Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls130336/2012

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

VALPROAT-RATIOPHARM CHRONO 300 mgVALPROAT-RATIOPHARM CHRONO 500 mg

Tablety s prodlouženým uvolňováním

(Natrii valproas / Acidum valproicum)

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li případně další otázky, zeptejte se, prosím, svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám, a proto jej nedávejte žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoliv nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1.

Co je Valproat-ratiopharm Chrono a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Valproat-ratiopharm Chrono užívat

3.

Jak se Valproat-ratiopharm Chrono užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Uchovávání přípravku Valproat-ratiopharm Chrono

6.

Další informace

1.

CO JE VALPROAT-RATIOPHARM CHRONO A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Valproat-ratiopharm Chrono je léčivý přípravek určený k léčbě epileptických záchvatů a mánie. Patří do skupiny léků nazývaných antiepileptika. Tyto léky se používají k léčbě epilepsie (padoucnice).

Valproat-ratiopharm Chrono se používá k léčbě:-

epileptických záchvatů vznikajících v obou polovinách mozku (generalizované záchvaty, např. absence, myoklonické a tonicko-klonické záchvaty)

-

epileptických záchvatů vznikajících v určité oblasti mozku (fokální (ohniskové) záchvaty), které se mohou následně šířit do obou polovin mozku (druhotné generalizované záchvaty)

Valproat-ratiopharm Chrono se může používat u jiných forem záchvatů, např. záchvatů se smíšenými (komplexními) příznaky, a záchvatů, které se šíří z určitého místa v mozku do obou mozkových polovin (sekundární generalizované záchvaty) spolu s jinými léčivými přípravky k léčbě záchvatů v případě, že tyto formy epileptických záchvatů neodpovídají na obvyklou antiepileptickou léčbu.

-

mánie, což je stav, kdy můžete cítit velké vzrušení, rozjásanost, rozrušení, nadšení nebo hyperaktivitu. Mánie nastává při onemocnění zvaném „bipolární porucha“. Přípravek Valproat-ratiopharm Chrono se užívá v případech, kdy není možné užívat lithium.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE VALPROAT-RATIOPHARM CHRONO UŽÍVAT

Neužívejte Valproat-ratiopharm Chrono:-

jestliže jste přecitlivělý(á) na kyselinu valproovou, valproát sodný nebo na kteroukoliv další složku přípravku

-

jestliže trpíte onemocněním jater nebo slinivky břišní

-

jestliže se u Vás nebo ve Vaší rodině vyskytlo vážné onemocnění jater, zejména ve vztahu k užívání léků

-

jestliže trpíte onemocněním způsobeným poruchou tvorby červeného krevního barviva (porfýrie) (vzácné metabolické onemocnění)

-

jestliže máte sklon ke krvácení

-

jestliže trpíte poruchami enzymů cyklu močoviny (viz také Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Valproat-ratiopharm Chrono je zapotřebí)

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Valproat-ratiopharm Chrono je zapotřebí:-

jestliže se u Vás v minulosti vyskytla porucha kostní dřeně; v tomto případě je třeba pečlivý

lékařský dohled (vyšetření krevního obrazu)

-

jestliže trpíte zánětlivým onemocněním kůže a/nebo vnitřních orgánů (SLE; systémový lupus erytematosus); tato porucha se může zhoršit nebo může být vyvolána užíváním tohoto přípravku

-

jestliže se u Vás během léčby objeví obtíže jako fyzická nebo duševní slabost, ztráta chuti k jídlu (anorexie), apatie, spavost, nevolnost, opakované zvracení, bolest břicha, odpor k jídlu, které normálně jíte a/nebo k valproátu/kyselině valporoové, návrat nebo zhoršení záchvatů/křečí, nápadně častá tvorba modřin/krvácení z nosu a/nebo prodloužená doba krvácivosti ihned se poraďte s lékařem. Příčinou může být zánět jater nebo slinivky břišní nebo zvýšená hladina amoniaku v krvi. Pacient s podezřením na poruchy látkové výměny, zejména poruchy enzymů cyklu močoviny, by měl proto před započetím léčby podstoupit vyšetření látkové výměny

-

jestliže máte sníženou funkci ledvin nebo sníženou hladinu bílkovin v krvi; Váš ošetřující lékař Vám možmná bude muset snížit dávku, aby se snížil obsah kyseliny valproové v krvi (viz bod 3)

-

před jakýmkoliv chirurgickým nebo zubním výkonem (např. vytržení zubu). Protože užívání přípravku Valproat-ratiopharm Chrono může být spojeno se zvýšeným sklonem ke krvácení, ošetřující lékař musí být informován o jeho užívání, aby zajistil sledování krevní srážlivosti

-

jestliže současně užíváte léky, které snižují srážlivost krve (např. antagonisté vitaminu K), protože můžete mít větší sklon ke krvácení. Srážlivost krve (Quickův test) musí být proto pravidelně sledována.

-

jestliže je přípravek Valproat-ratiopharm Chrono podáván dětem mladším 3 let s těžkou formou epilepsie (zvláště s anomáliemi v oblasti velkého mozku, s opožděním duševního vývoje, určitými poruchami způsobenými poruchami genů a/nebo známými poruchami látkové výměny); v těchto případech je vysoké riziko intoxikace jater během prvních 6 měsíců léčby, zejména u velmi malých dětí. Riziko intoxikace jater je vysoké zejména při kombinované léčbě s jinými léky na epilepsii.

-

jestliže zaznamenáte zvýšení tělesné hmotnosti, zejména na začátku léčby. Může to být způsobeno zvýšením chuti k jídlu (viz bod 4). Je třeba tělesnou hmotnost sledovat a snažit se její zvýšení omezit na minimum.

U malého počtu pacientů léčených antiepileptiky jako je přípravek Valproat-ratiopharm Chrono se vyskytly myšlenky na sebepoškození nebo sebevraždu. Jestliže kdykoli pocítíte stejné myšlenky, okamžitě kontaktujte svého lékaře.

Děti a mladistvíPřípravek Valproat-ratiopharm Chrono by neměl být používán k léčbě mánie u dětí a mladistvých do 18 let.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky:Účinek a někdy i nežádoucí účinky přípravku Valproat-ratiopharm Chrono mohou zvyšovat:  felbamát (k léčbě epileptických záchvatů) cimetidin (k léčbě žaludečních vředů) erytromycin (k léčbě bakteriálních infekcí) kyselina acetylsalicylová („ASA“ ke snížení bolesti a horečky). Mělo by se vyvarovat současnému

podávání přípravku Valproat-ratiopharm Chrono a kyseliny acetylsalicylové u dětí, protože může být zvýšen sklon ke krvácení.

Účinek přípravku Valproat-ratiopharm Chrono mohou snižovat: ostatní antiepileptika jako je fenobarbital, primidon, fenytoin a karbamazepin meflokin (k léčbě malárie), který zvyšuje odbourávání kyseliny valproové a také může vyvolávat

záchvaty

Zejména informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru, pokud užíváte některý z následujících léků: Karbapenemy (antibiotika používaná k léčbě bakteriálních infekcí). Kombinaci kyseliny valproové a karbapenemů je třeba se vyhnout, protože to může snížit účinek valproátu sodného.

Účinek přípravku Valproat-ratiopharm Chrono mohou zvyšovat nebo snižovat:  fluoxetin (lék proti depresi)

Valproat-ratiopharm Chrono zvyšuje účinek a někdy i nežádoucí účinky:  ostatních antiepileptik např. karbamazepinu, klonazepamu, felbamátu, lamotriginu, fenobarbitalu,

fenytoinu, primidonu; u pacientů a anamnézou záchvatů absencí (zvláštní typ epileptických záchvatů) se po současné léčbě kyselinou valproovou a klonazepamem objevil dlouhotrvající stav absencí (status absencí); podle některých údajů kombinace lamotriginu a kyseliny valproové způsobuje vyšší riziko kožních reakcí zejména u dětí.

 neuroleptických léků (k léčbě psychických poruch) benzodiazepinů (k léčbě úzkosti a napětí), jako je diazepam a lorazepam  barbiturátů (trankvilizéry, léky na uklidnění)  inhibitorů monoamino-oxidázy (MAO) k léčbě deprese a jiných léků k léčbě deprese kodeinu (užívaný mimo jiné ve směsích proti kašli)  ziduvodinu (k léčbě AIDS) antikoagulancií (např. antagonisté vitaminu K), takže sklon ke krvácení může být zvýšen

Po současné léčbě kyselinou valproovou, sertralinem (k léčbě deprese) a risperidonem (neuroleptikum) se u jedné pacientky se schizoafektivní poruchou (psychická porucha) objevila katatonie (stav trvalé nehybnosti, kterou není možné ukončit zevními podněty).

