Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp. zn. sukls19815/2010, sukls19816/2010

a přílohy k sp. zn. sukls201592/2009, sukls201593/2009

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Valproat Chrono Sandoz 300 mg

Valproat Chrono Sandoz 500 mg

natrii valproas / acidum valproicum

tablety s prodlouženým účinkem

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.

 Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. Máte-li případně další otázky, zeptejte se, prosím, svého lékaře nebo lékárníka. Tento přípravek byl předepsán Vám, a proto jej nedávejte žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to

i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

 Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete

jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:

1.

CO JE PŘÍPRAVEK VALPROAT CHRONO SANDOZ A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Přípravek Valproat Chrono Sandoz patří do skupiny léčiv nazývaných antiepileptika. Tato léčiva potlačují záchvaty křečí u epilepsie.

Přípravek Valproat Chrono Sandoz se používá u určitých forem epilepsie, jako jsou:

 určité formy krátkodobého bezvědomí v důsledku poruchy mozku (petit mal) náhlý svalový stah (myoklonie) rytmické záchvaty svalových stahů doprovázené svalovým napětím (grand mal) kombinované formy výše uvedených poruch záchvaty, při kterých dochází ke ztrátě svalového napětí (atonie).

Přípravek Valproat Chrono Sandoz lze rovněž užívat u epilepsie, která nereaguje dostatečně na jiná antiepileptika, jako například:

 epilepsie, která není doprovázena pohyby nebo svalovým napětím epilepsie se symptomy ovlivňujícími smyslové vnímání, stejně jako se symptomy vzniklými

v souvislosti s vědomými pohyby.

Přípravek Valproat Chrono Sandoz se může užívat samostatně i v kombinaci s jinými přípravky určenými k léčbě epilepsie.

1. Co je přípravek Valproat Chrono Sandoz a k čemu se používá 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Valproat Chrono Sandoz užívat 3. Jak se přípravek Valproat Chrono Sandoz užívá 4. Možné nežádoucí účinky5. Uchovávání přípravku Valproat Chrono Sandoz6. Další informace

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK VALPROAT CHRONO SANDOZ UŽÍVAT

Neužívejte přípravek Valproat Chrono Sandoz

 jestliže jste přecitlivělý(á), alergický(á) na valproát sodný a/nebo kyselinu valproovou nebo na

kteroukoliv další složku tablet

 jestliže máte poruchu funkce jater nebo pankreatu  jestliže se u vás nebo u kohokoli v rodině vyskytla těžká porucha jater, zejména v souvislosti

s užíváním léků

 jestliže máte onemocnění způsobené poruchou červeného krevního barviva (porfyrie) jestliže jste náchylný(á) ke krvácení.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Valproat Chrono Sandoz je zapotřebí

 jestliže musíte podstoupit chirurgický nebo dentální výkon a v případech spontánní tvorby modřin

a krvácení (viz “Možné nežádoucí účinky”), by Vám měl Váš lékař monitorovat krevní obraz

 pokud se přípravek Valproat Chrono Sandoz podává kojencům a dětem do tří let s těžkou formou

epilepsie (zejména v případě anomálií mozku, mentální retardace, některých genetických a/nebo známých metabolických poruch); během prvních 6 měsíců léčby existuje zvýšené riziko jaterních intoxikací, zejména u malých dětí. Riziko jaterních intoxikací je vyšší zejména při léčběv kombinaci s jinými antiepileptiky

 jestliže se u Vás při léčbě přípravkem Valproat Chrono Sandoz objevily potíže, jako je tělesná nebo

duševní slabost, ztráta chuti k jídlu (anorexie), apatie, ospalost, opakované zvracení, bolest břicha,recidivy nebo zhoršení záchvatů/křečí a/nebo prodloužení doby krvácení, ihned se obraťte na ošetřujícího lékaře. Příčinou může být zánět jater nebo pankreatu nebo zvýšené množství amoniakuv krvi. Pacienti, u kterých existuje podezření na metabolické poruchy, zejména na poruchy enzymů močovinového cyklu, se proto musí před zahájením léčby podrobit vyšetření metabolismu, které provede ošetřující lékař

 pokud máte sníženou funkci ledvin; v takovém případě může být nutné, aby Vám lékař snížil dávku

přípravku, aby se dosáhlo snížení množství kyseliny valproové v krvi

 jestliže trpíte „poruchou močovinového cyklu“, při které se v těle vytváří nadměrné množství

amoniaku

 jestliže máte zánětlivá onemocnění kůže a/nebo vnitřních orgánů (SLE; systémový lupus

erythematosus); tato porucha může být vyvolána přípravkem Valproat Chrono Sandoz nebo se může zhoršit v průběhu léčby

 jestliže pozorujete zvýšení tělesné hmotnosti, zejména na počátku léčby. Tento účinek může

souviset se zvýšením chuti k jídlu (viz “Možné nežádoucí účinky”). Je třeba monitorovat tělesnou hmotnost a omezit přírůstek hmotnosti na minimum

 jestliže máte v anamnéze poruchu kostní dřeně.

U malého počtu pacientů léčených antiepileptiky jako je valproát se vyskytly myšlenky na sebepoškození nebo sebevraždu. Jestliže kdykoli pocítíte stejné myšlenky, okamžitě kontaktujte svého lékaře.

Poznámka:

Nestrávená část tablety Valproat Chrono Sandoz se může objevit ve stolici.

Poraďte se se svým lékařem, jestliže se Vás jakákoli z těchto okolností týká nebo týkala kdykoliv minulosti.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.Valproat Chrono Sandoz a další léčivé přípravky mohou vzájemně ovlivňovat své účinky včetně účinků nežádoucích. Proto může být nezbytné upravit dávkování. Kromě jiných léčivých přípravků se to týká těchto přípravků:

 antipsychotická léčiva, MAO inhibitory, antidepresiva a benzodiazepiny (léčiva používaná

u psychiatrických onemocnění); Valproat Chrono Sandoz může zvýšit účinek těchto léčivých přípravků.

 fenobarbital (léčivo proti epilepsii); koncentrace fenobarbitalu v krvi se může zvýšit (zejména

u dětí).

 primidon (léčivo proti epilepsii); koncentrace primidonu se může zvýšit, což může zvýšit výskyt

nežádoucích účinků (jako je demence). Tento účinek vymizí při dlouhodobém užívání.

 fenytoin (lěčivo proti epilepsii); koncentrace nevázané formy fenytoinu v krvi může růst spolu s

případnými příznaky předávkování. To může nastat zejména u dětí při současném podání klonazepamu (léčivo proti epilepsii) a kyseliny valproové.

 karbamazepin (léčivo proti epilepsii a psychiatrickým onemocněním); toxické účinky

karbamazepinu mohou být zvýšeny při současném podávání přípravku Valproat Chrono Sandoz.

 lamotrigin (léčivo proti epilepsii); tato kombinace může zvýšit riziko (závažných) kožních reakcí,

zejména u dětí, kyselina valproová může snížit metabolismus lamotriginu.

 topiramát (léčivo proti epilepsii) zidovudin (léčivo proti infekci HIV); kyselina valproová může zvýšit plazmatické koncentrace

zidovudinu.

 jiná léčiva proti záchvatům (antiepileptika, jako je fenytoin, fenobarbital a karbamazepin);

koncentrace kyseliny valproové v krvi může být snížena.

 rifampicin (léčivo proti bakteriálním infekcím), může dojít ke snížení koncentrace kyseliny

valproové v krvi.

 felbamát (léčivo proti epilepsii); koncentrace kyseliny valproové a felbamátu v krvi může být

zvýšena.

 meflochin (přípravek pro léčbu a prevenci malárie); při současném užívání přípravku Valproat

Chrono Sandoz se mohou vyskytnout epileptické záchvaty.

 léčivé přípravky inhibující některé jaterní enzymy (jako je cimetidin, erythromycin nebo fluoxetin);

koncentrace kyseliny valproové v krvi může být zvýšena.

