1

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls70220/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Vagifem 10 mikrogramů vaginální tablety

Estradiolum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat.–

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

–

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

–

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

–

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi

V příbalové informaci naleznete:1.

Co je přípravek Vagifem a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Vagifem používat

3.

Jak se přípravek Vagifem používá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak přípravek Vagifem uchovávat

6.

Další informace

1.

Co je přípravek Vagifem a k čemu se používá

Vagifem obsahuje estradiol.•

Estradiol je ženský pohlavní hormon

•

Patří do skupiny hormonů zvaných estrogeny

•

Je totožný s estradiolem, který se vytváří ve vaječnících žen

Vagifem patří do skupiny léčivých přípravků zvané lokální hormonální substituční terapie (HST).

Je používán ke zmírnění příznaků menopauzy, jako je suchost nebo podráždění pochvy. V lékařské terminologii je tento stav znám jako „atrofická vaginitida“. Je způsobena poklesem hladiny estrogenu v těle. Dochází k tomu přirozeně v období po menopauze.

Vagifem působí tak, že nahradí estrogen, který je normálně produkován vaječníky žen. Je vkládán do pochvy, takže hormon je uvolňován v místě potřeby. Může se tím zmírnit nepříjemný pocit v pochvě.

Zkušenosti s léčbou žen starších 65 let jsou omezené.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Vagifem používat

Anamnéza a pravidelná lékařská prohlídka

Užívání HST s sebou nese rizika, která musíte vzít v úvahu při zvažování, zda HST začnete užívat,eventuálně zda budete v léčbě pokračovat.

Než začnete léčbu hormonální substituční terapií (či pokud ji začínáte užívat znovu), má lékař zjistit vaši a rodinnou anamnézu. Lékař se může rozhodnout pro lékařská vyšetření. Ta mohou zahrnovat vyšetření prsů a/nebo interní vyšetření, pokud je to nezbytné.

Choďte na pravidelné prohlídky dle doporučení lékaře.

2

Nepoužívejte přípravek Vagifem:jestliže se na vás vztahuje některý z níže uvedených bodů. Pokud si u některého z bodů nejste jistá,pohovořte si se svým lékařem, než Vagifem nezačnete užívat.

Vagifem neužívejte:•

jestliže jste alergická (přecitlivělá) na estradiol nebo na kteroukoliv další složku přípravku Vagifem (viz bod 6. Další informace)

•

jestliže je u vás zjištěna rakovina prsu, prodělala jste ji nebo je u vás na ni podezření

•

jestliže je u vás zjištěna rakovina podmíněná estrogeny jako například rakovina děložní sliznice (endometria) či pokud jste toto onemocnění prodělala v minulosti nebo je u vás na něj podezření

•

jestliže trpíte jakýmkoliv vaginálním krvácením neznámého původu

•

jestliže trpíte nadměrným zesílením děložní sliznice (hyperplazií endometria), která není léčena

•

jestliže máte krevní sraženiny v žilách (trombóza), jako například v dolních končetinách(trombóza hlubokých žil) nebo v plicích (plicní embolie) nebo jste je prodělala někdy dříve

•

jestliže trpíte poruchou krevní srážlivosti (například nedostatek proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu).

•

jestliže trpíte onemocněním způsobeným krevními sraženinami v tepnách jako je například infarkt myokardu, cévní mozková příhoda nebo angina pectoris nebo jste je nedávnoprodělala

•

jestliže trpíte nebo jste někdy trpěla onemocněním jater a testy jaterních funkcí se nevrátily knormálu

•

jestliže trpíte vzácným onemocněním krve „porfyrií“, které je dědičné.

Pokud se u vás některý z výše uvedených stavů objeví poprvé poté, co jste začala užívat Vagifem, okamžitě ho vysaďte a ihned kontaktujte lékaře.

Kdy je při použití přípravku Vagifem zapotřebí zvláštní opatrnostiPřed tím, než začnete léčbu, informujte lékaře, jste-li postižena dále uvedenými stavy nebo jestliže se u vás takové stavy vyskytly již dříve. Pokud tomu tak je, lékař vás může zvát na kontroly častěji. Na rozdíl od systémově užívaného estrogenu je Vagifem určen k lokální léčbě uvnitř vagíny a absorpcedo krevního oběhu je velmi malá. Zhoršení nebo opětovný výskyt níže uvedených stavů během léčby přípravkem Vagifem jsou proto méně pravděpodobné.•

astma

•

epilepsie

•

diabetes

•

žlučové kameny

•

vysoký krevní tlak

•

migréna nebo těžké bolesti hlavy

•

jaterní poruchy, jako je nezhoubný nádor jater

•

růst děložní sliznice mimo dělohu (endometrióza) či dřívější výskyt nadměrného růstu děložní sliznice (hyperplazie endometria)

•

onemocnění ovlivňující ušní bubínek a sluch (otoskleróza)

•

onemocnění imunitního systému, které ovlivňuje mnoho orgánů v těle (systémový lupus erythematosus, SLE)

•

zvýšené riziko vzniku rakoviny podmíněné estrogeny (například pokud matka, sestra či babička onemocněly rakovinou prsu)

•

zvýšené riziko vzniku krevních sraženin (viz “Krevní sraženiny v žilách (trombóza)“)

•

děložní fibroidy

•

velmi vysoká hladina tuků v krvi (triglyceridy)

•

zadržování tekutin v důsledku problémů se srdcem nebo ledvinami

Ukončete léčbu přípravkem Vagifem a okamžitě kontaktujte svého lékařePokud se u vás během užívání HST objeví kterýkoli z níže uvedených příznaků:

3

•

objeví-li se u vás vůbec poprvé bolest hlavy typu migrény

•

objeví-li se u vás žluté zbarvení kůže nebo bělma očí (žloutenka). Může to být příznak jaterního onemocnění.