Další vzájemné reakce:



kyselina acetylsalicylová („ASA“ k léčbě bolesti a horečky) může zvýšit sklon ke krvácení



u diabetiků může test na přítomnost ketolátek v moči dávat falešně pozitivní výsledky



další léky, které ovlivňují látkovou výměnu v játrech, mohou zvýšit riziko poškození jater



Současné podávání přípravku Valproat-ratiopharm Chrono a topiramatu (užívaný k léčbě záchvatů) bylo spojeno s příznaky poškození mozku (encefalopatie) a / nebo zvýšené hladiny amoniaku (hyperammonie)

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Užívání přípravku Valproat-ratiopharm Chrono s jídlem a pitímPři požití alkoholických nápojů může dojít k zesílení účinků přípravku Valproat-ratiopharm Chrono a ke zvýšení výskytu nežádoucích účinků. Během léčby je třeba se zdržet pití alkoholu. Současně s přípravkem se nedoporučuje pít kyselé nápoje a jíst mražené potraviny.

TěhotenstvíPoraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.Před začátkem léčby u žen v produktivním věku je nezbytné, aby je ošetřující lékař poučil o nezbytnosti plánování a sledování těhotenství, pokud k otěhotnění dojde.Při užívání přípravku Valproat-ratiopharm Chrono v časném stadiu těhotenství je zvýšené riziko vzniku poškození páteře a míchy u nenarozeného dítěte.Mohou se objevit i jiné defekty, jejichž riziko je dále zvýšeno současným užíváním jiných léků k léčbě záchvatů.

Pro vyhledání možného poškození dítěte se doporučuje provést diagnostické vyšetření ultrazvukem a laboratorní test na alfa-fetoprotein.

ZáchvatyPokud jste těhotná nebo plánujete těhotenství, musíte užívat nejnižší dávky přípravku, které ještě potlačují záchvaty, zejména v včasném stadiu těhotenství (20.- 40. den po otěhotnění).Denní dávku musíte užívat rozdělenou do několika malých dávek během dne, aby se předešlo vysokým koncentracím léčivé látky v krvi. To také pomáhá zajistit, že koncentrace kyseliny valproové ve Vaší krvi zůstane během dne konstantní.Bez porady s lékařem léčbu nepřerušujte. Náhlé přerušení léčby nebo nekontrolované snížení dávky může způsobit, že dostanete epileptický záchvat, který může poškodit Vás a/nebo Vaše nenarozené dítě.Pokud plánujete otěhotnět nebo jste již těhotná, měla byste současně užívat přípravky s kyselinou listovou.Byly zaznamenány případy problémů s krvácením u novorozenců matek léčených během těhotenství kyselinou valproovou.

Manické epizody s bipolární poruchouNeužívejte tento léčivý přípravek, pokud jste těhotná nebo jste v plodném věku, pokud to přímo nenařídí Váš lékař. Pokud jste v plodném věku, musíte během léčky užívat účinnou antikoncepci.

KojeníPoraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék. Kyselina valproová přechází do mateřského mléka, ale pouze v malém množství, které nepředstavuje riziko pro dítě, a obvykle není nutné kojení přerušit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůBez porady s lékařem byste neměl(a) řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje.Valproat-ratiopharm Chrono může zejména na začátku léčby, pokud se užívají vyšší dávky nebo se současně užívají další léky, které ovlivňují centrální nervový systém, způsobit ospalost nebo zmatenost a tím omezit Vaši schopnost řízení motorových vozidel, obsluhy strojů a práce ve výškách bez ohledu na základní onemocnění. Tento účinek je ještě výraznější v kombinaci s užitím alkoholu.

3.

JAK SE VALPROAT-RATIOPHARM CHRONO UŽÍVÁ

ZáchvatyVždy užívejte přípravek přesně podle pokynů svého lékaře!Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Obvyklá průměrná denní dávka při dlouhodobé léčbě je:

Valproat-ratiopharm Chrono 300 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Věk

Tělesná hmotnost Průměrná dávka v

mg/den

Tablety s prodlouženým uvolňováním/den

Děti

3–6 let

cca 15–25 kg

450–600

1½–2

7–14 let

cca 25–40 kg

750–1200

2½–4

Mladiství od 14 let

cca 40–60 kg

1000–1500

3–5

Dospělí

od cca 60 kg

1200–2100

4–7

Valproat-ratiopharm Chrono 500 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Věk

Tělesná hmotnost Průměrná dávka v

mg/day

Tablety s prodlouženým uvolňováním/den

Děti

3–6 let

cca 15–25 kg

450–600

1

7–14 let

cca 25–40 kg

750–1200

1½–2

Mladiství od 14 let

cca 40–60 kg

1000–1500

2–3

Dospělí

od cca 60 kg

1200–2100

2–4

U dětí do 3 let by měly být přednostně použity lékové formy s nižším obsahem léčivé látky (např. roztok). Pro léčbu dětí starších 3 let může být použit přípravek Valproat-ratiopharm Chrono 300 mg, jehož tablety lze rozdělit na dvě stejné poloviny.

K dosažení optimální účinné dávky se doporučuje postupné zvyšování dávky. V některých případech není plného efektu dosaženo ještě ani po 4-6 týdnech. Denní dávka by proto neměla být zvyšována příliš rychle nad průměrné hodnoty.

Když se přípravek Valproat-ratiopharm Chrono užívá k léčbě záchvatů v kombinaci s jinými léky nebo nahrazuje dříve užívané léky, musí být dávka předchozího antiepileptika okamžitě snížena. Když je třeba přerušit předchozí léčbu, musí být dávka snižována postupně. Jiné léčivé přípravky k léčbě epileptických záchvatů urychlují odbourávání kyseliny valproové. Jestliže se přeruší léčba těmito přípravky, koncentrace kyseliny valproové v krvi se pomalu zvyšuje. Koncentrace kyseliny valproové by měly být sledovány v průběhu 4-6 týdnů. Denní dávka přípravku Valproat-ratiopharm Chrono by měla být snižována podle potřeby. Předchozí léčba přípravky kyseliny valoproové bez prodlouženého uvolňování musí být nahrazovány přípravkem Valproat-ratiopharm Chrono postupně, dokud léčba nemůže pokračovat jednou dávkou tohoto přípravku.

Lékař Vám určí přesnou dávku podle individuální potřeby.Dodržuje prosím jeho/její instrukce, jinak nebude zajištěn Váš plný prospěch z tohoto léku.

Manické epizody s bipolární poruchouDenní dávka bude individuálně stanovena Vaším lékařem, který Vás bude také kontrolovat.

Úvodní dávkaDoporučená úvodní denní dávka je 750 mg.

Průměrná denní dávka Doporučené denní dávky se obvykle pohybují v rozsahu 1000 až 2000 mg.

Způsob podáníK perorálnímu podání (podání ústy). Tablety s prodlouženým uvolňováním se polykají celé nebo rozpůlené, nesmí se kousat a zapíjejí se velkým množstvím tekutiny (např. sklenice vody). Pomocné látky obsažené v tabletách s prodlouženým uvolňováním se mohou někdy objevit ve stolici jako bílé zbytky. To neznamená žádné snížení účinku tohoto přípravku, protože léčivá látka se úplně uvolňuje ze struktury (matrix) tablety, když prochází tenkým střevem.

Četnost podáníDenní dávka se podává naráz nebo rozdělená do dvou dílčích dávek.Tablety s prodlouženým uvolňováním by se měly užívat nejlépe 1 hodinu před jídlem (ráno na lačný žaludek). V případě zažívacích nežádoucích účinků způsobených léčbou by se měly tablety s prodlouženým uvolňováním užívat během jídla nebo po jídle.

Trvání léčbyLéčba epilepsie i bipolární poruchy je zásadně dlouhodobá.Lékař specialista (neurolog, dětský neurolog) rozhodne individuálně o úpravě dávkování, trvání léčby, dávkování a vysazení přípravku Valproat-ratiopharm Chrono v závislosti na individuálním průběhu onemocnění.Obecně platí, že by snížení dávky nebo vysazení léku nemělo být provedeno dříve, dokud není pacient bez záchvatů alespoň dva až tři roky.

Zvláštní skupiny pacientůU pacientů se sníženou funkcí ledvin a deficitem bílkovin v krvi může být účinek kyseliny valproové zvýšen. Váš lékař Vám přizpůsobí denní dávku podle potřeby.

Jestliže jste užil(a) více tablet přípravku Valproat-ratiopharm Chrono než jste měl(a), kontaktujte neprodleně svého lékaře. Příznaky předávkování mohou být následující: kóma(bezvědomí) se zvýšeným svalovým napětím, snížené reflexy, zúžené zornice, zmatenost, spavost, metabolická acidóza, zvýšená hladina sodíku v krvi a porucha dýchání nebo funkce srdce. Dále vysoké dávky způsobily abnormální neurologické poruchy, jako zvýšenou tendenci ke křečím a změny v chování.

Jestliže jste zapomněl(a) užít Valproat-ratiopharm Chrono.Nezdvojujte následující dávku, abyste doplnil(a) vynechanou dávku.Pokud jste zapomněl(a) užít dávku, udělejte tak, jakmile si vzpomenete, pokud není již čas vzít si následující dávku. V tomto případě pokračujte v obvyklém dávkování.