 karbapenemová antibiotika (antibiotika; léčiva proti zánětlivým onemocněním. Kombinace

kyseliny valproové a karbapenemů nesmí být podávána, neboť by mohlo dojít ke snížení účinku valproátu sodného.

 acetylsalicylová kyselina (léčivo proti srážení krve a proti bolesti); kyselina valproová může zvýšit

účinek tohoto léčiva. Současné užívání těchto léků u dětí mladších než 3 roky se nedoporučujez důvodu nebezpečí jaterní intoxikace.

 valproát a látky jako je acetylsalicylová kyselina; koncentrace valproátu v krvi může být zvýšena. cholestyramin (léčivo snižující hladinu cholesterolu); vstřebávání valproátu může být sníženo. klonazepam (léčivo proti epilepsii); během současné léčby kyselinou valproovou a klonazepamem

se u pacientů s předchozí diagnózou záchvatů absence (krátká ztráta vědomí, která není doprovázena pádem) vyskytují stavy absence.

 alkohol; Valproát může zvyšovat účinky alkoholu.Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a)v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Užívání přípravku Valproat Chrono Sandoz s jídlem a pitím

Jídlo: Tablety lze užívat 1 hodinu před jídlem nebo během jídla, vždy však stejným způsobem a je třeba je zapít čistou vodou (bez bublinek). Zdá se, že potrava nemá významnější vliv na vstřebávání tohoto přípravku.

Alkohol: Přípravek Valproat Chrono Sandoz se nedoporučuje kombinovat

s alkoholem, protože se mohou vyprovokovat záchvaty a zvýšit účinky alkoholu.

Těhotenství a kojení

Těhotenství:

Ženy, u nichž je pravděpodobnost otěhotnění se musí před zahájením léčby přípravkem Valproat Chrono Sandoz poradit se specialistou. Existují důkazy, že účinná látka může mít škodlivé účinky na plod, zejména v prvním trimestru těhotenství. Stejně jako u většiny jiných léků proti epilepsii,i u tohoto léčivého přípravku se v pokusech na zvířatech prokázaly škodlivé účinky. U těhotných žen, které užívají léčivé přípravky proti epilepsii, existuje vyšší riziko vrozených anomálií u dětí. Po podávání valproátu sodného těhotným ženám může dojít k narození dítěte s rozštěpem páteře nebos anomáliemi postihujícími obličej. U žen, které trpí epilepsií a chtějí otěhotnět, je třeba pečlivě vyhodnotit riziko pokračování v léčbě nebo přerušení léčby. Pokud si přejete otěhotnět, je nutno předem se poradit s ošetřujícím lékařem.

Některé malformace, jako je spina bifida (rozštěp páteře) lze zjistit v prvních měsících těhotenství pomocí amniocentézy.

U novorozenců matek užívajících valproát sodný během těhotenství byly zaznamenány velmi vzácné případy poruchy srážení krve. U novorozenců je proto třeba vyšetřit srážlivost krve (na základě odběru malého množství krve).

Kojení:

Valproát sodný se vylučuje v nízkých koncentracích do mateřského mléka. Pokud si přejete kojit, je třeba pečlivě vyhodnotit riziko a možné přínosy kojení. Můžete kojit za předpokladu, že budete kontrolovat, zda se u kojence nevyskytují nežádoucí účinky (jako je ospalost, obtížné sání mléka, zvracení, drobná krvácení do kůže).

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Valproat Chrono Sandoz může vyvolat nežádoucí účinky, jako je únava, závrať a ospalost, které mohou negativně ovlivnit reaktivitu. Tuto skutečnost musíte vzít v úvahu při řízení a obsluze strojů.

Epilepsie sama o sobě je rovněž důvodem pro opatrnost při provádění těchto činností, zejménav případě, že nemáte dlouhé období bez záchvatů.

Důležité informace o některých složkách přípravku Valproat Chrono Sandoz

Valproat Chrono Sandoz 300 mg, tablety s prodlouženým uvolňováním

Tento léčivý přípravek obsahuje 28 mg sodíku v jedné tabletě. Tuto skutečnost musíte vzít v úvahu, pokud máte předepsanou dietu se sníženým obsahem sodíku.

Valproat Chrono Sandoz 500 mg, tablety s prodlouženým uvolňováním

Tento léčivý přípravek obsahuje 47 mg sodíku v jedné tabletě. Tuto skutečnost musíte vzít v úvahu, pokud máte předepsanou dietu se sníženým obsahem sodíku.

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK VALPROAT CHRONO SANDOZ UŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek Valproat Chrono Sandoz přesně podle pokynů svého lékaře.

Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Tablety nebo půlky tablet zapijte sklenicí čisté vody (bez bublinek). V případě, že se na začátku nebo během léčby vyskytnou zažívací obtíže, měly by se tablety užívat s jídlem nebo po jídle.

Tablety přípravku Valproat Chrono Sandoz lze rozpůlit.

Váš lékař Vám předepsal, jakou dávku přípravku Valproat Chrono Sandoz musíte užívat. Obvykle Vám na začátku předepíše nízkou dávku přípravku Valproat Chrono Sandoz a dávku bude pomalu zvyšovat až do dosažení dávky, která je pro Vás nejlepší.

Obvyklá dávka je

Dospělí a děti

Počáteční dávka: 10-15 mg valproátu sodného/kg tělesné hmotnosti a den se podává rozdělená do dvou nebo více dílčích dávek.

(Například: Pacient o hmotnosti 75 kg, kterému byla předepsána dávka 10 mg [miligramů] na kg [kilogram] tělesné hmotnosti denně musí užívat 2 ½ tablety přípravku Valproat Chrono Sandoz 300 mg denně.)

Pokud je to nutné, lékař dávku zvyšuje v týdenních intervalech o 5-10 mg valproátu sodného/kg tělesné hmotnosti a den až do dosažení požadovaného léčebného účinku.

Udržovací dávka: obvykle 20-30 mg valproátu sodného/kg tělesné hmotnosti a den.

Dospělí: 9-35 mg valproátu sodného/kg tělesné hmotnosti a den

Děti: 15-60 mg valproátu sodného/kg tělesné hmotnosti a den.

Optimální denní udržovací dávka se obvykle podává rozdělená do 1 až 2 dílčích dávek během jídla.

Nejvyšší denní dávku 60 mg valproátu sodného na kg tělesné hmotnosti a den nelze překročit.

Optimální denní udržovací dávka se obvykle podává rozdělená do 1 až 2 dílčích dávek během jídla.

Děti o tělesné hmotnosti nižší než 20 kg

U této skupiny pacientů je třeba použít jiný přípravek s obsahem valproátu, protože je třeba titrovat dávku.

Jestliže máte pocit, že účinek přípravku Valproat Chrono Sandoz je příliš silný nebo příliš slabý, řekněte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Délka léčby

Váš lékař Vám sdělí, jak dlouho musíte přípravek Valproat Chrono Sandoz užívat. Neukončujte léčbu předčasně, protože by mohlo dojít k recidivě potíží.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Valproat Chrono Sandoz, než jste měl(a)

Jestliže jste užil(a) více přípravku Valproat Chrono Sandoz, než jste měl(a), okamžitě vyhledejte lékaře nebo lékárníka. Mezi příznaky předávkování patří: bezvědomí se zvýšeným svalovým napětím, potlačení reflexů, zúžení zorniček (mióza), zmatenost, ospalost, metabolická acidóza, zvýšení hladiny sodíku v krvi a zhoršení dýchání nebo srdeční činnosti.

