Příloha č. 1a k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls254761/2011a příloha k sp. zn. sukls152364/2009, sukls234493/2010, 146456/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

VALCYTE 450 mg

potahované tablety

valganciclovirum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat. -

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1.

Co je přípravek VALCYTE a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek VALCYTE užívat

3.

Jak se přípravek VALCYTE užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak přípravek VALCYTE uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK VALCYTE A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

VALCYTE náleží do skupiny léčivých přípravků, které působí preventivně proti množení virů. V organismu se aktivní složka přípravku valganciklovir mění na ganciklovir. Ganciklovir brání viru zvanému CMV (cytomegalovirus) v množení a napadání zdravých buněk. U pacientů s oslabeným imunitním systémem může CMV zapříčinit infekci tělních orgánů. Tato infekce může ohrožovat pacienta na životě.

Přípravek VALCYTE se používá:



k léčbě CMV infekcí sítnice v oku (retinitidy) u pacientů se syndromem získané imunitní nedostatečnosti (AIDS). Infekce CMV postihující sítnici oka může mít za následek obtíže se zrakem a dokonce oslepnutí.



k prevenci CMV infekce u pacientů, kteří nejsou infikování CMV, ale byl jim transplantován orgán od dárce, který byl infikován CMV.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK VALCYTE UŽÍVAT

Neužívejte přípravek VALCYTE

-

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na valganciklovir nebo na kteroukoli další složku přípravku VALCYTE.

-

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na ganciklovir, acyklovir nebo valaciklovir, což jsou léčivé látky užívané k léčbě jiných virových infekcí.

-

pokud kojíte.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku VALCYTE je zapotřebí

-

pokud máte nízký počet bílých krvinek, červených krvinek nebo krevních destiček (malé částice podílející se na srážení krve) v krvi. Váš lékař provede vyšetření z krve předtím, než začnete tablety přípravku VALCYTE užívat a další testy budou prováděny v době, kdy budete tablety užívat.

-

pokud podstupujete radioterapii nebo hemodialýzu.

-

pokud máte problémy s ledvinami. Lékař Vám možná bude muset předepsat sníženou dávku a v průběhu léčby kontrolovat častěji krevní obraz.

-

pokud již užíváte tobolky gancikloviru a lékař Vás bude chtít převést na léčbu tabletami přípravku VALCYTE. Je důležité neužívat více tablet, než Vám předepsal lékař, jinak vzniká riziko předávkování.

Studie v současné době dostatečně neukazují, jak léčivý přípravek účinkuje u dětí.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Jestliže současně s přípravkem VALCYTE užíváte nějaké jiné léčivé přípravky, může tato kombinace ovlivnit množství látky, které se dostane do Vašeho krevního oběhu nebo by mohla mít škodlivé účinky. Informujte svého lékaře, pokud již užíváte nějaký léčivý přípravek obsahující:-

imipenem-cilastatin (antibiotikum). Užívání této látky s přípravkem VALCYTE může mít za následek křeče (záchvaty).

-

zalcitabin, zidovudin, didanosin nebo podobné typy léků používané k léčbě AIDS

-

probenecid (lék na dnu). Užívání probenecidu společně s přípravkem VALCYTE může zvýšit množství gancikloviru v krvi.

-

mofetil-mykofenolát (používaný po transplantacích)

-

vinkristin, vinblastin, adriamycin, hydroxyurea nebo podobné typy léků používané k léčbě zhoubných onemocnění

-

cidofovir, foskarnet nebo nukleosidové analogy užívané proti virovým infekcím

-

trimetoprim, trimethoprim/sulfáty kombinace a dapson (antibiotika)

-

pentamidin (lék k léčbě parazitárních nebo plicních infekcí)

-

flucytosin nebo amfotericin B (protiplísňové látky)

Užívání přípravku VALCYTE s jídlem a pitím

Přípravek VALCYTE je třeba užívat s jídlem. Pokud se z jakéhokoli důvodu nemůžete najíst, měl(a) byste si však vzít dávku přípravku VALCYTE jako obvykle.

Těhotenství a kojení

Jste-li těhotná, neměla byste užívat přípravek VALCYTE, pokud Vám jej lékař výslovně nedoporučí. Jestliže jste těhotná nebo plánujete otěhotnět, musíte to sdělit svému lékaři. Užívání přípravku VALCYTE v těhotenství by mohlo poškodit Vaše nenarozené dítě.

Pokud kojíte, nesmíte užívat přípravek VALCYTE. Pokud bude Váš lékař chtít zahájit Vaši léčbu přípravkem VALCYTE, musíte před užitím první dávky přestat s kojením.

Ženy v plodném věku

Ženy v plodném věku musí během léčby přípravkem VALCYTE užívat účinnou antikoncepci.

Muži

Muži, jejichž partnerky by mohly otěhotnět, mají používat kondomy během užívání přípravku VALCYTE a ještě následujících 90 dnů po skončení léčby.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Neřiďte dopravní prostředky a neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje, pokud při užívání tohoto léčivého přípravku pociťujete závrať, únavu, třes nebo zmatenost.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK VALCYTE UŽÍVÁ

Vždy užívejte tablety přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.S tabletami zacházejte opatrně a pečlivě, nedělte je, ani je nedrťte. Pokud je to jen trochu možné, měl(a) byste tablety polknout celé společně s jídlem. Jestliže se náhodou dotknete poškozené tablety, umyjte si důkladně ruce mýdlem a vodou. Pokud se Vám nějaký prášek z tablety dostane do očí, pečlivě si oči vypláchněte sterilní nebo alespoň čistou vodou.

Abyste se vyvaroval(a) předávkování, musíte užívat přesný počet tablet tak, jak Vámdoporučil Váš lékař.

Tablety přípravku VALCYTE užívejte pokud možno s jídlem – viz bod 2.

Dospělí:

Prevence onemocnění CMV u pacientů po transplantaciLéčbu tímto léčivým přípravkem je třeba zahájit v průběhu 10 dnů po transplantaci. Obvyklá dávka jsou dvě tablety JEDNOU denně. Tuto dávku je třeba užívat po dobu 100 dnů po transplantaci. Pokud jste po transplantaci ledviny, Váš lékař Vám může doporučit užívání tablet po dobu 200 dnů.

Léčba aktivní CMV retinitidy (zánětu sítnice) u pacientů s AIDS (indukční léčba)Obvyklá dávka přípravku VALCYTE jsou dvě tablety DVAKRÁT denně po dobu 21 dnů (tři týdny). Pokud Vám tak výslovně neřekne lékař, neužívejte tuto dávku po dobu více než 21 dnů, protože pak by mohlo dojít ke zvýšení rizika možných nežádoucích účinků.

Dlouhodobá léčba k prevenci rekurence aktivního zánětu u pacientů s AIDS s CMV retinitidou (udržovací léčba)Obvyklá dávka jsou dvě tablety JEDNOU denně. Užívejte tablety vždy ve stejnou dobu každý den. Váš lékař Vám doporučí, jak dlouho máte pokračovat v užívání přípravku VALCYTE. Pokud se při užívání této dávky retinitida zhorší, lékař Vám může doporučit opakovat indukční léčbu (jak je popsaná výše) nebo může rozhodnout o podávání jiného léčivého přípravku k léčbě CMV infekce.

Starší pacientiPodávání přípravku VALCYTE nebylo u starších pacientů studováno.

Pacienti s poruchou funkce ledvin Pokud Vaše ledviny nepracují správně, může Vás lékař poučit, abyste užíval(a) méně tablet za den anebo užíval(a) tablety pouze některé dny v týdnu. Je velmi důležité, abyste vždy užíval(a) pouze takové množství tablet, které Vám bylo lékařem předepsáno.

Pacienti s poruchou funkce jater

Podávání přípravku VALCYTE nebylo u pacientů s poruchou funkce jater studováno.