•

stoupne-li silně váš krevní tlak (příznaky mohou být bolest hlavy, únava, závratě)

•

objeví-li se některý ze stavů uvedený v části Nepoužívejte přípravek Vagifem:

•

otěhotníte-li

•

objeví-li se u vás příznaky krevní sraženiny jako například:

- bolestivý otok a zarudnutí dolní končetiny- náhlá bolest na prsou- potíže s dýcháním

Více informací viz “Krevní sraženiny v žilách (trombóza)“

Dále uvedená rizika platí pro HST vstřebanou do krevního oběhu. Není proto známo, jak se uvedená rizika vztahují na lokální léčbu, jako je například Vagifem.

HST a rakovina

Nadměrné zesílení děložní sliznice (hyperplazie endometria) a rakovina děložní sliznice (rakovina endometria)

Dlouhodobé užívání tablet HST pouze na bázi estrogenů může zvýšit riziko vzniku rakoviny děložní sliznice (endometria). Není jisté, zda dlouhodobé (více než 1 rok) nebo opakované užívání lokálně vaginálně podávaných přípravků obsahujících estrogen znamená podobné riziko.

U přípravku Vagifem byla během léčby prokázána velmi nízká počáteční systémová absorpce a přidání progestagenu není proto nutné.

Pokud se u vás objeví nepravidelné krvácení nebo špinění, není to většinou důvod k obavám. Měla byste však navštívit lékaře, neboť to může být příznakem zesílení děložní sliznice.

Rakovina prsu

Důkazy naznačují, že užívání kombinované estrogen-progestagenové a možná rovněž samotné estrogenové HST riziko rakoviny prsu zvyšuje. Dodatečné riziko záleží na tom, jak dlouho HST užíváte. Dodatečné riziko se projevuje po několika letech. Vrací se však k normálu během několika (většinou pěti) let po ukončení léčby.U žen, jimž byla odstraněna děloha a které užívají samotný estrogen po dobu 5 let, byl prokázán malý nebo žádný nárůst rizika.

SrovnáníU žen ve věku 50 až 79 let, které HST neužívají, bude za dobu 5 let diagnostikována rakovina prsu v průměru u 9 až 14 žen z 1 000.U žen ve věku 50 až 79 let, které užívají estrogen-progestagenovou HST 5 let, bude počet případů 13-20 na 1 000 žen (t.j. 4-6 dodatečných případů).

Pravidelně si prsy kontrolujte. Navštivte lékaře, pokud zaznamenáte změny jako:•

dolíčky v kůži

•

změny na bradavkách

•

jakékoliv zatvrdliny, které vidíte či cítíte.

Rakovina vaječníků

Rakovina vaječníků je vzácná. U žen užívajících HST alespoň 5 až 10 let bylo hlášeno lehce zvýšené riziko rakoviny vaječníků.U žen ve věku 50 až 69 let, které HST neužívají, bude za dobu 5 let diagnostikována rakovina vaječníků v průměru u 2 žen z 1 000.U žen, které HST užívají po dobu 5 let, bude počet případů 2-3 na 1 000 žen (t.j. 1 dodatečný případ).

4

Účinky HST na srdce a krevní oběh

Krevní sraženiny v žilách (trombóza)

Riziko krevních sraženin v žilách je u uživatelek HST 1,3 až 3násobné než u žen, které HST neužívají, a to zvláště v prvním roce léčby. Krevní sraženina může být vážná, a pokud vnikne do plic, může způsobit bolest na prsou, dušnost, slabost nebo dokonce smrt.

Pravděpodobnost, že se u vás vyskytne krevní sraženina v žilách, je vyšší, pokud jste vyššího věku a pokud se na vás vztahuje jakýkoliv z níže uvedených případů. Informujte lékaře, pokud:•

po delší období nemůžete chodit kvůli závažné operaci, úrazu či onemocnění

•

máte výraznou nadváhu (BMI>30kg/m

2)

•

máte problémy s krevními sraženinami, které vyžadují dlouhodobou léčbu přípravky zamezujícími vznik krevních sraženin

•

se u někoho z vašich blízkých příbuzných vyskytly problémy s krevními sraženinami v dolních končetinách, plicích nebo jiných orgánech

•

trpíte onemocněním systémový lupus erythematodes (SLE)

•

máte rakovinu

Příznaky krevní sraženiny najdete v části ”Ukončete léčbu přípravkem Vagifem a okamžitě kontaktujte svého lékaře”.