Následky přerušení léčby přípravkem Valproat-ratiopharm ChronoV žádném případě nesmíte přerušit nebo náhle ukončit léčbu přípravkem Valproat-ratiopharm Chrono na základě vlastního rozhodnutí, protože to může ohrozit úspěšnost léčby a může dojít opět ke vzniku epileptických záchvatů. Pokud pociťujete nesnášenlivost k léčivu nebo změny zdravotního stavu, poraďte se se svým lékařem předtím, než lék vysadíte.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Valproat-ratiopharm Chrono nežádoucí účinky, které se nemusí objevit u každého. K hodnocení nežádoucích účinků jsou užity následující údaje o frekvenci:

Velmi časté

postihují více než 1 uživatele z 10

Časté

postihují 1 až 10 uživatelů ze 100

Méně časté

postihují 1 až 10 uživatelů z 1000

Vzácné

postihují 1 až 10 uživatelů ze 10 000

Velmi vzácné

postihují méně než 1 z 10 000

Není známo

z dostupných údajů nelze četnost odhadnout

Poruchy krve a lymfatického systémuČasté: snížení počtu krevních destiček (trombocytopenie) nebo bílých krvinek (leukopenie). Tyto účinky jsou často plně vratné při přerušení léčby a vždy po vysazení přípravku Valproat-ratiopharm Chrono. Méně časté: nahromadění vody ve tkáních (edém) a krvácení.Vzácné: Valproát může způsobit snížení hladiny fibrinogenu a inhibici agregace krevních destiček s prodlouženou krvácivostí.Velmi vzácné: může dojít k poškození funkce kostní dřeně a k dalším poruchám krevních částic (lymfopenie, neutropenie, pancytopenie), těžké anémii nebo agranulocytóze (příznaky: horečka, bolesti v krku).

Kyselina valproová může snížit srážlivost krve (funkce krevních destiček) a tak prodloužit dobu krvácivosti. Krvácení se vyskytuje méně často.

Poruchy imunitního systémuVzácné: Reakce obranného systému těla proti vlastní pojivové tkáni (lupus erythematosus).Není známo: otok spojený se svěděním postihující hlavně oblast očí, rtů, krku a někdy rukou a nohou (angioedém). Syndrom spojený s výskytem vyrážky po užití léku, horečky, otoku lymfatických uzlin a možného poškození dalších orgánů (DRESS syndrom).

Poruchy metabolizmu a výživyVelmi časté: izolované a středně silné zvýšení hladiny amoniaku v séru bez měny ukazatelů funkce jater, které si nevyžaduje nutně vysazení léčby (viz také bod 2 „Neužívejte přípravek Valproat-ratiopharm Chrono“ a „Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Valproat-ratiopharm Chrono je zapotřebí"). Časté: zvýšení nebo snížení tělesné hmotnosti, zvýšení nebo snížení chuti k jídlu v závislosti na dávce přípravku. Během léčby kyselinou valproovou byla pozorována snížená aktivita biotinidázy. Byl také zaznamenán nedostatek biotinu.Velmi vzácné: snížená hladina sodíku, která může vést k únavě a zmatenosti

Psychiatrické poruchyMéně časté: podrážděnost, přehnaná aktivita nebo zmatenost, zvláště na začátku léčby. Byly zaznamenány halucinace.

Poruchy nervového systémuČasté (závislé na dávce): ospalost, třes nebo poruchy čití jako je mravenčení nebo pocit necitlivosti na kůži. Při kombinované léčbě s jinými antiepileptiky byly často pozorovány únava a ospalost, apatie a ataxie.

Méně časté: bolest hlavy, napětí ve svalech, nejistá chůze, zvláště na začátku léčby. Krátce po užívání léčivých přípravků obsahujících kyselinu valproovou, bez ohledu na výši dávky, bylo pozorováno organické onemocnění mozku. Jeho příčina a mechanismus vzniku nebyly stanoveny a mohlo odeznít po vysazení léku. V některých případech byla zjištěno zvýšení hladiny amoniaku v krvi a při kombinované léčbě s fenobarbitalem (jiný lék k léčbě epileptických záchvatů) byl popsán vzestup hladiny fenobarbitalu. Byly popsány též případy fyzické ztuhlosti (stuporu) někdy vyúsťující v kóma(bezvědomí), které byly někdy spojeny se zvýšeným výskytem záchvatů. Příznaky odezněly po snížení dávkování nebo vysazení léku. Většina takových případů se objevila během kombinované léčby (zvláště s fenobarbitalem) nebo po rychlém zvýšení dávky.Vzácné: Zvláště při podávání vysokých dávek nebo při kombinované léčbě s jinými léky k léčbě záchvatů bylo zaznamenáno chronické onemocnění mozku (encefalopatie) s poruchami funkce mozku včetně mentální kapacity. Mechanismus vzniku nebyl dostatečně objasněn.Velmi vzácné: Byla zaznamenána porucha mozku provázená svráštěním mozkové tkáně, která odezněla po vysazení přípravku Valproat-ratiopharm Chrono.Při dlouhodobé léčbě přípravkem Valproat-ratiopharm Chrono spolu s jinými léky k léčbě záchvatů, zejména s fenytoinem, se mohou objevit známky poškození mozku (encefalopatie) provázené zvýšeným výskytem záchvatů, nedostatkem elánu, případně chorobnou fyzickou ztuhlostí (stupor), svalovou slabostí (snížené napětí svalů), poruchou pohybu (choreoidní dyskinéze) a závažnými změnami v elektroencefalogramu (EEG). Byl zaznamenán výskyt vratného Parkinsonova syndromu. Není známo: útlum, nekontrolované pohyby (extrapyramidové poruchy)

Ušní poruchyBylo pozorováno zvonění v uších. Byla zaznamenána přechodná nebo trvalá ztráta sluchu, i když nebyla stanovena příčinná souvislost s užíváním přípravků s obsahem kyseliny valproové nebo valproátu sodného.

Cévní poruchyVzácné: Zánětlivé cévní poruchy (vaskulitida).

Gastrointestinální poruchyMéně časté: nadměrná sekrece slin a průjem, zejména na začátku léčby. Na začátku léčby byly zaznamenány mírné zažívací poruchy (nevolnost, bolest žaludku), které obvykle ustoupily za několik dní i při pokračování léčby. Vzácně se vyskytly případy poškození slinivky břišní, někdy s fatálním koncem.

Poruchy jater a žlučových cestMéně časté: Může se objevit těžká porucha funkce jater (někdy fatální), která není závislá na velikosti podané dávky. Riziko poškození jater je výrazně zvýšené zejména u dětí, které současně užívají další léky k léčbě záchvatů (viz bod 2).

Poruchy kůže a podkoží Časté: Přechodná ztráta vlasů, vypadávání vlasů - v závislosti na velikosti dávky.Vzácné: užívání léčivých přípravků s obsahem kyseliny valproové může vzácně vést ke kožní reakci(erythema multiforme)Velmi vzácné: byly zaznamenány závažné kožní reakce (Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza nebo Lyellův syndrom). Viz též v bodě „Poruchy imunitního systému“.

Poruchy ledvin a močových cestVzácné: může se objevit určitý typ poruchy funkce ledvin (Fanconiho syndrom), který odezní po vysazení léčby přípravkem Valproat-ratiopharm Chrono. U dětí bylo pozorováno noční pomočování.

Poruchy reprodukčního systému a choroby prsůČasté: nepravidelná menstruaceVzácné: nepravidelná nebo bolestivá menstruace, vynechání menstruace, zvětšení vaječníků s výskytem cyst a zvýšené hladiny testosteronu (mužský pohlavní hormon).

Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podáníVelmi vzácné: bylo popsáno snížení tělesné teploty (hypotermie), který odezní po vysazení léčby přípravkem Valproat-ratiopharm Chrono.

V případě, že se objeví jakékoliv nežádoucí účinky bez závislosti na velikosti dávky, Váš ošetřující lékař Vám musí přípravek Valproat-ratiopharm Chrono vysadit. Jestliže je podezření na závažné poškození jater nebo poruchu slinivky břišní, lékař musí přípravek Valproat-ratiopharm Chrono vysadit okamžitě. Další léky se stejným odbouráváním, které mohou mít podobné nežádoucí účinky, musí být přechodně vysazeny. V jednotlivých případech však mohou klinické projevy přetrvávat.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoliv nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi

5.

UCHOVÁVÁNÍ PŘÍPRAVKU VALPROAT-RATIOPHARM CHRONO

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Neužívejte přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu za „Použitelné do:“, nebo „EXP:“. Datum odpovídá poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Léky by neměly být vyhazovány ho domácího odpadu a odpadní vody. Zeptejte se svého lékárníka, jakým způsobem likvidovat nepoužitelné léčivo. Tato opatření pomáhají chránit životní prostření.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Valproat-ratiopharm Chrono 300 mg obsahujeLéčivé látky: kyselina valproová a valproát sodný.Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 200 mg natrii valproas a 87 mg acidum valproicum (odpovídá 300 mg natrii valproas).Pomocné látky: hypromelosa 2910/4000, hypromelosa 2506/15000, draselná sůl acesulfamu, koloidní hydratovaný oxid křemičitý, natrium-lauryl-sulfát, dibutyl sebakát, kopolymer methakrylátu butylovaného bazického, magnesium-stearát, oxid titaničitý.