Dále vysoké dávky přípravku vyvolávají jak u dospělých, tak u dětí neurologické poruchy, jako je zvýšená tendence k záchvatům a změny chování.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Valproat Chrono Sandoz

Nezdvojujte následující dávku, abyste doplnil(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste zapomněl(a) užít dávku přípravku Valproat Chrono Sandoz, užijte tuto vynechanou dávku, pokud se již neblíží doba další dávky. V takovém případě zachovejte normální dávkovací schéma. Jestliže přestanete užívat přípravek Valproat Chrono SandozZa žádných okolností nepřerušujte léčbu přípravkem Valproat Chrono Sandoz bez porady s lékařem.

Jestliže máte jakékoli další otázky o používání tohoto léčivého přípravku, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Valproat Chrono Sandoz nežádoucí účinky, které se však nemusí projevit u každého pacienta.

Nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle frekvence jejich výskytu. Ta je definována takto:Velmi časté (>1/10)Časté (>1/100, <1/10)Méně časté (>1/1000, <1/100)Vzácné (>1/10 000, <1/1000)Velmi vzácné (<1/10 000), včetně jednotlivých hlášení Není známo (četnost nelze z dostupných údajů určit)

Poruchy krve a lymfatického systému

 změny krevního obrazu v důsledku dočasného útlumu kostní dřeně  časté: změny krevního obrazu (nedostatek krevních destiček) doprovázené tvorbou modřin

a tendencí ke krvácení (trombocytopenie). Krvácení.

Útlum kostní dřeně vede v méně častých případech k závažným změnám krevního obrazu, jako například:

 velmi vzácné: velmi těžké změny krevního obrazu (nedostatek bílých krvinek) doprovázené

náhlými vysokými teplotami, velkými bolestmi v krku a puchýři v ústech (agranulocytóza)

 velmi vzácné: anemie velmi vzácné: snížení počtu všech krevních buněk (pancytopenie) velmi vzácné: zvýšení počtu bílých krvinek (lymfocytóza) velmi vzácné: prodloužení doby krvácení následkem poruchy srážení krve a/nebo určitých poruch

krevních destiček (deficience faktoru VIII/Von Willebrandova faktoru)

 vzácné: snížení koncentrace proteinů (fibrinogenu) v krvi, hyponátremie

Poruchy reprodukčního systému a prsu

časté:

 nepravidelná menstruacevzácné:

 nepřítomnost menstruace, polycystické vaječníky, zvýšené hladiny testosteronuvelmi vzácné: zvětšení prsní žlázy u mužů

Poruchy nervového systému

časté:

 třes rukou bolest hlavy netečnost ospalost apatie zhoršení koordinace (ataxie), např. chůze jako při opilosti  parestézie

méně časté:

 hyperaktivita podrážděnost příhody spojené s výskytem křečí zmatenost zhoršené vědomí (stupor) nebo nadměrná ospalost (letargie), vedoucí k dočasnému kómatu

(encefalopatie)

vzácné:

 oční záchvěvy, nekontrolované rychlé pohyby očí (nystagmus) závraťvelmi vzácné:

 dočasné zhoršení mentálních funkcí související s dočasným svraštěním mozku  byla hlášena dočasná Parkinsonova nemoc (svalový třes, zhoršené pohyby, tzv. maskoidní obličej,

atd.)

 halucinace agresivní chování

Gastrointestinální poruchy

méně časté:

 nevolnost, zvracení, zvýšená tvorba slin, gastrointestinální poruchy (jako je bolest břicha, průjem,

přechodného rázu, na počátku léčby)

vzácné:

 zánět slinivky břišní (pankreatitida)

Poruchy jater a žlučových cest (hepatobiliární poruchy)

méně časté:

Zvláště v prvních šesti měsících léčby se může objevit dysfunkce jater, někdy doprovázená zvýšeným množstvím amoniaku v krvi (zápach amoniaku lze identifikovat v moči) a ospalost. Zejména u dětí může být dysfunkce jater velmi těžká a případně smrtelná (viz také “Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Valproat Chrono Sandoz je zapotřebí”).

Poruchy kůže a podkoží

časté:

 přechodná ztráta vlasů (častá)vzácné:

 zesvětlení barvy vlasů zánět kožních cév  kožní reakce, jako je vyrážka (exantémová vyrážka)  kožní vyrážka s nepravidelnými skvrnami (erythema (exudativum) multiforme)velmi vzácné:

 těžké, akutní reakce (přecitlivělost) doprovázené horečkou a puchýři na kůži/odlupování kůže

(toxická epidermální nekrolýza)

 těžká reakce přecitlivělosti s (vysokou) horečkou, červené skvrny na kůži, bolest kloubů a/nebo

zánět očí (Stevens-Johnsonův syndrom)

 změna struktury vlasůnení známo: reakce z přecitlivělosti, tzv. syndrom DRESS

Jiné

časté:

 zvýšení tělesné hmotnosti (viz také “Jak se přípravek Valproat Chrono Sandoz užívá”) nebo ztráta

tělesné hmotnosti, zvýšení nebo ztráta chuti k jídlu

méně časté:

 nahromadění tekutin v rukou a nohou (periferní edém)vzácné:

 zánět slizničních membrán v ústech (stomatitida) onemocnění vyvolané poruchou tvorby červeného krevního barviva (porfýrie) zánětlivé onemocnění kůže a vnitřních orgánů (SLE; systémový lupus erythematosus) ztráta sluchu (dočasná nebo trvalá) trpaslictví (Fankoniho syndrom)velmi vzácné:

 noční pomočování tinnitus hypersenzitivita (alergická reakce) nízká tělesná teplota

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

UCHOVÁVÁNÍ PŘÍPRAVKU VALPROAT CHRONO SANDOZ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Neužívejte přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedeném na obale.

Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Valproat Chrono Sandoz obsahuje

Léčivými látkami jsou natrii valproas a acidum valproicum.

Valproat Chrono Sandoz 300 mg

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje natrii valproas 200 mg a acidum valproicum87 mg, což společně odpovídá natrii valproas 300 mg.

Valproat Chrono Sandoz 500 mg

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje natrii valproas 333 mg a acidum valproicum145 mg, což společně odpovídá natrii valproas 500 mg.

Pomocnými látkami jsou

Jádro tablety:

Koloidní bezvodý oxid křemičitý, koloidní hydratovaný oxid křemičitý, ethylcelulóza, hypromelóza, sodná sůl sacharinu (E 954).

Potahová vrstva tablety:

Nízkoviskózní hypromelóza, makrogol 6000, disperze kopolymeru MA/EA 1:1 30%, mastek, oxid titaničitý (E 171).

Jak přípravek Valproat Chrono Sandoz vypadá a co balení obsahuje

Valproat Chrono Sandoz tablety s prodlouženým uvolňováním jsou bílé tablety fazolovitého tvarus půlící rýhou.

Tablety s prodlouženým uvolňováním jsou baleny v blistrech v krabičce obsahující 20, 30, 50, 60, 90, 100 a 200 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

Sandoz GmbH, Kundl, Rakousko

VýrobceSalutas Pharma GmbHOtto-von-Guericke-Allee 139179 BarlebenNěmecko

výrobní místo:Salutas Pharma GmbHDieselstr. 5 70839 GerlingenNěmecko

HEXAL A/SKanalholmen 8-122650 HvidovreDánsko

LEK S.A.Ul. Podlipie 1695-010 StrykówPolsko

výrobní místo:LEK S.A.Ul. Domaniewska 50C02-672 VaršavaPolsko

Lek Pharmaceuticals d.d.Verovškova 571526 LjubljanaSlovinsko

Veškeré informace o tomto léčivém přípravku Vám poskytne Sandoz s.r.o., Praha

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 8.12.2010

Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp. zn. sukls19815/2010, sukls19816/2010a přílohy k sp. zn. sukls201592/2009, sukls201593/2009

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Valproat Chrono Sandoz 300 mgValproat Chrono Sandoz 500 mg

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Valproat Chrono Sandoz 300 mgJedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje natrii valproas 200 mg a acidum valproicum 87 mg, což společně odpovídá 300 mg valproátu sodného

Pomocné látky: 28 mg sodíku

Valproat Chrono Sandoz 500 mgJedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje natrii valproas 333 mg a acidum valproicum 145 mg, což společně odpovídá 500 mg valproátu sodného

Pomocné látky: 47 mg sodíku

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Tablety s prodlouženým uvolňováním:Bílá tableta fazolovitého tvaru s prodlouženým uvolňováním s půlící rýhou.

