Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls100631/2011 a příloha ke sp.zn.sukls9647/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Valaciclovir +pharma 500 mg

potahované tablety

valaciclovirum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat. Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to

i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

 Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře nebo pokud si všimnete

jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete

1.

CO JE PŘÍPRAVEK VALACICLOVIR +PHARMA A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Přípravek Valaciclovir +pharma patří do skupiny léků nazývaných antivirotika. Ta účinkují tak, že zabíjejí nebo zastavují růst virů nazývaných herpes simplex (HSV), varicella zoster (VZV) a cytomegalovirus (CMV).Přípravek Valaciclovir +pharma se může užívat k:

 léčbě pásového oparu (u dospělých). léčbě kožních infekcí a infekcí genitálií (pohlavních orgánů) způsobených virem HSV (u

dospělých a dospívajících nad 12 let). Rovněž pomáhá bránit tomu, aby se tyto infekce znovu vracely.

 léčbě oparu na rtu (u dospělých a dospívajících starších 12 let). prevence infekce virem CMV u pacientů po transplantaci orgánů (u dospělých a dospívajících

starších 12 let).

 léčbě a prevenci HSV infekce oka.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK

VALACICLOVIR +PHARMA UŽÍVAT

Neužívejte přípravek Valaciclovir +pharma

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na valaciklovir nebo aciklovir nebo na kteroukoli další složku přípravku Valaciclovir +pharma (viz bod 6).



Neužívejte přípravek Valaciclovir +pharma, pokud se Vás to týká. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete přípravek Valaciclovir +pharma užívat.

1. Co je přípravek Valaciclovir +pharma a k čemu se používá2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Valaciclovir +pharma užívat 3. Jak se přípravek Valaciclovir +pharma užívá 4. Možné nežádoucí účinky5. Jak přípravek Valaciclovir +pharma uchovávat 6. Další informace

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Valaciclovir +pharma je zapotřebíPoraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete přípravek Valaciclovir +pharma užívat, pokud:

máte potíže s ledvinami



máte potíže s játry



jste starší 65 let



Váš imunitní systém je oslabený

Pokud si nejste jistý(á), zda se Vás to týká, promluvte si se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete přípravek Valaciclovir +pharma užívat.

Prevence přenosu oparu na pohlavních orgánech (herpes genitalis) na další osobyPokud užíváte přípravek Valaciclovir +pharma k léčbě nebo prevenci přenosu oparu na pohlavních orgánech, nebo pokud jste již někdy v minulosti měl opar na pohlavních orgánech, je nutné i nadále dodržovat zásady bezpečného sexu, včetně užívání kondomů. Toto je důležité z důvodu prevence přenosu infekce na další osoby. Pokud máte na pohlavních orgánech oděrky nebo puchýře, nesmíte mít pohlavní styk.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu, včetně bylinných přípravků.

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které ovlivňují funkci ledvin. To jsou: aminoglykosidy, organické sloučeniny platiny, jodové kontrastní látky, methotrexát, pentamidin, foskarnet, cyklosporin, takrolimus, cimetidin a probenecid.

Pokud užíváte přípravek Valaciclovir +pharma k léčbě pásového oparu nebo pokud jste po transplantaci, vždy informujte svého lékaře nebo lékárníka o dalších lécích, které užíváte.

Těhotenství a kojeníPřípravek Valaciclovir +pharma není obvykle v průběhu těhotenství doporučován. Pokud jste těhotná, nebo si myslíte, že můžete být těhotná, nebo těhotenství plánujete, neužívejte přípravek Valaciclovir+pharma dříve, než se poradíte se svým lékařem. Váš lékař zváží prospěch z užívání přípravku Valaciclovir +pharma v době, kdy jste těhotná nebo kojíte, oproti jeho rizikům pro Vaše dítě.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůValaciclovir +pharma může způsobit nežádoucí účinky, které mohou ovlivnit Vaši schopnost řízení.Neřiďte dopravní prostředek, pokud si nejste jistí, že přípravek na Vás negativně nepůsobil.

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK VALACICLOVIR +PHARMA UŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek Valaciclovir +pharma přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Dávka přípravku, kterou budete užívat, závisí na onemocnění, kvůli kterému Vám byl přípravek Valaciclovir +pharma předepsán. Lékař si o tom s Vámi promluví.

Léčba pásového oparu

Obvyklá dávka je 1000 mg (dvě 500 mg tablety) 3x denně.



Přípravek Valaciclovir +pharma se užívá po dobu 7 dnů.

Léčba oparu rtu

Obvyklá dávka je 2000 mg (čtyři 500 mg tablety) 2x denně.



Druhá dávka se užívá 12 hodin (ne dříve než 6 hodin) po první dávce.



Přípravek Valaciclovir +pharma se užívá pouze jeden den (dvě dávky).

Léčba kožních infekcí nebo infekcí genitálií způsobených virem HSV

Obvyklá dávka je 500 mg 2x denně.



Při první infekci je třeba užívat přípravek Valaciclovir +pharma po dobu 5 dnů nebo až 10 dnů, pokud tak rozhodne lékař. Při opakující se (rekurentní) infekci je obvyklá délka léčby 3-5 dní.

Prevence opětovného výskytu HSV infekce, pokud jste ji již prodělal(a)

Obvyklá dávka je jedna 500 mg tableta jednou denně.



Přípravek Valaciclovir +pharma se užívá do doby, než lékař léčbu ukončí.

Ukončení infekce CMV (cytomegalovirus)

Obvyklá dávka je 2000 mg (čtyři 500 mg tablety) 4x denně.



Tablety se mají užívat přibližně po 6 hodinách.



Léčba přípravkem Valaciclovir +pharma se zahajuje obvykle co nejdříve po chirurgickém zákroku.



Přípravek Valaciclovir +pharma se užívá po dobu přibližně 90 dnů po chirurgickém výkonu, do doby, než lékař léčbu ukončí.

Lékař může dávku přípravku Valaciclovir +pharma upravit, pokud:

jste starší 65 let



máte oslabený imunitní systém



máte potíže s ledvinami.

Pokud se Vás cokoli z výše zmíněného týká, řekněte to svému lékaři dříve, než začnete přípravek Valaciclovir +pharma užívat.

Užívání tohoto léku

Tento lék se užívá ústy.



Spolkněte celou tabletu a zapijte jí dostatečným množstvím vody.



Užívejte přípravek Valaciclovir +pharma každý den ve stejnou dobu.



Užívejte přípravek Valaciclovir +pharma podle pokynů lékaře nebo lékárníka.