Jak přípravek Valproat-ratiopharm Chrono 300 mg vypadá a co obsahuje toto baleníValproat-ratiopharm Chrono 300 mg jsou bílé podlouhlé bikonvexní potahované tablety s půlící rýhou na obou stranách.Tabletu lze rozdělit na 2 stejné poloviny.Velikost balení: 20, 30, 50, 60, 90, 100, 200, 500 (nemocniční balení 10x50) tablet s prodlouženým uvolňováním.

Co přípravek Valproat-ratiopharm Chrono 500 mg obsahujeLéčivá látky: kyselina valproová a valproát sodný.Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 333 mg natrii valproas a 145 mg acidum valproicum (odpovídá 500 mg natrii valproas).Pomocné látky: hypromelosa 2910/4000, hypromelosa 2506/15000, draselná sůl acesulfamu, koloidní hydratovaný oxid křemičitý, natrium-lauryl-sulfát, dibutyl-sebakát, kopolymer methakrylátu butylovaného bazického, magnesium-stearát, oxid titaničitý.

Jak přípravek Valproat-ratiopharm Chrono 500 mg vypadá a co obsahuje toto baleníValproat-ratiopharm Chrono 500 mg jsou bílé podlouhlé potahované tablety s půlicí rýhou na obou stranách.Tabletu lze rozdělit na 2 stejné poloviny.Velikost balení: 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 120, 200, 500 (nemocniční balení 10x50) tablet s prodlouženým uvolňováním.Na trhu nemusí být všechna balení.

Držitel rozhodnutí o registraciratiopharm GmbH, Ulm, Německo

VýrobceMerckle GmbH, 89143 Blaubeuren, Německo

Tento léčivý přípravek byl schválen v členských státech evropského ekonomického prostoru pod následujícími jmény:Česká republika: Valproat-ratiopharm Chrono 300 mg/ 500 mgNěmecko: Valproinsäure-ratiopharm chrono 300/500 RetardtablettenItálie: Acido Valproico e Sodio Valproato ratiopharm 300 mg/500 mg compresse a rilascio prolungatoLucembursko: Valproinsäure-ratiopharm chrono 300/500 RetardtablettenNizozemsko: Natriumvalproaat ratiopharm chrono 300mg/500mg, tabletten met gereguleerde afgiftePolsko: Valpro-ratiopharm Chrono 300mg/500mgPortugalsko: Ácido Valpróico Ratiopharm 300 mg/500 mg comprimidos de libertação prolongadaSlovenská republika: Valpro-ratiopharm Chrono 500mgVelká Británie: ValproTek CR 300mg/500mg Tablets

Datum poslední revize textu: 12.11.2012

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls130336/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKUValproat-ratiopharm Chrono 300 mgValproat-ratiopharm Chrono 500 mgtablety s prodlouženým uvolňováním.

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍValproat-ratiopharm Chrono 300 mg Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 200 mg natrii valproas a 87 mg acidum valproicum (ekvivalentní 300 mg natrii valproas).

Valproat-ratiopharm Chrono 500 mg Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 333 mg natrii valproas a 145 mg acidum valproicum (ekvivalentní 500 mg natrii valproas).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMATableta s prodlouženým uvolňováním.Bílá podlouhlá bikonvexní potahovaná tableta s půlicí rýhou na obou stranách.Tableta může být rozdělena na dvě stejné poloviny.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

K léčbě: - generalizovaných záchvatů typu absencí, myoklonických a tonicko-klonických záchvatů- fokálních a sekundárně generalizovaných záchvatůa ke kombinované léčbě dalších forem záchvatů, jako fokálních záchvatů jednoduchých, komplexních a fokálních záchvatů se sekundární generalizací, pokud tyto typy záchvatů neodpovídají na běžnou antiepileptickou léčbu.

PoznámkaU malých dětí do 3 let včetně se přípravky obsahující kyselinu valproovou podávají jako lék první volby pouze ve výjimečných případech.

Léčba manické epizody dospělých pacientů s bipolární poruchou, u nichž není léčba lithiem tolerována nebo je kontraindikována. Pokračování léčby po manické epizodě lze zvážit u pacientů, kteří při akutní mánii odpovídali na léčbu valproátem.

4.2 Dávkování a způsob podání

PoznámkaPři změně z předchozí léčby (neprolongovanou) farmaceutickou formou na Valproat-ratiopharm Chrono musí být zajištěno udržení odpovídajících sérových hladin kyseliny valproové.

ZáchvatyDávka přípravku by měla být individuálně určována a monitorována specialistou. Stanovení dávky by mělo být primárně založeno na klinických projevech, spíše než na rutinním monitorování sérových koncentrací. Stanovení sérových hladin může pomoci v případě toxických symptomů nebo nedostatečné účinnosti (vizbod 5.2). Cílem léčby je dosáhnout absence záchvatů nejnižší možnou dávkou. K dosažení optimální účinné dávky se doporučuje pozvolné a postupné zvyšování dávky. Existují různé síly a farmaceutické formy umožňující postupné zvyšování dávkování a přesnou titraci udržovací dávky.

V monoterapii je obvyklá úvodní dávka 5-10 mg kyseliny valproové/kg váhy a tato dávka by měla být zvyšována o cca 5 mg kyseliny valproové/kg váhy každých 4-7 dní.

V některých případech se plný účinek neprojeví do 4-6 týdnů. Denní dávka by v těchto případech neměla být zvyšována příliš rychle nad obvyklé dávkování.

Obvyklá průměrná denní dávka během dlouhodobé léčby je: -

20 mg kyseliny valproové/kg váhy u dospělých a starších pacientů

-

25 mg kyseliny valproové/kg váhy u mladistvých

-

30 mg kyseliny valproové/kg váhy u dětí.

Adekvátně tomu jsou doporučeny následující udržovací denní dávky jako návod:

Věk

Tělesná hmotnost

Průměrná dávka

v mg*/den

Děti **

3-6 let

7-14 let

cca 15-25 kgcca 25-40 kg

450-600

750-1200

Mladiství

od 14 let

cca 40-60 kg

1000-1500

Dospělí

od 60 kg

1200-2100

* Údaje vycházejí z mg sodné soli valproátu** Poznámky:U dětí do 3 let věku by měly být přednostně užívány konvenční lékové formy s nižším obsahem léčivé látky (např. roztok). K léčbě dětí od 3 let je možno použít polovinu tablety přípravku Valproat-ratiopharm Chrono 300 mg.

Pokud je přípravek užíván v kombinaci nebo jako substituční léčba po předchozí medikaci, musí být dávka současně užívaného antiepileptika, zejména fenobarbitalu, neprodleně snížena. Pokud je třeba předchozí léčbu přerušit, musí se tak učinit postupným snižováním dávky.

Jelikož je účinek ostatních antiepileptik na indukci enzymů reverzibilní, měly by být monitorovány sérové hladiny kyseliny valproové 4-6 týdnů po posledním užití takového léku a denní dávka by měla být příslušně redukována.

U pacientů s renální insuficiencí nebo hypoproteinémií je třeba počítat se zvýšením množství volné kyseliny valproové v séru a v případě potřeby snížit dávku. Nicméně, klinický obraz je rozhodujícím faktorem při úpravě dávky, protože určení celkové sérové koncentrace kyseliny valproové může vést k falešným závěrům (viz bod 5.2).

Denní dávka se podává v 1-2 dílčích dávkách.

Manické epizody u bipolární poruchy Dospělí: Denní dávka by měla být stanovena a individuálně kontrolována ošetřujícím lékařem. Doporučená úvodní denní dávka je 750 mg. Mimo to byl v klinických studiích prokázán přijatelný bezpečnostní profil úvodní dávky 20 mg valproátu na kilogram tělesné hmotnosti. Lékové formy s prodlouženým uvolňováním je možné podávat jednou nebo dvakrát denně. Dávka by měla být zvyšována co možná nejrychleji až do dosažení nejnižší terapeutické dávky, která zabezpečí požadovaný klinický účinek. Denní dávka by měla být přizpůsobena klinické odpovědi pacienta tak, aby bylo možné individuálně stanovit nejnižší účinnou dávku. Průměrná denní dávka valproátu se obvykle pohybuje v rozmezí 1000 až 2000 mg. Pacienti, kterým jsou podávány denní dávky vyšší než 45 mg/kg tělesné hmotnosti, by měli být pečlivě monitorováni. Při pokračování léčby manických epizod u bipolární poruchy je třeba individuálně upravit dávkování na nejnižší možnou účinnou dávku.

Děti a mladiství: Bezpečnost a účinnost přípravku Valproat-ratiopharm Chrono 300mg a 500mg v léčbě manických epizod u bipolární poruchy nebyla hodnocena u pacientů mladších 18 let.

Způsob a trvání léčby

Tablety s prodlouženým uvolňováním by měly být užívány nejlépe 1 hodinu před jídlem (na prázdný žaludek před snídaní). V případě výskytu gastrointestinálních nežádoucích účinků v důsledku léčby by se měly tablety s prodlouženým uvolňováním užívat během jídla nebo po něm. Tablety se polykají celé nebo rozpůlené, nesmí se rozkousat, a zapíjí se dostatečným množstvím tekutiny (např. sklenicí vody).

