, svědění zvýšení hladin jaterních enzymů snížení hladiny hemoglobinu a počtu červených krvinek v krvi (což obojí může

v závažných případech vyvolat chudokrevnost)

 poruchy funkce ledvin

Hydrochlorothiazid

Časté

 svědící vyrážka či jiné typy vyrážky snížená chuť k jídlu mírná nevolnost a zvracení slabost, pocit na omdlení při vstávání impotence

Vzácné

 otok a puchýře na kůži (v důsledku zvýšené citlivosti vůči slunci) zácpa, nepříjemný pocit v žaludku či střevech, poruchy jater (žlutá kůže či oči) nepravidelný tlukot srdce bolest hlavy poruchy spánku smutná nálada (deprese) nízký počet krevních destiček (někdy s krvácením či tvorbou podlitin pod kůží)

Velmi vzácné

 zánět krevních cév s příznaky, jako je vyrážka, nachově červené skvrny a horečka svědící či zarudlá kůže tvorba puchýřů na rtech, očích či ústech olupování kůže horečka vyrážka na obličeji spojená s bolestí kloubů porucha svalů horečka (kožní lupus erytematodes) závažná bolest žaludku; nedostatek či nízký počet různých krvinek závažné alergické reakce potíže s dechem infekce plic, dušnost

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5. JAK VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZID GENERICON UCHOVÁVAT

 Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. Nepoužívejte přípravek Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon po uplynutí doby

použitelnosti uvedené na krabičce. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

 Uchovávejte při teplotě do 30°C. Nepoužívejte přípravek Valsartan Hydrochlorothiazid Genericon, pokud si všimnete,

že je balení poškozené nebo vykazuje známky poškození.

 Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu.

Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon obsahuje

Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 80 mg/12,5 mg, potahované tablety

-

Léčivými látkami jsou valsartan a hydrochlorothiazid. Jedna potahovaná tableta

přípravku Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 80 mg/12,5 mg obsahuje valsartanum 80 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.

-

Pomocné látky: mikrokrystalická celulosa, krospovidon (typu A), sodná sůl

karboxymethylškrobu, magnesium-stearát, koloidní bezvodý oxid křemičitý, částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E171), mastek (E553b), makrogol (3350), sójový lecithin (E322), červený oxid železitý (E172), černý oxid železitý (E172), žlutý oxid železitý (E172)

Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 160 mg/12,5 mg, potahované tablety

-

Léčivými látkami jsou valsartan a hydrochlorothiazid. Jedna potahovaná tableta

přípravku Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 160 mg/12,5 mg obsahuje valsartanum 160 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.

-

Pomocné látky: mikrokrystalická celulosa, krospovidon (typu A), sodná sůl

karboxymethylškrobu, magnesium-stearát, koloidní bezvodý oxid křemičitý, částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E171), mastek (E553b), makrogol (3350), sójový lecithin (E322), červený oxid železitý (E172), černý oxid železitý (E172), žlutý oxid železitý (E172)

Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 160 mg/25 mg, potahované tablety

-

Léčivými látkami jsou valsartan a hydrochlorothiazid. Jedna potahovaná tableta

přípravku Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 160 mg/25 mg obsahuje valsartanum 160 mg a hydrochlorothiazidum 25 mg.

-

Pomocné látky: mikrokrystalická celulosa, krospovidon (typu A), sodná sůl

karboxymethylškrobu, magnesium-stearát, koloidní bezvodý oxid křemičitý, částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E171), mastek (E553b), makrogol (3350), sójový lecithin (E322), červený oxid železitý (E172), žlutý oxid železitý (E172)

Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 320 mg/12,5 mg, potahované tablety

-

Léčivými látkami jsou valsartan a hydrochlorothiazid. Jedna potahovaná tableta

přípravku Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 320 mg/12,5 mg obsahuje valsartanum 320 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.

-

Pomocné látky: mikrokrystalická celulosa, krospovidon (typu A), sodná sůl

karboxymethylškrobu, magnesium-stearát, koloidní bezvodý oxid křemičitý, částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E171), mastek (E553b), makrogol (3350), sójový lecithin (E322), červený oxid železitý (E172), černý oxid železitý (E172), žlutý oxid železitý (E172)

Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 320 mg/25 mg, potahované tablety

-

Léčivými látkami jsou valsartan a hydrochlorothiazid. Jedna potahovaná tableta

přípravku Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 320 mg/25 mg obsahuje valsartanum 320 mg a hydrochlorothiazidum 25 mg.

-

Pomocné látky: mikrokrystalická celulosa, krospovidon (typu A), sodná sůl

karboxymethylškrobu, magnesium-stearát, koloidní bezvodý oxid křemičitý, částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E171), mastek (E553b), makrogol (3350), sójový lecithin (E322), červený oxid železitý (E172), žlutý oxid železitý (E172)

Jak Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon vypadá a co obsahuje toto balení

Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 80 mg/12,5 mg, potahované tablety:Růžové, bikonvexní oválné, potahované tablety.

Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 160 mg/12,5 mg, potahované tablety:Tmavě červené, bikonvexní, oválné, potahované tablety.

Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 160 mg/25 mg, potahované tablety:Žluté, bikonvexní, oválné, potahované tablety na jedné straně s půlící rýhou. Tablety lze dělit na dvě stejné poloviny.

Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 320 mg/12,5 mg, potahované tablety:Růžové, bikonvexní, oválné potahované tablety.

Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 320 mg/25 mg, potahované tablety:Žluté, bikonvexní, oválné potahované tablety na jedné straně s půlící rýhou. Tablety lze dělit na dvě stejné poloviny.

Velikosti balení: balení obsahuje 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 98 potahovaných tablet.Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraciGenericon Pharma Gesellschaft m.b.H., Hafnerstrasse 211, 8054 Graz, Rakousko

VýrobceHBM Pharma s.r.o., Sklabinská 30, 03680 Martin, SlovenskoGenericon Pharma Gesellschaft m.b.H., Hafnerstrasse 211, 8054 Graz, Rakousko

Tento léčivý přípravek je registrován v členských zemích EHP pod následujícími názvy:Česká republika

Valsartan/Hydrochlorothizid Genericon 80 mg/12,5 mg; 160 mg/12,5 mg; 160 mg/25 mg; 320 mg/12,5 mg; 320 mg/25 mg, potahované tablety

Polsko

Valsartan HCT Genericon

Portugalsko

Valsartan Hidrochlorothiazida Genericon

Rakousko

Valsartan/HCT Genericon 80 mg/12,5 mg; 160 mg/12,5 mg; 160 mg/25 mg; 320 mg/12,5 mg; 320 mg/25 mg, Filmtabletten

Slovensko

Valsartan HCT Genericon 80 mg/12,5 mg; 160 mg/12,5

mg; 160 mg/25 mg; 320 mg/12,5 mg; 320 mg/25 mg, filmom obalené tablety

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 27.9.2011.

Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls146604/2010, sukls146606-7/2010, sukls146609-10/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 80 mg/12,5 mgValsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 160 mg/12,5 mgValsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 160 mg/25 mgValsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 320 mg/12,5 mgValsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 320 mg/25 mgpotahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 80 mg/12,5 mgJedna potahovaná tableta obsahuje valsartanum 80 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.Pomocné látky: sójový lecithin: 0,135 mg v jedné potahované tabletě.

Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 160 mg/12,5 mgJedna potahovaná tableta obsahuje valsartanum 160 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.Pomocné látky: sójový lecithin: 0,270 mg v jedné potahované tabletě.

Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 160 mg/25 mgJedna potahovaná tableta obsahuje valsartanum 160 mg a hydrochlorothiazidum 25 mg.Pomocné látky: sójový lecithin: 0,270 mg v jedné potahované tabletě.

Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 320 mg/12,5 mgJedna potahovaná tableta obsahuje valsartanum 320 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.Pomocné látky: sójový lecithin: 0,540 mg v jedné potahované tabletě.

Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 320 mg/25 mgJedna potahovaná tableta obsahuje valsartanum 320 mg a hydrochlorothiazidum 25 mg.Pomocné látky: sójový lecithin: 0,540 mg v jedné potahované tabletě.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 80 mg/12,5 mg, potahované tabletyRůžové, bikonvexní oválné, potahované tablety.

Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 160 mg/12,5 mg, potahované tabletyTmavě červené, bikonvexní, oválné, potahované tablety.

Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 160 mg/25 mg, potahované tabletyŽluté, bikonvexní, oválné, potahované tablety na jedné straně s půlící rýhou. Tablety lze dělit na dvě stejné poloviny.

Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 320 mg/12,5 mg, potahované tabletyRůžové, bikonvexní, oválné potahované tablety.

Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 320 mg/25 mg, potahované tabletyŽluté, bikonvexní, oválné potahované tablety na jedné straně s půlící rýhou. Tablety lze dělit na dvě stejné poloviny.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze u dospělých.

Přípravek Valsartan Hydrochlorothiazid Genericon, fixní dávková kombinace, je indikován u pacientů, jejichž krevní tlak není dostatečně zvládán valsartanem nebo hydrochlorothiazidem v monoterapii.

4.2 Dávkování a způsob podání

DávkováníDoporučená dávka přípravku Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon je jedna potahovaná tableta denně. Doporučuje se titrace dávek jednotlivých složek. Titrace jednotlivých složek na další vyšší dávku by měla být v každém případě provedena tak, aby se zamezilo riziku hypotenze a dalších nežádoucích účinků.V klinicky odůvodněném případě je možné uvažovat o přímém přechodu z monoterapie na fixní dávkovou kombinaci u pacientů, jejichž krevní tlak není adekvátně kontrolován valsartanem nebo hydrochlorothiazidem v monoterapii, za předpokladu, že je dodržen doporučený postup zvyšování dávek jednotlivých složek.

Po zahájení léčby je třeba hodnotit klinickou odpověď na Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon, a v případě, že krevní tlak nadále není kontrolován, dávka může být zvýšena navýšením jedné ze složek na maximální dávku přípravku Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon, tj. 320 mg/25 mg.

Zjevný antihypertenzivní účinek nastupuje během 2 týdnů. Maximálního účinku je u většiny pacientů dosaženo během 4 týdnů. U některých pacientů však může být nutná léčba po dobu 4 – 8 týdnů. To je třeba vzít v úvahu při titrování dávky.

Jestliže se po 8 týdnech léčby přípravkem Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 320 mg/25 mg neobjeví žádné významné dodatečné účinky, je třeba uvažovat o podávání dalšího nebo alternativního léčivého přípravku na snížení krevního tlaku (viz bod 5.1).

Způsob podání

Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon může být užíván s jídlem nebo mezi jídly a zapíjí se vodou.

Zvláštní populace

Renální poškozeníÚprava dávkování u pacientů s mírným až středně vážným poškozením ledvin (clearance kreatininu ≥30 ml/min) není nutná. Vzhledem k obsahu hydrochlorothiazidu je Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon kontraindikován u pacientů s těžkým renálním poškozením (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Jaterní poškozeníU pacientů s mírným až středně vážným poškozením jater bez cholestázy by dávka valsartanu neměla překročit 80 mg (viz bod 4.4). Valsartan/hydrochlorothiazid je kontraindikován u pacientů se závažným poškozením jater (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Starší pacientiÚprava dávkování u starších pacientů není nutná.

DětiVzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti se nedoporučuje použití kombinacevalsartan/hydrochlorothiazid u dětí do 18 let.

4.3 Kontraindikace

- Přecitlivělost na valsartan, hydrochlorothiazid, jiná sulfonamidová léčiva nebo na kteroukoli z pomocných látek.- Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6)- Těžká porucha funkce jater, biliární cirhóza a cholestáza.- Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min), anurie.- Rezistentní hypokalémie, hyponatrémie, hyperkalcémie a symptomatická hyperurikémie.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Změny hladin elektrolytů v séruValsartanSouběžné použití s doplňky obsahujícími draslík, diuretiky šetřícími draslík, náhradami soliobsahujícími draslík nebo jinými látkami, které mohou zvýšit hladiny draslíku (heparin apod.) se nedoporučuje. Monitorování hladin draslíku by mělo být prováděno podle potřeby.

HydrochlorothiazidPři léčbě thiazidovými diuretiky včetně hydrochlorothiazidu byla zaznamenána hypokalémie.Doporučuje se časté sledování hladiny draslíku v séru.Při léčbě thiazidovými diuretiky včetně hydrochlorothiazidu byla zaznamenána hyponatrémie a hypochloremická alkalóza. Thiazidy včetně hydrochlorothiazidu zvyšují vylučování hořčíku močí, což může vest k hypomagnezémii. Vylučování vápníku se při podávání tiazidových diuretik snižuje. To může vést k hyperkalcémii.Jako u všech pacientů léčených diuretiky je nutno ve vhodných intervalech provádět pravidelné stanovení hladin elektrolytů v séru.

Pacienti s deplecí sodíku a/nebo objemuPacienti léčení thiazidovými diuretiky včetně hydrochlorothiazidu by měli být sledováni z hlediska výskytu klinických příznaků nerovnováhy tekutin nebo elektrolytů.

U pacientů se závažnou deplecí sodíku a/nebo deplecí tekutin, jako jsou pacienti užívající vysoké dávky diuretik, se může ve vzácných případech vyskytnout symptomatická hypotenze po zahájení léčby kombinací valsartan/hydrochlorothiazid. Před zahájením léčby přípravkemValsartan/Hydrochlorothiazid Genericon je třeba depleci sodíku a/nebo tekutin korigovat.

Pacienti s těžkým chronickým srdečním selháváním nebo s jinými stavy stimulace renin-angiotensin-aldosteronového systémuU pacientů, jejichž funkce ledvin může záviset na činnosti renin-angiotensin-aldosteronového systému (např. pacienti s těžkým městnavým srdečním selháním), se při léčbě inhibitory angiotensinkonvertujícího enzymu vyskytovala oligurie a/nebo progresivní azotémie, ve vzácných

případech

s

akutním

selháním

ledvin.

Užívání

kombinace

valsartan/hydrochlorothiazid u pacientů s těžkým chronickým srdečním selháváním nebylo hodnoceno.Z tohoto důvodu nelze vyloučit, že v důsledku inhibice renin-angiotensin-aldosteronového systému může i při podávání přípravku Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon docházet ke zhoršení funkce ledvin. Valsartan/hydrochlorothiazid se proto těmto pacientům nesmí podávat.

Stenóza renální artérieValsartan/hydrochlorothiazid se nesmí používat k léčbě hypertenze u pacientů s unilaterální nebo bilaterální stenózou renálních artérií nebo stenózou artérie jediné ledviny, neboť se u nich mohou zvyšovat hladiny močoviny v krvi a kreatininu v séru.

Primární hyperaldosteronismusPacienti s primárním hyperaldosteronismem by neměli být léčeni přípravkemValsartan/Hydrochlorothiazid Genericon, protože jejich renin-angiotensinový systém není aktivován.

Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatieStejně jako při léčbě jinými vazodilatancii je u pacientů trpících stenózou aortální a mitrální chlopně nebo obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií (HOCM) nutná zvláštní opatrnost.

Renální poškozeníÚprava dávkování u pacientů s renálním poškozením s clearance kreatininu ≥30 ml/min není nutná

(viz bod 4.2).

U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin užívajících

Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon se doporučuje pravidelné sledování sérových hladin draslíku, kreatininu a kyseliny močové.

Transplantace ledvinV

současnosti

nejsou

zkušenosti

s

bezpečným

užíváním

přípravku

Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon u pacientů, kteří nedávno podstoupili transplantaci ledvin.

Poškození jaterU pacientů s mírným až středně važným poškozením jater bez cholestázy by měl býtValsartan/Hydrochlorothiazid Genericon užíván s opatrností (viz body 4.2 a 5.2).

Systémový lupus erythematodesBylo popsáno, že thiazidová diuretika včetně hydrochlorothiazidu zhoršují nebo aktivují systémový lupus erythematodes.

Další metabolické poruchyThiazidová diuretika včetně hydrochlorothiazidu mohou změnit glukózovou toleranci a zvyšovat sérové hladiny cholesterolu, triglyceridů a kyseliny močové. U diabetiků může být nutná úprava dávkování inzulínu nebo perorálních antidiabetik.Thiazidy mohou snížit vylučování vápníku močí, a tím vyvolat přechodné a mírné zvýšení sérových hladin vápníku i v nepřítomnosti známých poruch metabolismu vápníku. Výrazná hyperkalcémie může být důkazem základního hyperparathyroidismu. Thiazidy by měly být před provedením testu funkce příštítných tělísek vysazeny.