Jestliže jste užil(a) více přípravku VALCYTE, než jste měl(a)Poté, co jste užil(a) nebo pokud si myslíte, že jste užil(a) více tablet, než jste měl(a), okamžitě kontaktujte svého lékaře nebo nemocnici. Užití příliš mnoha tablet může způsobit vážné nežádoucí účinky, které mohou postihnout zejména Vaši krev nebo ledviny. Může být zapotřebí léčba v nemocnici.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek VALCYTEJestliže zapomenete užít tablety, vezměte si vynechanou dávku ihned, jakmile si vzpomenete, a následující dávku si vezměte v obvyklou dobu. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) opomenuté tablety.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek VALCYTENesmíte přestat užívat léčivý přípravek, dokud Vám to nenařídí lékař.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek VALCYTE nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Alergické reakceNáhlá závažná alergická reakce na valganciklovir (anafylaktický šok) se může vyskytnout až u 1 ze 100 osob. PŘESTAŇTE užívat přípravek VALCYTE a dostavte se na pohotovost nejbližšího zdravotnického zařízení, pokud se u Vás objeví:-

svědící vyrážka na kůži (kopřivka)

-

náhlý otok hrdla, obličeje, rtů a úst, což může být příčinou obtíží s polykáním nebo dýcháním

-

náhlý otok rukou, nohou nebo kotníků

Nežádoucí účinky, které se objevily v průběhu léčby valganciklovirem nebo ganciklovirem jsou shrnuty níže.-

Velmi časté znamená, že se nežádoucí účinek může vyskytnout u více než 1 z 10 pacientů.

-

Časté znamená, že se nežádoucí účinek může vyskytnout u 1 až 10 pacientů ze 100.

-

Méně časté znamená, že se nežádoucí účinek může vyskytnout u 1 až 10 pacientůz1000.

-

Vzácné znamená, že se nežádoucí účinek může vyskytnout u 1 až 10 pacientůz 10 000.

Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 pacienta z 10):



Účinky na krev: pokles počtu bílých krvinek v krvi (neutropenie) - který může být příčinou vyšší náchylnosti k infekcím, snížení množství krevního barviva v krvi, které přenáší kyslík (anémie) - což může být příčinou únavy a dušnosti, která se projeví při zátěži.



Účinky na dýchání: pocit zkrácení dechu nebo obtíže s dýcháním (dušnost).



Účinky na žaludek a trávicí systém: průjem.

Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout 1 až 10 pacientů ze 100):



Účinky na krev: snížení počtu leukocytů (krevních buněk, které bojují proti infekcím) v krvi (leukopenie), snížení počtu krevních destiček v krvi (trombocytopenie) - což

může být příčinou vzniku modřin a krvácení, snížení počtu některých typů krevních buněk současně (pancytopenie).



Účinky na nervový systém: bolest hlavy, obtížné usínání (nespavost), poruchy vnímání chuti (dysgeuzie), snížení citlivosti kůže na zevní smyslové podněty (hypoestezie), píchání nebo brnění kůže (parestezie), ztráta citlivosti v rukou nebo nohou (periferní neuropatie), závratě a záchvaty (křeče).



Účinky na oko: bolest oka, otoky v oku (edém), odchlipování očního pozadí (odchlípená sítnice), vidění plovoucích zákalů.



Účinky na ucho: bolest ucha.



Účinky na dýchání: kašel.



Účinky na žaludek a trávení: nevolnost a zvracení, bolest žaludku, zácpa, nadýmání, špatné trávení (dyspepsie), obtížné polykání (dysfagie).



Účinky na kůži: zánět kůže (dermatitida), svědění (pruritus) a noční pocení.



Účinky na svaly, klouby nebo kosti: bolest zad, bolest svalů (myalgie) nebo kloubů (artralgie), ztuhlost svalů (rigor) a křeče ve svalech.



Infekce: kvasinková infekce úst (orální kandidóza), infekce vyvolané bakteriemi nebo viry v krvi, zánět buněčné tkáně (celulitida), zánět nebo infekce ledvin nebo močového měchýře.



Účinky na játra: zvýšení hodnot některých jaterních enzymů, které lze pozorovatpouze v krevních testech.



Účinky na ledviny: změny normální funkce ledvin.



Účinky na příjem potravy: ztráta chuti k jídlu (anorexie), úbytek tělesné hmotnosti.



Celkové účinky: únava, horečka, bolest, bolest na hrudi, ztráta energie (astenie), pocit, kdy se člověk celkově necítí dobře (malátnost).



Účinky na náladu nebo chování: deprese, pocity úzkosti, zmatenosti a neobvyklé myšlenkové pochody.

Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout 1 až 10 pacientů z 1000):



Účinky na srdce: změny normálního srdečního rytmu (arytmie).



Účinky na cirkulaci: nízký krevní tlak (hypotenze), který může být příčinou pocitů závrati nebo mdlob.



Účinky na krev: útlum tvorby krevních buněk v kostní dřeni.



Účinky na nervový systém: třes nebo chvění (tremor).



Účinky na oko: zarudlé oteklé oči (zánět spojivek) a abnormální vidění.



Účinky na ucho: hluchota.



Účinky na žaludek nebo trávení: otok žaludku, vřídky v ústech a zánět slinivky břišní (pankreatitida), který se může projevit jako značná bolest v břiše nebo zádech.



Účinky na kůži: vypadávání vlasů (alopecie), svědící vyrážka nebo otoky (kopřivka) a suchá kůže.



Účinky na ledviny: krev v moči (hematurie) a selhání ledvin.



Účinky na játra: vzestup hladiny jaterního enzymu nazývaného alaninaminotransferáza (který lze pozorovat pouze v krevních testech).



Účinky na plodnost: neplodnost u mužů.



Účinky na náladu nebo chování: neobvyklé změny nálad a chování, ztráta kontaktu s realitou, jako je slyšení hlasů nebo vidění věcí, které nejsou (halucinace), pocity neklidu.

Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout 1 až 10 pacientů z 10 000):



Účinky na krev: selhání tvorby všech typů krevních buněk (červené krvinky, bílé krvinky a krevní destičky) v kostní dřeni.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

JAK PŘÍPRAVEK VALCYTE UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Přípravek VALCYTE nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce a štítku za „Použitelné do:“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek VALCYTE obsahuje

-

Léčivou látkou je valganciclovirum 450 mg ve formě 496,3 mg valgancicloviri hydrochloridum.

-

Pomocnými látkami obsaženými v tabletách jsou povidon K30, krospovidon, mikrokrystalická celulóza a kyselina stearová. Látky obsažené v potahové vrstvě tablet jsou hypromelóza, oxid titaničitý (E171), makrogol 400, červený oxid železitý (E172) a polysorbát 80.

Jak přípravek VALCYTE vypadá a co obsahuje toto balení

VALCYTE tablety jsou růžové, oválné bikonvexní potahované tablety, označené „VGC“ na jedné straně a „450“ na straně druhé.

Přípravek je dodáván v HDPE lahvičkách obsahujících 60 potahovaných tablet.

Držitel rozhodnutí o registraci:Roche s.r.o., Praha, Česká republika

Výrobce odpovědný za propouštění šarží:ROCHE PHARMA AGEmil-Barell-Strasse 1D-79639 Grenzach-WyhlenNěmecko

Tento léčivý přípravek je registrován v členských státech EHP pod následujícími názvy:

VALCYTE: Rakousko, Belgie, Bulharsko, Kypr, Česká republika, Dánsko, Estonsko, Finsko, Německo, Řecko, Maďarsko, Island, Irsko, Itálie, Lotyšsko, Litva, Lucembursko, Nizozemsko, Norsko, Polsko, Rumunsko, Slovenská republika, Španělsko, Švédsko, Velká Británie

RoVALCYTE: Francie, Portugalsko

Tato příbalová informace byla naposledy schválena:15.11.2011

1

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls146456/2011a příloha k sp. z. sukls152364/2009

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Valcyte 450 mgpotahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje valgancicloviri hydrochloridum 496,3 mg, který je ekvivalentem pro valganciclovirum 450 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety

Popis přípravku: růžové, oválné bikonvexní potahované tablety, s vyraženým označením „VGC“ na jedné straně a „450“ na straně druhé.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek Valcyte je určen pro indukční a udržovací léčbu cytomegalovirové (CMV) retinitidy u pacientů se syndromem získaného imunodeficitu (AIDS).

Valcyte je indikován k prevenci CMV onemocnění u CMV negativních příjemců orgánových transplantátů od CMV pozitivních dárců.