Osoby starší 65 let nebo osoby s poruchou funkce ledvin

Je velmi důležité, abyste při užívání přípravku Valaciclovir +pharma pil(a) pravidelně během dne. To napomáhá snížení nežádoucích účinků, které mohou postihnout ledviny nebo nervový systém. Lékař Vás bude pečlivě sledovat s ohledem na přítomnost těchto příznaků. Nežádoucí účinky postihující nervový systém mohou zahrnovat pocit zmatenosti, rozrušení (agitaci), pocit neobvyklé ospalosti nebo malátnosti.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Valaciclovir +pharma, než jste měl(a)Přípravek Valaciclovir +pharma není obvykle škodlivý, pokud se velké množství neužívá po dobu několika dnů. Pokud jste užil(a) příliš mnoho tablet, můžete mít pocit na zvracení, zvracet, nebo být zmatený(á), rozrušený(á) (agitovaný(á)) nebo neobvykle ospalý(á). Pokud jste užil(a) příliš mnoho přípravku Valaciclovir+pharma, řekněte to svému lékaři. Vezměte si s sebou balení léku.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Valaciclovir+pharma

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Valaciclovir+pharma, vezměte si ho jakmile si vzpomenete. Pokud se již ale blíží čas další dávky, zapomenutou dávku vynechejte.



Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Valaciclovir +pharma nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. U tohoto léku se mohou vyskytnout následující nežádoucí účinky:

Příznaky, kterým je třeba věnovat zvýšenou pozornost

 závažné alergické reakce (anafylaxe). U osob užívajících přípravek Valaciclovir +pharma jsou

velmi vzácné. Rychlý rozvoj příznaků zahrnuje:

 návaly horka, svědivou kožní vyrážku otok rtů, obličeje, krku a hrdla, který způsobuje obtíže s dýcháním (angioedém) pokles krevního tlaku, který vede ke kolapsu

Pokud se u Vás objeví alergická reakce, přestaňte přípravek Valaciclovir +pharma užívat a okamžitě vyhledejte lékaře.

Velmi časté (postihují více než 1 osobu z 10)

 bolest hlavy

Časté (postihují 1 až 10 osob ze 100)

 pocit na zvracení závratě zvracení průjem kožní reakce po vystavení pokožky slunci (fotosenzitivita) vyrážka

Méně časté (postihují 1 až 10 osob z 1000):

 pocit zmatenosti slyšení nebo vidění věcí, které neexistují (halucinace) pocit malátnosti třes pocit rozrušení (agitovanosti)

Tyto nežádoucí účinky postihující nervový systém se obvykle objevují u osob s poruchou funkce ledvin, u starších osob nebo u pacientů po transplantaci orgánů, kteří užívají přípravek Valaciclovir+pharma v dávce vyšší než 8 gramů denně. Nežádoucí účinky se obvykle zmírní, pokud je přípravek Valaciclovir +pharma vysazen nebo podáván v nižší dávce.

Další méně časté nežádoucí účinky:

 pocit zkráceného dechu (dyspnoe) žaludeční nevolnost vyrážka, občas svědivá, kopřivka (vyrážka) bolest dolní části zad (bolest ledvin) krev v moči (hematurie)

Méně časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech:

 snížení počtu bílých krvinek (leukopenie) snížení počtu krevních destiček, což jsou buňky, které napomáhají srážení krve

(trombocytopenie)

 zvýšená koncentrace látek tvořených v játrech

Vzácné (postihují 1 až 10 osob z 10000)

 nestabilita při chůzi a porucha koordinace pohybů (ataxie) pomalá, nesrozumitelná řeč (dysartrie) záchvaty (křeče) porucha mozkových funkcí (encefalopatie) porucha vědomí (kóma) zmatenost, nebo poruchy myšlení dezorientace a zmatenost často doprovázené halucinacemi (delirium)

Tyto nežádoucí účinky postihující nervový systém se obvykle objevují u osob s poruchou funkce ledvin, u starších osob a u pacientů po transplantaci orgánů, kteří užívají přípravek Valaciclovir+pharma v dávkách vyšších než 8 gramů denně. Nežádoucí účinky se obvykle zmírní, pokud je přípravek Valaciclovir +pharma vysazen nebo podáván v nižší dávce.

Další vzácné nežádoucí účinky:

 potíže s ledvinami, kdy je snížená nebo žádná tvorba moči

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

JAK PŘÍPRAVEK VALACICLOVIR +PHARMA UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Přípravek Valaciclovir +pharma nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na, krabičcenebo štítku kontejneru za výrazem EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 30°C.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Valaciclovir +pharma obsahuje



Léčivá látka je valaciclovirum. Jedna potahovaná tableta obsahuje valaciclovirum 500 mg (jako valacicloviri hydrochloridum monohydricum).



Pomocné látky: jádro tablety - mikrokrystalická celulosa, povidon, magnesium-stearát; Potahová vrstva tablety – (potahová soustava Opadry Y-5-7068 bílá): hypromelosa 2910/3, hyprolosa, oxid titaničitý (E171), makrogol 400, hypromelosa 2506/50.

Jak přípravek Valaciclovir +pharma vypadá a co obsahuje toto balení

Valciclovir +pharma jsou oválné, bílé, bikonvexní potahované tablety o níže uvedených rozměrech a s tímto označením:Tablety 500 mg: 17,6 x 8,8 mm, s vyraženým „VC2“ na jedné straně.

Druh obaluPVC/Al blistr.HDPE kontejner s pojistným LDPE uzávěrem.

Velikost balení

Valaciclovir +pharma 500 mg:Blistry: 3, 10, 14, 20, 21, 24, 30, 42, 50, 60, 90, 100 potahovaných tabletKontejnery: 10, 30, 100, 250 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci+pharma arzneimittel gmbhHafnerstrasse 2118054 GrazRakousko

VýrobceActavis hf.Reykjavikurvegur 76220 HafnarfjördurIsland

Tento léčivý přípravek je registrován ve členských státech EU pod následujícími názvy:Rakousko

Valdacir 250 mg Filmtabletten. Valdacir 500 mg Filmtabletten.

Valdacir 1000 mg Filmtabletten

Bulharsko

Valdacir 250mg. Valdacir 500mg. Valdacir 1000mg

Česká republika

Valaciclovir +pharma 500 mg.

Estonsko

Valaciclovir Actavis 250 mg. Valaciclovir Actavis 500 mg.

Valaciclovir Actavis 1000 mg

Řecko

Valaciclovir Actavis 250 mg. Valaciclovir Actavis 500 mg.

Valaciclovir Actavis 1000 mg

Maďarsko

Valdacir 250mg. Valdacir 500mg. Valdacir 1000mg

Island

Valaciclovir Actavis 250 mg Valaciclovir Actavis 500 mg Valaciclovir Actavis 1000 mg

Litva

Valaciclovir Actavis 250 mg film coated tablets.