FotosenzitivitaU thiazidových diuretik byly zaznamenány případy fotosenzitivity (viz bod 4.8). Pokud se během léčby objeví fotosenzitivní reakce, doporučuje se léčbu ukončit. Pokud je opětovné nasazení diuretika považováno za nezbytné, doporučuje se chránit exponované části těla před sluncem nebo umělým UVA zářením.

TěhotenstvíLéčba inhibitory receptorů angiotensinu II (AIIRA) nesmí být během těhotenství zahájena. Pokud není pokračování v léčbě AIIRA považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou antihypertenzní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem pro podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba AIIRA musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutno nasadit alternativní léčbu (viz body 4.3 a 4.6).

ObecněU pacientů s hypersenzitivitou na jiné antagonisty receptoru angiotensinu II je nutno postupovat opatrně. Hypersenzitivita na hydrochlorothiazid je pravděpodobnější u pacientů s alergiemi nebo astmatem.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce spojené s valsartanem a hydrochlorothiazidem

Souběžné použití se nedoporučujeLithiumReverzibilní vzrůst koncentrací lithia v séru a toxicita byly zaznamenány při souběžném použití s inhibitory ACE a thiazidy včetně hydrochlorothiazidu. Vzhledem k tomu, že neexistuje dostatek zkušeností se souběžným použitím valsartanu a lithia, není tato kombinace doporučena. Pokud je použití této kombinace nezbytné, doporučuje se pečlivé monitorování hladiny lithia v séru.

Při souběžném použití je vyžadována opatrnostJiná antihypertenzivaValsartan/Hydrochlorothiazid Genericon může zesilovat účinek jiných antihypertenzních látek (např. ACEI, beta-blokátory, blokátory kalciových kanálů).

Vasopresorické aminy (např. noradrenalin, adrenalin)

Je možná snížená reakce na vasopresorické aminy, nikoli však dostatečně na to, aby to vyloučilo jejich použití.

Nesteroidní antiflogistika (NSAID) včetně selektivních inhibitorů COX-2, kyseliny acetylsalicylové >3 g/denně, a neselektivních NSAIDPři souběžném podání antagonistů angiotensinu II a hydrochlorothiazidu s NSAID může dojítk oslabení antihypertenzivního účinku. Navíc souběžné použití valsartanu/hydrochlorothiazidu a NSAID může vést ke zhoršení funkce ledvin a zvýšit hladiny draslíku v séru. Proto je na začátku léčby doporučeno monitorování funkce ledvin, a zároveň dostatečná hydratace pacienta.

Interakce spojené s valsartanem

Souběžné použití není doporučenoDiuretika šetřící draslík, doplňky obsahující draslík, náhrady soli obsahující draslík a jiné látky, které mohou zvyšovat hladiny draslíkuPokud je podávání léčivého přípravku, který ovlivňuje hladiny draslíku, v kombinaci s valsartanem považováno za nezbytné, doporučuje se monitorování hladiny draslíku v plazmě.

Interakce nebyly pozoroványVe studiích lékových interakcí s valsartanem nebyly zjištěny klinicky signifikantní interakcevalsartanu a následujících látek: cimetidin, warfarin, furosemid, digoxin, atenolol, indometacin, hydrochlorothiazid, amlodipin a glibenklamid. Digoxin a indometacin mohou interagovat s hydrochlorothiazidovou složkou kombinace valsartanu/hydrochlorothiazidu (viz interakce týkající se hydrochlorothiazidu).

Interakce spojené s hydrochlorothiazidem

Při souběžném použití je vyžadována opatrnostLéčivé přípravky spojené se ztrátou draslíku a hypokalémií (např. diuretika šetřící draslík, kortikosteroidy, laxativa, ACTH, amfotericin, karbenoxolon, penicilin G, kyselina salicylová a deriváty)Pokud jsou tyto léčivé přípravky předepisovány spolu s kombinací hydrochlorothiazid-valsartan, doporučuje se monitorování sérových hladin draslíku. Tyto léčivé přípravky mohou zesilovat účinek hydrochlorothiazidu na hladinu draslíku v séru (viz bod 4.4).

Léčivé přípravky, které mohou vyvolat torsades de pointes

 Antiarytmika třídy Ia (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid) Antiarytmika třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid) Některá antipsychotika (např. thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin,

trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)

 Jiné látky (např. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycin i.v., halofantrin, ketanserin,

mizolastin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vinkamin i.v.)Vzhledem k riziku hypokalémie by měl být hydrochlorothiazid podáván s opatrností, pokud jepodáván souběžně s léčivými přípravky, které mohou vyvolávat torsades de pointes.

Digitalisové glykosidy

Thiazidy indukovaná hypokalémie či hypomagnezémie se mohou objevit jako nežádoucí účinky zvyšující výskyt srdečních arytmií způsobených digitalisem.

Soli vápníku a vitamín DPodání thiazidových diuretik včetně hydrochlorothiazidu spolu s vitamínem D nebo solemi vápníku může zesílit vzestup sérových hladin vápníku.

Antidiabetika (perorální přípravky a inzulin)Léčba thiazidovými diuretiky může ovlivnit glukózovou toleranci. Může být nutná úprava dávek antidiabetik.S ohledem na riziko možného funkčního renálního selhání spojeného s hydrochlorothiazidem by měl být metformin používán pouze s opatrností kvůli riziku laktátové acidózy.

Beta-blokátory a diazoxidSoučasné použití thiazidových diuretik včetně hydrochlorothiazidu s beta-blokátory může zvýšit riziko hyperglykémie. Thiazidová diuretika včetně hydrochlorothiazidu mohou zvyšovat hyperglykemizující účinek diazoxidu.

Léčivé přípravky používané k léčbě dny (probenecid, sulfinpyrazon a alopurinol)Může být zapotřebí úprava dávky urikosurik, protože hydrochlorothiazid může zvyšovat hladiny kyseliny močové v séru. Může být nutné zvýšení dávky probenecidu a sulfinpyrazonu. Současné podávání thiazidových diuretik včetně hydrochlorothiazidu může zvýšit výskyt hypersenzitivity vůči alopurinolu.

Anticholinergní látky (např. atropin, biperiden)Biologická dostupnost thiazidových diuretik může být zvýšena anticholinergními látkami, zřejmě v důsledku snížené gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování žaludku.

AmantadinThiazidy včetně hydrochlorothiazidu mohou zvýšit riziko nežádoucích účinků amantadinu.

Pryskyřice cholestyraminu a kolestipoluAbsorpce thiazidových diuretik včetně hydrochlorothiazidu je zhoršena v přítomnosti pryskyřicových aniontových iontoměničů.

Cytotoxické látky (např. cyklofosfamid, metotrexát)Thiazidy včetně hydrochlorothiazidu mohou snižovat renální exkreci cytotoxických látek a zesilovat tak jejich myelosupresivní účinek.

Nedepolarizující periferní myorelaxancia (např. tubokurarin)Thiazidy včetně hydrochlorothiazidu zesilují účinek derivátů kurare.

CyklosporinSoučasná léčba cyklosporinem může zvýšit riziko hyperurikémie a komplikací typu dny.

Alkohol, anestetika a sedativaMůže dojít k zesílení ortostatické hypotenze.

Metyldopa

Byly zaznamenány izolované případy výskytu hemolytické anémie u pacientů léčených současně metyldopou a hydrochlorothiazidem.

KarbamazepinU pacientů užívajících hydrochlorothiazid současně s karbamazepinem může dojít k rozvojihyponatrémie. Tito pacienti by měli být o možnosti vzniku hyponatrémie poučeni a měli by býtodpovídajícím způsobem sledováni.

Jodované kontrastní látkyV případě dehydratace vyvolané diuretiky existuje zvýšené riziko akutního renálního selhání,především u vysokých dávek jodových látek. Pacienti by měli být před podáním hydratováni.