Tablety lze dělit na dvě stejné poloviny.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Primární forma generalizované epilepsie- typické a atypické absence (petit mal)- myoklonické záchvaty- tonicko-klonické záchvaty (grand mal)- smíšené formy tonicko-klonických záchvatů a absencí- atonické záchvaty

Přípravek lze dále použít u manifestací epilepsie, které nereagují dostatečně na jiná antiepileptika, například:Parciální epilepsie- jak s jednoduchými (fokálními), tak komplexními (psychomotorickými) symptomy.- sekundární formy generalizované epilepsie, zejména akinetické a atonické záchvaty.

Monoterapie přípravkem je možná rovněž u primárních forem generalizované epilepsie. U parciálníepilepsie je nutno obvykle nasadit kombinovanou léčbu, stejně jako u sekundárních forem generalizované epilepsie a u smíšených forem primární generalizované a parciální epilepsie.

4.2 Dávkování a způsob podáníÚčinnou dávku a délku dlouhodobé léčby je třeba určit individuálně s cílem dosáhnout toho, aby pacient byl bez záchvatů při nejnižší možné dávce, což je důležité zejména v době těhotenství. Během

období nastavování vhodné dávky se doporučuje pacienty monitorovat. Ačkoli přesná korelace mezi denní dávkou, sérovou koncentrací a terapeutickým efektem nebyla dosud nalezena, obecně je snaha dosáhnout plazmatické hladiny mezi 40 a 100 mikrogramy v ml (300 až 700 mikromolů/l) valproátu sodného. Nelze však vyloučit dosažení dostatečné odpovědi vyššími nebo nižšími dávkami, zejména u dětí.

U dávek 35 mg valproátu sodného na kg tělesné hmotnosti denně nebo vyšších se doporučujemonitorovat plazmatickou hladinu.

V některých případech se úplné léčebné odpovědi dosáhne po 4 až 6 týdnech léčby. Proto nelze zvyšovat denní dávky přípravku nad běžné hodnoty příliš brzy.

Nejvyšší denní dávku 60 mg valproátu sodného na kg tělesné hmotnosti a den nelze překročit.

Při změně léčby z předcházející terapie lékovými formami s okamžitým uvolňováním na Valproat Chrono Sandoz 300/500 mg tablety s prodlouženým uvolňováním je třeba zajistit, aby byly zachovány odpovídající sérové hladiny.

Obvyklé se používají tyto dávkové režimy:

Monoterapie

Úvodní dávka:Dospělí a dětiPočáteční dávka 10 -15 mg valproátu sodného/kg tělesné hmotnosti a den se podává rozdělená do dvou nebo více dílčích dávek během jídla; poté se dávka zvyšuje v týdenních intervalech o 5-10 mgvalproátu sodného/kg tělesné hmotnosti a den až do dosažení požadovaného léčebného účinku.

Udržovací dávka:Průměrně se podává 20-30 mg valproátu sodného/kg tělesné hmotnosti a den v tomto rozmezí:Dospělí: 9-35 mg valproátu sodného/kg tělesné hmotnosti a denDěti: 15-60 mg valproátu sodného/kg tělesné hmotnosti a den

Optimální denní udržovací dávka se obvykle podává rozdělená do 1 až 2 dílčích dávek během jídla.

Děti o tělesné hmotnosti nižší než 20 kg:U této skupiny pacientů je třeba použít jiný přípravek s obsahem valproátu, protože je třeba titrovat dávku.

Lze doporučit následující průměrné dávky valproátu (tabulka je pouze orientační):

Věk

Tělesná hmotnost (kg)

Průměrná dávka (mg/den)

3 - 6 měsíce

 5,5 - 7,5

150

6 - 12 měsíců

 7,5 - 10

150 - 300

1 - 3 roky

 10 - 15

300 - 450

3 - 6 let

 15 - 20

450 - 600

7 - 11 let

 20 - 40

600 - 1200

12 - 17 let

 40 - 60

1000 - 1500

Dospělí a starší pacienti

 60

1200 - 2100

Starší pacientiFarmakokinetika valproátu se ve starším věku může měnit. Dávky je třeba určit podle kompenzace záchvatů (viz bod 5.2).

Porucha ledvin:U pacientů s poruchou ledvin může být nutné snížit dávku z důvodu možného zvýšení hladiny volné kyseliny valproové v séru (viz body 4.4 a 5.2).

Přesný výpočet dávky v mg/kg tělesné hmotnosti není nezbytně nutný. U některých pacientů, kteří užívají nižší dávky, lze denní dávku podat najednou, pokud je dobře snášena.

Kombinovaná léčba

Pokud je přípravek Valproat Chrono Sandoz 300/500 mg tablety s prodlouženým uvolňováním podáván v kombinaci nebo jako substituční léčba za dříve podávané léčivé přípravky, je nutno dávku předchozích antiepileptik snížit, zvláště fenobarbitalu, aby se zabránilo vzniku nežádoucích účinků (viz bod 4.5). Je-li předchozí antiepileptikum vysazováno, je nutno jej vysazovat postupně.

Protože enzymová indukce vyvolaná jinými antiepileptiky, jako je fenobarbiton, fenytoin, primidon a karbamazepin je reverzibilní, je nutné 4 - 6 týdnů po jejich vysazení kontrolovat plazmatickou hladinu kyseliny valproové a případně přiměřeně snížit dávku.

Způsob podáníTablety - pokud je třeba, i rozpůlené - je třeba zapít sklenicí čisté vody (bez bublinek) a polknout nerozkousané. Pokud se na počátku léčby nebo v jejím průběhu vyskytnou gastrointestinální potíže, je třeba užívat tablety během jídla nebo po jídle.

4.3 Kontraindikace- přecitlivělost na valproát sodný, kyselinu valproovou nebo na kteroukoli z pomocných látek- poruchy jater/pankreatu- závažná hepatopatie, zvláště poléková v osobní nebo rodinné anamnéze- porfyrie- hemorhagická diathéza

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hematologické Před zahájením léčby a před chirurgickým nebo stomatologickým výkonem, stejně jako v případě spontánních hematomů a krvácení, se doporučuje vyšetřit krevní obraz, včetně vyšetření počtu trombocytů a testů doby krvácení a srážení krve (viz bod 4.8).

Poruchy kostní dřeněPacienti s předchozí poruchou kostní dřeně musí být pečlivě monitorováni.

Dysfunkce jaterPo podání valproátu sodného byly hlášeny vzácné případy poškození jater, někdy i smrtelné.

Novorozenci a děti do 3 let s těžkou epilepsií, zejména s epilepsií v kombinaci s mozkovými abnormalitami, mentální retardací, geneticky podmíněnými degenerativními stavy a/nebo známými metabolickými poruchami, jako je deficience karnitinu, deficience enzymů močovinového cyklua/nebo s anamnézou jaterní dysfunkce mají nejvyšší riziko hepatotoxicity, zejména v prvních 6 měsících léčby. Od 3 let věku dítěte incidence poškození jater s rostoucím věkem klesá. Rizikohepatotoxicity je větší u kombinované léčby s jinými antiepileptiky, zejména u velmi malých dětí.U dětí mladších než 3 roky se nedoporučuje současné podávání salicylátů z důvodu možné hepatotoxicity.

U dětí mladších než 3 roky se doporučuje podávat Valproat Chrono Sandoz v monoterapii, pokud se uvažuje o léčbě tímto přípravkem. Před zahájením léčby je však u těchto pacientů zvážit možný přínos léčby a riziko poškození jater a rozvoje pankreatitidy.