4.2

Dávkování a způsob podání

Pozor – je nezbytně nutné přísně dodržovat doporučené dávkování, aby se předešlo předávkování (viz bod 4.4 a bod 4.9).

Valganciklovir se po perorálním podání rychle a extenzivně metabolizuje na ganciklovir. Perorální valganciklovir v dávce 900 mg podávaný dvakrát denně je léčebně stejně účinný jako intravenózně podávaný ganciklovir v dávce 5mg/kg dvakrát denně.

Standardní dávkování u dospělých

Indukční léčba u CMV retinitidy:U pacientů s aktivní CMV retinitidou je doporučena dávka 900 mg valgancikloviru dvakrát denně po dobu 21 dní, podávaných dle možností společně s jídlem. Prodloužení indukční léčby může zvyšovat riziko poškození kostní dřeně (viz bod 4.4).

Udržovací léčba u CMV retinitidy:Po předcházející indukční léčbě nebo u pacientů se stabilizovanou CMV retinitidou je doporučena perorální udržovací dávka 900 mg valgancikloviru (dvě tablety Valcyte 450 mg), podávaných dle možností společně s jídlem. U pacientů se zhoršující se retinitidou je možno indukční léčbu zopakovat, je třeba ale vzít v úvahu možnou lékovou rezistenci viru.

Prevence cytomegalovirového onemocnění u příjemců transplantovaných orgánů:U pacientů po transplantaci ledviny se doporučuje dávka 900 mg (2 tablety přípravku Valcyte 450 mg) jednou denně, zahájená do 10 dnů po transplantaci a podávaná do 100 dnů po transplantaci.Profylaktická léčba může pokračovat do 200 dnů po transplantaci (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).

U pacientů-příjemců transplantovaných solidních orgánů (kromě ledviny) se doporučuje dávka 900 mg (dvě tablety Valcyte 450 mg) jednou denně, zahájená do 10 dnů po transplantaci a podávaná do 100 dnů po transplantaci.

Kdykoli to je možné, měl by být přípravek Valcyte podáván s jídlem.

Pokyny ke zvláštnímu dávkování

Pacienti se zhoršenou funkcí ledvin:Je třeba pečlivě sledovat hodnoty kreatininu v séru a clearance kreatininu. Úprava dávek je doporučena na základě clearance kreatininu dle následující tabulky (viz body 4.4 a 5.2).

Odhadovaná clearance kreatininu (ml/min) může být vypočtena ze sérového kreatininu podle následujícího vzorce:U mužů =

(140 – věk [roky])  (tělesná hmotnost [kg])

(72)  (0,011  kreatinin v séru [mol/l])

U žen =

0,85  hodnota pro muže

CrCl (ml/min)

Indukční dávka valgancikloviru

Udržovací/preventivní dávka

valgancikloviru

 60

900 mg (2 tablety) dvakrát denně

900 mg (2 tablety) jednou denně

40 – 59

450 mg (1 tableta) dvakrát denně

450 mg (1 tableta) jednou denně

25 – 39

450 mg (1 tableta) jednou denně

450 mg (1 tableta) jednou za dva dny

10 – 24

450 mg (1 tableta) jednou za dva dny

450 mg (1 tableta) dvakrát týdně

< 10

nedoporučuje se

nedoporučuje se

Pacienti podstupující hemodialýzu:U hemodialyzovaných pacientů (CrCl < 10 ml/min) nelze vydat doporučení pro dávkování. U těchto pacientů by přípravek Valcyte neměl být použit (viz body 4.4 a 5.2).

Pacienti s poruchou funkce jater:Bezpečnost a účinnost přípravku Valcyte u pacientů se zhoršenou funkcí jater dosud nebyla studována (viz bod 5.2).

Pediatričtí pacienti:Bezpečnost a účinnost přípravku Valcyte u pediatrických pacientů nebyla stanovena v odpovídajícíchkontrolovaných klinických studiích. V současné době dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze udělat doporučení pro dávkování.

Starší pacienti:Bezpečnost a účinnost přípravku Valcyte u této populace dosud nebyla stanovena.

Pacienti s těžkou leukopenií, neutropenií, anémií, trombocytopenií a pancytopenií: Před zahájením léčby si přečtěte bod 4.4.

Pokud se během léčby přípravkem Valcyte objeví významné odchylky v počtu krevních buněk, je třeba zvážit léčbu hematopoetickými růstovými faktory a/nebo přerušení léčby (viz body 4.4 a 4.8).

Způsob podávání Valcyte je podáván perorálně a pokud možno současně s jídlem (viz bod 5.2).

Tablety by neměly být půleny ani drceny. Vzhledem k tomu, že Valcyte je považován u lidí za potenciální teratogen a karcinogen, je třeba věnovat velkou pozornost manipulaci s poškozenými tabletami (viz bod 4.4). Zabraňte přímému dotyku poškozených či rozdrcených tablet s kůží či sliznicemi. V případě takového kontaktu se pečlivě umyjte mýdlem a vodou, opláchněte oči sterilní vodou nebo alespoň vodou čistou, není-li sterilní voda k dispozici.

4.3

Kontraindikace

Valcyte je kontraindikován u pacientů s hypersenzitivitou na valganciklovir, ganciklovir nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

Vzhledem k podobné chemické struktuře přípravku Valcyte, acikloviru a valacikloviru není vyloučena zkřížená hypersenzitivita mezi těmito přípravky. Proto je Valcyte kontraindikován u pacientů s přecitlivělostí na aciklovir a valaciklovir.

Valcyte je kontraindikován v době kojení (viz bod 4.6).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Před zahájením léčby valganciklovirem je nutné poučit pacienty o možných rizicích pro plod. Při studiích na zvířatech byla u gancikloviru prokázána mutagenita, teratogenita, aspermatogenicita, kancerogenita a potlačení ženské plodnosti. Valcyte by proto měl být u člověka považován za potenciální teratogen a kancerogen, který může způsobit vrozené defekty a zhoubná onemocnění (viz bod 5.3). Je též pravděpodobné, že Valcyte způsobuje přechodnou či trvalou inhibici spermatogeneze. Ženám v plodném věku musí být doporučeno užívání účinné antikoncepce během léčby. Mužům musí být doporučeno užívání bariérové antikoncepce během léčby a ještě nejméně 90 dní po jejím skončení, pokud není jisté, že partnerka nemůže otěhotnět (viz body 4.6, 4.8 a 5.3).

Z dlouhodobého hlediska je používání valgancikloviru spojeno s možným rizikem kancerogenity a reprodukční toxicity.

U pacientů léčených přípravkem Valcyte (a ganciklovirem) byla pozorována těžká leukopenie, neutropenie, anémie, trombocytopenie, pancytopenie, útlum krvetvorby a aplastická anémie. Léčba by proto neměla být zahajována u pacientů, kteří mají absolutní počet neutrofilů nižší než 500 buněk/µl anebo počet destiček nižší než 25 000/µl, nebo pokud je hladina hemoglobinu je nižší než 8 g/dl (viz body 4.2 a bod 4.8).

Při rozšíření profylaktické léčby na více než 100 dnů je třeba vzít v úvahu možné riziko rozvoje leukopenie a neutropenie (viz body 4.2, 4.8 a 5.1).

U pacientů s již existující hematologickou cytopenií nebo s anamnézou polékové hematologické cytopenie a u pacientů, kteří jsou současně léčeni radioterapií, by mělo být podávání přípravku Valcyte indikováno uvážlivě.

Během léčby se doporučuje sledovat kompletní krevní obraz včetně počtu krevních destiček. Častější monitorování hematologických parametrů je doporučováno u pacientů s poruchami funkce ledvin. U pacientů, u kterých došlo k rozvoji těžké leukopenie, neutropenie, anémie a/nebo trombocytopenie, je doporučeno zvážit léčbu hematopoetickými růstovými faktory a/nebo přerušení léčby (viz body 4.2 a 4.8).