4.6 Těhotenství a kojení

TěhotenstvíValsartanPoužívání inhibitorů receptorů angiotensinu II (AIIRA) se v prvním trimestru těhotenstvínedoporučuje (viz bod 4.4). Používání AIIRA ve druhém a třetím trimestru těhotenství jekontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické studie hodnotící riziko teratogenicity po expozici inhibitorům ACE v prvním trimestru těhotenství nebyly jednoznačné; malé zvýšení rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné kontrolované epidemiologické údaje o riziku AIIRA, obdobná rizika mohou existovat pro celou tuto skupinu léčiv. Pokud pokračování v léčbě AIIRA není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství by měly být převedeny na jinou antihypertenzivní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem v těhotenství. Při zjištění těhotenství se má léčba AIIRA okamžitě ukončit a v případě potřeby zahájit náhradní léčba.

Je známo, že léčba AIIRA ve druhém a třetím trimestru těhotenství je u člověka fetotoxická (snížení funkce ledvin, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a má toxické účinky pro novorozence (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalémie) (viz také bod 5.3).Pokud by došlo k expozici AIIRA od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.Kojence, jejichž matky užívaly AIIRA, je třeba pečlivě sledovat z hlediska hypotenze (viz také body 4.3 a 4.4).

HydrochlorothiazidK dispozici jsou jen omezené zkušenosti s použitím hydrochlorothiazidu během těhotenství,především v prvním trimestru. Studie na zvířatech jsou nedostatečné. Hydrochlorothiazid přechází

přes placentu. Na základě

farmakologického

mechanismu působení

hydrochlorothiazidu může jeho použití během druhého a třetího trimestru ohrozit feto-placentární perfúzi a vést k fetálním či neonatálním účinkům, jako je ikterus, porucha elektrolytové rovnováhy a trombocytopenie.

KojeníNejsou k dispozici informace o užívání valsartanu během kojení. Hydrochlorothiazid je vylučován do mateřského mléka. Proto není užívání přípravku Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon během kojení doporučeno. Přednost se dává alternativním způsobům léčby s lépe stanoveným bezpečnostním profilem během kojení, především u kojených novorozenců nebo předčasně narozených dětí.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat strojeStudie hodnotící účinky přípravku Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při řízení nebo obsluze strojů by mělo být vzato v úvahu, že se příležitostně může vyskytnout závrať a únava.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky hlášené v klinických hodnoceních a laboratorní nálezy vyskytující se častěji při léčbě kombinací valsartan a hydrochlorothiazid ve srovnání s placebem a individuální hlášení po uvedení na trh jsou prezentovány v tabulce dle orgánových systémů. Nežádoucí reakce známé pro jednotlivé složky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, se mohou vyskytnout při léčbě kombinací valsartanu a hydrochlorothiazidu.

Nežádoucí účinky jsou řazeny podle četnosti, nejčetnější je uváděn jako první, za použití následující klasifikace: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Četnost nežádoucích účinků valsartanu/hydrochlorothiazidu

Poruchy metabolismu a výživyMéně časté

Dehydratace

Poruchy nervového systémuVelmi vzácné

Závrať

Méně časté

Parestezie

Není známo

Synkopa

Poruchy okaMéně časté

Rozmazané vidění

Poruchy ucha a labyrintuMéně časté

Tinnitus

Cévní poruchyMéně časté

Hypotenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchyMéně časté

Kašel

Není známo

Nekardiogenní plicní edém

Gastrointestinální poruchyVelmi vzácné

Průjem

Poruchy pohybového systému a pojivové tkáněMéně časté

Myalgie

Velmi vzácné

Artralgie

Poruchy ledvin a močových cestNení známo

Zhoršení renálních funkcí

Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podáníMéně časté

Únava

VyšetřeníNení známo

Zvýšení hladin kyseliny močové, zvýšení sérového bilirubinu

a kreatininu, hypokalémie, hyponatrémie, zvýšení krevní urey,

neutropenie

Další informace o jednotlivých složkáchNežádoucí účinky dříve hlášené u jednotlivých složek mohou být potenciálně nežádoucími účinky i u kombinace valsartanu/hydrochlorothiazidu, i když nebyly pozorovány v klinických studiích či po uvedení na trh.

Tabulka 2: Četnost nežádoucích účinků valsartanu

Poruchy krve a lymfatického systémuNení známo

Snížení hemoglobinu, snížení hematokritu,trombocytopenie

Poruchy imunitního systémuNení známo

Jiná hypersenzitivita / alergické reakce včetně sérové nemoci

Poruchy metabolismu a výživyNení známo

Zvýšení sérové hladiny draslíku

Poruchy ucha a labyrintuMéně časté

Vertigo

Cévní poruchyNení známo

Vaskulitida

Gastrointestinální poruchyMéně časté

Bolest břicha

Poruchy jater a žlučových cestNení známo

Zvýšená hladina jaterních enzymů

Poruchy kůže a podkožní tkáněNení známo

Angioedém, vyrážka, pruritus

Poruchy ledvin a močových cestNení známo

Selhání ledvin

Tabulka 3: Četnost nežádoucích účinků hydrochlorothiazidu

Hydrochlorothiazid byl četně předepisován po mnoho let, často ve vyšších dávkách, než jsou dávky podávané jako součást přípravku Valsartan Hydrochlorothiazid Genericon. Následující nežádoucí účinky byly hlášeny u pacientů léčených monoterapií thiazidovými diuretiky, včetně hydrochlorothiazidu:

Poruchy krve a lymfatického systémuVzácné

Trombocytopenie, někdy s purpurou

Velmi vzácné

Agranulocytóza, leukopenie, hemolytická anémie, útlum kostní dřeně

Poruchy imunitního systémuVelmi vzácné

Reakce přecitlivělosti

Psychiatrické poruchyVzácné

Deprese, poruchy spánku

Poruchy nervového systémuVzácné

Bolesti hlavy

Srdeční poruchyVzácné

Srdeční arytmie

Cévní poruchyČasté

Posturální hypotenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchyVelmi vzácné

Respirační tíseň včetně pneumonitidy a plicního edému

Gastrointestinální poruchy

Časté

Ztráta chuti k jídlu, mírná nevolnost a zvracení

Vzácné

Zácpa, gastrointestinální potíže

Velmi vzácné

Pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cestVzácné

Intrahepatální cholestáza nebo žloutenka

Poruchy kůže a podkožní tkáněČasté

Kopřivka a jiné formy vyrážky

Vzácné

Fotosenzibilizace

Velmi vzácné

Nekrotizující vaskulitida a toxická epidermální nekrolýza, kožní reakce podobné lupus erytematodes, reaktivace kožního lupus erytematodes

Poruchy reprodukčního systému a choroby prsuČasté

Impotence

4.9 Předávkování

SymptomyPředávkování valsartanem může mít za následek výraznou hypotenzi, která může vést k poruše vědomí, oběhovému kolapsu a/nebo šoku. Navíc se mohou objevit následující příznaky a známky v důsledku předávkování hydrochlorothiazidovou složkou: nevolnost, somnolence, hypovolémie a porucha elektrolytové rovnováhy spojená se srdečními arytmiemi a svalovými spasmy.

LéčbaTerapeutická opatření závisí na době požití a typu a závažnosti symptomů; stabilizace krevního oběhu je prioritou.Pokud dojde k hypotenzi, měl by pacient být uložen do pozice lehu na zádech a měla by býtneprodleně podána suplementace solí a tekutin.V důsledku pevné vazby na bílkoviny krevní plazmy nelze valsartan odstranit pomocí hemodialýzy, zatímco hydrochlorothiazid dialýzou odstraněn být může.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: antagonisté angiotensinu II a diuretika.ATC kód: C09DA03

Valsartan/hydrochlorothiazidVe dvojitě slepé randomizované studii s aktivní kontrolou, která zařadila pacienty s nedostatečně upravenou hypertenzí při dávce 12,5 mg hydrochlorothiazidu, byl významně větší pokles průměrného

systolického/diastolického TK pozorován u kombinace

valsartan/hydrochlorothiazid

80/12,5

mg

(14,9/11,3

mmHg)

ve

srovnání

s

hydrochlorothiazidem 12,5 mg (5,2/2,9 mmHg) a hydrochlorothiazidem 25 mg (6,8/5,7 mmHg). Navíc došlo k odpovědi u významně většího podílu pacientů (diastolický TK < 90 mmHg či snížení o ≥10 mmHg) při léčbě kombinací valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (60%) ve srovnání s hydrochlorothiazidem 12,5 mg (25%) a hydrochlorothiazidem 25 mg (27%).