Valproat Chrono Sandoz se nemá normálně podávat u dětí mladších než 3 roky jako léčba první volby. U malých dětí je třeba podávat Valproat Chrono Sandoz opatrně a pouze v případě, že prospěch z podávání přípravku převáží rizika a pokud je to možné, je třeba dát přednost monoterapii.

Klinické symptomyPro časnou diagnózu jsou podstatné klinické příznaky. V úvahu je třeba vzít zejména následující stavy, které mohou předcházet žloutenku:



nespecifické příznaky, jako je astenie, anorexie, letargie, somnolence, někdy provázené opakovaným zvracením a bolestmi břicha



recidiva nebo exacerbace záchvatů



prodloužení doby krvácení.

Pacientům (nebo rodině v případě dětí) je třeba vysvětlit, aby okamžitě hlásili svému lékaři výskyt těchto příznaků.

Monitorování jaterních funkcí kvůli hepatotoxicitěVyšetření jaterních funkcí je třeba provést před zahájením léčby a pak opakovaně během prvních 6 měsíců terapie. Zejména je důležitý abnormálně dlouhý tromboplastinový čas, který ukazuje na poruchu syntézy proteinů. V případě závažné poruchy funkčních jaterních testů (transamináz a/nebobilirubinu, a/nebo fibrinogenu a koagulačních faktorů) je třeba léčbu přerušit. Je třeba rovněž přerušit současné užívání salicylátů (pokud se užívají), protože hepatotoxicita vyvolaná kyselinou valproovou se může podobat Reyovu syndromu.

Jako u většiny antiepileptik, může na počátku léčby dojít k izolovanému přechodnému zvýšení transamináz bez klinických příznaků.

Pokud k němu dojde, doporučuje se provést rozsáhlejší vyšetření (včetně určení PTT); pokud je to nutné, může se upravit dávka a vyšetření se mohou opakovat.

PankreatitidaZřídka byly zaznamenány případy těžké pankreatitidy, které mohou končit úmrtím. Zvýšené riziko výskytu je zejména u malých dětí. Riziko se snižuje s rostoucím věkem.Rizikovými faktory mohou být těžké záchvaty a neurologická poškození v kombinaci s dalšími antiepileptiky. Jaterní selhání společně s pankreatitidou zvyšuje riziko fatálních následků.

Pacienti, u nichž došlo při léčbě kyselinou valproovou k akutním bolestem břicha, je proto třeba neodkladně vyšetřit a v případě pankreatitidy je třeba léčbu valproátem sodným ukončit.

Okamžité vysazení přípravku je rovněž nutno uvážit, pokud dojde k výskytu kteréhokoli z těchto příznaků:nevysvětlené zhoršení celkového stavu, klinické známky poruchy jater a/nebo pankreatu, poruchy srážení krve, více než 2- až 3-násobné zvýšení AST nebo ALT, a to i bez klinických příznaků (je třeba vzít v úvahu indukci jaterních enzymů současně podávanými léčivými přípravky), středně silné (1- až1,5-násobné) zvýšení AST nebo ALT doprovázené akutní horečnatou infekcí, výrazné zhoršeníkoagulačních parametrů, výskyt na dávce nezávislých nežádoucích účinků.

Hyperamonémie s neurologickými příznaky Pokud se předpokládá enzymatický defekt v oblasti cyklu močoviny, je třeba před zahájením léčby provést příslušná laboratorní vyšetření vzhledem k riziku vzniku hyperamonémie vyvolané kyselinouvalproovou.

Pacienti léčení kyselinou valproovou, u nichž se rozvine hyperamonémie, by měli být též vyšetření na poruchy metabolismu kyseliny močové.

Pokud je třeba kyselinu valproovou vysadit náhle v důsledku příznaků toxicity, jako je vzrůstající apatie, somnolence, zvracení, hypotenze a zvýšená frekvence záchvatů, je třeba přípravek vysadit za současného podání vhodné dávky jiného antiepileptika.

Diabetičtí pacientiUžívání přípravku Valproat Chrono Sandoz může vyvolat falešně pozitivní reakce při použití standardní nitroprusidové metody stanovení ketonových látek v moči.

Hormony štítné žlázy: V závislosti na plazmatické koncentraci může valproát vytěsnit hormony štítné žlázy z jejich vazebných míst na plazmatické proteiny a zvýšit jejich metabolismus, což může vést k falešnému předpokladu diagnózy hypothyroidismu.

Lékové interakce s karbapenemySouběžné podávání kyseliny valproové/valproátu sodného a karbapenemů se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Porucha ledvinZvláštní opatrnost je zapotřebí u pacientů s renální insuficiencí a hypoproteinémií. U pacientů s poruchou ledvin může být nutné snížit dávku z důvodu možného zvýšení hladiny volné kyseliny valproové v séru (viz body 4.2 a 5.2).

Zvýšení tělesné hmotnosti Pacienty je třeba upozornit na možné zvýšení tělesné hmotnosti na počátku léčby a je nutné přijmout nezbytná opatření k omezení tohoto účinku na minimum (viz bod 4.8). Protože zvýšení tělesné hmotnosti představuje rizikový faktor pro vznik syndromu polycystických ovarií, je třeba přírůstek váhy pečlivě monitorovat.

Provokování záchvatů Valproat Chrono Sandoz nepodporuje rozvoj tonicko-klonických nebo parciálních komplexních záchvatů, což je důležitý faktor u pacientů s absencemi.Astaticko-myoklonické záchvaty mohou být vyprovokovány, jde však o vzácný jev.

Reakce imunitního systémuKyselina valproová může vzácně indukovat systémový lupus erythematosus a u již existujícího systémového lupus erythematosus může vyvolat jeho vzplanutí. Proto je třeba u pacientů se systémovým lupus erythematosus zvážit přínosy podávání přípravku Valproat Chrono Sandoz ve srovnání s možnými riziky.Kombinace lamotriginu a kyseliny valproové zvyšuje riziko (závažných) kožních reakcí, zejména u dětí.

Riziko sebevražedných myšlenek a chováníBěhem léčby antiepileptiky v různých indikacích byly u některých pacientů hlášeny případy sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studií antiepileptik rovněž prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných představ či chování. Mechanismus vzniku není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika u gabapentinu.Proto by u pacientů měly být sledovány příznaky sebevražedných představ či chování a zvážena vhodná léčba. Pacienti (a jejich ošetřovatelé) by měli být upozorněni na to, že v případě výskytu symptomů sebevražedného myšlení či chování, by měli vyhledat lékařskou pomoc.

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním Valproat Chrono Sandoz 300 mg obsahuje 1,227 mmol (28 mg) sodíku. Tuto skutečnost je třeba vzít v úvahu u pacientů, kteří mají dietu se sníženým obsahem sodíku.

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním Valproat Chrono Sandoz 500 mg obsahuje 2,045 mmol (47 mg) sodíku.Tuto skutečnost je třeba vzít v úvahu u pacientů, kteří mají dietu se sníženým obsahem sodíku.

Poznámka:Nestrávená část tablety Valproat Chrono Sandoz se může objevit ve stolici.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky valproátu na jiná léčiva

Antipsychotická léčiva, MAO inhibitory, antidepresiva a benzodiazepiny Kyselina valproová může zvýšit účinek ostatních psychotropních léčiv jako jsou antipsychotická léčiva, inhibitory MAO, antidepresiva a benzodiazepiny. Je tedy vhodné klinické sledování. Pokud je to třeba, měly by být dávky těchto léčiv upraveny.U zdravých dobrovolníků valproát vytěsnil diazepam z vazby na plazmatický albumin a inhiboval jeho metabolismus. Při kombinované léčbě může vzrůst koncentrace nenavázaného diazepamu a může se snížit plazmatická clearance a distribuční objem volné frakce diazepamu (o 25 %; 20 %). Biologický poločas však zůstává nezměněn.