Biologická dostupnost gancikloviru po jedné dávce 900 mg valgancikloviru je přibližně 60 % ve srovnání s přibližně 6% dostupností po podání 1000 mg perorálního gancikloviru (ve formě tobolek). Nadměrná expozice gancikloviru může být spojena s život ohrožujícími nežádoucími účinky. Z tohoto důvodu se doporučuje důsledně dodržovat doporučené dávkování při zahájení léčby, při přechodu z indukční na udržovací léčbu a u pacientů, kteří přecházejí z perorálního podávání gancikloviru navalganciklovir, neboť přípravek Valcyte nelze nahradit ganciklovirem v tobolkách v poměru jedna ku jedné. Pacienty, kteří přecházejí z léčby ganciklovirem v tobolkách, je nutno upozornit na riziko předávkování, pokud budou užívat více tablet přípravku Valcyte, než jim bylo předepsáno (viz body 4.2 a 4.9).

U pacientů s poruchami funkce ledvin je nutno dávku upravovat podle hodnot clearance kreatininu (viz body 4.2 a 5.2).

Valcyte by neměl být podáván hemodialyzovaným pacientům (viz body 4.2 a 5.2).

U pacientů léčených současně imipenem-cilastatinem a ganciklovirem byly pozorovány křeče. Valcyte by proto neměl být podáván současně s imipenem-cilastatinem, pokud pozitivní efekt léčby nepřevažuje možná rizika (viz bod 4.5).

U pacientů léčených přípravkem Valcyte a (a) didanosinem, (b) léky se známým myelosupresivním účinkem (např. zidovudin) nebo (c) látkami, které ovlivňují ledvinné funkce, je zapotřebí pečlivě sledovat příznaky zvýšené toxicity (viz bod 4.5).

V kontrolovaných klinických studiích, které hodnotily valganciklovir v profylaxi CMV onemocnění při transplantacích, nebyli zařazeni pacienti po transplantaci plic a střev, jak je uvedeno v bodě 5.1. Proto jsou zkušenosti u této skupiny pacientů omezené.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Lékové interakce s valgancikloviremIn-vivo lékové interakce s přípravkem Valcyte dosud nebyly hodnoceny. Vzhledem k tomu, že se valganciklovir rychle a extenzivně metabolizuje na ganciklovir, předpokládá se, že lékové interakce s ganciklovirem budou stejné i pro valganciklovir.

Účinky jiných léčivých přípravků na ganciklovir Imipenem-cilastatin U pacientů, kteří byli léčeni současně ganciklovirem a imipenem-cilastatinem, byly hlášeny křeče. Tyto léky není vhodné používat současně, pokud pozitivní efekt léčby nepřeváží možná rizika (viz bod 4.4).

ProbenecidProbenecid podávaný současně s perorálním ganciklovirem vede ke statisticky významnému snížení renální clearance gancikloviru (20 %), a tím ke statisticky významnému zvýšení expozice (40 %). Tyto změny jsou způsobeny mechanismem interakce zahrnujícím kompetici o renální tubulární sekreci. Proto mají být pacienti, kteří užívají současně probenecid a Valcyte, pečlivě sledováni pro možné toxické účinky gancikloviru.

Účinky gancikloviru na jiné léčivé přípravky

ZidovudinPokud je zidovudin podáván společně s perorálním ganciklovirem, může dojít k malému (17 %), ale statisticky významnému zvýšení AUC zidovudinu. Byl pozorován též trend ke snížení koncentrace gancikloviru, pokud byl podáván se zidovudinem, ale tento trend nedosáhl statistické významnosti. Jak zidovudin, tak i ganciklovir mohou vyvolat neutropenii a anémii, někteří pacienti nesnášejí současnou léčbu oběma přípravky v plné dávce (viz bod 4.4).

DidanosinBylo pozorováno, že plazmatické koncentrace didanosinu jsou trvale zvýšené při současném podávání gancikloviru v obou lékových formách (perorální i intravenózní). Při perorální dávce gancikloviru 3 g a 6 g/den bylo pozorováno zvýšení AUC didanosinu v rozmezí od 84 do 124 %, podobně po intravenózní dávce 5 mg a 10 mg/kg/den bylo pozorováno zvýšení AUC didanosinu v rozmezí od 38 do 67 %. Nebyl pozorován žádný signifikantní účinek na koncentraci gancikloviru. U pacientů je proto nutno pečlivě sledovat možný výskyt projevů toxicity didanosinu (viz bod 4.4).

Mofetil-mykofenolát Na základě výsledků studie s jednorázovým podáním doporučené dávky perorálního mofetil-mykofenolátu (MMF) a intravenózního gancikloviru při známém vlivu renálního poškození na farmakokinetiku MMF a gancikloviru lze předpokládat, že současné podávání těchto dvou

léčivých

látek (které mají schopnost soutěžit o renální tubulární sekreci) povede ke zvýšení fenolového glukuronidu mykofenolové kyseliny (MPAG) a koncentrace gancikloviru. Nepředpokládá se žádná závažná alterace farmakokinetiky mykofenolové kyseliny (MPA), a tak není potřeba upravovat dávky MMF. U pacientů s poškozením renálních funkcí, kterým je podáván současně MMF s ganciklovirem, je nutno dodržovat doporučení pro dávkování gancikloviru a tito pacienti mají být pečlivě monitorováni. Vzhledem k tomu, že jak MMF, tak ganciklovir mohou vyvolat neutropenii a leukopenii, mají být pacienti pečlivě sledováni z důvodu zvýšené toxicity.

ZalcitabinŽádné klinicky signifikantní farmakokinetické změny při současném podávání gancikloviru a zalcitabinu nebyly pozorovány. Valganciklovir stejně jako zalcitabin má schopnost navodit periferní neuropatii a pacienti proto mají být monitorováni s ohledem na tuto skutečnost.

StavudinŽádné klinicky signifikantní farmakokinetické změny při současném podávání gancikloviru a stavudinu nebyly pozorovány.

TrimetoprimŽádné klinicky signifikantní farmakokinetické změny při současném podávání perorálního gancikloviru a trimetoprimu nebyly pozorovány. Existuje však určitá možnost zesílení toxicity, neboť je u obou léčiv znám jejich myelosupresivní účinek; proto je současné podávání obou léků možné, jen pokud možný pozitivní efekt léčby vyváží její možná rizika.

Další antiretrovirové lékyV klinicky relevantních koncentracích je nepravděpodobná existence synergického či antagonistického účinku na inhibici HIV v přítomnosti gancikloviru či na CMV v přítomnosti různých antiretrovirových léků. Metabolické interakce, například s inhibitory proteáz a nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI), nejsou pravděpodobné z důvodu neúčasti enzymů systému P450 v metabolizmu valgancikloviru i gancikloviru.

Další možné lékové interakce Toxicita může být vyšší v případě, že je valganciklovir podáván současně či bezprostředně před či po podání jiných léků, které inhibují replikaci rychle se dělících buněčných populací, jak je tomu v kostní dřeni, varlatech a germinálních vrstvách kůže a sliznice trávicího ústrojí. Příklady těchto druhů léků jsou: dapson, pentamidin, flucytosin, vinkristin, vinblastin, adriamycin, amfotericin B, kombinace trimetoprim/sulfonamid, nukleosidová analoga a hydroxyurea.

Protože je ganciklovir vylučován ledvinami (viz bod 5.2), může být toxicita vyšší při současném podávání valgancikloviru s přípravky, které mohou snižovat renální clearance gancikloviru, a tak zvyšovat jeho expozici. Renální clearance gancikloviru může být inhibována dvěma mechanismy: (a) nefrotoxicitou, způsobenou látkami jako například cidofovir či foskarnet, a (b) kompetitivní inhibicí aktivní tubulární sekrece v ledvinách, například ostatními nukleosidovými analogy.

Současné podávání valgancikloviru s těmito přípravky je proto zapotřebí pečlivě zvažovat a přistoupit k němu jen pokud možný přínos léčby vyváží její možná rizika (viz bod 4.4).

4.6

Těhotenství a kojení

Nejsou k dispozici žádné informace o podávání přípravku Valcyte těhotným ženám. Aktivní metabolit přípravku Valcyte, ganciklovir, přechází volně přes lidskou placentu. Na základě farmakologického mechanismu účinku gancikloviru a reprodukční toxicity pozorované ve studiích na zvířatech (viz bod 5.3) existuje u člověka teoretické riziko teratogenity.

Valcyte by neměl být podáván v těhotenství, pokud možný pozitivní efekt léčby matky nepřeváží možná rizika teratogenního postižení dítěte.