Délka léčby je stanovena ošetřujícím lékařem.

Záchvaty:Antiepileptická léčba je vždy dlouhodobá. Specialista (neurolog, dětský neurolog) rozhoduje o titraci dávky, trvání léčby a vysazení přípravku Valproat-ratiopharm Chrono individuálně. Obecně platí, že se nemá pokoušet o snižování dávky nebo vysazení přípravku, není-li pacient bez záchvatů alespoň dva až tři roky. Vysazování přípravku se musíprovádět formou postupného snižování dávek po dobu jednoho až dvou let. Děti mohou dávce stanovené na kg tělesné hmotnosti postupně „odrůst“. Úprava dávky není nezbytná, pokud se EEG nálezy nezhoršují.

Zkušenosti s dlouhodobou léčbou přípravkem Valproat-ratiopharm Chrono jsou omezené, zejména u dětí mladších 6 let.

4.3 Kontraindikace

Přípravek Valproat-ratiopharm Chrono nesmí být užíván za následujících okolností:- přecitlivělost na léky obsahující kyselinu valproovou nebo na pomocné látky přípravku - osobní nebo rodinná anamnéza jaterního onemocnění nebo vážná aktivní jaterní nebo pankreatická

dysfunkce

- jaterní dysfunkce s fatálními následky u sourozenců během léčby kyselinou valproovou- porfyrie- poruchy koagulace- defekt v cyklu močoviny (viz bod 4.4)

4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Upozornění

Vážné poškození jater se vyskytuje méně často, poškození slinivky břišní se vyskytuje zřídka. Nejčastěji jsou postiženi kojenci a malé děti do 3 let věku, trpící vážnými epileptickými záchvaty, zejména když je kyselina valproová kombinována s jinými antikonvulzivními léky nebo tyto děti mají současně poškození mozku, mentální retardaci nebo hereditární metabolické onemocnění. U této skupiny pacientů by měla být kyselina valproová podávána se zvláštní opatrností a v monotrerapii. Ve většině případů je poškození jater pozorováno během prvních šesti měsíců léčby, zejména mezi druhým a dvanáctým týdnem.Zkušenosti ukazují, že ve věku nad 3 roky (a u všech pacientů nad 10 let) významně klesá frekvence onemocnění jater.Průběh onemocnění může být letální. Současný výskyt hepatitidy a pankreatitidy zvyšuje riziko letálního průběhu.

Sebevražedné myšlenky nebo zhoršení klinického stavuU pacientů, kterým byla podávána antiepileptika v různých indikacích, byly hlášeny případy sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných klinických studií kontrolovaných placebem, ve kterých byla hodnocena antiepileptika, rovněž prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a chování. Mechanismus tohoto rizika není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika u přípravku Valproat-ratiopharm Chrono. Proto by u pacientů měly být sledovány příznaky sebevražedných představ či chování a zvážena vhodná léčba. Pacienti (a osoby poskytující pacientům péči) by měli být upozorněni na to, že v případě výskytu symptomů sebevražedného myšlení či chování, by měli vyhledat lékařskou pomoc.

Známky hepatálního a/nebo pankreatického poškozeníZávažnému nebo letálnímu hepatálnímu a/nebo pankreatickému poškození mohou předcházet nespecifické příznaky jako je vzestup frekvence/závažnosti záchvatů, porucha vědomí se zmateností, agitovanost, poruchy hybnosti, malátnost, astenie, ztráta chuti k jídlu, averze k běžné potravě nebo valproové kyselině, nauzea, zvracení, bolesti břicha, letargie a – zejména v případě poškození jater - hematomy, epistaxe a lokální nebo generalizované edémy. Pacienti, zejména kojenci a batolata by měli být pečlivě monitorováni s ohledem na tyto příznaky. Jestliže tyto příznaky pokračují nebo jsou závažnější, musí být kromě pečlivého klinického vyšetření provedeny příslušné laboratorní testy (viz dále opatření pro časnou detekci).Ošetřující lékař by se neměl spoléhat pouze na laboratorní nálezy, které totiž nemusí být ve všech případech mimo normální limity. Zejména po počáteční léčbě mohou být jaterní enzymy zvýšeny nezávisle na poškozené funkci jater. Proto je pro posouzení laboratorních nálezů vždy nejdůležitější anamnéza a klinický obraz.

Opatření pro časnou detekci poškození jater/pankreatuPřed zahájením léčby by měla být provedena následující vyšetření: podrobná anamnéza, se zvláštním důrazem na metabolické poruchy, hepatopatie, pankreatické afekce a koagulopatie, klinické vyšetření a laboratorní testy (např. PTT, fibrinogen, koagulační faktory, INR, celkové bílkoviny, krevní obraz včetně trombocytů, bilirubin, ALT, AST, gama-GT, lipáza, alfa-amyláza, glukóza v krvi). Čtyři týdny po zahájení léčby by měly být zkontrolovány laboratorní testy hodnotící koagulační parametry jako je INR a PTT, ALT, AST, bilirubin a amyláza.U dětí, které nemají abnormální klinické příznaky, by měl být při každém dalším klinickém vyšetřenízkontrolován krevní obraz včetně trombocytů, ALT a AST.

U pacientů, kteří nemají klinické nálezy, ale mají patologické hodnoty laboratorních testů po 4 týdnech léčby, by měly být další tři kontroly provedeny v nejdéle dvoutýdenních intervalech a potom každý měsíc po dobu prvních 6 měsíců léčby.

U pacientů ≥ 15 let a u dospělých se požadují kontroly klinického a laboratorního vyšetření před začátkem léčby a dále každý měsíc po dobu prvních 6 měsíců léčby.

Obecně platí, že po 12 měsících léčby bez jakýchkoliv abnormálních příznaků jsou dostatečná 2-3 lékařská vyšetření ročně. Rodiče je třeba poučit o možných příznacích poškození jater/pankreatu a pokud zaznamenají jakékoliv neobvyklé klinické příznaky, měli by to neprodleně oznámit ošetřujícímu lékaři bez ohledu na časový rozpis kontaktů.

Objeví-li se některý z následujících příznaků, je třeba vzít do úvahy neprodlené přerušení léčby:-

nevysvětlitelné zhoršení celkového stavu

-

klinické projevy poruch jater a pankreatu

-

porucha koagulace

-

více než 2-3 násobné zvýšení ALT nebo AST, i při absenci klinických příznaků (je třeba uvažovat o indukci enzymů způsobené současně užívanými léky)

-

lehké (1-1½ násobné) zvýšení ALT nebo AST se současnou akutní febrilní infekcí

-

vážné poruchy parametrů srážlivosti

-

výskyt na dávce nezávislých nežádoucích účinků

Další upozornění:Souběžné užívání kyseliny valproové/valproátu sodného s přípravky s obsahem karbapenemu se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Metabolická onemocnění, zejména hereditární enzymopatiePokud je podezření na poruchu cyklu močoviny, mělo by být provedeno před zahájením léčby kyselinou valproovou vyšetření metabolismu močoviny z důvodu rizika vzniku hyperamonémie (viz také bod 4.3). Objeví-li se příznaky jako apatie, somnolence, zvracení, hypotenze nebo zvýšení frekvence záchvatů, je třeba vyšetřit sérové hladiny amoniaku a kyseliny valproové a v případě potřeby by měla být snížena dávka nebo vysazena léčba přípravkem Valproat-ratiopharm Chrono. Pokud je třeba kyselinu valproovou náhle vysadit,

doporučuje se přerušit podávání přípravku

Vaplroat-ratiopharm Chrono za současného podání vhodné

dávky jiného antiepileptika.

Po zahájení léčby přípravky obsahujícími kyselinu valproovou se může objevit mírná nevolnost, někdy spojená se zvracením a ztrátou chuti k jídlu, která je reverzibilní a obvykle vymizí sama nebo po snížení dávky.

Hematologická upozorněníDoporučuje se monitorování krevního obrazu včetně počtu krevních destiček, doby krvácivosti a koagulačních testů před začátkem léčby, před chirurgickým výkonem nebo dentální operací a v případech výskytu spontánních hematomů nebo krvácení (viz bod 4.8). V případě současného podávání antagonistů vitaminu K se doporučují pečlivé kontroly INR.

Poškození kostní dřeněPacienti s předchozím poškozením kostní dřeně musí být přísně monitorováni.

Reakce imunitního systémuKyselina valproová může vzácně indukovat systémový lupus erythematosus a u již existujícího systémového lupus erythematosus může vyvolat jeho vzplanutí. Proto je třeba u pacientů se systémovým lupus erythematosus zvážit přínosy podávání přípravku Valproat-ratiopharm Chrono ve srovnání s možnými riziky. Kombinace lamotriginu a kyseliny valproové zvyšuje riziko (závažných) kožních reakcí, zejména u dětí.

Renální insuficience a hypoproteinémieU pacientů s renální insuficiencí nebo hypoproteinémií je třeba vzít do úvahy zvýšení hladin kyseliny valproové ve volné formě v séru a příslušně snížit dávky.