Ve dvojitě slepé randomizované studii s aktivní kontrolou, která zařadila pacienty s nedostatečně kontrolovanou hypertenzí při dávce 80 mg valsartanu, byl významně větší pokles

průměrného

systolického/diastolického

TK

pozorován

u

kombinace

valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (9,8/8,2 mmHg) ve srovnání s valsartanem 80 mg (3,9/5,1 mmHg) a valsartanem 160 mg (6,5/6,2 mmHg). Navíc došlo k odpovědi u významně většího podílu pacientů (diastolický TK <90 mmHg či snížení o ≥10 mmHg) při léčbě kombinací valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (51%) ve srovnání s valsartanem 80 mg (36%) a valsartanem 160 mg (37%).

Ve dvojitě slepé randomizované placebem kontrolované studii s faktoriálním uspořádánímsrovnávající různé dávky kombinace valsartan/hydrochlorothiazid s jejich jednotlivými složkami byl pozorován významně větší pokles průměrného systolického/diastolického TK pozorován u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (16,5/11,8 mmHg) ve srovnání s placebem (1,9/4,1 mmHg) a jak hydrochlorothiazidem 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), tak valsartanem 80 mg (8,8/8,6 mmHg). Navíc došlo k odpovědi u významně většího podílu pacientů (diastolický TK <90 mmHg či snížení o ≥10 mmHg) při léčbě kombinací valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (64%) ve srovnání s placebem (29%) a hydrochlorothiazidem (41%).

Ve dvojitě slepé randomizované studii s aktivní kontrolou, která zařadila pacienty s nedostatečně kontrolovanou hypertenzí při dávce 12,5 mg hydrochlorothiazidu, byl významně větší pokles průměrného systolického/diastolického TK pozorován u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid

160/12,5

mg

(12,4/7,5

mmHg)

ve

srovnání

s

hydrochlorothiazidem 25 mg (5,6/2,1 mmHg). Navíc došlo k odpovědi u významně většího podílu pacientů (TK <140/90 mmHg či snížení STK o ≥20 mmHg či DTK o ≥10 mmHg) při léčbě kombinací valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (50%) ve srovnání s hydrochlorothiazidem 25 mg (25%).

Ve dvojitě slepé randomizované studii s aktivní kontrolou, která zařadila pacienty s nedostatečně kontrolovanou hypertenzí při dávce 160 mg valsartanu, byl významně větší pokles průměrného

systolického/diastolického TK pozorován jak u kombinace

valsartan/hydrochlorothiazid 160/25 mg

(14,6/11,9 mmHg), tak u kombinace

valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) ve srovnání s valsartanem 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Rozdíl ve snížení TK mezi dávkou 160/25 mg a 160/12,5 mg též dosáhl statistické významnosti. Navíc došlo k odpovědi u významně většího podílu pacientů (diastolický TK <90 mmHg či snížení o ≥10 mmHg) při léčbě kombinacívalsartan/hydrochlorothiazid 160/25 mg (68%) a 160/12,5 mg (62%) ve srovnání s valsartanem160 mg (49%).

V dvojitě slepé randomizované placebem kontrolované studii s faktoriálním uspořádáním, která srovnávala různé dávky kombinace valsartan/hydrochlorothiazid s jejich jednotlivými složkami, byl významně větší pokles průměrného systolického/diastolického TK pozorován u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) a 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) ve srovnání s placebem (1,9/4,1 mmHg) a jednotlivými složkami v monoterapii, tedy hydrochlorothiazidem 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), hydrochlorothiazidem 25 mg (12,7/9,3 mmHg) a valsartanem 160 mg (12,1/9,4 mmHg). Navíc došlo k odpovědi u významně většího podílu pacientů (diastolický TK < 90 mmHg či snížení o ≥10 mmHg) při léčbě

kombinací

valsartan/hydrochlorothiazid

mg

(81%)

a

valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (76%) ve srovnání s placebem (29%) a

jednotlivými složkami v monoterapii, tedy hydrochlorothiazidem 12,5 mg (41%), hydrochlorothiazidem 25 mg (54%) a valsartanem 160 mg (59%).

Ve dvojitě slepé randomizované studii s aktivní kontrolou, která zařadila pacienty snedostatečně kontrolovanou hypertenzí při dávce 12,5 mg hydrohlorothiazidu, byl významně větší pokles průměrného systolického / diastolického TK pozorován u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid

160/12,5

mg

(12,4/7,5

mmHg),

ve

srovnání

s hydrochlorothiazidem 25 mg (5,6/2,1 mmHg). Navíc došlo k odpovědi u významně většího podílu pacientů (TK <140/90 mmHg či snížení systolického TK o ≥20 mmHg či snížení diastolického TK o ≥10 mmHg) při léčbě kombinací valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5mg (50%) a ve srovnání s hydrochlorothiazidem 25 mg (25%).

Ve dvojitě slepé randomizované studii s aktivní kontrolou, která zařadila pacienty s nedostatečně kontrolovanou hypertenzí při dávce 160 mg valsartanu, byl významně větší pokles průměrného systolického / diastolického TK pozorován jak u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg), tak u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) ve srovnání s valsartanem 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Rozdíl ve snížení TK mezi dávkou 160/25 mg a 160/12,5 mg též dosáhl statistické významnosti. Navíc došlo k odpovědi u významně většího podílu pacientů (diastolický TK <90 mmHg či snížení o

≥10 mmHg) při léčbě kombinací

valsartan/hydrochlorothiazid 160/25 mg (68%) a 160/12,5 mg (62%) ve srovnání s valsartanem 160 mg (49%).

V dvojitě slepé randomizované placebem kontrolované studii s faktoriálním uspořádáním, která srovnávala různé dávky kombinace valsartan/hydrochlorothiazid s jejich jednotlivými složkami, byl významně větší pokles průměrného systolického / diastolického TK pozorován u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) a 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) ve srovnání s placebem (1,9/4,1 mmHg) a jednotlivými složkami v monoterapii, tedy hydrochlorothiazidem 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), hydrochlorothiazidem 25 mg (12,7/9,3 mmHg) a valsartanem 160 mg (12,1/9,4 mmHg). Navíc došlo k odpovědi u významně většího podílu pacientů (diastolický TK <90 mmHg či snížení o ≥10 mmHg) při léčbě

kombinací

valsartan/hydrochlorothiazid

mg

(81%)

a

valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (76%) ve srovnání s placebem (29%) a jednotlivými složkami v monoterapii, tedy hydrochlorothiazidem 12,5 mg (41%), hydrochlorothiazidem 25 mg (54%) a valsartanem 160 mg (59%).Ve dvojitě slepé randomizované studii s aktivní kontrolou, která zařadila pacienty s nedostatečně kontrolovanou hypertenzí při dávce 320 mg valsartanu, byl významně větší pokles průměrného systolického / diastolického TK pozorován jak u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 320/25 mg (15,4/10,4 mmHg), tak u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 320/12,5 mg (13,6/9,7 mmHg) ve srovnání s valsartanem 320 mg (6,1/5,8 mmHg). Rozdíl ve snížení TK mezi dávkou 320/25 mg a 320/12,5 mg též dosáhl statistické významnosti. Navíc došlo k odpovědi u významně většího podílu pacientů (diastolický TK <90 mmHg či snížení o

≥10 mmHg) při léčbě kombinací

valsartan/hydrochlorothiazid 320/25 mg (75%) a 320/12,5 mg (69%) ve srovnání s valsartanem 320 mg (53%).Ve dvojitě slepé randomizované placebem kontrolované studii s faktoriálním designem, kterásrovnávala různé dávky kombinace valsartan/hydrochlorothiazid s jejich jednotlivými složkami, byl významně větší pokles průměrného systolického/diastolického TK pozorován u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 320/12,5 mg (21,7/15,0 mmHg) a 320/25 mg (24,7/16,6 mmHg) ve srovnání s placebem (7,0/5,9 mmHg) a jednotlivými složkami v monoterapii, tedy hydrochlorothiazidem 12,5 mg (11,1/9,0 mmHg), hydrochlorothiazidem 25

mg (14,5/10,8 mmHg) a valsartanem 320 mg (13,7/11,3 mmHg). Navíc došlo k odpovědi u významně většího podílu pacientů (diastolický TK < 90 mmHg či snížení o ≥10 mmHg) při léčbě kombinací valsartan/hydrochlorothiazid 320/25 mg (85%) a 320/12,5 (83%) ve srovnání s placebem (45%) a jednotlivými složkami v monoterapii, tedy hydrochlorothiazidem 12,5 mg (60%), hydrochlorothiazidem 25 mg (66%) a valsartanem 320 mg (69%).