Ženám ve fertilním věku musí být doporučeno užívat v průběhu léčby účinnou antikoncepci. Mužům musí být doporučeno užívání bariérové antikoncepce v průběhu léčby přípravkem Valcyte a ještě nejméně 90 dní po jejím ukončení, pokud není jisté, že partnerka nemůže otěhotnět (viz bod 5.3).

Není známo, zda je ganciklovir vylučován do mateřského mléka, je však třeba vzít v úvahu, že případný přechod gancikloviru do mateřského mléka by mohl způsobit závažné nežádoucí účinky u kojených dětí. Proto musí být kojení přerušeno (viz bod 4.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie hodnotící vliv přípravku na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

U pacientů léčených přípravkem Valcyte a/nebo ganciklovirem byly pozorovány křeče, sedace, závratě, ataxie a/nebo zmatenost. Pokud se vyskytnou, mohou tyto účinky ovlivnit činnosti vyžadující pozornost, včetně schopnosti řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje.

4.8

Nežádoucí účinky

Valganciklovir je proléčivo gancikloviru, které se po perorálním podání rychle a extenzivně metabolizuje na ganciklovir. Nežádoucí účinky, jejichž spojitost s léčbou ganciklovirem je známá, ke možno očekávat i po valgancikloviru. Všechny nežádoucí účinky, které byly v klinických studiích pozorovány po valgancikloviru, byly pozorovány již dříve i po gancikloviru. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky po podání valgancikloviru u dospělých jsou neutropenie, anémie a průjem.

Valganciklovir je v porovnání s intravenózní formou gancikloviru spojen s vyšším rizikem průjmu.Kromě toho je podání valgancikloviru spojeno s vyšším rizikem neutropenie a leukopenie než při perorálním podání gancikloviru.

Těžká neutropenie (absolutní počet neutrofilů nižší než 500/µl) se vyskytuje častěji u pacientů s CMV retinitidou léčených valganciklovirem než u příjemců transplantovaného orgánu léčených valganciklovirem.

Četnost výskytu nežádoucích účinků zjištěná v klinických studiích, které hodnotily valganciklovir, perorální ganciklovir nebo intravenózní ganciklovir, je uvedena v následující tabulce. Uváděné nežádoucí účinky se týkají klinických studií u pacientů s AIDS, kteří dostávali indukční nebo

udržovací léčbu pro CMV retinitidu, nebo u pacientů po transplantaci jater, ledvin nebo srdce, kteří dostávali profylaxi CMV onemocnění. Označení (závažný) v závorce v této tabulce vyjadřuje skutečnost, že daný nežádoucí účinek byl u pacientů hlášen jak v mírné / střední intenzitě, tak i v závažné / život ohrožující intenzitě v uvedené četnosti výskytu.

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tělesný systém

Velmi časté

(≥1/10)

Časté

(≥1/100, 1/10)

Méně časté

(≥1/1000, 1/100)

Vzácné

(1/10 000,

<1/1 000)

Infekce a infestace

Orální kandidóza, sepse (bakteriemie, viremie), celulitida, infekce močových cest

Poruchy krve a lymfatického systému

(Závažná) neutropenie, anémie

Závažná anémie, (závažná) trombocytopenie, (závažná) leukopenie, (závažná) pancytopenie

Útlum kostní dřeně

Aplastická anémie

Poruchy imunitního systému

Anafylaktická reakce

Poruchy metabolismu a výživy

Pokles chuti k jídlu, anorexie

Psychiatrické poruchy

Deprese, úzkost, zmatenost, poruchy myšlení

Agitovanost, psychotická porucha, halucinace

Poruchy nervového systému

Bolest hlavy, insomnie, dysgeuzie (porucha vnímání chuti), hypestezie, parestezie, periferní neuropatie, závrať, křeč

Třes

Poruchy oka

Makulární edém, odchlípení sítnice, zákal ve sklivci, bolest oka

Poruchy vidění, konjunktivitida

Poruchy ucha a labyrintu

Bolest ucha

Hluchota

Srdeční poruchy

Arytmie

Cévní poruchy

Hypotenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Dušnost

Kašel

Gastrointestinální poruchy

Průjem

Nevolnost, zvracení, bolesti břicha, bolesti horní části břicha, dyspepsie, zácpa, flatulence (nadýmání),dysfagie

Břišní distenze,

vřed úst,

pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cest

(Závažná) abnormální jaterní funkce, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi,

Zvýšení alanin-aminotransferázy

zvýšení aspartát-aminotransferázy

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Dermatitida, noční pocení, pruritus

Alopecie, kopřivka, suchákůže

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Bolest zad, myalgie, artralgie, svalové spasmy

Poruchy ledvin a močových cest

Snížená clearance kreatininu, porucha funkce ledvin

Hematurie, selhání ledvin

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Mužská neplodnost

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Únava, horečka, třesavka,bolest, bolest na hrudi, malátnost, astenie

Vyšetření

Snížení tělesné hmotnosti, zvýšení hladiny kreatininu v krvi

Závažná trombocytopenie může být spojena s potenciálně život ohrožujícím krvácením.

Pediatrická populaceK dispozici jsou pouze velmi omezené údaje týkající se expozice valgancikloviru u pediatrických pacientů (viz rovněž body 5.1 a 5.2). Následuje shrnutí všech nežádoucích příhod, které byly zaznamenány u více než 10 % (velmi často) z celkového počtu léčených pediatrických pacientů:

Tělesný systém

Velmi časté nežádoucí příhody hlášené v klinických

studiích

Poruchy krve a lymfatického systému

Anémie, neutropenie

Cévní poruchy

Hypertenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Infekce horních cest dýchacích

Gastrointestinální poruchy

Průjem, nauzea, zvracení, zácpa

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Pyrexie, rejekce transplantátu

4.9

Předávkování

Zkušenosti s předávkováním valgancikloviremU jednoho dospělého pacienta došlo po několika dnech podávání více než desetinásobku dávky, která se doporučuje s ohledem na stupeň poškození funkce ledvin (snížená clearance kreatininu), k fatálnímu selhání kostní dřeně (aplázie dřeně).

Předpokládá se, že předávkování valganciklovirem může též mít za následek zvýšení renální toxicity (viz body 4.2 a bod 4.4).

U pacientů, u kterých došlo k předávkování valganciklovirem, jsou vhodnými metodami snížení plazmatických koncentrací léku hemodialýza a hydratace (viz bod 5.2).

Zkušenosti s předávkováním intravenózním gancikloviremHlášení o předávkování intravenózním ganciklovirem byla získána v klinických studiích a během post-marketingového sledování. V některých případech nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky. U většiny pacientů však došlo k výskytu jedné či více nežádoucích příhod, které jsou uvedeny níže:

–

Hematologická toxicita: pancytopenie, útlum kostní dřeně, aplázie kostní dřeně, leukopenie, neutropenie, granulocytopenie

–

Hepatotoxicita: hepatitida, porucha jaterních funkcí

–

Nefrotoxicita: zhoršení hematurie u pacientů s předchozím postižením ledvin, akutní renální selhání, zvýšení kreatininu

–

Gastrointestinální toxicita: bolesti břicha, průjem, zvracení

–

Neurotoxicita: generalizovaný třes, křeče

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ATC kód: J05A B14, (anti-infekční léčiva pro systémové užití, antivirotika se systémovým účinkem, přímo účinkující antivirotika).

Mechanismus účinku:

Valganciklovir je L-valyl ester (proléčivo) gancikloviru. Po perorálním podání je působením střevních a jaterních esteráz rychle a extenzivně metabolizován na ganciklovir. Ganciklovir je syntetický analog 2’-deoxyguanozinu, který inhibuje replikaci herpetických virů in vitro i in vivo. Z lidských herpetických virů jsou citlivé vůči gancikloviru: lidský cytomegalovirus (HCMV), virus herpes simplex typ 1 a typ 2 (HSV-1 a HSV-2), lidský virus herpes typ 6, 7 a 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), virus Epsteina-Barrové (EBV), varicella zoster virus (VZV) a virus hepatitidy B (HBV).