Zvýšení tělesné hmotnostiPacienti by měli být poučení o možném zvýšení tělesné hmotnosti a možných opatřeních její kontroly. Zvýšení tělesné hmotnosti představuje rizikový faktor pro vznik syndromu polycystických ovarií, proto je třeba přírůstek váhy pečlivě monitorovat.

Hormony štítné žlázyV závislosti na plazmatické koncentraci může valproát vytěsnit hormony štítné žlázy z jejich vazebných míst na plazmatické proteiny a zvýšit jejich metabolismus, což může vést k falešnému předpokladu diagnózy hypothyroidismu.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Pokud je Valproat-ratiopharm Chrono užíván v kombinaci s dalšími antikovulzivy, může se projevit aditivní účinek na sérovou koncentraci léku.

Na kyselinu valproovou působí:

Antiepileptika indukující enzymy, jako fenobarbital, fenytoin, primidon a karbamazepin, zvyšují eliminaci kyseliny valproové a tím snižují její účinek.Je třeba brát v úvahu, že ještě po dobu 2 týdnů po ukončení léčby těmito induktory může být zvýšená koncentrace kyseliny valproové v plazmě.

Felbamat způsobuje na dávce závislé 18% lineární zvýšení sérové koncentrace volné formy kyseliny valproové.

Meflochin zvyšuje hladinu kyseliny valproové a také má potenciál vyvolat záchvaty. Souběžné použití může být příčinou epileptických záchvatů.

Snížení hladiny kyseliny valproové bylo hlášeno při souběžném podávání s karbapenem, s výsledkem 60-100% snížení hladiny kyseliny valproové během dvou dnů. Vzhledem k rychlému nástupu a rozsahu poklesu, je souběžné podávání přípravků s obsahem karbapenemu u pacientů stabilizovaných na kyselinu valproovou považováno za nezvládnutelné, a proto je třeba se souběžnému používání vyhnout (viz bod 4.4).

Sérová koncentrace kyseliny valproové může být zvýšena současným podáním cimetidinu, erytromycinu a fluoxetinu. Ale existují i zprávy o případech, kdy byly sérové koncentrace kyseliny valproové po současném podání s fluoxetinem sníženy.

Současné užívání kyseliny valproové s antikoagulancii nebo kyselinou acetylsalicylovou může zvýšit tendenci ke krvácení. Kyselina acetylsalicylová též snižuje vazbu kyseliny valproové na plazmatické bílkoviny.Léky obsahující kyselinu valproovou by neměly být podávány současně s kyselinou acetylsalicylovou při léčbě horečky a bolesti, zejména u kojenců a batolat. Pokud jsou podávány současně, doporučuje se pravidelné monitorování koagulačních parametrů.

Kyselina valproová ovlivňuje:

Zvýšené koncentrace fenobarbitalu způsobené kyselinou valproovou mají zvláštní klinický význam. Mohou vyústit v hlubokou sedaci (zejména u dětí). V takových případech by měly být sníženy dávky fenobarbitalu nebo primidonu (primidon je částečně metabolizován na fenobarbital). Zejména během prvních 15 dnů kombinované léčby se doporučuje pečlivé monitorování.

U pacientů již léčených fenytoinem může přidání přípravku Valproat-ratiopharm Chrono nebo zvýšení jeho dávky způsobit zvýšení volné formy fenytoinu (koncentrace účinné frakce nevázané na plazmatické bílkoviny) bez zvýšení sérových hladin celkového fenytoinu. Toto může zvýšit riziko nežádoucích účinků, zejména poškození mozku (viz bod 4.8).

Při současném užívání kyseliny valproové s karbamazepinem byly popsány symptomy, které mohou být způsobeny potenciací toxického účinku karbamazepinu kyselinou valproovou. Zejména na začátku kombinované léčby je indikováno klinické monitorování a v případě potřeby úprava dávky.

U zdravých dobrovolníků valproát vytěsňoval diazepam z vazebných míst na plazmatickém albuminu a inhiboval jeho metabolizmus. Při kombinované léčbě může být zvýšená koncentrace nevázaného diazepamu, plazmatická clearance a distribuční objem volného diazepamu mohou být sníženy (o 25% a 20%). Poločas zůstává přesto nezměněn.

U zdravých subjektů způsobovala současná léčba valproátem a lorazepamem pokles plazmatické koncentrace lorazepamu až o 40%.

U dětí mohou být po současném podání klonazepamu s kyselinou valproovou zvýšené sérové hladiny fenytoinu.

Kyselina valproová inhibuje metabolizmus lamotriginu a proto může být nezbytná pozdější úprava jeho dávky. Kombinace lamotriginu s kyselinou valproovou může zvyšovat riziko (vážných) kožních reakcízejména u dětí. Izolovaně se vyskytly vážné kožní reakce do 6 týdnů od zahájení kombinované léčby. Tyto reakce ustoupily částečně po přerušení léčby uvedenými přípravky a po odpovídající léčbě kožních reakcí.

Kyselina valproová může zvyšovat sérové hladiny felbamatu o cca 50%.

Metabolizmus a vazba dalších léčivých látek, jako např. kodeinu, na proteiny jsou ovlivněny.

Při kombinaci s barbituráty, neuroleptiky a antidepresivy může kyselina valproová potencovat centrálně tlumivý účinek těchto látek. Pacienti užívající tyto kombinace by proto měly být pod pečlivým dohledem a v případě potřeby se jim upraví dávky.

Jelikož je kyselina valproová částečně metabolizována na ketolátky, je třeba vzít do úvahy možnost falešně pozitivní reakce na ketolátky u diabetických pacientů s podezřením na ketoacidózu.

Kyselina valproová může zvyšovat sérové koncentrace zidovudinu, které mohou vést ke zvýšení toxicity zidovudinu.

Další interakce:Současné podávání topiramátu a kyseliny valproové bylo spojeno s hyperamonemií s nebo bez encefalopatie u pacientů, kteří tolerovali samostatné podávání těchto přípravků. Tento nežádoucí účinek nevzniká v důsledku farmakokinetické interakce. Doporučuje se sledovat hladinu amoniaku v krvi u pacientů, u nich došlo k podchlazení. Ve většině případů došlo k odeznění příznaků po ukončení společné léčby oběma přípravky.

Účinek perorálních kontraceptiv není kyselinou valproovou narušen, protože tato látka nemá indukční účinek na enzymy.

Potenciálně hepatotoxické léčivé látky a alkohol mohou zvýšit hepatotoxicitu kyseliny valproové.

Po současném podání kyseliny valproové a klonazepamu se u pacientů se záchvaty absence v anamnéze objevil stav absencí.

U jedné pacientky se schizoafektivní poruchou se po současném podání kyseliny valproové, sertralinu a risperidonu objevila katatonie.

4.6 Těhotenství a kojení

ZáchvatyExpozice kyselině valproové během prvního a začátku druhého trimestru těhotenství je v kauzální souvislosti se zvýšením rizika defektu nervové trubice (spina bifida, meningomyelokéla atd.), s dalšími defekty ve střední linii, jako je hypospadie u chlapců a s kostními a kardiálními anomáliemi. Podobná incidence takových malformací je rovněž pozorována u jiných antiepileptik. Bilaterální aplazie radia se jeví jako vzácný, ale specifický účinek kyseliny valproové. Užívání přípravku během těhotenství též souvisí se zvýšenou incidencí anomálií, jako faciální dysmorfie, včetně spojení s mentální retardací a anomáliemi prstů na rukou i nohou a nehtů. Před zahájením léčby by měly být ženy ve fertilním věku poučeny o potřebě plánovat a monitorovat případné těhotenství. Kyselina valproová přechází placentární barierou a ve fetální plazmě dosahuje vyšších koncentrací než v mateřské plazmě. Pokud je podávání valproátu během těhotenství nezbytné, musí být přípravek podáván v nejnižší možné dávce, která je ještě účinná při kontrole záchvatů, zejména v prvním trimestru. Jelikož malformace jsou s velkou pravděpodobností způsobeny vrcholy plazmatických koncentrací, musí být u žen, které mohou otěhotnět a určitě u těhotných mezi 20.- 40. dnem po početí, denní dávka podávána v několika malých dílčích dávkách v průběhu dne. Kromě toho je třeba pravidelně monitorovat plazmatické koncentrace, jelikož i při konstantní dávce může dojít k jejich značnému kolísání. Více malformací bylo pozorováno při plazmatických koncentracích nad 70 ug/ml a v denních dávkách vyšších než 1000 mg. Nebylo však potvrzeno, že by příznaky teratogenity při vývoji nervové tkáně byly závislé na výši podané dávky Kombinace s dalšími antiepileptiky může zvyšovat riziko malformací. Pokud je to možné, měla by být kyselina valproová podávána v monoterapii. Od samého počátku těhotenství a pokud možno už při plánování těhotenství je třeba užívat kyselinu listovou. Doporučuje se provádět prenatální diagnostická opatření (ultrazvuk, test na alfafetoprotein) k zjištění případného poškození plodu. Existují údaje o poruchách srážlivosti (hemorhagický syndrom), které se vyskytly u novorozenců matek léčených během těhotenství kyselinou valproovou. Tento syndrom je způsoben hypofibrinogenémií. Rovněž byla popsána úmrtí způsobená kompletní absencí fibrinu. Hypofibrinogenémie se může objevit společně s poklesem hladin koagulačních faktorů. Nicméně, tento syndrom se musí odlišit od poklesu koagulačníchfaktorů dependentních na vitaminu K, který je způsoben induktory enzymů, jako je fenobarbital. Proto je třeba u novorozenců monitorovat počet trombocytů, hladiny fibrinogenu, koagulační faktory a provádět koagulační testy.