Ve dvojitě slepé randomizované studii s aktivní kontrolou, která zařadila pacienty s nedostatečně kontrolovanou hypertenzí při dávce 320 mg valsartanu, byl významně větší pokles průměrného systolického / diastolického TK pozorován jak u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 320/25 mg (15,4/10,4 mmHg), tak u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 320/12,5 mg (13,6/9,7 mmHg) ve srovnání s valsartanem 320 mg (6,1/5,8 mmHg). Rozdíl ve snížení TK mezi dávkou 320/25 mg a 320/12,5 mg též dosáhl statistické významnosti. Navíc došlo k odpovědi u významně většího podílu pacientů (diastolický TK <90 mmHg či snížení o ≥10 mmHg) při léčbě kombinací valsartan/hydrochlorothiazid 320/25 mg (75%) a 320/12,5 mg (69%) ve srovnání s valsartanem 320 mg (53%).Ve dvojitě slepé randomizované placebem kontrolované studii s faktoriálním designem, která srovnávala různé dávky kombinace valsartan/hydrochlorothiazid s jejich jednotlivými složkami, byl významně větší pokles průměrného systolického / diastolického TK pozorován u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 320/12,5 mg (21,7/15,0 mmHg) a 320/25 mg (24,7/16,6 mmHg) ve srovnání s placebem (7,0/5,9 mmHg) a jednotlivými složkami v monoterapii, tedy hydrochlorothiazidem 12,5 mg (11,1/9,0 mmHg), hydrochlorothiazidem 25 mg (14,5/10,8 mmHg) a valsartanem 320 mg (13,7/11,3 mmHg). Navíc došlo k odpovědi u významně většího podílu pacientů (diastolický TK <90 mmHg či snížení o ≥10 mmHg) při léčbě kombinací valsartan/hydrochlorothiazid 320/25 mg (85%) a 320/12,5 (83%) ve srovnání s placebem (45%) a jednotlivými složkami v monoterapii, tedy hydrochlorothiazidem 12,5 mg (60%), hydrochlorothiazidem 25 mg (66%) a valsartanem 320 mg (69%).

Na dávce závislé snížení sérové hladiny draslíku bylo pozorováno v klinických hodnoceníchkombinace valsartan + hydrochlorothiazid. Snížení sérového draslíku se objevovalo častěji u pacientů užívajících 25 mg hydrochlorothiazidu ve srovnání pacienty, kteří užívali 12,5 mghydrochlorothiazidu.

V

kontrolovaných

klinických

hodnoceních

kombinace

valsartan/hydrochlorothiazid byl účinek hydrochlorothiazidu na snížení hladiny draslíku oslaben kalium šetřícím účinkem valsartanu.

Příznivé účinky valsartanu v kombinaci s hydrochlorothiazidem na kardiovaskulární mortalitu a morbiditu nejsou v současné době známy.Epidemiologické studie ukazují, že dlouhodobá léčba hydrochlorothiazidem snižuje rizikokardiovaskulární mortality a morbidity.

ValsartanValsartan je perorálně účinný, silný a specifický antagonista receptoru pro angiotensin II (Ang II). Působí selektivně na podtyp receptoru AT1, který je zodpovědný za známé účinky angiotensinu II. Zvýšené hladiny Ang II v plazmě po blokádě receptoru AT1 valsartanem mohou být stimulovány nezablokovaným receptorem AT2, který pravděpodobně vyvažuje účinek receptoru AT1. Valsartan nevykazuje žádnou částečnou agonistickou aktivitu vůči receptoru AT1 a má mnohem (asi 20000krát) vyšší afinitu pro receptor AT1 než pro receptor AT2. Není známo, že by se valsartan vázal na jiné receptory hormonů či iontové kanály, o nichž je známo, že jsou důležité pro regulaci kardiovaskulárního systému, nebo je blokoval.

Valsartan neinhibuje ACE (také známý jako kinináza II), který mění Ang I na Ang II a rozkládá bradykinin. Protože nemají vliv na ACE a nepotencují bradykinin nebo substanci P, není pravděpodobné, že by antagonisté angiotensinu II vyvolávaly kašel. V klinických studiích, kde byl porovnáván valsartan s inhibitorem ACE, byl výskyt suchého kašle signifikantně (P<0.05) nižší u pacientů léčených valsartanem než u pacientů léčených inhibitorem ACE (2,6 % versus 7,9 %). V klinické studii pacientů, kteří měli suchý kašel během léčby inhibitorem ACE, 19,5 % subjektů studie léčených valsartanem a 19,0 % osob léčených thiazidovým diuretikem trpělo kašlem v porovnání s 68,5 % osob, které byly léčeny inhibitorem ACE (P<0.05).

Podání valsartanu pacientům s hypertenzí vedlo ke snížení krevního tlaku bez ovlivnění tepové frekvence. U většiny pacientů dochází po podání jednorázové perorální dávky k nástupu antihypertenzního účinku během 2 hodin a nejvyššího snížení krevního tlaku je dosaženo během 4-6 hodin. Antihypertenzní účinek přetrvává po dobu 24 hodin po podání dávky. Během opakovaného dávkování je maximálního snížení krevního tlaku při kterékoli dávce většinou dosaženo během 2-4 týdnů a toto snížení je udržováno během dlouhodobé terapie. Při kombinaci s hydrochlorothiazidem je dosaženo signifikantně významnějšího snížení krevního tlaku.

Náhlé vysazení valsartanu nebylo spojeno s návratem hypertenze (rebound) nebo jinými nežádoucími klinickými účinky.U pacientů s hypertenzí, diabetes 2 typu a mikroalbuminurií valsartan vyvolal pokles vylučování albuminu močí. Ve studii MARVAL (Snížení MikroAlbuminurie pomocí Valsartanu) bylo dosaženo snížení vylučování albuminu močí (UAE) u valsartanu (80-160 mg/jednou denně) proti amlodipinu (5-10 mg/jednou denně) u 332 pacientů s diabetem 2. typu (průměrný věk: 58 let; 265 mužů) a s mikroalbuminurií (valsartan: 58 μg/min; amlodipin: 55,4 μg/min), s normálním nebo vysokým krevním tlakem a se zachovanou funkcí ledvin (kreatinin v krvi <120 μmol/l). Za 24 týdnů bylo UAE sníženo (p<0,001) o 42 % (–24,2 μg/min; 95 % IS: –40,4 až –19,1) u valsartanu a přibližně o 3 % (– 1,7 μg/min; 95 % IS: –5,6 až 14,9) u amlodipinu, a to i přesto, že byly u obou skupin obdobné hodnoty snížení krevního tlaku. Studie snížení proteinurie pomocí Diovanu (DROP) dále zkoumala účinnost valsartanu na snížení UAE u 391 pacientů s hypertenzí (krevní tlak=150/88 mmHg) a s diabetem 2 typu, albuminurií (průměr=102 μg/min; 20-700 μg/min) a zachovanou funkcí ledvin (průměrná hladina kreatininu v séru = 80 μmol/l). Pacienti byli randomizováni do skupin užívajících jednu ze 3 dávek valsartanu (160, 320 a 640 mg/jednou denně) a léčeni po dobu 30 týdnů. Účelem této studie bylo určení optimální dávky valsartanu ke snížení UAE u pacientů s hypertenzí a s diabetem 2 typu. Za 30 týdnů došlo k signifikantnímu snížení procentuální změny u UAE o 36 % ve srovnání s počáteční hodnotou u valsartanu 160 mg (95 % IS: 22 až 47 %) a o 44 % u valsartanu 320 mg (95 % IS: 31 až 54 %).Závěrem bylo, že 160-320 mg valsartanu způsobilo klinicky relevantní snížení UAE u pacientů s hypertenzí a s diabetem 2 typu.