V buňkách infikovaných CMV virem je ganciklovir nejprve fosforylován na ganciklovirmonofosfát prostřednictvím virové proteinkinázy pUL97. Následnou fosforylací, která je zprostředkována buněčnými kinázami, vzniká ganciklovirtrifosfát, který je pak pomalu intracelulárně metabolizován. Metabolizmus trifosfátu se objevuje u buněk infikovaných viry typu HSV a HCMV s poločasem 18 hodin (v rozmezí 6-24 hodin) po vymizení extracelulárního gancikloviru. Protože je fosforylace z velké části závislá na virové kináze, dochází k fosforylaci gancikloviru přednostně v buňkách infikovaných virem.

Předpokládá se, že virostatický účinek gancikloviru je výsledkem inhibice syntézy virové DNA, která probíhá jako: (a) kompetitivní inhibice inkorporace deoxyguanosintrifosfátu do DNA účinkem virové DNA polymerázy a (b) inhibice inkorporace ganciklovirtrifosfátu do virové DNA s následnou terminací nebo (velmi omezeně) další elongací virové DNA.

Protivirová aktivita

Protivirová aktivita, měřená in vitro jako IC50 gancikloviru proti CMV, se pohybuje v rozmezí 0,08 M (0,02 g/ml) do 14 M (3,5 g/ml).

Klinický byl protivirový účinek přípravku Valcyte prokázán v léčbě nově diagnostikované CMV retinitidy u pacientů s AIDS (klinická studie WV15376). Vylučování CMV do moče se u pacientů vstupujících do studie snížilo ze 46 % (32/69) na 7 % (4/55) u pacientů po čtyřtýdenní léčbě přípravkem Valcyte.

Klinická účinnost

Léčba CMV retinitidy:Pacienti s nově diagnostikovanou CMV retinitidou byli v jedné studii randomizováni do skupiny s indukční terapií přípravkem Valcyte 900 mg (2x denně) nebo do skupiny s intravenózní léčbou ganciklovirem v dávce 5 mg/kg (2x denně). Podíl pacientů s fotograficky posuzovanou progresí CMV retinitidy po 4 týdnech léčby byl v obou skupinách srovnatelný, 7/70 pacientů ve skupině léčené intravenózním ganciklovirem a 7/71 pacientů ve skupině léčené valganciklovirem.

Po indukční fázi terapie dostávali všichni pacienti v této studii udržovací léčbu přípravkem Valcyte v dávce 900 mg jednou denně. Střední interval (medián) doby od randomizace k progresi CMV retinitidy ve skupině dostávající indukční i udržovací léčbu přípravkem Valcyte činil 226 (160) dní, zatímco ve skupině dostávající indukční léčbu intravenózním ganciklovirem a následně udržovací léčbu přípravkem Valcyte činil 219 (125) dní.

Prevence cytomegalovirového onemocnění u pacientů po transplantaci:V dvojitě zaslepené, dvojitě maskované („double-dummy“) klinické studii s klinicky aktivním srovnávacím lékem byli sledováni pacienti po transplantaci srdce, jater a ledviny (pacienti po transplantaci plic a střev nebyli do této studie zařazeni) s vysokým rizikem rozvoje CMV nemoci (D+/R-). Pacienti dostávali buď Valcyte (900 mg jednou denně) nebo perorální ganciklovir (1000 mg třikrát denně), a to od 10. dne po transplantaci do 100. dne po transplantaci. Četnost výskytu CMV nemoci (CMV syndrom a onemocnění s invazí do tkání) během prvních 6 měsíců po transplantaci byla 12,1 % ve skupině léčené přípravkem Valcyte (n = 239) ve srovnání s 15,2 % ve skupině léčené perorálním ganciklovirem (n = 125). Velká většina případů se objevila po vysazení profylaxe (více než 100 dní po transplantaci), přičemž ve skupině léčené valganciklovirem se v průměru onemocnění CMV objevovalo později než ve skupině léčené perorálním ganciklovirem. Četnost výskytu akutní rejekce orgánu během prvních 6 měsíců byla 29,7 % u pacientů randomizovaných na léčbu valganciklovirem oproti 36,0 % ve skupině léčené perorálním ganciklovirem, úplná ztráta transplantovaného štěpu se v obou léčebných skupinách vyskytla stejně často (0,8 %).

Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie hodnotící účinnost a bezpečnost rozšířené profylaktické léčby onemocnění CMV přípravkem Valcyte v období od 100 do 200 dnů po transplantaci byla vedena u 326 pacientů po transplantaci ledviny s vysokým rizikem onemocnění CMV (D+/R-). Pacienti byli do 10 dnů po transplantaci randomizováni v poměru 1:1 do skupin léčených přípravkem Valcyte ve formě tablet (900 mg jednou denně) buď do dne 200 po transplantaci, nebo do dne 100 po transplantaci s následným podáváním placeba po dobu dalších 100 dnů.Podíl pacientů, u kterých se projevilo onemocnění CMV v průběhu prvních 12 měsíců po transplantaci, je shrnut v tabulce níže.

Procento pacientů po transplantaci ledviny s onemocněním CMV

1, ITT populace ve 12

měsících

A

Valganciklovir

900 mg jednou denně100 dnů (N = 163)

Valganciklovir

900 mg jednou denně200 dnů(N = 155)

Rozdíl mezi léčebnými skupinami

Pacienti s potvrzeným nebo předpokládaným onemocněním CMV

2

71 (43,6 %)[35,8 % ; 51,5 %]

36 (23,2 %)[16,8 % ; 30,7 %]

20,3 %[9,9 % ; 30,8 %]

Pacienti s potvrzeným onemocněním CMV

60 (36,8 %)[29,4 % ; 44,7 %]

25 (16,1 %)[10,7 % ; 22,9 %]

20,7 %[10,9 % ; 30,4 %]

1 Onemocnění CMV je definováno buď jako CMV syndrom nebo jako tkáňové invazivní CMV onemocnění.

2Potvrzené onemocnění CMV je klinicky potvrzený případ onemocnění CMV. Onemocnění CMV se předpokládá v případě, kdy nebylo provedeno vyšetření v 52. týdnu a kdy nebylo onemocnění CMV dříve potvrzeno.

A Výsledky zaznamenané do 24 měsíců odpovídaly výsledkům zaznamenaným do 12 měsíců: Potvrzené nebo předpokládané onemocnění CMV tvořilo 48,5 % v léčebném rameni se 100 dny léčby oproti 34,2 % v léčebném rameni se 200 dny léčby; rozdíl mezi léčebnými skupinami tvořil 14,3 % [3,2 %; 25,3 %].

Onemocnění CMV se objevilo u významně menšího počtu vysoce rizikových pacientů po transplantaci ledviny po podávání profylaktické léčby přípravkem Valcyte do dne 200 po transplantaci v porovnání s pacienty, kteří dostávali profylaktickou léčbu přípravkem Valcyte pouze do dne 100 po transplantaci.Procento přežití štěpu a stejně tak i incidence biopsie prokazující akutní rejekci bylo podobné v obou léčebných skupinách. Procento přežití štěpu 12 měsíců po transplantaci bylo 98,2 % (160/163) při režimu se 100 dny léčby a 98,1 % (152/155) při režimu s 200 dny léčby. Do 24 měsíců po transplantaci byly zaznamenány další čtyři případy ztráty štěpu, všechny ve skupině se 100 dny léčby. Incidence biopsie prokazující akutní rejekci 12 měsíců po transplantaci byla 17,2 % (28/163) ve skupině se 100 dny léčby a 11,0 % (17/155) ve skupině s 200 dny léčby. Ve skupině s 200 dny léčby byl do 24 měsíců po transplantaci zaznamenán jeden další případ.

Virová rezistence

Po dlouhodobém podávání valgancikloviru se mohou objevit viry rezistentní na ganciklovir. Vznikají mechanismem selektivních mutací v genu pro virovou kinázu (UL97), která je zodpovědná za monofosforylaci gancikloviru, a/nebo v genu pro virovou polymerázu (UL54). Viry, které obsahují mutace v genu UL97, jsou rezistentní pouze na ganciklovir, zatímco viry s mutací v genu UL54 jsou rezistentní na ganciklovir a mohou mít zkříženou rezistenci i vůči dalším antivirotikům, která rovněž působí na virovou polymerázu.