Valaciclovir Actavis 500 mg film coated tablets Valaciclovir Actavis 1000 mg film coated tablets

Lotyšsko

Valaciclovir Actavis 250 mg apvalkotās tabletes

Valaciclovir Actavis 500 mg apvalkotās tabletes Valaciclovir Actavis 1000 mg apvalkotās tabletes

Polsko

Vaciclor 250mg. Vaciclor 500mg. Vaciclor 1000mg

Rumunsko

Valdacir 250 mg comprimate filmate. Valdacir 500 mg comprimate filmate

Valdacir 1000 mg comprimate filmate

Slovinsko

Valdacir 250mg. Valdacir 500mg. Valdacir 1000mg

Slovenská republika

Valaciclovir Actavis 250 mg. Valaciclovir Actavis 500 mg.

Valaciclovir Actavis 1000 mg

Tato příbalová informace byla naposledy schválena 21.7.2011.

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls100631/2011 a příloha ke sp.zn.sukls9647/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Valaciclovir +pharma 500 mgPotahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje valaciclovirum 500 mg (ve formě valacicloviri hydrochloridum monohydricum)

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMAPotahované tabletyValaciclovir +pharma 500 mg: oválné, bílé, bikonvexní potahované tablety o rozměrech 17,6 x 8,8 mm, s vyraženým „VC2“ na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Infekce virem varicella zoster (VZV) – herpes zoster

Přípravek Valaciclovir +pharma je indikován k léčbě herpes zoster (pásového oparu) a oční formy herpes zoster u imunokompetentních dospělých osob (viz bod 4.4).

Přípravek Valaciclovir +pharma je indikován k léčbě herpes zoster u dospělých pacientů s mírnou až středně těžkou imunosupresí (viz bod 4.4).

Infekce virem herpes simplex (HSV)

Přípravek Valaciclovir +pharma je indikovánk léčbě a prevenci (supresi) kožních a slizničních onemocnění způsobených virem HSV, včetně:- léčby iniciálních epizod herpes genitalis u imunokompetentních dospělých a dospívajících a uimunokompromitovaných dospělých.- léčby rekurence

herpes genitalis u imunokompetentních dospělých a dospívajících a u

imunokompromitovaných dospělých.- prevence rekurence herpes genitalis u imunokompetentních dospělých a dospívajících a uimunokompromitovaných dospělých.-léčba a prevence rekurence očních forem infekce virem HSV (viz bod 4.4)

Klinické studie nebyly provedeny u pacientů infikovaných virem HSV a imunokompromitovaných z jiných důvodů než HIV infekcí. (viz bod 5.1).

Cytomegalovirové infekce (CMV):

Přípravek Valaciclovir +pharma je indikován k profylaxi cytomegalovirové infekce a onemocnění po transplantaci orgánů u dospělých a dospívajících (viz bod 4.4).

4.2

Dávkování a způsob podání

Infekce virem varicella zoster (VZV) – herpes zoster a oční formy herpes zoster

Pacienti mají být poučeni, aby zahájili léčbu co nejdříve po stanovení diagnózy herpes zoster. K léčbězahájené později než 72 hodin po výsevu herpes zoster nejsou k dispozici žádné údaje.

Dospělí s dostatečnou funkcí imunitního systémuDávka u imunokompetentních pacientů je 1000 mg 3x denně po dobu 7 dnů (3000 mg celková dennídávka). Tuto dávku je třeba upravit podle clearance kreatininu (viz níže Porucha renálních funkcí).

Dospělí s poruchou imunitního systémuDávka u pacientů s poruchou imunitního systému je 1000 mg 3x denně po dobu alespoň 7 dnů (3000mg celková denní dávka) a po dobu 2 dnů po vytvoření krust. Tuto dávku je třeba upravit podleclearance kreatininu (viz níže Porucha renálních funkcí).

U pacientů s poruchou imunitního systému je antivirová léčba doporučena do jednoho týdne od tvorbypuchýřků nebo kdykoli před kompletním vytvořením krust.

Léčba infekcí virem herpes simplex (HSV) u dospělých a dospívajících (≥12let)

Dospělí a dospívající s dostatečnou funkcí imunitního systému (≥12 let)Přípravek Valaciclovir+pharma se podává v dávce 500 mg 2x denně (1000 mg celková denní dávka). Tuto dávku je třeba upravit podle clearance kreatininu (viz níže Porucha renálních funkcí).

Při rekurenci má léčba trvat 3 až 5 dnů. Při iniciálních epizodách, které mohou být závažnější, lze léčbu prodloužit až na 10 dnů. Léčba má být zahájena co nejdříve. U rekurence infekcí virem HSV to má být nejlépe v prodromálním stadiu, nebo ihned po výskytu prvních objektivních nebo subjektivních příznaků onemocnění. Přípravek Valaciclovir +pharma může zabránit vývoji lézí, zahájí-li se jeho podávání při prvních objektivních nebo subjektivních příznacích rekurence infekčního onemocnění způsobeného virem HSV.

Herpes labialisPři herpes labialis (opar) je účinná léčba u dospělých i dospívajících 2000 mg valacikloviru 2x denně během jednoho dne. Druhá dávka se užívá přibližně 12 hodin (ne dříve než 6 hodin) po první dávce. Tuto dávku je třeba upravit podle clearance kreatininu (viz níže Porucha renálních funkcí). Při použití tohoto režimu dávkování nemá léčba trvat déle jeden den, protože bylo prokázáno, že delší léčba nepřináší již žádný další klinický prospěch. Léčba má být zahájena při prvních příznacích herpes labialis (brnění, svědění nebo pálení).

Dospělí s poruchou imunitního systémuPři léčbě dospělých s poruchou imunitního systému se podává dávka 1000 mg 2x denně po dobu alespoň 5 dnů, podle klinického stavu a závažnosti poruchy imunitního systému pacienta. Při iniciálních epizodách, které mohou být závažnější, lze léčbu prodloužit až na 10 dnů. Léčba má být zahájena co nejdříve. Tuto dávku je třeba upravit podle clearance kreatininu (viz níže Porucha renálních funkcí). Aby bylo dosaženo co nejlepšího klinického výsledku, je třeba léčbu zahájit v průběhu 48 hodin. Doporučuje se pečlivé sledování vývoje lézí.