HydrochlorothiazidMísto působení thiazidových diuretik je primárně v distálním ledvinném tubulu. Bylo ukázáno, že v renálním kortexu existuje vysokoafinitní receptor, který je primárním vazebným místem pro thiazidová diuretika a inhibuje transport NaCl v distálním stočeném kanálku. Mechanismus účinku thiazidů spočívá v inhibici Na+Cl- transportu pravděpodobně kompeticí s Cl- vazebným místem, čímž ovlivňuje zpětné vychytávání elektrolytů: přímo zvyšuje exkreci sodíku a chlóru v přibližně stejném poměru a nepřímo svým diuretickým

účinkem snižuje plazmatický objem s následným vzestupem plazmatické reninové aktivity, sekrece aldosteronu a ztráty draslíku močí, což vede ke snížené jeho sérové hladiny. Spojení renin-aldosteron je zprostředkováno angiotensinem II, takže při současném podání s valsartanem je snížení sérového draslíku méně vyjádřeno než při monoterapiihydrochlorothiazidem.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Valsartan/hydrochlorothiazidSystémová dostupnost hydrochlorothiazidu je snížena přibližně o 30%, když je podáván současně s valsartanem. Kinetika valsartanu není současným podáním s hydrochlorothiazidem významně ovlivněna. Tato pozorovaná interakce nemá žádný vliv na kombinované použití valsartanu a hydrochlorothiazidu, protože kontrolovaná klinická hodnocení ukázala jasný antihypertenzní účinek větší než u použití jednotlivých látek samostatně či u placeba.

ValsartanAbsorpcePo perorálním podání samotného valsartanu je maximální koncentrace valsartanu v plazmě dosaženo za 2–4 hodiny. Průměrná absolutní biologická dostupnost je 23 %. Jídlo snižuje expozici (měřeno pomocí AUC) valsartanu přibližně o 40 % a maximální koncentraci v plazmě (Cmax) přibližně o 50 %, přestože přibližně po 8 h po podání dávky jsou koncentrace valsartanu v plazmě obdobné pro skupinu najedených osob i skupinu osob, která byla nalačno. Toto snížení AUC však není doprovázeno klinicky signifikantním snížením terapeutického účinku, a valsartan proto může být užíván s jídlem i mezi jídly.

DistribuceDistribuční objem valsartanu v ustáleném stavu po intravenózním podání je přibližně 17 litrů, což svědčí o tom, že valsartan není do tkání distribuován ve významném množství. Valsartan je silně vázán na sérové proteiny (94–97 %), především na sérový albumin.

BiotransformaceValsartan není extenzivně biotransformován, protože pouze asi 20 % dávky je nacházeno ve formě metabolitů. Hydroxy-metabolit byl zjištěn v plazmě v nízkých koncentracích (méně než 10 % AUC valsartanu), Tento metabolit není farmakologicky aktivní.

VylučováníValsartan má multiexponenciální kinetiku rozpadu (t½α <1 hod a t½ß přibližně 9 hod). Valsartan je primárně vylučován žlučí do stolice (přibližně 83 % dávky) a ledvinami do moči (přibližně 13 % dávky), převážně jako nezměněný lék. Po intravenózním podání je plazmatická clearance valsartanu přibližně 2 l/h a jeho renální clearance je 0,62 l/h (přibližně 30 % celkové clearance). Poločas valsartanu je 6 hodin.

HydrochlorothiazidAbsorpceAbsorpce hydrochlorothiazidu po perorálním podání je rychlá (tmax okolo 2 hod.), s podobnoucharakteristikou absorpce jak po podání suspenze, tak po podání tablet. Absolutní biologickádostupnost hydrochlorothiazidu je 60–80% po perorálním podání. Popisuje se zvýšení i snížení systémové dostupnosti hydrochlorothiazidu při současném podání jídla ve srovnání s užitím nalačno.Tento vliv je malý a má minimální klinický význam. Zvýšení průměrné AUC je lineární a v

terapeutickém rozmezí závislé na dávce. U opakovaného podávání není v kinetice hydrochlorothiazidu změna a při dávkování jednou denně je akumulace minimální.

Distribuce

Distribuční a eliminační kinetika je obecně popisována bi-exponenciální zánikovou křivkou. Zdánlivý distribuční objem je 4–8 l/kg.Cirkulující hydrochlorothiazid je vázán na sérové proteiny (40–70%), především sérovýalbumin. Hydrochlorothiazid se též kumuluje v erytrocytech v koncentraci přibližně 1,8× vyšší, než je koncentrace v plazmě.

VylučováníVíce jak 95% absorbované dávky hydrochlorothiazidu je vyloučeno jako nezměněná látka močí. Renální clearance se skládá z pasivní filtrace a aktivní sekrece do renálního tubulu. Terminální poločas je 6-15 hod.

Zvláštní populace

Starší pacientiPoněkud vyšší systémová expozice valsartanu byla pozorována u některých starších osob v porovnání s mladšími osobami; tato skutečnost však nemá žádný klinický význam.Omezené údaje naznačují, že systémová clearance hydrochlorothiazidu je snížena jak u zdravých, tak u hypertenzních starších pacientů ve srovnání s mladými dobrovolníky.

Porucha funkce ledvinV doporučeném dávkovacím rozmezí přípravku Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon není u pacientů s clearance kreatininu 30-70 ml/min nutná úprava dávkování.

U pacientů se závažným poškozením funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) a pacientů na dialyzační terapii nejsou pro Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon dostupná data. Valsartan se velmi výrazně váže na plazmatické bílkoviny a nelze jej odstranit dialýzou, zatímco clearance hydrochlorothiazidu lze dialýzou dosáhnout.

Renální clearance hydrochlorothiazidu se skládá z pasivní filtrace a aktivní sekrece do renálního tubulu. Jak lze očekávat u sloučeniny vylučované takřka výhradně ledvinami, renální funkce má výrazný vliv na kinetiku hydrochlorothiazidu (viz bod 4.3).

Poškození jaterVe farmakokinetických studiích zahrnujících pacienty s mírným (n=6) a středně závažným (n=5) poškozením funkce jater byla expozice valsartanu zvýšena přibližně 2× ve srovnání se zdravými dobrovolníky.Nejsou k dispozici data týkající se použití valsartanu u pacientů se závažnou dysfunkcí jater (viz bod 4.3). Jaterní onemocnění nemění výrazněji farmakokinetiku hydrochlorothiazidu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnostiMožná toxicita kombinace valsartanu a hydrochlorothiazidu po perorálním podání byla zkoumána na potkanech a kosmanech ve studiích trvajících až šest měsíců. Neobjevila se žádná zjištění, která by vylučovala použití terapeutických dávek u lidí.

Změny vyvolané touto kombinací ve studiích chronické toxicity jsou s největší pravděpodobností způsobeny valsartanem. Cílovým orgánem z toxikologického hlediska byly ledviny, reakce byla výraznější u kosmanů než u potkanů. Kombinace vedla k poškození ledvin (nefropatie s tubulární bazofilií, zvýšení hladiny urey, plazmatického kreatininu a sérového draslíku, zvýšení objemu moči a močových elektrolytů od dávky 30 mg/kg/den valsartanu + 9 mg/kg/den hydrochlorothiazidu u potkanů a 10 + 3 mg/kg/den u kosmanů), pravděpodobně změnou renální hemodynamiky. Tyto dávky u potkanů představují 0,9× a 3,5× vyšší dávky než maximální doporučené humánní dávky (MRHD) valsartanu a hydrochlorothiazidu v přepočtu na mg/m2. U kosmanů tyto dávky u potkanů představují0,3× a 1,2× vyšší dávky než maximální doporučené humánní dávky valsartanu a hydrochlorothiazidu v přepočtu na mg/m

2 (Výpočty předpokládají perorální dávku 320

mg/den valsartanu v kombinaci s 25 mg/den hydrochlorothiazidu a pacienta o hmotnosti 60 kg).