Byly popsány abstinenční příznaky, které se projevily u novorozenců matek léčených kyselinou valproovou. Léčba kyselinou valproovou během těhotenství nesmí být přerušena bez konzultace s lékařem, jelikož každé náhlé přerušení léčby nebo nekontrolované snížení dávky může vést u těhotné ženy k epileptickým záchvatům, které mohou poškodit jak matku, tak i nenarozené dítě.

Manické epizody u bipolární poruchy Přípravek Valproat-ratiopharm Chrono by neměl být používán během těhotenství a u žen ve fertilním věku, pokud to není nezbytně nutné (tj. v situacích, kde jiné léčby jsou neúčinné nebo nejsou tolerovány). Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby účinnou antikoncepci.

Kyselina valproová je vylučována do mateřského mléka. Protože byla zjištěna pouze velmi malá množství, nepředstavuje to obecně riziko pro dítě a přerušení kojení není obvykle nezbytné.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Zejména na začátku léčby přípravkem Valproat-ratiopharm Chrono, pokud jsou podávány vyšší dávky nebo v kombinaci s centrálně působícími léky, se mohou objevit účinky na centrální nervový systém, např. ospalost nebo zmatenost, které mohou ovlivnit reakce tak, že schopnost řízení vozidel, obsluhování strojů nebo provádění činností s rizikem pádu nebo nehody, je narušena, bez ohledu na stávající onemocnění. Tento účinek je zesílen při současném požívání alkoholu.

4.8 Nežádoucí účinky

Velmi časté

≥ 1/10

Časté

≥ 1/100 až 1/10

Méně časté

≥ 1/1 000 až1/100

Vzácné

≥ 1/10 000 až, 1/1 000

Velmi vzácné

 1/10 000

Není známo

z dostupných dat nelze odhadnout

Poruchy krve a lymfatického systému Časté: Trombocytopenie nebo leukopenie. Tyto jsou často kompletně reverzibilní, když terapie pokračuje a vždy po vysazení kyseliny valproové.

Méně časté: Periferní edém, krvácení.

Vzácné:Snížení fibrinogenu, většinou bez klinických příznaků, a zvláště při vysokých dávkách (valproát sodný má inhibiční účinek na druhou fázi agregace destiček).

Velmi vzácné: Poškození funkce kostní dřeně, které může vést k lymfopenii, neutropenii, pancytopenii nebo

anémii či agranulocytóze.

Prodloužená doba krvácivosti jako důsledek snížené koncentrace fibrinogenu, poruchy agregace destiček

a/nebo trombocytopatie způsobená deficitem VII/Von Willebrandova faktoru (viz bod 4.4).

Poruchy imunitního systému Vzácné: Lupus erytematodes

Není známo:Angoiedém, vyrážka po podání léku s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS syndrom)

Poruchy metabolizmu a výživy Velmi časté: Izolovaná a mírná hyperamonemie bez změn jaterních funkcí, která nevyžaduje přerušení léčby.

Byly též zaznamenány případy hyperamonemie, které byly provázeny neurologickými příznaky. V těchto

případech je třeba provést další vyšetření (viz také body 4.3 a 4.4).

Časté: Na dávce závislé zvýšení nebo snížení tělesné hmotnosti a zvýšení nebo ztráta chuti k jídlu.

Velmi vzácné:Hyponatrémie

Není známo:Syndrom nepřiměřené sekrece ADH (SIADH)

V klinické studii zahrnující 75 dětí byla zjištěna snížená aktivita biotinidázy během léčby přípravky

s obsahem kyseliny valproové. Byl též zaznamenán deficit biotinu.

Psychiatrické poruchy Méně časté: Podrážděnost, hyperaktivita a zmatenost, zejména na začátku léčby.

Byly pozorovány halucinace.

Poruchy nervového systému Časté: Ospalost, třes nebo parestézie v závislosti na podané dávce. Při kombinované léčbě s jinými antiepileptiky byly často pozorovány únava a somnolence, apatie a ataxie .

Méně časté: Bolest hlavy, spasticita, ataxie, zejména na začátku léčby. Krátce po užívání léků s obsahem

kyseliny valproové byly pozorovány encefalopatie. Patogeneze nebyla stanovena, encefalopatie je reverzibilní po vysazení léčby. V některých případech byly popsány zvýšené hladiny amoniaku a při kombinaci s fenobarbitalem zvýšené hladiny fenobarbitalu.

Méně časté jsou také případy stuporu někdy se stupňujícího v kóma, zvláště ve spojení se zvýšeným počtem

záchvatů. Příznaky odezněly po snížení dávky nebo po vysazení přípravku. Většina těchto případů se objevila v průběhu kombinované terapie (zvláště s fenobarbitalem) nebo následně po rychlém zvýšení dávky.

Vzácné: Zejména při vysokých dávkách nebo při kombinaci s jinými antiepileptiky, byla popsána chronická

encefalopatie s neurologickými příznaky a poruchami funkce mozkové kůry. Patogeneze těchto poruch nebyla dosud objasněna.

Velmi vzácné: Demence v souvislosti s cerebrální atrofií, reverzibilní po vysazení léku.

Byl popsán výskyt reverzibilního Parkinsonova syndromu.

Při dlouhodobé léčbě kyselinou valproovou v kombinaci s jinými antiepileptiky, zejména fenytoinem, se

mohou objevit známky poškození mozku (encefalopatie): zvýšení počtu záchvatů, ztráta elánu, stupor, svalová slabost (svalová hypotonie), poruchy motoriky (choreoidní dyskinéze) a závažné generalizované změny EEG.

Není známo: sedace, extrapyramidové poruchy

Poruchy ucha a labyrintu Byl pozorován tinitus. Byla popsána reverzibilní nebo ireverzibilní ztráta sluchu, i když nebyla stanovena kauzální souvislost

s užíváním léků obsahujících kyselinu valoproovou.

Cévní poruchy Vzácné: Vaskulitida.

Gastrointestinální poruchy Méně časté: Hypersalivace, průjem. Zvláště na začátku léčby byly zaznamenány zažívací poruchy (nauzea,

bolest žaludku), které obvykle ustoupily za několik dnů, i když léčba pokračovala.

Vzácné: Poškození pankreatu, někdy s fatálním koncem (viz bod 4.4).

Poruchy jater a žlučových cest Méně časté: Nezávisle na dávce se může objevit závažná (někdy fatální) jaterní dysfunkce. U dětí, zejména

při kombinované léčbě s jinými antiepileptiky, je riziko jaterního poškození výrazně zvýšené (viz bod 4.4).

Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: Přechodné vypadávání vlasů v závislosti na dávce, řídnutí vlasů.

Vzácné: Erythema multiforme.

Velmi vzácné: Závažné kožní reakce (Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza nebo

Lyellův syndrom).

Poruchy ledvin a močových cest Vzácné: Fanconiho syndrom (metabolická acidóza, fosfaturie, aminoacidurie, glykosurie), který byl

reverzibilní po vysazení kyseliny valproové.

U dětí byla pozorována enuréza.

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Časté: nepravidelná menstruace

Vzácné: Amenorea, dysmenorea, zvýšené hladiny testosteronu a polycystická ovaria.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi vzácné: Hypotermie, která byla reverzibilní po vysazení kyseliny valproové

4.9 Předávkování

Kdykoliv je zjištěna intoxikace, je třeba uvažovat o možnosti mnohočetné intoxikace, například o požitíněkolika léků v sebevražedném úmyslu.

Při terapeutických sérových hladinách (50-100 μg/ml) vykazuje kyselina valproová relativně nízkou toxicitu. Velmi vzácně se vyskytla akutní intoxikace kyselinou valproovou u dětí i dospělých při sérových hladinách nad 100 μg/ml.

Ve vědecké literatuře byly popsány jednotlivé případy akutního i chronického předávkování s fatálním koncem.

Příznaky předávkováníIntoxikace se projevuje zmateností, sedací, někdy vedoucí ke komatu, svalovou slabostí, hyporeflexií a areflexií. V jednotlivých případech byla hlášena hypotenze, mióza, kardiovaskulární a respirační poruchy, otok mozku, metabolická acidóza a hypernatrémie. U dospělých i dětí způsobily vysoké sérové hladiny neurologické poruchy, jako je zvýšená tendence k záchvatům a změny chování.

Léčba předávkováníNení známo specifické antidotum. Klinická opatření zahrnují snahu o eliminaci toxinu a podporu vitálních funkcí.Pokud je to možné, do 30 minut po požití by mělo být vyvoláno zvracení, proveden výplach žaludku nebo podáno aktivní uhlí. Výplach žaludku lze provést do 10 - 12 hodin po předávkování. Nezbytný je intenzivní monitoring. Hemodialýza a forsírovaná diuréza mohou být účinné. Peritoneální dialýza je méně efektivní.