Prevence recidivujících infekcí virem herpes simplex (HSV) u dospělých a dospívajících (≥12let)

Dospělí a dospívající s dostatečnou funkcí imunitního systému (≥12let)Přípravek Valaciclovir +pharma se podává v dávce 500 mg jednou denně. U některých pacientů se velmi častou rekurencí (≥10 rekurencí onemocnění během jednoho roku bez léčby) může být prospěšnější podávat denní dávku 500 mg rozděleně ve dvou dílčích dávkách (250 mg dvakrát denně). Tuto dávku je třeba upravit podle clearance kreatininu (viz níže Porucha renálních funkcí). Léčbu je třeba po 6 až 12 měsících znovu zhodnotit.(Přípravek Valaciclovir +pharma není registrován v lékové síle 250 mg.)

Dospělí s poruchou imunitního systémuPřípravek Valaciclovir +pharma se podává v dávce 500 mg 2x denně. Tuto dávku je třeba upravit podle clearance kreatininu (viz níže Porucha renálních funkcí). Léčbu je třeba po 6 až 12 měsících znovu zhodnotit.

Profylaxe cytomegalovirové infekce (CMV) a onemocnění u dospělých a dospívajících (≥12let)

Dávka přípravdku Valaciclovir +pharma je 2000 mg 4x denně. Léčbu je třeba zahájit co nejdříve po transplantaci. Tuto dávku je třeba upravit podle clearance kreatininu (viz níže Porucha renálních funkcí).Délka léčby je obvykle 90 dnů, ale u vysoce rizikových pacientů může být nutné její prodloužení.

Zvláštní populace

DětiÚčinnost přípravku Valaciclovir +pharma nebyla u dětí mladších 12 let hodnocena.

Starší pacientiU starších pacientů je nutné vzít v úvahu možnost poruchy renálních funkcí, podle které je třeba dávkování upravit (viz níže Porucha renálních funkcí). Je nutné udržovat dostatečnou hydrataci.

Porucha renálních funkcíPodávání přípravku Valaciclovir +pharma pacientům s poruchou renálních funkcí je třeba věnovat zvýšenoupozornost. Je nutné udržovat dostatečnou hydrataci. Dávka přípravku Valaciclovir +pharma má být u pacientů s poruchou renálních funkcí snížena, jak ukazuje tabulka 1 níže.

U pacientů, kteří podstupují intermitentní hemodialýzu, je třeba podávat přípravek Valaciclovir +pharma poprovedení hemodialýzy. Je třeba častěji monitorovat clearance kreatininu, zvláště během období rychlých změn renálních funkcí, např. ihned po transplantaci ledviny nebo po přihojení (engraftment). Dávku přípravku Valaciclovir +pharma je proto třeba upravit.

Porucha jaterních funkcíStudie hodnotící dávku 1000 mg valacikloviru u dospělých pacientů prokázaly, že u pacientů s mírnouaž středně těžkou jaterní cirhózou (při zachování syntetických jaterních funkcí) není nutná úprava dávky. Farmakokinetické údaje u dospělých pacientů s pokročilou jaterní cirhózou (porucha syntetických jaterních funcí a průkaz porto-systémového zktratu) nenaznačují na nutnost úpravy dávkování, klinické zkušenosti jsou však omezené. Pro vyšší dávky (4000 mg nebo více denně) viz bod 4.4.

Tabulka 1: ÚPRAVA DÁVKOVÁNÍ PŘI PORUŠE RENÁLNÍCH FUNKCÍ

Terapeutická indikace

Clearancekreatininu(ml/min)

Dávkování valacikloviru

a

Infekce virem varicella-zoster(VZV)

Léčba herpes zoster (pásový opar)u

imunokompetentních

dospělých iu dospělých s poruchou imunitního systému

≥5030 -4910-2910

1000 mg 3xdenně1000 mg 2x denně1000 mg 1x denně500 mg 1x denně

Infekce virem herpes simplex (HSV)

Léčba infekce HSV

- imunokompetentní dospělí adospívající

≥ 30< 30

500 mg 2x denně500 mg 1x denně

- dospělí s poruchou imunitníhosystému

≥ 30< 30

1000 mg 2x denně1000 mg 1x denně

Léčba herpes labialis (opar) uimunokompetentních dospělých adospívajících

(alternativa

1denní režim)

≥5030 -4910-29

10

2000 mg 2x denně1000 mg 2xdenně500 mg 2x denně500 mg 1x denně

Prevence infekce virem HSV

- imunokompetentní dospělí adospívající

≥ 30< 30

250 mg 2x denně

b.c

250 mg 1x denně

c

- dospělí s poruchou imunitníhosystému

≥ 30< 30

500 mg 2x denně250 mg 2x denně

c

Cytomegalovirová

infekce

(CMV)

Profylaxe CMV u dospělých adospívajících po transplantacisolidních orgánů

≥7550-<7525-<5010-<25<10 nebo při dialýze

2000 mg 4x denně1500 mg 4x denně1500 mg 3x denně1500 mg 2x denně1500 mg 1x denně

a

U pacientů s intermitentní hemodialýzou je třeba podat dávku v den dialýzy po jejím

ukončení.b

U prevence infekce virem HSV u imunokompetentních subjektů s anamnézou ≥10 rekurencí

za rok se dosahuje lepších výsledků při dávkování 250 mg 2x denně.C

Přípravek Valaciclovir +pharma není registrován v lékové síle 250 mg.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na valaciklovir nebo aciklovir nebo na kteroukoli pomocnou látku (viz bod 6.1).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Stav hydrataceU pacientů ohrožených dehydratací, zejména u osob ve vyšším a pokročilém věku, je nutné dbát na zajištění dostatečného příjmu tekutin.

Použití u pacientů s poruchou renálních funkcí a u starších pacientůAciklovir je vylučován ledvinami, proto je u pacientů s poruchou renálních funkcí nutné snížení dávkyvalacikloviru (viz bod 4.2). U starších pacientů je třeba vzít v úvahu možnost snížení renálních funkcí,proto je nutné u této skupiny pacientů rovněž zvážit snížení dávky. Obě skupiny, jak starší pacienti, tak pacienti s poruchou renálních funkcí, jsou ohroženi zvýšením rizika výskytu neurologických nežádoucích účinků a měli by být pečlivě monitorováni s ohledem na přítomnost těchto příznaků. V hlášených případech byly tyto reakce obecně reverzibilní po ukončení léčby (viz bod 4.8).

Použití vysokých dávek valacikloviru při poruše jaterních funkcí a po transplantaci jater

O použití vysokých dávek valacikloviru (4000 mg nebo více denně) u pacientů s onemocněním jater nejsou k dispozici žádné údaje. U pacientů po transplantaci jater nebyly prováděny žádné zvláštní studie s valaciklovirem, proto je třeba těmto pacientům věnovat zvláštní pozornost, pokud jsou jim podávány denní dávky vyšší než 4000 mg.