SrovnáníU žen ve věku 50 až 59 let, které HST neužívají, lze za dobu 5 let předpokládat vznik krevní sraženiny v žilách v průměru u 4-7 žen z 1 000.U žen ve věku 50 až 59 let, které užívají estrogen-progestagenovou HST 5 let, to bude 9-12 na 1 000 žen (t.j. 5 dodatečných případů).U žen ve věku 50 až 59 let, jimž byla odstraněna děloha a které užívají samotný estrogen po dobu 5 let, bude počet případů 5-8 z 1000 žen (tj. 1 případ navíc).

Onemocnění srdce (infarkt)

Neexistují důkazy o tom, že HST pomáhá v prevenci infarktu.U žen nad 60 let užívajících estrogen-progestagenovou HST je o něco pravděpodobnější vznik srdečního onemocnění než u žen, jež žádnou HST neužívají. U žen, jimž byla odstraněna děloha a které užívají samotný estrogen, neexistuje zvýšené riziko vzniku srdečního onemocnění.

Cévní mozková příhoda

Riziko cévní mozkové příhody je u žen užívajících HST cca 1,5 násobně vyšší než u žen, jež HST neužívají. Počet dodatečných případů cévní mozkové příhody v důsledku užívání HST bude stoupat s věkem.

SrovnáníU žen ve věku 50 až 59 let, které HST neužívají, lze za dobu 5 let předpokládat výskyt cévní mozkové příhody v průměru u 8 žen z 1 000.U žen ve věku 50 až 59 let, které užívají HST 5 let, bude počet případů 11 na 1 000 žen (t.j. 3 dodatečné případy).

Další stavy

HST nezabraňuje ztrátě paměti. Existují určité důkazy o vyšším riziku ztráty paměti u žen, jež HST začaly užívat po 65. roce věku. Poraďte se s ošetřujícím lékařem.

5

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky:Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užívala v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Není však pravděpodobné, že Vagifem ovlivní další léky. Je tomu proto, že Vagifem je užíván k lokální léčbě v pochvě a obsahuje velmi nízkou dávku estradiolu.

Těhotenství a kojeníVagifem je určen pouze ženám po menopauze. Jestliže otěhotníte, ukončete léčbu přípravkem Vagifem a navštivte lékaře.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůÚčinky nejsou známy.

3.

Jak se přípravek Vagifem používá

Vždy užívejte Vagifem přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistá, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Používání tohoto léku•

Léčbu přípravkem Vagifem můžete zahájit ve kterýkoliv pro vás vhodný den.

•

Tabletu zasuňte do pochvy pomocí aplikátoru.

V ‘NÁVODU PRO POUŽITÍ’ na konci příbalové informace se seznámíte se správným postupem. Přečtěte si pečlivě instrukce dříve, než začnete Vagifem užívat.

Kolik přípravku užít•

Po dobu prvních dvou týdnů užívejte jednu vaginální tabletu denně.

•

Potom užívejte jednu vaginální tabletu dvakrát týdně. Mezi jednotlivými dávkami ponechte pauzu 3 nebo 4 dny.

Obecné informace o léčbě menopauzálních příznaků•

Při léčbě jakýchkoli menopauzálních příznaků je doporučeno užívat nejnižší účinnou dávku, která působí jejich zmírnění. Lék rovněž užívejte po co možná nejkratší dobu.

•

S léčbou byste měla pokračovat pouze, dokud přínos léčby bude převažovat nad jejími riziky. Pohovořte si o tom s lékařem.

Jestliže jste použila více přípravku Vagifem, než jste měla:•

Pokud jste použila více přípravku Vagifem, než jste měla, poraďte se s lékařem nebo lékárníkem.

•

Přípravek Vagifem je určen k lokální intravaginální léčbě. Dávka estradiolu je natolik nízká, že by muselo dojít k požití značného počtu tablet, aby se přiblížila dávce, která se běžně používá pro perorální léčbu.

Jestliže jste zapomněla užít přípravek Vagifem:•

Jestliže jste zapomněla užít svou dávku, užijte ji, jakmile si vzpomenete.

•

Nezdvojujte následující dávku, abyste doplnila vynechanou dávku.

Jestliže jste přestala používat přípravek VagifemNeukončujte léčbu přípravkem Vagifem, aniž byste to oznámila lékaři. Lékař Vám vysvětlí účinky ukončení léčby a seznámí vás s dalšími možnostmi léčby.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

6

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Vagifem nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Nežádoucí účinky se mohou objevovat s určitou frekvencí, která je definována následovně:Velmi časté: projeví se u více než 1 pacienta z 10Časté: projeví se u 1 až 10 pacientů ze 100Méně časté: projeví se u 1 až 10 pacientů z 1 000Vzácné: projeví se u 1 až 10 pacientů z 10 000Velmi vzácné: projeví se u méně než 1 pacienta z 10 000Není známo: frekvenci z dostupných údajů nelze určit

Časté•

Bolesti hlavy

•

Bolesti žaludku

•

Vaginální krvácení, výtok nebo diskomfort

Méně časté•

Infekce genitálií způsobená plísněmi

•

Pocit nevolnosti (nauzea)

•

Vyrážka

•

Zvýšená hmotnost

•

Návaly horka

•

Hypertenze

Velmi vzácné:•

Průjem

•

Zadržování tekutin

•

Zhoršení migrény

•

Generalizovaná hypersenzitivita (např. anafylaktický šok)

Následující nežádoucí účinky se mohou projevit u systémové estrogenové léčby:•

Onemocnění žlučníku

•

Různá kožní onemocnění:- zbarvení kůže zvláště na obličeji nebo krku známé jako „těhotenské skvrny“ (chloasma)- bolestivé zarudnutí uzlinek v kůži (nodózní erytém)- zarudlá nebo bolestivá vyrážka ve tvaru terče (multiformní erytém)

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

Jak přípravek vagifem uchovávat

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Chraňte před chladem.