Nejsou dostatečné zkušenosti umožňující zhodnotit účinnost perfúze krve přes aktivní uhlí nebo kompletní substituce plazmy a transfúze. Proto se zejména u dětí doporučuje intenzivní péče s monitorováním sérových koncentrací, avšak bez specifických detoxikačních procedur. V jednom případě byla popsána účinnost intravenózně podaného naloxonu při zastřeném vědomí.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptika, deriváty mastných kyselin

ATC kód: N03AG01

Kyselina valproová je antiepileptikum bez strukturální podobnosti s jinými antikonvulzívy.Nejpravděpodobnějším mechanizmem účinku kyseliny valproové je potenciace GABA-zprostředkované inhibice prostřednictvím presynaptického účinku na GABA metabolizmus a/nebo přímý postsynaptický účinek na iontové kanály neuronální membrány.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Kyselina valproová je velmi málo rozpustná ve vodě (1:800), její sodná sůl je vysoce rozpustná (1:0,4).

Absorpce

Po perorálním podání je kyselina valproová a její sodná sůl rychle a téměř úplně absorbovánav gastrointestinálním traktu.

Sérové hladiny, vazba na plazmatické proteiny, distribuceČas k dosažení vrcholů koncentrací v séru závisí na galenické formě.

Valproat-ratiopharm Chrono 300 mg Ve studii s jednou dávkou podanou po jídle s vysokým obsahem tuku bylo maximální koncentrace v séru dosaženo přibližně za 5-12 hodin po užití tablet s prodlouženým uvolňováním. Po dávce 300 mg byly naměřeny maximální sérové koncentrace 10-29 μg/ml.

Valproat-ratiopharm Chrono 500 mg Ve studii s jednou dávkou podanou po jídle s vysokým obsahem tuku bylo maximální koncentrace v séru dosaženo přibližně za 4-24 hodin po užití tablet s prodlouženým uvolňováním. Po dávce 500 mg byly naměřeny maximální sérové koncentrace 17-42 μg/ml.

Existuje téměř lineární závislost mezi dávkou tablet s prodlouženým uvolňováním a koncentrací v séru.

Průměrné terapeutické rozmezí sérových koncentrací je 50-100 μg/ml. Nežádoucí účinky, včetně intoxikace, jsou pravděpodobnější při koncentraci nad 100 μg/ml. Ustálené hladiny v séru je dosaženo obvykle během 3-5 dnů (5krát poločas).

V mozkomíšním moku jsou koncentrace kyseliny valproové v souladu s volnou frakcí kyseliny valproové v plazmě.

Distribuční objem je závislý na věku a je obvykle 0,13-0,23 l/kg ; u mladších pacientů je 0,13-0,19 l/kg.

Kyselina valproová se z 90-95% váže na plazmatické bílkoviny, zejména na albumin. Při vysokých dávkách je vazba redukována. U starších pacientů a u pacientů s poruchou funkce jater a ledvin je vazba na plazmatické bílkoviny nižší. V jedné studii byly u pacientů se signifikantně sníženou funkcí ledvin pozorovány vyšší hodnoty volné účinné látky (8,5% až 20%).

Celková koncentrace kyseliny valproové, sestávající z volné frakce a frakce vázané na proteiny, může být do velké míry nezměněna v přítomnosti hypoproteinémie, ale může též být snížená díky zvýšenému metabolizmu volné frakce.

Metabolizmus, eliminaceBiotransformace zahrnuje glukuronidaci a β (beta), ω (omega) a ω-1(omega-1) oxidaci. Přibližně 20% podané dávky je vyloučeno renální exkrecí jako ester-glukuronid v moči. Existuje více než 20 metabolitů, z čehož metabolity vznikající omega-oxidací, jsou považovány za hepatotoxické. Méně než 5% kyseliny valproové je vylučováno močí v nezměněné formě. Hlavním metabolitem je kyselina 3-keto-valproová, která se objevuje v moči ve 3-60%. Tento metabolit má antikonvulzivní účinek u myší, ale u lidí nebyl tento účinek potvrzen.

Plazmatická clearance, plazmatický poločasV jedné studii byla zjištěna plazmatická clearence u epileptiků 12,7 ml/min. U zdravých dobrovolníků je 5-10 ml/min a je zvýšená při současném podání antiepileptik indukujících enzymy.

V monoterapii zůstává průměrný plazmatický poločas při dlouhodobé terapii konstantní - 12-16 hodin .

V kombinaci s jinými přípravky (např. primidon, fenytoin, fenobarbital a karbamazepin) je poločas snížen na 4-9 hodin v závislosti na indukci enzymů.

U novorozenců, kojenců a batolat do 18 měsíců věku byly popsány poločasy mezi 10 a 67 hodin. Nejdelší poločasy byly pozorovány bezprostředně po narození. Ve věku nad 2 měsíce se hodnoty poločasů přibližují hodnotám u dospělých.

U pacientů s onemocněním jater je poločas prodloužen. Při předávkování byly zaznamenány poločasy do 30 hodin.

Během těhotenství narůstá distribuční objem ve třetím trimestru a odpovídá vzestupu renální i hepatální clearance s možným poklesem sérové koncentrace při stejné dávce.

Rovněž je třeba vzít do úvahy, že vazba na plazmatické proteiny se může během těhotenství měnit a může se zvětšit volná (terapeuticky aktivní) frakce kyseliny valproové.

Vylučování do mateřského mlékaKyselina valproová prochází placentární barierou a je vylučována do mateřského mléka. Při ustáleném stavu představují koncentrace v mateřském mléce přibližně 10% sérových koncentrací.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Při sledování chronické toxicity byly při vysokých dávkách (250 mg/kg u potkanů, 90 mg/kg u psů) popsány testikulární atrofie, degenerace ductus deferens a nedostatečná spermatogeneze, plicní a prostatické změny.

Testy na mutagenitu na bakteriích, potkanech a myších byly negativní.

Dlouhodobé studie byly prováděny na potkanech a myších. Při velmi vysokých dávkách byla pozorována zvýšená incidence subkutánních fibrosarkomů u samců potkanů. Ve studiích na zvířatech vykazovala kyselina valproová teratogenitu.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety: Hypromelosa 2910/4000, hypromelosa 2506/15000, draselná sůl acesulfamu, koloidní hydratovaný oxid křemičitý,Potahová vrstva: natrium-lauryl-sulfát, dibutyl-sebakát, kopolymer methakrylátu butylovaného bazického, magnesium-stearát, oxid titaničitý.

6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti 3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Valproat-ratiopharm Chrono 300 mg Blistr z potahované Al/Al fólie: 20, 30, 50, 60, 90, 100, 200, 500 (nemocniční balení 10x50) tablet s prodlouženým uvolňováním. Valproat-ratiopharm Chrono 500 mg

Blistr z potahované Al/Al fólie:20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 120, 200, 500 (nemocniční balení 10x50) tablet s prodlouženým uvolňováním.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci) Žádné zvláštní požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACIratiopharm GmbH, 89079 Ulm, Německo

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)Valproat-ratiopharm Chrono 300 mg: 21/431/06-CValproat-ratiopharm Chrono 500 mg: 21/432/06-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE8.11.2006/2.6.2011

10. DATUM REVIZE TEXTU

12.11.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

Krabička na blistry

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Valproat-ratiopharm Chrono 300 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Valproat-ratiopharm Chrono 500 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Natrii valproas (jako natrii valproas a acidum valproicum)

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

300mg:Jedna tableta obsahuje: 200 mg natrii valproas a 87 mg acidum valproicum (odpovídá celkem 300 mg natrii valproas)500mg:Jedna tableta obsahuje: 333 mg natrii valproas a 145 mg acidum valproicum (odpovídá celkem 500 mg natrii valproas)

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

300mg:20, 30, 50, 60, 90, 100, 200, 500 (10x50) tablet s prodlouženým uvolňováním500mg:20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 120, 200, 500 (10x50) tablet s prodlouženým uvolňováním

5.

ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ratiopharm GmbH, Ulm, Německo

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

300mg:21/431/06-C500mg:21/432/06-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Valproat-ratiopharm Chrono 300 mg Valproat-ratiopharm Chrono 500 mg

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

Blistry / Valproat-ratiopharm Chrono 300 mg

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Valproat-ratiopharm Chrono 300 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Natrii valproas (jako natrii valproas a acidum valproicum)

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ratiopharm GmbH, Ulm, Německo

3.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

4.

ČÍSLO ŠARŽE <, KÓD DÁRCE A KÓD LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU>

Č. šarže:

5.

JINÉ

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

Blistry / Valproat-ratiopharm Chrono 500 mg

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Valproat-ratiopharm Chrono 500 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Natrii valproas (jako natrii valproas a acidum valproicum)

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ratiopharm GmbH, Ulm, Německo

3.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

4.

ČÍSLO ŠARŽE <, KÓD DÁRCE A KÓD LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU>

Č. šarže:

5.

JINÉ