Použití k léčbě herpes zosterKlinická odpověď má být zvláště u imunokompromitovaných pacientů pečlivě sledována. Podáníintravenózní antivirotické léčby má být zváženo, pokud je odpověď na perorální léčbu nedostatečná.

Pacienti s komplikovaným herpes zoster, tj. např. pacienti s viscerálním poškozením, diseminovaným herpes zoster, s motorickými neuropatiemi, encefalitidou a cerebrovaskulárními komplikacemi, mají být léčeni intravenózními antivirotiky.

Pacienti s poruchou imunitního systému s herpes zoster oftalmicus nebo pacienti s vysokým rizikemdiseminace onemocnění a zasažením viscerálních orgánů mají být léčeni intravenózními antivirotiky.

Přenos herpes genitalisPacientům je třeba doporučit, aby se vyvarovali pohlavního styku v době přítomnosti příznaků onemocnění a to i v případě, když již byla zahájena antivirová léčba. V průběhu preventivní léčby antivirotiky je četnost šíření viru významně snížená. Riziko přenosu však stále přetrvává. Proto je třeba současně s léčbou valaciklovirem dodržovat zásady bezpečného pohlavního styku.

Použití u očních forem infekce HSVU těchto pacientů je třeba pečlivě sledovat klinickou odpověď na léčbu. V případě, kdy není pravděpodobné, že odpověď na perorální léčby bude dostatečná, je třeba zvážit podávání intravenózních antivirotik.

Použití u infekcí CMVÚdaje o účinností valacikloviru u trasplantovaných pacientů (~200) s vysokým rizikem CMV onemocnění (např. dárce CMV-pozitivní/příjemce CMV negativní, nebo použití anti-tymocin globulín indukční léčby) ukazují, že valaciklovir může být podán těmto pacientům pouze, pokud bezpečnostní hledisko zabrání užití valgancikloviru, nebo gancikloviru.

Vysoká dávka valacikloviru, jaká je požadována k profylaxi CMV, může vést k častějšímu výskytunežádoucích účinků, včetně poruch CNS, než které jsou pozorovány při podávání nižších dávek u jiných indikací (viz bod 4.8). Pacienti musí být pečlivě sledováni pro možnost změny funkcí ledvin a podle toho mají být upravené dávky (viz bod 4.2).

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakc

Kombinaci valacikloviru s nefrotoxickými léčivými přípravky je třeba podávat s opatrností, zvláště upacientů s poruchou ledvinných funkcí a je nutné pravidelné sledování renálních funkcí. Toto se týká isoučasné medikace aminoglykosidy, organickými sloučeninami platiny, jodovými kontrastními látkami, methotrexátem, pentamidinem, foskarnetem, cyklosporinem a takrolimem.

Aciklovir je primárně eliminován v nezměněné formě močí prostřednictvím aktivní renální tubulární sekrece. Po podání 1000 mg valacikloviru snižují cimetidin a probenecid renální clearance acikloviru o přibližně 25 % a zvyšují AUC acikloviru o přibližně 45 % a to pomocí inhibice aktivní renální sekrece acikloviru. Cimetidin a probenecid užívané spolu s valaciklovirem zvyšují AUC acikloviru o přibližně 65 %. Další léčivé přípravky (např. tenofovir), které soupeří o aktivní tubulární sekreci, nebo ji inhibují, mohou, pokud jsou podávané současně, zvyšovat tímto způsobem koncentraci acikloviru. Stejně tak podání valacikloviru může zvyšovat plasmatické koncentrace současně podávaných látek.

Pacientům, kteří jsou vystaveni vyšším dávkám acikloviru z valacikloviru (např. dávkám při léčbě herpes zoster nebo profylaxi CMV), je třeba věnovat zvýšenou pozorovnost, pokud jsou jim současně podávány léky, které inhibují aktivní renální tubulární sekreci.

Bylo prokázáno, že při společném podávání valacikloviru a mofetil-mykofenolátu (imunosupresivnípřípravek používaný u pacientů po transplantaci) dochází ke zvýšení plasmatických AUC acikloviru ainaktivního metabolitu mofetil-mykofenolátu. Při společném podávání stejných léčivých přípravků zdravým dobrovolníkům nebyly pozorovány žádné změny vrcholových koncentrací ani AUC. S užitím této kombinace jsou pouze omezené klinické zkušenosti.

4.6

Těhotenství a kojení

TěhotenstvíOmezené množství údajů o užívání valacikloviru a nevelké množství údajů o užívání acikloviru v těhotenství jsou dostupné z registrů těhotných (které dokumentují výsledky u těhotných žen vystavených působení valacikloviru nebo perorálnímu nebo intravenóznímu acikloviru (aktivní metabolit valacikloviru); 111 a 1246 výsledků těhotenství (29 a 756 vystavených v průběhu prvního trimestru těhotenství) a postmarketingová expozice neukazují na žádné malformace, ani fetální nebo neonatální toxicitu. Studie na zvířatech neprokázaly reprodukční toxicitu valacikloviru (viz bod 5.3).Valaciklovir je možné užívat v průběhu těhotenství, pokud je to klinicky indikované a pokud očekávaný prospěch z léčby převýší možná rizika pro plod.

KojeníAciklovir, jako hlavní metabolit valacikloviru, je vylučován do mateřského mléka. Při terapeutickýchdávkách se však neočekáva žádný vliv valacikloviru na kojeného novorozence nebo kojence, protože dávka požitá dítětem je nižší než 2 % terapeutické dávky intravenózního acikloviru, který se podává k léčbě infekce virem HSV u novorozenců (viz bod 5.2). Během kojení se má valaciklovir užívat pouze s opatrností a pouze v případě, kdy je to klinicky indikované.

FertilitaValaciklovir neovlivňuje fertilitu u potkanů, kteří obdrželi perorální dávky. U vysokých parenterálníchdávek acikloviru byl pozorován u potkanů a psů výskyt testikulární atrofie a aspermatogeze. Humánnístudie fertility s valaciklovirem nebyly provedeny, ale u 20 pacientů po 6 měsících denní léčby 400 až1000 mg acikloviru nebyly zaznamenány žádné změny v počtu spermií, jejich hybnosti ani morfologii.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Žádné studie vlivu léčby na schopnosti řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při zvažování schopnosti pacienta řídit a obsluhovat stroje je třeba vzít v úvahu klinický stav pacienta a profil nežádoucích účinků přípravku Valaciclovir +pharma. Z farmakologie léčivé látky nelze předpovídat žádné další škodlivé účinky na takového aktivity.

4.8

Nežádoucí účinky

Většinu nežádoucích účinků, zaznamenaných alespoň v jedné indikaci u pacientů léčeným přípravkemValaciclovir +pharma v klinických studiích, tvořila bolest hlavy a nauzea. Další závažnější nežádoucí účinky, jako je trombotická trombocytopenická purpura nebo hemolyticko-uremický syndrom, akutní renální selhání a neurologické poruchy, jsou probrány podrobněji v dalších bodech tohoto textu.

Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů a jejich četnosti.

Pro klasifikaci nežádoucích účinků se používají následující kategorie frekvencí:Velmi časté ≥1/10Časté ≥1/100 až < 1/10Méně časté ≥1/1 000 až < 1/100Vzácné ≥1/10 000 až < 1/1000Velmi vzácné < 1/10 000

Pro stanovení kategorií frekvencí nežádoucích účinků byly použity údaje z klinických studií,

kde byla prokázána souvislost nežádoucích účinků s podáváním valacikloviru.

Pro nežádoucí účinky, které byly hlášeny po uvedení přípravku na trh, ale nebyly pozorovány v klinických studiích, byla k označení kategorie četností nežádoucích účinků použita ústálená hodnota bodového odhadu („trojčlenka“). Pro nežádoucí účinky, u kterých byla po uvedení přípravku na trh prokázána souvislost s léčbou valaciklovirem, a které byly pozorovány v klinických studiích, byla k hodnocení kategorie frekvencí nežádoucích účinků použita incidence z klinických studií. Databáze bezpečnosti klinických studií zahrnuje 5855 pacientů, kteří v průběhu klinických studií podstoupili léčbu valaciklovirem v mnoha různých indikacích (léčba herpes zoster, léčba/prevence herpes genitalis a léčba herpes labialis).

Údaje z klinických studií

Poruchy nervového systémuVelmi časté: Bolest hlavy

Gastrointestinální poruchyČasté: Nauzea

Údaje po uvedení přípravku na trhPoruchy krve a lymfatického systémuMéně časté: Leukopenie, trombocytopenieLeukopenie je zaznamenávána převážně u pacientů s poruchou imunitního systému.

Poruchy imunitního systémuVácné: Anafylaxe

Psychiatrické poruchy a poruchy nervového systémuČasté: ZávratěMéně časté: Zmatenost, halucinace, porucha vědomí, tremor, agitaceVzácné: Ataxie, dysarthrie, křeče, encefalopatie, kóma, psychotické příznaky, delirium

Neurologické příznaky, které mohou být občas závažné, mohou souviset s encefalopatií a zahrnujízmatenost, agitaci, křeče, halucinace a kóma. Tyto přízaky jsou obecně reverzibilní a obvykle jsoupozorovány u pacientů s poruchou renálních funkcí nebo s dalšími predisponujícími faktory (viz bod 4.4). U pacientů po transplantaci orgánů, kteří dostávají vyšší dávky přípravku Valaciclovir+pharma z důvoduprofylaxe CMV (8000 mg denně), se objevují neurologické reakce častěji ve srovnání s pacienty, kteří dostávají nízkou dávkou, která se používá v jiných indikacích.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchyMéně časté: Dyspnoe

Gastrointestinální poruchyČasté: Zvracení, průjemMéně časté: Bolest břicha

Poruchy jater a žlučových cestMéně časté: Reverzibilní zvýšení hodnot jaterních funkčních testů (např. bilirubinu,jaterní enzymy)

Poruchy kůže a podkožní tkáněČasté: Vyrážka včetně fotosenzitivity, pruritusMéně časté: KopřivkaVzácné: Angioedém

Poruchy ledvin a močových cest

Méně časté: Bolest ledvin, hematurie (často spojená s dalšími ledvinovými poruchami)Vzácné: Porucha renálních funkcí, akutní renální selhání (zvláště u starších pacientůa u pacientů s poruchou renálních funkcí, kteří dostávají vyšší dávky, než dávky doporučené)

Bolest ledvin může být spojena s renálním selháním.

Byla rovněž zaznamenána intratubulární precipitace krystalů acikloviru v ledvinách. V průběhu léčbyje proto potřeba zajistit dostatečný příjem tekutin (viz bod 4.4).

Další informace o zvláštních skupinách pacientůU dospělých pacientů s těžkou poruchou imunitního systému, zvláště u pacientů s pokročilým onemocněním virem HIV, kteří dostávali vysoké dávky valacikloviru (8000 mg denně) v prodloužených fázích klinických studií, byly zaznamenány případy renální insuficience, mikroangiopatické hemolytické anémie a trombocytopenie (někdy v kombinaci). Tyto nálezy byly též pozorovány u pacientů neléčených valaciklovirem, kteří měli stejné základní nebo současné onemocnění.

4.9

Předávkování

Subjektivní a objektivní příznakyU pacientů, u kterých došlo k předávkování valaciklovirem, byly hlášeny případy akutního selhání ledvin a neurologické příznaky, včetně zmatenosti, halucinací, agitovanosti, poruch vědomí a kómatu. Může se rovněž objevit nauzea a zvracení. Je třeba se vyvarovat náhodnému předávkování. Mnoho hlášených případů zahrnovalo pacienty s poruchou funkce ledvin a starší pacienty, kteří obdrželi opakovaně vysoké dávky z důvodu nedostatečného snížení dávky.

LéčbaPacienti mají být pečlivě sledováni s ohledem na přítomnost známek toxicity. Odstraňování acikloviruz krve významně urychluje hemodialýza, kterou je proto možné v případě symptomatického předávkování využít jako léčebnou alternativu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Nukleosidy a nukleotidy, kromě inhibitorů reverzní transkriptázyATC kód: J05A B11

Mechanismus účinkuAntivirotikum valaciklovir je L-valinový ester acikloviru. Aciklovir je analogem purinového (guaninového) nukleosidu.

Valaciklovir se u člověka rychle a téměř úplně přeměňuje na aciklovir a valin, pravděpodobně působením enzymu nazývaného valaciklovirhydroláza.

Aciklovir je specifickým inhibitorem herpetických virů s in vitro aktivitou proti virům herpes simplex(HSV) typu 1 a 2, viru varicella zoster (VZV), cytomegaloviru (CMV), viru Epstein-Barrové (EBV) alidskému herpes viru 6 (HHV-6). Aciklovir ihned po své fosforylaci na aktivní trifosfátovou formu inhibuje syntézu DNA herpes viru.

První stupeň fosforylace vyžaduje aktivitu virově specifického enzymu. V případě HSV, VZV a EBVje tímto enzymem virová tymidinkináza (TK), která je přítomna pouze ve virem infikovaných buňkách. U CMV se selektivity dosahuje fosforylací (alespoň částečnou), zprostředkovanou produktem genu fosfotransferázy UL97. Tento požadavek aktivace acikloviru virově specifickým enzymem do značné míry vysvětluje jeho selektivitu.