Léčba CMV retinitidy:Genotypová analýza CMV v polymorfonukleárních leukocytech (PMN) izolovaných od 148 pacientů s CMV retinitidou, zahrnutých v jedné klinické studii, prokázala po 3, 6, 12 a 18 měsících léčby valganciklovirem mutace v genu UL97 u 2,2 %, 6,5 %, 12,8 % a 15,3 % pacientů.

Prevence cytomegalovirového onemocnění u pacientů po transplantaci:Srovnávací studie s aktivním komparátoremRezistence byla hodnocena analýzou genotypu CMV ve vzorcích polymorfonukleárů odebraných

i) stý den (konec profylaxe hodnoceným lékem) a ii) v případech podezření na CMV onemocnění až

do doby 6 měsíců od transplantace. Od 245 pacientů randomizovaných na léčbu valganciklovirem bylo stý den k dispozici 198 vzorků a nebyly zjištěny žádné mutace rezistentní vůči gancikloviru. Oproti tomu ve srovnávací skupině léčené perorálním ganciklovirem byly zachyceny 2 ganciklovir rezistentní mutace ve 103 testovaných vzorcích (1,9 %).

Ze skupiny 245 pacientů randomizovaných na léčbu valganciklovirem byly vyšetřeny vzorky od 50 pacientů s podezřením na CMV onemocnění a nebyly zjištěny žádné rezistentní mutace. Ze 127 pacientů randomizovaných do srovnávací skupiny léčené ganciklovirem bylo vyšetřeno 29 vzorků od pacientů s podezřením na CMV onemocnění a byly zachyceny dvě rezistentní mutace, což představuje incidenci rezistence 6,9 %.

Studie hodnotící rozšířenou profylaktickou léčbu od 100 do 200 dnů po transplantaciGenotypická analýza byla provedená s geny UL54 a UL97 odvozenými z viru extrahovaného od 72 pacientů, kteří splňovali kritéria analýzy rezistence: pacienti, u kterých byla prokázána pozitivní virová nálož (> 600 kopií/ml) na konci profylaktické léčby a/nebo pacienti, u kterých bylo onemocnění CMV potvrzené do 12 měsíců (52 týdnů) po transplantaci. V každé léčebné skupině byli tři pacienti, kteří měli známou mutaci rezistence na ganciklovir.

Pediatrická populaceFarmakokinetická studie fáze II hodnotící bezpečnost u pediatrických pacientů po transplantaci solidního orgánu (ve věku 4 měsíce až 16 let, n = 63), kteří byli léčeni valganciklovirem jednou denně po dobu až 100 dnů podle dávkovacího algoritmu, vedla k podobným expozicím jako u dospělých (viz bod 5.2). Následné sledování po léčbě trvalo 12 týdnů. Sérologický status CMV D/R v úvodu léčby byl D+/R- ve 40 %, D+/R+ ve 38 %, D-/R+ v 19 % a D-/R- ve 3 % případů. Přítomnost viru CMV

byla hlášena u 7 pacientů. Pozorované nežádoucí účinky byly podobného charakteru jako nežádoucí účinky u dospělých (viz bod 4.8). Tyto údaje jsou příliš omezené, aby na jejich základě bylo možnéudělat závěry týkající se účinnosti nebo doporučení pro dávkování u pediatrických pacientů.

Farmakokinetika a bezpečnost jednorázové dávky valgancikloviru (dávkové rozmezí 14-16-20 mg/kg/dávku) bylo hodnoceno u 24 novorozenců (ve věku 8-34 dnů) se symptomatickýmkongenitálním onemocněním CMV (viz bod 5.2). Novorozenci podstoupili 6týdenní antivirovou léčbu, kde 19 z 24 pacientů dostávalo perorální léčbu valganciklovirem po dobu až 4 týdnů a zbývající 2 týdny pak tito pacienti dostávali ganciklovir intravenózně. Zbývajících 5 pacientů dostávalo ganciklovir intravenózně během většiny studijního období. Tato léčebná indikace se v současné době pro valganciklovir nedoporučuje. Design studie a získané výsledky jsou příliš omezené, aby umožnily stanovit odpovídající závěry týkající se účinnosti a bezpečnosti valgancikloviru.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti valgancikloviru byly vyhodnocovány u HIV- a CMV-séropozitivních pacientů, pacientů s AIDS a CMV retinitidou a u pacientů po transplantaci orgánů.

AbsorpceValganciklovir je proléčivem gancikloviru. Je dobře vstřebatelný z trávicího ústrojí a rychle a extenzivně se metabolizuje ve střevní stěně a v játrech na ganciklovir. Systémová expozice vůči valgancikloviru je přechodná a nízká. Absolutní biologická dostupnost gancikloviru z valgancikloviru byla přibližně 60 % ve všech sledovaných skupinách pacientů, výsledná expozice gancikloviru je podobná jako po intravenózním podání (viz tabulka níže). Pro srovnání, biologická dostupnost gancikloviru po perorálním podání dávky 1000 mg gancikloviru ( v tobolkách) je 6–8 %.

Valganciklovir u HIV pozitivních CMV pozitivních pacientů:Systémová expozice u HIV pozitivních CMV pozitivních pacientů při podávání gancikloviru a valgancikloviru dvakrát denně po dobu jednoho týdne je následující:

Parametr

Ganciklovir

(5 mg/kg, i.v.)

n = 18

Valganciklovir (900 mg, p.o.)

n = 25

Ganciklovir

Valganciklovir

AUC(0

- 12 h) (g.h/ml)

28,6  9,0

32,8  10,1

0,37  0,22

Cmax (g/ml)

10,4  4,9

6,7  2,1

0,18  0,06

Účinnost gancikloviru dle prodloužení intervalu progrese CMV retinitidy koreluje se systémovou expozicí (AUC).

Valganciklovir u pacientů po transplantaci orgánů:Systémová expozice gancikloviru v rovnovážném stavu u pacientů po transplantaci orgánu je při každodenním perorálním podávání gancikloviru a valgancikloviru následující:

Parametr

Ganciklovir

(1000 mg třikrát denně

n = 82

Valganciklovir

(900 mg jednou denně)

n = 161

Ganciklovir

AUC (0 - 24h) (g.h/ml)

28,0  10,9

46,3  15,2

Cmax (g/ml)

1,4  0,5

5,3  1,5

Systémová expozice gancikloviru byla u pacientů po transplantaci srdce, ledvin a jater po perorálním podání

valgancikloviru v dávkách podle dávkovacího algoritmu renální funkce obdobná.

Účinek potravy:Proporcionalita dávky vzhledem k AUC gancikloviru po podání valgancikloviru v rozmezí dávky od 450 do 2625 mg byla prokázána pouze při příjmu potravy. Pokud byl valganciklovir podáván s jídlem v doporučené dávce 900 mg, byly pozorovány vyšší hodnoty střední AUC gancikloviru (přibližně 30 %), i střední hodnoty Cmax gancikloviru (přibližně 14 %) než nalačno. Pokud je Valcyte podáván s jídlem, klesají také individuální odchylky v expozici gancikloviru. V klinických studiích byl Valcyte podáván pouze současně s jídlem. Proto je doporučováno podávat Valcyte s jídlem (viz bod 4.2).

DistribuceVzhledem k rychlé konverzi valgancikloviru na ganciklovir nebyla stanovena vazba valgancikloviru na bílkoviny. Vazba gancikloviru na plazmatické bílkoviny je 1–2 % při plazmatických koncentracích látky od 0,5 až 51 g/ml. Distribuční objem gancikloviru v rovnovážném stavu po intravenózním podání je 0,680  0,161 l/kg (n=114).

MetabolizmusValganciklovir se rychle a extenzivně metabolizuje na ganciklovir; nebyly zjištěny žádné jiné metabolity. Po perorálním podání jedné dávky (1000 mg) radioaktivně značeného gancikloviru netvořilo množství metabolitu více než 1–2 % z celkové radioaktivity naměřené ve stolici a v moči.

EliminacePo podání přípravku Valcyte je stejně jako u gancikloviru hlavní cestou eliminace valgancikloviru renální exkrece glomerulární filtrací a aktivní tubulární sekrecí. Renální clearance tvoří 81,5 %  22 % (n=70) systémové clearance gancikloviru. Poločas gancikloviru z valgancikloviru je u HIV a CMV seropozitivních pacientů 4,1  0,9 hodin.