Nepoužívejte přípravek Vagifem po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na štítku krabičky a na blistru za výrazem ”Použitelné do”. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

7

6.

Další informace

Co přípravek Vagifem obsahuje-

Léčivou látkou je estradiolum 10 mikrogramů (jako estradiolum hemihydricum). Jedna vaginální tableta obsahuje 10 mikrogramů estradiolu (ve formě hemihydrátu estradiolu)

-

Pomocné látky jsou: hypromelosa, monohydrát laktosy, kukuřičný škrob a magnesium-stearát. Potahová vrstva: hypromelosa a makrogol 6000.

Jak přípravek Vagifem vypadá a co obsahuje toto baleníJednorázový aplikátor obsahuje jednu bílou tabletu přípravku Vagifem.Na tabletách je na jedné straně vyraženo NOVO 278.

Velikosti balení18 vaginálních tablet s aplikátory24 vaginálních tablet s aplikátory

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce:Novo Nordisk A/SNovo AlléDK-2880BagsværdDánsko

Tato příbalová informace byla naposledy schválena 11.1.2012

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Česká republika/Státní ústav pro kontrolu léčiv

NÁVOD PRO POUŽITÍ

Jak se přípravek Vagifem používá:

1.

Odtrhněte jeden blistr.Otevřete jeho konec, jak je znázorněno na obrázku.

8

2.

Aplikátor opatrně zasouvejte do pochvy, dokud nepocítíte odpor (8-10 cm).

3.

Tabletu uvolňujte mírným zatlačením na tlačítko, dokud nepocítíte klapnutí.Tableta okamžitě přilne ke stěně pochvy.Ve stoje ani při chůzi vám nevypadne.

4. Vytáhněte aplikátor a zlikvidujte jej.

2012Novo Nordisk A/S

1

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls70220/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Vagifem 10 mikrogramů vaginální tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna vaginální tableta obsahuje:

Estradiolum hemihydricum odp. estradiolum 10 µg

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Vaginální tablety.Bílé potahované bikonvexní tablety o průměru 6 mm, na jedné straně vyraženo NOVO 278.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Léčba atrofické vaginitidy vzniklé nedostatkem estrogenů u žen po menopauze (viz bod 5.1).

Zkušenosti s léčbou žen starších 65 let jsou omezené.

4.2

Dávkování a způsob podání

Vagifem se podává intravaginálně jako lokální estrogenová terapie za použití aplikátoru.

Počáteční dávka: jedna vaginální tableta denně po dobu dvou týdnů.Udržovací dávka: jedna vaginální tableta dvakrát týdně.

Léčbu lze zahájit v kterýkoliv vhodný den.

Pokud pacientka zapomene užít dávku, měla by ji užít, jakmile si vzpomene. Neužívejte dvojité dávky.

Pro zahájení léčby postmenopauzálních symptomů a během ní by měla být použita nejnižší možná účinná dávka po co možná nejkratší dobu (viz také bod 4.4).

Vagifem je určen pro lokální vaginální terapii a u žen s intaktní dělohou, není léčba progestagenem nutná. (Nicméně si prosím přečtěte bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití, Hyperplazie a rakovina endometria.)

Vagifem je určen pro ženy s intaktní dělohou i bez ní.

Před začátkem léčby přípravkem Vagifem by měly být vyléčeny všechny vaginální infekce.

Podání:

1.

Otevřete blistr na konci s pístem.

2.

Aplikátor zavádějte do pochvy, dokud nepocítíte odpor (8 – 10 cm).

3.

Zatlačením na píst tabletu uvolněte.

4.

Aplikátor vytáhněte a zlikvidujte.

4.3

Kontraindikace

•

Známá, v anamnéze uváděná nebo suspektní rakovina prsu

•

Známá, v anamnéze uváděná nebo suspektní, estrogenně podmíněná maligní neoplazie (např. rakovina endometria)

•

Nediagnostikované krvácení z pochvy

•

Neléčená hyperplazie endometria

•

Dřívější nebo aktivní venózní tromboembolické onemocnění (trombóza hlubokých žil nebo plicníembolie)

•

Známé trombofilní poruchy (např. nedostatek proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu (viz bod 4.4))

•

Aktivní nebo nedávno prodělané arteriální tromboembolické onemocnění (např. angina pectoris, infarkt myokardu)

•

Akutní onemocnění jater nebo v anamnéze uváděné onemocnění jater, pokud se testy jaterních funkcí nevrátily k normálu

•

Známá hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

•

Porfyrie

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Léčba postmenopauzálních symptomů hormonální substituční terapií by měla být zahájena pouze, pokudtyto symptomy nepříznivě ovlivňují kvalitu života. V každém případě by mělo být minimálně jednou ročně provedeno pečlivé posouzení rizik a přínosů a podávání přípravků HST by mělo pokračovat, jen pokud přínos převažuje nad riziky.