Proces fosforylace (konverze z monofosfátu na trifosfát) je ukončen buněčnými kinázami. Aciklovir-

trifosfát kompetitivně inhibuje virovou DNA-polymerázu a zabudování tohoto nukleosidového analogu vede k obligátnímu ukončení řetězce a zastavení syntézy virové DNA, a tím k zablokování replikace viru.

Farmakodynamické vlastnostiRezistence na aciklovir je obvykle výsledkem přítomnosti fenotypu s deficitem tymidinkinázy; virus jetak ve značné nevýhodě vůči přirozenému hostiteli. V některých případech byla snížená citlivost na aciklovir popsána jako výsledek drobných změn buď ve virové tymidinkináze, nebo v DNApolymeráze. Virulence těchto variant připomíná virulenci divokého typu viru.

Rozsáhlé monitorování klinických izolátů HSV a VZV odebraných od pacientů užívajících léčebněnebo profylakticky aciklovir ukázalo, že virus se sníženou citlivostí na aciklovir se u osob s dostatečnou funkcí imunitního systému vyskytuje velmi ojediněle a lze jej zjistit pouze u jedinců s těžkou poruchou funkce imunitního systému, např. u příjemců transplantovaných orgánů nebo kostní dřeně, onkologických pacientů léčených chemoterapií a osob infikovaných virem lidské imunodeficience (HIV).

Klinické studie

Infekce virem varicella zosterPřípravek Valaciclovir +pharma urychluje ústup bolesti: snižuje trvání i podíl pacientů s bolestí související s herpes zoster, která zahrnuje akutní bolest a u pacientů starších 50 let rovněž postherpetickou neuralgii.Přípravek Valaciclovir+pharma snižuje riziko očních komplikací herpes ophtalmicus.

Intravenózní léčba je obecně považována za standard léčby herpes zoster u pacientů s poruchou funkceimunitního systému; u určitých pacientů s poruchou funkce imunitního systému však omezené údajepoukazují na klinický prospěch valacikloviru v léčbě infekce virem VZV (herpes zoster), např. u pacientů se solidními tumory, HIV, autoimunitním onemocněním, lymfomem, leukemií a u pacientů po transplantaci kmenových buněk.

Infekce virem herpes simplexValaciklovir je třeba u očních forem infekcí virem HSV podávat v souladu s platnými léčebnýmipostupy.

Studie léčby valaciklovirem a prevence výskytu herpes genitalis byly provedeny i u pacientů infikovaných současně virem HIV a HSV s mediánem počtu CD4 buněk >100 buněk/mm3. V prevenci symptomatických rekurencí byl valaciklovir v dávce 500 mg 2x denně účinější než v dávce 1000 mg jednou denně. Valaciklovir podávaný v dávce 1000 mg 2x denně k léčbě rekurence byl srovnatelně účinný jako perorální aciklovir v dávce 200 mg podávané 5x denně při trvání epizody herpes. U pacientů se závažnou imunodeficiencí nebyl valaciklovir hodnocen.

Účinnosti valacikloviru v léčbě dalších kožních infekcí virem HSV byla rovněž zaznamenána. Valaciklovir je účinný v léčbě herpes labialis (opar), mukositidy (která je způsobená chemoterapií nebo radioterapií), reaktivace HSV při vyhlazení vrásek v obličeji (facial resurfacing) a herpes gladiatorum (kontaktní dermatitida). Na základě zkušeností s aciklovirem, valaciklovir je v léčbě erythema multiforme, herpetického ekzému a herpetického panaricia stejně účinný jako aciklovir.

Valaciklovir se osvědčil při snížení rizika přenosu herpes genitalis u imunokompetentních dospělýchpacientů, kteří obdrželi supresivní léčbu kombinovanou s bezpečným sexem. Byla provedena dvojitězaslepená kontrolovaná studie u 1 484 heterosexuálních, imunokompetentních dospělých dvojic s rozdílnou infekci HSV-2. Výsledky ukázaly na významné snížení rizika přenosu: 75 % (symptomaticky získané HSV-2), 50 % (HSV-2 sérokonverze) a 48 % (celkově získaná HSV-2) po valacikloviru ve srovnání s placebem. Mezi jedinci účastnícími se podstudie virového rozsevu snížil valaciklovir významně rozsev o 73 % ve srovnání s placebem (pro další informace týkající se snížení přenosu viz bod 4.4 ).

Cytomegalovirová infekce (viz bod 4.4)Profylaxe CMV valaciklovirem u pacientů po transplantaci solidních orgánů (ledviny, srdce) snižovala

výskyt akutní rejekce štěpu, oportunních infekcí i dalších infekcí herpetickými viry (HSV, VZV). Źádná přímá srovnávací studie proti valacikloviru, které by stanovila optimální léčbu pacientů po transplantaci orgánů, nebyla provedena.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

AbsorpceValaciklovir je prodrug acikloviru. Biologická dostupnost acikloviru z valacikloviru je přibližně 3,3 až5,5násobně vyšší, než jaká byla dříve pozorována u perorálního acikloviru. Po perorálním podání sevalaciklovir dobře vstřebává a rychle a téměř úplně se přeměňuje na aciklovir a valin. Tato konverze je pravděpodobně zprostředkována enzymem izolovaným z lidských jater a označovaným jakovalaciklovirhydroláza. Biologická dostupnost acikloviru z 1000 mg valacikloviru je 54 % a není snižována jídlem. Farmakokinetika valacikloviru není přímo úměrná dávce. Rychlost a rozsah absorpce klesá se zvyšující se dávkou, což vede k nižnímu než proporcionálnímu zvýšení Cmax v celém terapeutickém rozmezí dávek a snížení biologické dostupnosti při dávkách nad 500 mg. Farmakokinetické (PK) parametry acikloviru stanovené po jednorázovém podání dávek 250 až 2000 mg valacikloviru zdravým subjektům s normální renální funkcí jsou znázorněny níže.

PK Parametr acikloviru

250 mg

500 mg

1000 mg

2000 mg

(N=15)

(N=15)

(N=15)

(N=8)

Cmax

mikrogramy/ml

2,20 ± 0,38

3,37 ± 0,95

5,20 ± 1,92

8,30 ± 1,43

tmax

hodiny (h)

0,75 (0,75–1,5)

1,0 (0,75–2,5)

2,0 (0,75–3,0)

2,0 (1,5–3,0)

AUC

h.mikrogramy/ml

5,50 ± 0,82

11,1 ± 1,75

18,9 ± 4,51

29,5 ± 6,36

Cmax = vrcholová (maximální) plazmatická koncentrace; tmax = průměrný čas dosažení maximálnísérové koncentrace; AUC = plocha pod křivkou plazmatické koncentrace. Hodnoty Cmax a AUCukazují průměrnou ± standardní odchylku. Hodnota tmax ukazuje medián a rozsah.