Vysoké dávky kombinace valsartanu a hydrochlorothiazidu vedly k poklesu parametrů červené krevní řady (počet červených krvinek, hemoglobin, hematokrit, od 100+31 mg/kg/den u potkanů a 30+9 mg/kg/den u kosmanů). Tyto dávky u potkanů představují 3,0× a 12× vyšší dávky než maximální doporučené humánní dávky (MRHD) valsartanu a hydrochlorothiazidu v přepočtu na mg/m

2. (Výpočty předpokládají perorální dávku 320

mg/den valsartanu v kombinaci s 25 mg/den hydrochlorothiazidu a pacienta o hmotnosti 60 kg).

U kosmanů bylo pozorováno poškození žaludeční sliznice (od 30 + 9 mg/kg/den). Tato kombinace též vedla k hyperplazii aferentních arteriol v ledvině (při dávce 600 + 188 mg/kg/den u potkanů a 30 + 9 mg/kg/den u kosmanů). Dávky u kosmanů představují 0,9× a 3,5× vyšší dávky než maximální doporučené humánní dávky (MRHD) valsartanu a hydrochlorothiazidu v přepočtu na mg/m

2. Dávky u potkanů představují 18× a 73× vyšší

dávky než maximální doporučené humánní dávky (MRHD) valsartanu a hydrochlorothiazidu v přepočtu na mg/m

2 (Výpočty předpokládají perorální dávku 320 mg/den valsartanu v

kombinaci s 25 mg/den hydrochlorothiazidu a pacienta o hmotnosti 60 kg).

Výše zmíněné účinky se zdají být důsledkem farmakologického účinku vysokých dávek valsartanu (blokáda angiotensinem II indukovaného uvolnění reninu, se stimulací renin-produkujících buněk) a objevují se i u ACE inhibitorů. Tato zjištění zřejmě nemají význam pro použití terapeutických dávek valsartanu u lidí.

Kombinace valsartanu s hydrochlorothiazidem nebyla testována na mutagenitu, chromozomální poškození či kancerogenní potenciál, protože nejsou důkazy pro interakci mezi těmito dvěma látkami.Nicméně tyto testy byly provedeny samostatně pro valsartan a hydrochlorothiazid a neukázaly žádné důkazy pro mutagenitu, chromozomální poškození či kancerogenní potenciál.

U potkanů vedly toxické dávky valsartanu pro matku (600 mg/kg/den) během posledních dní březosti a během laktace ke snížení přežívání, menším přírůstkům hmotnosti a opožděnému vývoji (odstouplé boltce a otevření ušního kanálu) u mláďat (viz bod 4.6). Tyto dávky u potkanů (600 mg/kg/den) jsou přibližně 18-násobkem maximální doporučené dávky u lidí vpřepočtu na mg/m

2 (výpočet předpokládá perorální dávku 320 mg/den a pacienta o hmotnosti

60 kg). Podobná zjištění byla pozorována u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid u potkanů a králíků. Ve studiích embryofetálního vývoje (segment II) kombinace valsartanu a

hydrochlorothiazidu u potkanů a králíků nebyly pozorovány známky teratogenity, nicméně byla pozorována fetotoxicita spojená s toxicitou pro matku.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 80 mg/12,5 mg

Jádro tablety:Mikrokrystalická celulosaKrospovidon (typu A)Sodná sůl karboxymethylškrobuMagnesium-stearátKoloidní bezvodý oxid křemičitý

Potahová vrstva:Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkoholOxid titaničitý (E171)Mastek (E553b)Makrogol (3350)Sójový lecithin (E322)Červený oxid železitý (E172)Černý oxid železitý (E172)Žlutý oxid železitý (E172)

Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon160 mg/12,5 mg

Jádro tablety:Mikrokrystalická celulosaKrospovidon (typu A)Sodná sůl karboxymethylškrobuMagnesium-stearátKoloidní bezvodý oxid křemičitý

Potahová vrstva:Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkoholOxid titaničitý (E171)Mastek (E553b)Makrogol (3350)Sójový lecithin (E322)Červený oxid železitý (E172)Černý oxid železitý (E172)Žlutý oxid železitý (E172)

Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon160 mg/25mg

Jádro tablety:

Mikrokrystalická celulosaKrospovidon (typu A)Sodná sůl karboxymethylškrobuMagnesium-stearátKoloidní bezvodý oxid křemičitý

Potahová vrstva:Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkoholOxid titaničitý (E171)Mastek (E553b)Makrogol (3350)Sójový lecithin (E322)Červený oxid železitý (E172)Žlutý oxid železitý (E172)

Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 320 mg/12,5 mg

Jádro tablety:Mikrokrystalická celulosaKrospovidon (typu A)Sodná sůl karboxymethylškrobuMagnesium-stearátKoloidní bezvodý oxid křemičitý

Potahová vrstva:Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkoholOxid titaničitý (E171)Mastek (E553b)Makrogol (3350)Sójový lecithin (E322)Červený oxid železitý (E172)Černý oxid železitý (E172)Žlutý oxid železitý (E172)

Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 320 mg/25mg

Jádro tablety:Mikrokrystalická celulosaKrospovidon (typu A)Sodná sůl karboxymethylškrobuMagnesium-stearátKoloidní bezvodý oxid křemičitý

Potahová vrstva:Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkoholOxid titaničitý (E171)Mastek (E553b)Makrogol (3350)Sójový lecithin (E322)

Červený oxid železitý (E172)Žlutý oxid železitý (E172)

6.2 InkompatibilityNeuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti2 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchováváníUchovávejte při teplotě do 30°C.

6.5 Druh obalu a velikost balení

PVC/PE/PVdC//Al blistry

Přípravkek Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon je dodáván v blistrech v papírové krabičce, v balení po 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 98 potahovaných tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravkuVšechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Genericon Pharma Gesellschaft m.b.H.Hafnerstrasse 211, 8054 Graz, Rakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 80 mg/12,5 mg: 58/626/11-CValsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 160 mg/12,5 mg: 58/627/11-CValsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 160 mg/25 mg: 58/628/11-CValsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 320 mg/12,5 mg: 58/629/11-CValsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 320 mg/25 mg: 58/630/11-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

27.9.2011

10. DATUM REVIZE TEXTU

27.9.2011

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA

1. NÁZEV

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 80 mg/12,5 mg Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 160 mg/12,5 mg Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 160 mg/25 mg Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 320 mg/12,5 mg Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 320 mg/25 mg potahované tablety Valsartanum/hydrochlorothiazidum 2. OBSAH

LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje valsartanum 80 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg. Jedna potahovaná tableta obsahuje valsartanum 160 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg. Jedna potahovaná tableta obsahuje valsartanum 160 mg a hydrochlorothiazidum 25 mg. Jedna potahovaná tableta obsahuje valsartanum 320 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg. Jedna potahovaná tableta obsahuje valsartanum 320 mg a hydrochlorothiazidum 25 mg. 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje sójový lecithin. Pro další informace čtěte příbalovou informaci. 4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Potahované tablety 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 98 potahovaných tablet 5. ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 6. ZVLÁŠTNÍ

UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

Použitelné do: 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30°C. 10. ZVLÁŠTNÍ

OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny. 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Genericon Pharma Gesellschaft m.b.H., Hafnerstrasse 211, 8054 Graz, Rakousko 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 80 mg/12,5 mg: 58/626/11-C Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 160 mg/12,5 mg: 58/627/11-C Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 160 mg/25 mg: 58/628/11-C Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 320 mg/12,5 mg: 58/629/11-C Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 320 mg/25 mg: 58/630/11-C 13. ČÍSLO ŠARŽE Č. š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 80 mg/12,5 mg Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 160 mg/12,5 mg Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 160 mg/25 mg Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 320 mg/12,5 mg Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 320 mg/25 mg

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH BLISTR 1. NÁZEV

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 80 mg/12,5 mg Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 160 mg/12,5 mg Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 160 mg/25 mg Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 320 mg/12,5 mg Valsartan/Hydrochlorothiazid Genericon 320 mg/25 mg potahované tablety Valsartanum/hydrochlorothiazidum 2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Genericon Pharma Gesellschaft m.b.H. 3. POUŽITELNOST Použitelné do: 4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. š.: 5. JINÉ