Lékařské vyšetření/kontrolní vyšetření

Před zahájením nebo obnovením hormonální terapie je třeba zjistit kompletní osobní a rodinnou anamnézu. Lékařské vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsů) bude vycházet ze zjištěných údajů,kontraindikací použití tohoto přípravku a upozornění. Doporučují se pravidelné prohlídky během léčby, jejichž četnost a charakter je pro jednotlivé pacientky individuální. Ženy je nutno seznámit s tím, jaké změny prsů by měly oznámit svému lékaři nebo zdravotní sestře. Vyšetření, včetně příslušných zobrazovacích vyšetření jako například mamografie, by měla být prováděna v souladu se současnou běžnou screeningovou praxí, a to na základě individuálních klinických potřeb pacientky.

Farmakokinetický profil přípravku Vagifem ukazuje, že během léčby dochází k velmi nízké systémové absorpci estradiolu (viz bod 5.2). Avšak vzhledem k tomu, že se jedná o přípravek HST, je nutno vzít v úvahu níže uvedená fakta, zvláště při dlouhodobém či opakovaném používání přípravku.

Stavy vyžadující dohled

Je-li pacientka postižena dále uvedenými stavy nebo jestliže se u ní takové stavy vyskytly již dříve a/nebo se zhoršily během těhotenství nebo při předchozí hormonální léčbě, měla by být pod přísným dohledem. Je nutné vzít v úvahu, že tyto stavy se mohou během léčby estrogeny projevit znovu nebo se mohou zhoršit. Jedná se především o následující stavy:

•

leiomyomy (děložní fibroidy) nebo endometrióza

•

Rizikové faktory pro tromboembolické poruchy (viz dále)

•

rizikové faktory vzniku estrogen dependentních nádorů např. dědičnost rakoviny prsu 1. stupně

•

hypertenze

•

jaterní poruchy (např. adenom jater)

•

diabetes mellitus s poškozením cév/bez poškození cév

•

cholelitiáza

•

migréna nebo (těžké) bolesti hlavy

•

systémový lupus erythematosus

•

v anamnéze uváděná hyperplazie endometria (viz níže)

•

epilepsie

•

astma

•

otoskleróza.

Farmakokinetický profil přípravku Vagifem ukazuje, že během léčby dochází k velmi nízké absorpci estradiolu (viz bod 5.2). Vzhledem k tomu je možnost, že se výše uvedené stavy znovu objeví nebo zhorší, méně pravděpodobná než u systémové estrogenové léčby.

Důvody okamžitého vysazení léčby

Léčbu je třeba vysadit, jsou-li zjištěny kontraindikace a v případě dále uvedených stavů:

•

žloutenka nebo zhoršení funkce jater

•

výrazné zvýšení krevního tlaku

•

nový výskyt bolestí hlavy typu migrén

•

těhotenství.

Vagifem je lokálně působící přípravek obsahující nízkou dávku estradiolu, a proto výskyt níže uvedených stavů je méně pravděpodobný než u estrogenové systémové léčby.

Hyperplazie a rakovina endometria

Ženy s intaktní dělohou trpící abnormálním krvácením neznámé etiologie nebo ženy s intaktní dělohou, které byly již dříve léčeny samotnými estrogeny, by měly být pečlivě vyšetřeny, aby se před začátkem léčby přípravkem Vagifem vyloučila hyperstimulace/malignita endometria.

U žen s intaktní dělohou, se riziko hyperplazie endometria a rakoviny endometria po léčbě samotnými estrogeny zvyšuje, pokud léčba trvala delší dobu. Hlášené zvýšení rizika rakoviny endometria u pacientek užívajících systémově samotné estrogeny je 2 až 12ti násobné ve srovnání s ženami, které HST neužívají, a to v závislosti na délce léčby i dávce estrogenu.Po ukončení léčby zvýšené riziko přetrvává po dobu minimálně 10ti let.

U některých pacientek může během léčby přípravkem Vagifem docházet k malému systémovému vstřebávání, zvláště během prvních dvou týdnů léčby, kdy je přípravek podáván jednou denně. Průměrná koncentrace estradiolu v plazmě (Cave (0-24)) však zůstávala po všechny sledované dny u všech subjektů v normálním postmenopauzálním rozmezí (viz bod 5.2).

Bezpečnost ohledně endometria při dlouhodobé léčbě (déle než 1 rok) nebo při opakovaném užívání lokálně vaginálně podávaného estrogenu je nejistá. Proto pokud je Vagifem podáván opakovaně, má být léčba minimálně jednou ročně znovu přehodnocena se zvláštním zřetelem na jakýkoliv symptom hyperplazie nebo rakoviny endometria.