Maximální plazmatické koncentrace nezměněného valacikloviru dosahují pouhých 4 % maximálních hladin acikloviru. Lze je zjistit v průměru 30 až 100 minut po podání dávky a 3 hodiny po podání dávky již nejsou měřitelné. Farmakokinetické vlastnosti valacikloviru a acikloviru po jednorázovém podání i po opakovaných dávkách jsou podobné. Herpes zoster, herpex simplex a infekce virem HIV významně nemění farmakokinetiku valacikloviru ani acikloviru ve srovnání se zdravými dospělými. U příjemců transplantátů užívajících valaciklovir v dávce 2000 mg 4x denně jsou maximální koncentrace acikloviru podobné nebo vyšší než u zdravých dobrovolníků užívajících stejnou dávku. Odhadované denní AUC jsou značně větší.

DistribuceVazba valacikloviru na plazmatické proteiny je velmi nizká (15 %). Průnik do CSF, který je stanovenýpoměrem CSF/plasmatické AUC, je nezávislý na renálních funkcích a je přibližně 25 % u acikloviru ametobolitu 8-OH-ACJ a přibližně 2,5 % u metabolitu CMMG.

Biologická transformacePo perorálním podávní je valaciklovir konvertován na aciklovir a L-valin prostřednictvím metabolismu prvního průchodu střevem a/nebo játry. Aciklovir je v malém rozsahu konvertován na další metabolity 9(karboxymethoxy)methylguanin (CMMG) pomocí alkoholdehydrogenázy a aldehyddehydrogenázy a na 8-hydroxy-aciklovir (8-OH-ACV) pomocí aldehydoxidázy. Přibližně 88 % celkové kombinované plasmatické expozice je připisováno acikloviru, 11 % CMMG a 1 % 8-OHACV. Ani valaciklovir ani aciklovir nejsou metabolizovány cytochromem P450.

EliminaceValaciklovir je vylučován močí, převážně ve formě acikloviru (více než 80 % z podané dávky) a jehometabolitu CMMG (přibližně 14 % dávky). Metabolit 8-OH-ACV je v moči detekován pouze v malém množství (méně než 2 % dávky). Méně než 1 % podané dávky valacikloviru je vyloučeno močí v nezměněné formě. U pacientů s normálními renálními funkcemi je plasmatický eliminační poločas acikloviru po jednotlivé i opakované dávce valacikloviru přibližně 3 hodiny.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha renálních funkcíEliminace acikloviru koreluje s renálními funkcemi a expozice acikloviru bude vzrůstat při zhoršováníporuchy renálních funkcí. U pacientů v konečném stadiu renálního onemocnění (end-stage renal disease) je průměrný eliminační poločas acikloviru po podání valacikloviru přibližně 14 hodin, v porovnání s přibližně 3 hodinami u pacientů s normálními renálními funkcemi (viz bod 4.2).

Expozice acikloviru a jeho metabolitů CMMG a 8-OH-ACV v plasmě a cerebrospinálním moku (CSF) byla hodnocena v rovnovážném stavu po podání opakované dávky valacikloviru u 6 pacientů s normálními renálními funkcemi (průměrná clearance kreatininu 111 ml/min, rozmezí 91-144 ml/min), kteří dostávali 2000 mg každých 6 hodin a u 3 pacientů se závažnou poruchou renálních funkcí (průměrná CLcr 26 ml/min, rozmezí 17-31 ml/min), kteří dostávali 1500 mg každých 12 hodin. V plasmě stejně jako v CSF byla koncentrace acikloviru, CMMG a 8-OH-ACV průměrně 2, 4 resp. 5-6násobně vyšší u závažné poruchy renálních funkcí v porovnání s normálními renálními funkcemi.

Porucha jaterních funkcíFarmakokinetické údaje naznačují, že při poruše jaterních funkcí klesá rychlost přeměny valacikloviruna aciklovir, ale neklesá její rozsah. Poločas acikloviru není ovlivněn.

Těhotné ženyStudie farmakokinetiky valacikloviru a acikloviru v průběhu pozdního těhotenství naznačují, že těhotenství neovlivňuje farmakokinetiku valacikloviru.

Přestup do mateřského mlékaPo perorálním podání valacikloviru v dávce 500 mg se maximální koncentrace acikloviru (Cmax) v mateřském mléce pohybuje v rozmezí od 0,5 do 2,3násobku odpovídajících sérových koncentrací v séru matky. Medián koncentrace acikloviru v mateřském mléce byl 2,24 mikrogramů/ml (9,95 mikromolů/ml). Pokud by byl matce podáván valaciklovir v dávce 500 mg 2x denně, byl by kojenec vystaven denní perorální dávkce odpovídající přibližně 0,61 mg/kg/den acikloviru. Eliminační poločas acikloviru z mateřského mléka byl podobný jako ze séra. Nezměněný valaciklovir nebyl detekován v séru matky, mateřském mléce ani v moči kojence.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity poopakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojovétoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Perorálně podávaný valaciklovir neovlivnil fertilitu potkaních samců ani samic.

Valaciklovir není teratogenní u potkanů ani u králíků. Valaciklovir je téměř úplně metabolizován naaciklovir. Podkožní aplikace acikloviru v mezinárodně uznávaných testech neměla teratogenní účinky u potkanů ani u králíků. V doplňkových studiích u potkanů byly pozorovány fetální abnormality popodkožních dávkách, které vedly k plazmatickým hladinám 100 mikrogramů/ml (>10násobně vyšší než 2000 mg jednotlivá dávka valacikloviru u člověka s normálními renálními funkcemi) a k projevům maternální toxicity.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tabletyMikrokrystalická celulosaPovidon K30Magnesium-stearát

Potahová vrstva tabletyPotahová soustava Opadry Y-5-7068 bílá:Hypromelosa 2910/3HyprolosaOxid titaničitý (E171)Makrogol 400Hypromelosa 2506/50

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

30 měsíců

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30C.

6.5

Druh obalu a velikost balení

PVC/Al blistr.HDPE kontejner s pojistným LDPE uzávěrem.

Velikost balení

Valaciclovir +pharma 500 mg:Blistry: 3, 10, 14, 20, 21, 24, 30, 42, 50, 60, 90, 100 potahovaných tabletKontejnery: 10, 30, 100, 250 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Bez zvláštních požadavků.Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

+pharma arzneimittel gmbhHafnerstrasse 2118054 GrazRakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Valaciclovir +pharma 500 mg: 42/038/09-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

21.1.2009

10. DATUM REVIZE TEXTU

21.7.2011