Farmakokinetika ve zvláštních klinických situacích

Pacienti s poruchou funkce ledvinSnižující se funkce ledvin vede ke snížení clearance gancikloviru z valgancikloviru s odpovídajícím prodloužením terminačního poločasu. Proto je u pacientů se sníženou funkcí ledvin nutná úprava dávkování (viz body 4.2 a bod 4.4).

Pacienti na hemodialýzePro pacienty léčené hemodialýzou nelze doporučit žádné dávkovací schéma pro Valcyte 450 mg potahované tablety. Důvodem je skutečnost, že pro tyto pacienty je zapotřebí individuální dávky nižší, než je 450 mg tableta. Proto by Valcyte neměl být těmto pacientům podáván (viz body 4.2 a 4.4).

Pacienti s poruchou funkce jaterBezpečnost a účinnost přípravku Valcyte nebyla u pacientů se sníženou funkcí jater studována. Vzhledem k tomu, že je ganciklovir je eliminován ledvinami, neměla by porucha funkce jater farmakokinetiku gancikloviru ovlivnit, a proto není doporučováno žádné zvláštní dávkování.

Pediatričtí pacientiVe farmakokinetické studii fáze II hodnotící bezpečnost u pediatrických pacientů po transplantaci solidního orgánu (ve věku 4 měsíce až 16 let, n = 63) se valganciklovir podával jednou denně po dobu až 100 dnů. Farmakokinetické parametry byly podobné u všech typů orgánů a pro všechna věkovározmezí a byly srovnatelné s dospělými. Modelování famakokinetiky populace prokázalo, že

biologická dostupnost byla přibližně 60 %. Clearance byla pozitivně ovlivněna jak tělesným povrchem, tak renálními funkcemi. U pacientů s clearance kreatininu 70,4 ml/min byla průměrnácelková clearance 5,3 l/h (88,3 ml/min). Následující tabulka ukazuje průměrné hodnoty Cmax, t½ a AUC včetně standardních odchylek u příslušných pediatrických věkových skupin ve srovnání s údaji od dospělých pacientů:

PK parametr

Dospělí*

Pediatričtí pacienti

≥ 18 let

(n=160)

≤ 2 roky

(n=17)

> 2 - < 12 let

(n=21)

≥ 12 let

(n=25)

AUC0-24h (g

.h/ml)

46,3  15,2

64,3 ± 29,2

59,2 ± 15,1

50,3 ± 15,0

Cmax (g/ml)

5,3  1,5

10,3 ± 3,3

9,4 ± 2,7

8,0 ± 2,4

Clearance (l/h)

12,7 ± 4,5

2,5 ± 2,4

4,5 ± 2,9

6,4 ± 2,9

t1/2 (h)

6,5 ± 1,4

3,1 ±1,4

4,1 ± 1,3

5,5 ± 1,1

* Výňatek z hlášení ze studie PV 16000

Jednodenní dávkování přípravku Valcyte bylo založeno na velikosti tělesného povrchu (BSA) a clearance kreatininu (CrCl) odvozené z modifikovaného Schwartzova vzorce a bylo vypočítáno za použití následující rovnice:

Pediatrická dávka (mg) = 7 x BSA x CrCl (vypočítaná za použití modifikovaného Schwartzovavzorce), kde

3600

)

(

)

(

)

(

2

kg

Hmotnost

x

cm

Výška

m

BSA

Mosteller



)

/

(

)

(

)

73

,

1

/

min

/

(

2

dl

mg

kreatinin

Sérový

cm

Výška

x

k

m

ml

kreatininu

Clearance

Schwartz



kde k = 0,45 u pacientů ve věku < 2 roky, 0,55 pro chlapce ve věku 2 až < 13 let a dívky ve věku 2 až 16 let a 0,7 pro chlapce ve věku 13 až 16 let.

Dávka nesmí překročit dávku pro dospělé 900 mg. Pokud při výpočtu clearance kreatininu podle Schwartze překročí výsledné hodnoty 150 ml/min/1,73 m

2, pak se v rovnici použije maximální

hodnota 150 ml/min/1,73 m

2. Je nutné poznamenat, že dávkovací algoritmus u pediatrických pacientů

byl vyvinut pouze na základě farmakokinetických údajů a nebyl ověřen ve studiích účinnosti a bezpečnosti (viz bod 5.1).

Farmakokinetika gancikloviru byla rovněž hodnocena u 24 novorozenců ve věku 8 až 34 dnů se symptomatickým kongenitálním onemocněním CMV. Všichni pacienti dostávali ganciklovir intravenózně v dávce 6 mg/kg dvakrát denně. Pacienti byli poté léčeni perorálním valganciklovirem, kdy se dávky valgancikloviru prášku pro přípravu perorálního roztoku pohybovaly v rozmezí 14 mg/kg až 20 mg/kg dvakrát denně. Valganciklovir prášek pro přípravu perorálního roztoku v dávce 16mg/kg dvakrát denně poskytuje u novorozenců srovnatelnou expozici gancikloviru jako ganciklovir v dávce 6 mg/kg podaný intravenózně dvakrát denně a rovněž se dosahuje podobné expozice gancikloviru, jako je účinná intravenózní dávka u dospělých, tedy 5 mg/kg. Následující tabulka ukazuje průměrné hodnoty AUC, Cmax a t½ včetně standardních odchylek ve srovnání s údaji od dospělých pacientů:

PK Parametr

Dospělí

Novorozenci

5 mg/kg GAN

Jednorázová dávka

(n=8)

6 mg/kg GAN

Dvakrát denně

(n=19)

16 mg/kg VAL

Dvakrát denně

(n=19)

AUC0-∞ (mg.h/l)

25,4 ± 4,32

-

-

AUC12h (mg

.h/l)

-

38,2 ± 42,7

30,1 ± 15,1

Cmax (g/ml)

9,03± 1,26

12,9 ± 21,5

5,44 ± 4,04

t1/2 (h)

3,32 ± 0,47

2,52 ± 0,55

2,98 ± 1,26

GAN = Ganciklovir, i.v.VAL = Valganciklovir, perorálně

Farmakokinetické modelování prokázalo, že u novorozenců byla typická hodnota clearance (l/h) 0,146 x tělesná hmotnost

1,68, distribuční objem (l) 1,15 x tělesná hmotnost a biologická dostupnost

gancikloviru 54 %. Tyto údaje jsou příliš omezené, aby umožnily udělat závěry týkající se účinnosti nebo doporučení pro dávkování u pediatrických pacientů s kongenitální infekcí CMV.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Valganciklovir je proléčivo gancikloviru, a proto je možno účinky pozorované u gancikloviru vztáhnout i na používání valgancikloviru. Toxicita valgancikloviru v předklinických studiích bezpečnosti byla stejná jako u gancikloviru a byla způsobena expozicí gancikloviru v hladinách obdobných či nižších než jaké jsou dosahovány při indukčních dávkách u lidí.

Mezi ireverzibilní toxické účinky patří toxicita vůči gonádám (ztráta testikulárních buněk) a nefrotoxicita (uremie, buněčná degenerace), mezi reverzibilní patří myelotoxicita (anémie, neutropenie, lymfocytopenie) a gastrointestinální toxicita (nekróza slizničních buněk).

V dalších studiích s ganciklovirem byla prokázána mutagenita, kancerogenita, teratogenita, embryotoxicita, aspermatogenita (tj. porucha mužské plodnosti) a snížení plodnosti u žen.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety Povidon K30KrospovidonMikrokrystalická celulózaKyselina stearová

Potahová vrstva tablety potahová soustava Opadry 15B24005 růžová obsahující:HypromelózuOxid titaničitý (E171)Makrogol 400Červený oxid železitý (E172)Polysorbát 80

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5

Druh obalu a velikost balení

Lahvička z polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE), dětský bezpečnostní uzávěr z polypropylenu, vatová výplň.

60 potahovaných tablet.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche s.r.o., Praha, Česká republika

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

42/122/03-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

19.3. 2003/12.4. 2007

10.

DATUM REVIZE TEXTU

7.11.2011