U zdravých dobrovolníků vedlo současné podávání valproátu a lorazepamu ke snížení plazmatické clearance lorazepamu až o 40 %.Sérová hladina fenytoinu u dětí může být zvýšena při současném podávání klonazepamu a kyseliny valproové.

FenobarbitalKyselina valproová zvyšuje plazmatické koncentrace fenobarbitalu (inhibicí jaterního katabolismu) a může se tedy projevit sedace, zvláště u dětí. Lze proto doporučit klinické sledování během prvních 15 dnů kombinované léčby a pokud se objeví sedace, je třeba ihned snížit dávku fenobarbitalu. Pokud je třeba, je vhodné určit plazmatické hladiny fenobarbitalu.

PrimidonKyselina valproová zvyšuje plazmatické koncentrace primidonu, čímž stoupá výskyt jeho nežádoucích účinků (jako je sedace). Tyto účinky však při déletrvající terapií mizí. Nicméně lze zejména na počátku léčby doporučit klinické sledování. Pokud je třeba, je vhodné úpravit dávku.

Fenytoin Kyselina valproová snižuje celkovou plazmatickou koncentraci fenytoinu. Navíc kyselina valproovázvyšuje i hladinu volného fenytoinu s možnými příznaky předávkování (kyselina valproová nahrazuje fenytoin ve vazbě na bílkoviny a inhibuje jeho odbourávání v játrech). Doporučuje se tedy klinické sledování. Při stanovování hladiny fenytoinu v plazmě je nutné hodnotit rovněž jeho volnou frakci.

KarbamazepinPři současném podávání valproátu s karbamazepinem byla zaznamenána klinická toxicita. Kyselina valproová může zvyšovat toxický účinek karbamazepinu. Klinické sledování se doporučuje zvláště na počátku kombinované léčby. Pokud je třeba, je vhodné úpravit dávku.

LamotriginKyselina valproová může snížit metabolismus lamotriginu. Pokud je třeba, je vhodné úpravit dávku (snížit dávku lamotriginu).

Kombinace lamotriginu a kyseliny valproové zvyšuje riziko (závažných) kožních reakcí, zejména u dětí.

FelbamátKyselina valproová může zvýšit hladinu felbamátu v séru přibližně o 30 až 50 %.

ZidovudinKyselina valproová může zvýšit plazmatické koncentrace zidovudinu a zhoršovat tak jeho toxické účinky. Může být nutno snížit dávky zidovudinu.

KodeinValproát ovlivňuje metabolismus a vazbu na proteiny krevní plazmy kodeinu.

Účinky jiných léčiv na kyselinu valproovou Antiepileptika indukující enzymy (včetně fenytoinu, fenobarbitalu, karbamazepinu) snižují koncentraci kyseliny valproové v séru. V případě kombinované léčby je nutno dávky upravit v závislosti na výši krevních hladin léčiv.

Felbamát zvyšuje v závislosti na dávce koncentrace volné kyseliny valproové v séru lineárně o 18 %. Dávku kyseliny valproové je třeba upravit.

Meflochin zvyšuje metabolismus kyseliny valproové a má konvulzívní účinek, při kombinované léčbě se tedy mohou objevit záchvaty.

Sérové hladiny kyseliny valproové mohou být také zvýšeny při současném podávání léčiv inhibujících systém jaterních enzymů, jako je cimetidin, erytromycin nebo fluoxetin. Dále se vyskytla hlášení o případech snížení sérových koncentrací kyseliny valproové po souběžném užití fluoxetinu.

Rifampicin může snížit sérovou hladinu kyseliny valproové.

Pokles hladin kyseliny valproové v krvi byl zaznamenán po souběžném podání s kabapenemy (např. meropenem, panipenem a imipenem), kdy došlo k poklesu hladin kyseliny valproové o 60 – 100 % během asi dvou dnů. Vzhledem k rychlému nástupu a rozsahu tohoto poklesu není souběžné podávání karbapenemu u pacientů stabilizovaných na léčbě kyselinou valproovou považováno za zvládnutelné, a tudíž by k němu nemělo docházet (viz bod 4.4).

Antikoagulancia, antiagregancia Při současném podávání antagonistů vitaminu K je třeba pečlivě monitorovat tromboplastinový čas (zvýšený účinek). Kyselina valproová může rovněž potencovat účinek acetylsalicylové kyseliny. Výsledkem těchto interakcí může být zvýšená hemorhagická diathéza.

CholestyraminAbsorpce valproátu může být snížena.

Jiné interakceKyselina valproová obvykle neindukuje enzymy. Proto nelze očekávat snížení účinnosti kombinovaných hormonálních kontraceptiv s estrogenní a gestagenní složkou.

TopiramátSouběžné podávání topiramátu a kyseliny valproové bylo spojováno s hyperamonémií s encefalopatií nebo bez encefalopatie u pacientů, kteří tolerovali jednotlivé látky samostatně. Tato nežádoucí reakce není vyvolána farmakodynamickou interakcí. U pacientů, u nichž byl zaznamenán nástup hyperamonémie, se doporučuje vyšetřit krevní hladiny amoniaku. Ve většině případů symptomy a projevy vymizely po vysazení některého z léčivých přípravků.

Při současném podávání valproátu a látek s vysokou afinitou k plazmatickým proteinům (jako je kyselina acetylsalicylová) může dojít ke zvýšení koncentrace volného valproátu v séru. Je třeba se vyhnout současnému podávání valproátu a kyseliny acetylsalicylové u horečky a bolesti, zejména u novorozenců a batolat.

Při současné léčbě kyselinou valproovou a klonazepamem se u pacientů se záchvaty absence v anamnéze se vyskytly stavy absence.

Alkohol: Valproát může potencovat účinky alkoholu.

4.6 Těhotenství a kojení

Těhotenství

Rizika obecně spojená s antiepileptikyŽeny v plodném věku by měly konzultovat odborníka. Pokud žena plánuje těhotenství, je nutno přehodnotit nutnost antiepileptické léčby. Je třeba vyhnout se náhlému vysazení antiepileptické léčby, neboť by mohlo dojít k průlomovým záchvatům s možnými závažnými důsledky pro ženu a nenarozené dítě.

Některá antiepileptika mohou vyvolávat nedostatek folátů. Doporučuje se podávání folátů v dávce obvyklé u těhotných žen (5 mg kyseliny listové/den). Je třeba provést prenatální diagnostické testy (ultrazvuk a měření alfa-fetoproteinu) k časné diagnostice poškození.

Rizika spojená s valproátemU lidí existují důkazy, že kyselina valproová může mít škodlivé účinky na plod, zejména při expozici v prvním trimestru těhotenství. U novorozenců, narozených matkám, které užívají antiepileptika, dochází k vývojovým vadám častěji než u ostatních novorozenců. U matek, léčených kyselinou valproovou v monoterapii je riziko abnormalit 2 až 3-krát vyšší než u těhotných žen, které netrpí epilepsií. V tomto ohledu má u lidí kyselina valproová souvislost zejména s výskytem spina bifida (odhad rizika 1 až 2 %) a dalších abnormalit včetně kraniofaciálních defektů a malformací srdce a končetin. Zdá se, že riziko škodlivých účinků na plod je vyšší u léčby kombinacemi antiepileptik než při léčbě monoterapií.

Pokud se kyselina valproová podává matce až do konce těhotenství, mohou se u novorozence vyskytnout příznaky z vysazení.