Zpravidla platí, že substituční terapie estrogeny by se neměla předepisovat na dobu překračující jeden rok, aniž by lékař provedl další zdravotní prohlídku pacientky, včetně vyšetření gynekologického. Pokud se kdykoliv během léčby objeví krvácení nebo špinění, měl by být zjištěn důvod. Vyšetření může zahrnovat endometriální biopsii k vyloučení rakoviny endometria.

Pacientky by měly být upozorněny, aby kontaktovaly lékaře, pokud se během léčby přípravkem Vagifem objeví krvácení nebo špinění.

Stimulace samostatnými estrogeny by mohla vést k premaligní či maligní transformaci reziduálních ložisek endometriózy. U žen, které prodělaly hysterektomii z důvodu endometriózy, zvláště v případech, kdy byla známa rezidua endometriózy, je proto doporučována opatrnost.

Rakovina prsu

Všeobecné důkazy naznačují zvýšené riziko rakoviny prsu u žen, které užívají kombinovanou estrogen-progestagenovou HST a možná též substituční léčbu samotným estrogenem. Toto riziko je závislé na délce léčby HST.

WHI studie neodhalila zvýšené riziko rakoviny prsu u žen po hysterektomii užívajících HST samotnými estrogeny. Observační studie hlásily většinou malé zvýšení rizika diagnostikování rakoviny prsu, jež je podstatně nižší než riziko u pacientek užívajících léčbu kombinace estrogen-progestagen.

Nadměrné riziko se objevuje po několika letech léčby, vrací se však k normálu v průběhu několika (nejčastěji 5) let po ukončení léčby.

Souvislost mezi rizikem rakoviny prsu a léčbou nízkou dávkou lokálně vaginálně podávaného estrogenuje nejistá.

Přípravky HST, zvláště přípravky kombinované estrogen-progestagenové léčby zvyšují denzitu mamografických nálezů, což může nepříznivě ovlivnit radiologické stanovení rakoviny prsu.

Rakovina vaječníků

Rakovina vaječníků je mnohem vzácnější než rakovina prsu. Dlouhodobé užívání (alespoň 5-10 let) přípravků HST obsahujících pouze estrogen bylo spojeno s lehce zvýšeným rizikem rakoviny vaječníků.Některé studie včetně studie WHI naznačují, že dlouhodobé užívání kombinované HST může znamenat podobné nebo o něco menší riziko (viz bod 4.8).

Souvislost mezi rizikem rakoviny vaječníků a léčbou nízkou dávkou lokálně vaginálně podávaného estrogenu je nejistá.

Venózní tromboembolické onemocnění

Hormonální substituční terapie je spojena s 1,3 až 3 násobným rizikem vzniku venózníhotromboembolického onemocnění (VTE), tj. trombózy hlubokých žil nebo plicní embolie.Pravděpodobnost výskytu takových případů je vyšší v prvním roce podávání HST než později.

Pacientky, u nichž jsou známy trombofilní stavy, jsou vystaveny zvýšenému riziku venózního tromboembolického onemocnění a hormonální substituční terapie může uvedené riziko zvyšovat. U těchto pacientek je proto HST kontraindikována (viz bod 4.3).

Obecně uznávanými rizikovými faktory venózního tromboembolického onemocnění jsou užíváníestrogenů, vyšší věk, velký chirurgický zákrok, dlouhodobá imobilizace, obezita (index tělesné hmotnosti > 30 kg/m

2), těhotenství/poporodní období, systémový lupus erythematosus (SLE) a rakovina. O

možné úloze křečových žil při venózním tromboembolickém onemocnění nepanuje jednotný názor.

Souvislost mezi venózním tromboembolickým onemocněním a léčbou nízkou dávkou lokálně vaginálně podávaného estrogenu je nejistá.

Stejně jako u všech pacientů po operaci je třeba zvážit profylaktická opatření zabraňující vzniku pooperačního venózního tromboembolického onemocnění. Jestliže po plánovaném chirurgickém zákroku následuje dlouhodobá imobilizace, je doporučeno dočasné vysazení hormonální substituční terapie, a to 4 až 6 týdnů před operací. Léčbu HST není vhodné znovu nasadit, dokud není pacientka zcela pohyblivá.

Ženám, které v anamnéze venózní tromboembolické onemocnění nemají, avšak trombóza se vyskytla v mladším věku u jejich příbuzných prvního stupně, je možno nabídnout screening po pečlivém zváženíomezení screeningu, protože jím mohou být identifikovány pouze některé trombofilní defekty.

Je-li identifikován trombofilní defekt, kdy je vyloučena trombóza u členů rodiny, nebo pokud je tento defekt závažný (např. nedostatek antitrombinu, proteinu S nebo proteinu C či se jedná o kombinaci defektů), je HST kontraindikována.

Ženy, jimž je již podávána chronická antikoagulační léčba, vyžadují pečlivé zvážení poměru přínosu a rizika při používání HST.

Vznikne-li venózní tromboembolické onemocnění po zahájení léčby, je třeba léčbu přerušit. Pacientky je nutné informovat, aby se okamžitě obrátily na svého lékaře v případě, že si povšimnou možného příznaku tromboembolického onemocnění (např. bolestivý otok nohy, náhlá bolest na hrudi, dýchavičnost).