Pokud je to možné, je třeba v těhotenství dát přednost monoterapii. Je třeba podávat nejnižší účinné dávky kyseliny valproové, rozdělené do dílčích dávek a pokud to lze, ve formě přípravků s prodlouženým uvolňováním, aby se zabránilo příliš vysokým maximálním plazmatickým hladinám. Abnormální výsledky těhotenství bývají spojené s vyšším celkovým denním dávkováním a velikostí jednotlivé dávky. Existují důkazy, že vysoké maximální hladiny v plazmě a velikost jednotlivé dávky mají souvislost s defekty nervové trubice.Je nutno monitorovat plazmatické koncentrace, protože v časné a pozdní fázi těhotenství byly zaznamenány značné rozdíly v plazmatických hladinách navzdory stejným dávkám léčiva. Při plazmatických hladinách nad 70 g/ml a denních dávkách nad 1000 mg byl zaznamenán vyšší výskyt malformací.

U novorozenců matek užívajících valproát během těhotenství byly zaznamenány velmi vzácné případy hemorhagického syndromu. Tento hemorhagický syndrom souvisí s hypofibrinémií; byla zaznamenána i afibrinémie, která může skončit fatálně. Tyto hypofibrinémie zřejmě souvisí s poklesem množství koagulačních faktorů. Tento syndrom je třeba v každém případě odlišit od poklesu faktorů závislých na vitaminu K, způsobeného fenobarbitonem a induktory enzymů. U novorozenců je tedy třeba vyšetřit příslušné parametry: počet trombocytů, plazmatickou hladinu fibrinogenu, koagulační faktory a srážlivost.

KojeníKyselina valproová se vylučuje v nízkých koncentracích do mateřského mléka. Výhody kojení je třeba porovnat s (malou) pravděpodobností nežádoucích účinků u novorozence. Matky léčené kyselinou valproovou mohou kojit za předpokladu, že kontrolují, zda se u kojence nevyskytují nežádoucí účinky (jako je ospalost, obtížné sání mléka, zvracení, petechie).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat strojeValproat Chrono Sandoz má značný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.S ohledem na profil nežádoucích účinků (vertigo, únava a somnolence) lze očekávat negativní účinekna schopnost řídit a obsluhovat stroje. Tuto skutečnost je nutno vzít v úvahu při řízení a obsluze strojů.Epilepsie sama o sobě je rovněž důvodem pro opatrnost při provádění těchto činností, zejména v případě, že pacient nemá dlouhé období bez záchvatů.Kombinovaná léčba včetně užívání benzodiazepinů může tento účinek potencovat (viz bod 4.5).

4.8 Nežádoucí účinky

Na začátku léčby se často objevují gastrointestinální poruchy (nauzea, gastralgie, průjem), obvykle však vymizí po několika dnech bez nutnosti vysadit léčbu. Těmto problémům je obvykle možno předejít užíváním přípravku Valproat Chrono Sandoz s jídlem nebo po jídle.

Nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle frekvence jejich výskytu. Ta je definována takto:

Velmi časté (>1/10)Časté (>1/100, <1/10)Méně časté (>1/1,000, <1/100)Vzácné (>1/10 000, <1/1000)Velmi vzácné (<1/10 000), včetně jednotlivých hlášení Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Poruchy krevního a lymfatického systému ČastéSlabá, plně reverzibilní myelosuprese, trombocytopenie

Méně časté Hemorhagie

Vzácné Snížená hladina fibrinogenu; většinou bez klinických příznaků a zejména při vysokých dávkách(valproát sodný má inhibiční účinek na druhou fázi agregace trombocytů).

Velmi vzácné Myelosuprese se příležitostně vyvine v těžkou formu, progredující až do agranulocytózy, anemie a pancytopenie (lymfopenie, trombocytopenie, leukopenie). Lymfocytóza.Prodloužení doby krvácení následkem poruchy agregace trombocytů a/nebo trombocytopatie v důsledku deficience faktoru VIII/Von Willebrandova faktoru (viz bod 4.4).Hyponatrémie.

Poruchy imunitního systémuVzácné Systémový lupus erythmatosus

Velmi vzácnéHypersenzitivita

Poruchy metabolismu a výživyVelmi časté Izolovaná hyperamonémie, t.j. bez příznaků jaterní dysfunkce. Není nutno přerušovat léčbu. U neizolované hyperamonémie viz bod 4.4 .

VzácnéFankoniho syndrom (mechanismus vzniku tohoto účinku není zatím jasný), zvýšené hladinytestosteronu

Poruchy nervového systémuČastéTřes rukou, parestézie, bolest hlavy.Při léčbě kombinací s jinými antiepileptiky byly pozorovány únava, somnolence, apatie a ataxie.

Méně časté Hyperaktivita, podrážděnost. Při léčbě valproátem sodným byla popsána zmatenost a případy strnulosti nebo letargie, které se rozvinuly do dočasného kómatu (encefalopatie). Jednalo se ojednotlivé izolované případy nebo o případy souvisejícími s výskytem křečí během léčby. Příznaky ustoupily po vysazení léčby nebo po snížení dávky. Většina těchto případů byla hlášena u kombinované léčby (zejména s fenobarbitalem) nebo po náhlém zvýšení dávky.

Zejména při vyšším dávkování nebo u kombinované léčby s jinými antiepileptiky byly zaznamenány též případy chronické encefalopatie s neurologickými symptomy, jejichž patogeneze dosud nebyla dostatečně objasněna.

VzácnéNystagmus a vertigo. Rovněž byla hlášena hyperamonémie spojená s neurologickými příznaky. V takových případech je třeba zvážit další vyšetření.

Velmi vzácné Noční pomočování, halucinaceByla hlášena reverzibilní demence spojená s reverzibilní cerebrální atrofií. Byly hlášeny izolované případy reverzibilního parkinsonismu.Agresivita

Poruchy ucha a labyrintuVzácné Ztráta sluchu (reverzibilní a ireverzibilní, příčinná souvislost nebyla zjištěna)

Velmi vzácné Tinitus

Gastrointestinální poruchy Méně častéNausea, zvracení, hypersalivace a gastrointestinální poruchy, obvykle přechodného rázu na počátku léčby.

VzácnéPankreatitida (někdy s fatálním průběhem)

Poruchy jater a žlučových cestMéně častéDysfunkce jater, někdy doprovázená hyperamonémií a somnolencí. Zejména u dětí, kde může být velmi těžká a případně smrtelná. Tyto případy se mohou objevit během prvních šesti měsících léčby.

Poruchy kůže a podkožní tkáněČastéPřechodná ztráta vlasů, řídnutí vlasů.

VzácnéKožní reakce, jako je exantémová vyrážka; kožní vaskulitida, erythema multiforme

Velmi vzácné Toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom), Stevens-Johnsonův syndrom,

Změna struktury vlasů

Četnost není známaAngioedém, léková vyrážka s eosinofilií a syndromem systémových symptomů (DRESS)

Poruchy reprodukčního systému a prsuČastéNepravidelná menstruace

VzácnéAmenorea, polycystická ovaria

Velmi vzácnéGynekomastie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikaceČastéZvýšení tělesné hmotnosti (viz bod 4.4) nebo ztráta tělesné hmotnosti, zvýšení nebo ztráta chuti k jídlu

Méně častéPřípady lehkého periferního edému

VzácnéStomatitida, porfyrie

Velmi vzácnéHypotermie, která je reverzibilní po ukončení léčby

4.9 PředávkováníPříznaky

Klinické příznaky akutního, masivního předávkování (kdy je plazmatická koncentrace 10 až 20-násobně vyšší než maximální terapeutické hladiny) se obvykle projevují jako koma se svalovou hypotonií, hyporeflexií, miózou, zmateností, sedací, kardiovaskulární a dechovou dysfunkcí,metabolickou acidózou, hypernatrémií a otokem mozku.Příznaky se však mohou lišit a v případech velmi vysokých plazmatických hladin bylo zaznamenáno podráždění. V některých případech bylo masivní předávkování fatální.Jak u dospělých, tak u dětí vyvolávaly vysoké hladiny léčiva v séru neurologické poruchy, jako je zvýšená tendence k záchvatům a změny chování.

LéčbaLéčba intoxikace se provádí celkovými podpůrnými prostředky; je třeba zajistit odpovídající diurézu. Protože absorpce po předávkování je většinou pomalejší, může být vhodné zabránit absorpci výplachem žaludku i za dlouhou dobu po požití léku (za 6 až 12 hodin). Je třeba věnovat pozornost zabránění aspirace; v některých případech je nutné provést intubaci a vyčistit dýchací cesty odsáváním.V těžkých případech lze provést hemodialýzu nebo hemoperfuzi.

V některých případech byl s úspěchem podán naloxon.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Antiepileptika – deriváty mastných kyselin ATC kód: N03A G01

Kyselina valproová, stejně jako její sůl valproát sodný, je antiepileptikum. Mechanismus účinku není dosud plně znám.Na základě výsledků studií, provedených na zvířatech, se má obecně za to, že část jeho účinku může souviset se zvýšenou hladinou neurotransmiteru

kyseliny gama-aminomáselné (GABA) v cerebrum

a cerebellum v důsledku inhibice jejího metabolismu. Je možné, že tím jsou ovlivněny receptory pro GABA.Léčebný účinek se projeví za několik dnů až za více než týden po zahájení léčby.

5.2 Farmakokinetické vlastnostiAbsorpceKyselina valproová se dobře absorbuje ze střevního obsahu. Biologická dostupnost po perorálním podání se blíží 100 %. Maximální hladiny v krvi se dosahuje za 12 hodin (rozmezí 3 až 24 h) po perorálním podání.

Rovnovážného stavu plazmatických hladin se dosahuje za 3 až 4 dny po

perorálním podání.Plazmatický poločas u dospělých je 10 až 15 hodin. U dětí je významně kratší: 6 až 10 hodin.U novorozenců, kojenců a batolat do 18 měsíců byl zaznamenán plazmatický poločas mezi 10 a 67 hodinami. Nejdelší plazmatický poločas byl pozorován těsně po narození. Ve stáří nad 2 měsíce je plazmatický poločas přibližně stejný jako u dospělých.

Při předávkování byl zaznamenán biologický poločas až 30 hodin.

Během těhotenství dochází ve třetím trimestru k nárůstu distribučního objemu a odpovídajícímu zvýšení jaterní a renální clearance s možným poklesem sérové koncentrace při konstantní dávce.

Je rovněž třeba vzít v úvahu, že během těhotenství může dojít ke změně vazby na plazmatické proteiny a že může dojít ke zvýšení volné frakce (která je terapeuticky aktivní).

DistribuceVazba na plazmatické proteiny je 80 až 95 %. U plazmatických koncentrací vyšších než 100 mg/lvzrůstá podíl volné frakce. Existuje značná inter-individuální variabilita v plazmatických hladinách dosažených po určité dávce. Rovněž intra-individuální změny během 24 hodin jsou velké.Distribuční objem je omezen hlavně na krev a rychle se vyměňující extracelulární tekutinu.Koncentrace kyseliny valproové v mozkomíšním moku se blíží jejím koncentracím v plazmě.Kyselina valproová prochází placentární bariérou. Velmi malé množství se vylučuje do mateřského mléka (1 až 10 % celkové plazmatické koncentrace).

MetabolismusKyselina valproová se extenzivně metabolizuje v játrech -oxidací (přes 40 % podané dávky) aglukuronidací (až 50 % podané dávky). Kyselina valproová má inhibiční účinek na UDP-glukuronyltransferázy a na enzymový systém cytochromu P450, zejména na CYP2C9. Nebyl nalezen žádný důkaz, že by kyselina valproová indukovala jaterní enzymy.

ExkrecePo konjugaci s kyselinou glukuronovou a beta-oxidaci se produkty biotransformace vylučují hlavně močí.

Speciální skupiny pacientůStarší pacienti: Farmakokinetika kyseliny valproové se ve starším věku může měnit v důsledku zvýšeného distribučního objemu a snížení vazby na proteiny, což může způsobit zvýšení koncentrace volné frakce léčiva.Pacienti s renální insuficiencí: Farmakokinetika kyseliny valproové se u pacientů s renální insuficiencí může měnit v důsledku snížení vazby na proteiny, což může způsobit zvýšení koncentrace volné frakce léčiva.Pacienti s hepatální dysfunkcí: Eliminační poločas u pacientů s cirhózou a u pacientů po akutníhepatitidě byl významně prodloužen ve srovnání s kontrolními skupinami, což ukazuje na zhoršenou clearance u pacientů s dysfunkcí jater.

Specifické vlastnosti přípravku Valproat Chrono SandozVe srovnání s přípravky s valproátem sodným ve formě rezistentní vůči žaludeční kyselině má forma s prodlouženým uvolňováním léčivé látky Valproat Chrono Sandoz při podávání stejných dávek tyto vlastnosti:-

mizí období latence po podání,

-

prodloužuje se absorpce,

-

je srovnatelná biologická dostupnost,

-

maximální plazmatické koncentrace celkové i ve volné formě jsou nižší (Cmax je přibližně o25 % nižší, ale relativně stabilní plateau se objeví do 4 - 14 hodin po perorálním podání). Vzhledem k těmto “useknutým” vrcholům jsou koncentrace kyseliny valproové vyrovnanější během celých 24 hodin.

-

korelace mezi dávkou a plazmatickými koncentracemi (celkovými i volné formy) se více blíží linearitě.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnostiVe studiích prováděných na zvířatech se prokázalo, že kyselina valproová je teratogenní.Neexistují žádné další významné předklinické údaje, které by doplnily údaje uvedené v jiných částech tohoto souhrnu údajů o přípravku.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:Koloidní bezvodý oxid křemičitýKoloidní hydratovaný oxid křemičitýEthylcelulózaVysokoviskózní hypromelózaSodná sůl sacharinu (E 954)

Potahová vrstva tablety:Nízkoviskózní hypromelózaMakrogol 6000Disperze kopolymeru MA/EA 1:1 30%MastekOxid titaničitý (E 171)

6.2 InkompatibilityNeuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchováváníTento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikost baleníTablety jsou baleny v blistru aluminium / aluminium, vloženém do krabičky.

Velikost balení:20, 30, 50, 60, 90, 100, 200 tablet s prodlouženým uvolňováním

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Návod k použití přípravku a k zacházení s ním (a k jeho likvidaci)Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

SANDOZ GMBH, KUNDL, Rakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A)Valproat Chrono Sandoz 300 mg: 21/195/06-CValproat Chrono Sandoz 500 mg: 21/196/06-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE7.6.2006 / 12.11.2010

10. DATUM REVIZE TEXTU

8.12.2010

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU X VNITŘNÍM OBALUKRABIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Valproat Chrono Sandoz 300 mgValproat Chrono Sandoz 500 mgnatrii valproas, acidum valproicum2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

Léčivá látka: 1 tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 200 mg natrii valproas a 87 mg acidum valproicum, což odpovídá 300 mg natrii valproas.

1 tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 333 mg natrii valproas a 145 mg

acidum valproicum, což odpovídá 500 mg natrii valproas.3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: Obsahuje sodík. Další informace jsou uvedeny v příbalové informaci.4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH

tablety s prodlouženým uvolňováním20, 30, 50, 60, 90, 100, 200 tablet s prodlouženým uvolňováním

5.

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

K perorálnímu podáníNežvýkejte.6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí!7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci!8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny!11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz GmbH, Kundl, Rakousko12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

300 mg:

Reg. číslo: 21/195/06-C

500 mg:

Reg. číslo: 21/196/06-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVU PÍSMU

Valproat Chrono Sandoz 300 mgValproat Chrono Sandoz 500 mg

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECHBLISTR

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Valproat Chrono Sandoz 300 mgValproat Chrono Sandoz 500 mgnatrii valproas, acidum valproicum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz GmbH3.

POUŽITELNOST

EXP:4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:5.

JINÉ