Ischemická choroba srdeční

Randomizované kontrolované studie neprokázaly, že užívání kombinace estrogen-progestagen či samotného estrogenu zabraňuje infarktu myokardu, a to jak u žen s existující ischemickou chorobou srdeční či bez ní.

Randomizované kontrolované studie neprokázaly zvýšené riziko ischemické choroby srdeční u žen po hysterektomii užívajících léčbu samotnými estrogeny.

Ischemická cévní mozková příhoda

Kombinovaná estrogen-progestagenová léčba i léčba samotnými estrogeny je spojena s až 1,5 násobným zvýšením rizika ischemické cévní mozkové příhody. Relativní riziko se nemění s věkem či s dobou, která uplynula od menopauzy. Avšak vzhledem k tomu, že výchozí riziko cévní mozkové příhody je silně závislé na věku, bude se celkové riziko cévní mozkové příhody u žen užívajících HST zvyšovat s věkem.

Souvislost mezi ischemickou cévní mozkovou příhodou a léčbou nízkou dávkou lokálně vaginálně podávaného estrogenu je nejistá.

Další stavy

Užívání estrogenů může způsobit retenci tekutin, a proto by pacientky se srdeční nebo ledvinovou dysfunkcí měly být pečlivě sledovány.

Ženy, u nichž byla již dříve zjištěna hypertriglyceridemie, mají být během substituční léčby estrogeny nebo hormonální substituční terapie pečlivě sledovány, protože byly v případě tohoto stavu při léčbě estrogeny hlášeny vzácné případy velkého zvýšení triglyceridů v plazmě vedoucí k pankreatitidě.

Souvislost mezi dříve zjištěnou hypertriglyceridemií a léčbou nízkou dávkou lokálně vaginálně podávaného estrogenu není známá.

Estrogeny zvyšují hladinu globulinu vázajícího hormony štítné žlázy (TBG), což má za následekzvýšení celkového objemu tyroidních hormonů v krevním oběhu, který je měřen jako jód vázaný na bílkoviny (PBI), hladin T4 (podle imunologického testu pomocí radioaktivní látky nebo v koloně) nebo hladin T3 (podle imunologického testu pomocí radioaktivní látky). Vazebný poměr tyroidních hormonůT3 je snížený a tak odráží zvýšenou hladinu TBG. Koncentrace volného T4 a volného T3 jsou nezměněné. V séru může být zvýšený obsah i jiných vazebných bílkovin, tj. globulinu, který váže kortikoidy (CBG) a globulinu, který váže pohlavní hormony (SHBG), což má za následek zvýšeníhladiny kortikosteroidů a pohlavních steroidních hormonů v krevním oběhu. Koncentrace volných nebo biologicky aktivních hormonů zůstává nezměněna. Je možné rovněž zvýšení hladiny dalších proteinů v plazmě (angiotensinogen/renin substrát, alfa-I-antitrypsin, ceruloplazmin).

Minimální systémová absorpce estradiolu při lokálním vaginálním podání (vit bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti) pravděpodobně vede k méně výraznému vlivu na vazebné bílkoviny v plazmě, než je tomu u systémově podávaných hormonů.

HST nezlepšuje kognitivní funkce. Ze studie WHI však existuje určitý důkaz o zvyšujícím se riziku předpokládané demence u žen, které začaly s léčbou kontinuálními kombinovanými přípravky nebo léčbousamotným estrogenem po 65. roku života.

Vaginální aplikátor může způsobit drobné lokální poranění, zvláště u žen s těžkou vaginální atrofií.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vzhledem k tomu, že Vagifem je podáván vaginálně a hladiny uvolněného estradiolu jsou nízké, není pravděpodobné, že v případě přípravku Vagifem dojde ke klinicky významným interakcím.

Nicméně, metabolismus estrogenů může být zvýšený při současném užití látek známých tím, že indukujíaktivitu enzymů metabolizujících léky, a sice cytochromu P450, jako jsou antikonvulzíva (např. fenobarbital, fenytoin, karbamazepin) a antiinfektiva (např. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz).

Ritonavir a nelfinavir, ačkoli jsou známy jako silné inhibitory, naopak vykazují indukční schopnosti,jsou-li užity současně se steroidními hormony. Bylinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) mohou indukovat metabolismus estrogenů.

4.6

Těhotenství a kojení

Vagifem není během těhotenství indikován. Dojde-li během užívání přípravku Vagifem k otěhotnění, měla by být léčba okamžitě přerušena. Dosavadní výsledky většiny epidemiologických studií, které souvisejí s neúmyslnou expozicí plodů estrogeny, nenaznačují teratogenní ani fetotoxický účinek.

Kojení

Vagifem není během kojení indikován.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nejsou známy.

4.8

Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky z klinických studií:

V klinických studiích bylo přípravkem Vagifem 10 mikrogramů léčeno více než 673 pacientek, a to včetně více než 497 pacientek léčených po dobu až 52 týdnů.

Nežádoucí účinky spojené s estrogenem, jako jsou bolestivost prsů, periferní edém a postmenopauzální krvácení, byly při používání přípravku Vagifem 10 mikrogramů hlášeny ve velmi nízkém počtu, srovnatelném s placebem. Pokud se však vyskytly, byly přítomny spíše na začátku léčby. Nežádoucí účinky, které byly pozorovány u pacientek léčených přípravkem Vagifem 10 mikrogramů s vyšší frekvencí než u placeba a které jsou pravděpodobně spojeny s léčbou, jsou uvedeny níže.

Třídy orgánových systémů

Časté 1/100 až <1/10

Méně

časté

1/1 000 až <1/100

Vzácné 1/10 000> až <1/1 000

Infekce a infestace

Vulvovaginální mykotické infekce

Poruchy

nervového

systému

Bolesti hlavy

Gastrointestinální poruchy

Bolesti břicha

Nausea

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Vaginální hemoragie, vaginální výtok nebo vaginální diskomfort

Poruchy

kůže

a

podkožní tkáně

Vyrážka

Vyšetření

Zvýšení hmotnosti

Cévní poruchy

Návaly horkaHypertenze

Poregistrační zkušenosti:

Kromě výše uvedených nežádoucích účinků byly spontánně hlášeny dále uvedené nežádoucí účinky, které byly hlášeny pacientkami užívajícími Vagifem 25 mikrogramů a které jsou obecně považovány za účinky pravděpodobně související s léčbou. Frekvence spontánních hlášení jsou uváděny jako „Velmi vzácné (<1/10 000 pacientek/rok)“.

•

Novotvary benigní a maligní (včetně cyst a polypů): Rakovina prsu, rakovina endometria

•

Poruchy imunitního systému:

Generalizované hypersenzitivní reakce (například

anafylaktická reakce/šok)

•

Poruchy metabolismu a výživy: Retence tekutin

•

Psychiatrické poruchy: Nespavost

•

Poruchy nervového systému: Zhoršená migréna

•

Cévní poruchy: Tromboembolické onemocnění hlubokých žil

•

Gastrointestinální poruchy: Průjem

•

Poruchy kůže a podkožní tkáně: Kopřivka, erytematózní vyrážka, svědivá vyrážka, genitální pruritus

•

Poruchy reprodukčního systému a prsu: hyperplazie endometria, podráždění pochvy, bolest v pochvě, vaginismus, vaginální ulcerace

•

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: Lék je neúčinný

•

Vyšetření: Zvyšování tělesné hmotnosti, zvyšování hladiny estrogenu v krvi

Další nežádoucí účinky byly hlášeny ve spojení s léčbou estrogeny. Údaje o předpokládaném rizikučerpaly z dat systémové léčby a není známo, jak se vztahují na lokální léčbu:

•

Infarkt myokardu, městnavá choroba srdeční

•

Cévní mozková příhoda

•

Onemocnění žlučníku

•

Poruchy kůže a podkožní tkáně: chloasma, multiformní erytém, nodózní erytém, vaskulární purpura

•

Zvětšení děložních fibroidů

•

Epilepsie

•

Poruchy libida

•

Zhoršení astmatu

•

Pravděpodobná demence nad 65 let (viz bod 4.4)

Riziko rakoviny prsu

Údaje o předpokládaném riziku čerpaly z dat systémové léčby a není známo, jak se vztahují na lokální léčbu.

•

U žen užívajících kombinovanou estrogen-progestagenovou HST po dobu delší než 5 let je hlášeno až dvojnásobně zvýšené riziko diagnostikování rakoviny prsu.

•

U pacientek užívajících samotné estrogeny je jakékoliv zvýšení rizika podstatně nižší, než riziko pozorované u kombinované estrogen-progestagenové léčby.

•

Míra rizika je závislá na době užívání (viz bod 4.4).

•

Výsledky nejrozsáhlejší randomizované placebem kontrolované studie (WHI) a nejrozsáhlejší epidemiologické studie (MWS) jsou prezentovány dále.

Million Women Study – předpokládané dodatečné riziko rakoviny prsu po pěti letech užívání

Věkové rozmezí(roky)

Výskyt na 1000 žen za dobu 5 let, které nikdy

neužívaly

HST*

Poměr

rizika

a

95% CI**

Případy navíc za dobu 5 let na 1000 žen užívajících

HST

(95% CI)

HST samotnými estrogeny

50-65

9-12

1,2

1-2 (0-3)

Kombinovaná estrogen-progestagenová terapie

50-65

9-12

1,7

6 (5-7)

* Použito z údajů známé výchozí incidence v rozvinutých zemích** Celkový poměr rizika. Poměr rizika není konstantní, ale bude růst s rostoucí délkou užívání.Pozn.: Protože se výchozí incidence rakoviny prsu liší v jednotlivých zemích EU, bude se také

počet případů rakoviny prsu navíc proporcionálně měnit.

US WHI studie – dodatečné riziko rakoviny prsu po pěti letech užívání

Věkové rozmezí

(roky)

Výskyt za dobu 5 let na 1000 žen ve větvi užívající placebo

Poměr

rizika

a

95% CI

Případy navíc za dobu 5 let na 1000 žen užívajících

HST

(95% CI)

CEE samotný estrogen

50-79

21

0,8 (0,7-1,0)

-4 (-6-0)*

CEE+MPA estrogen-progestagen**

50-79

14

1,2 (1,0-1,5)

+4 (0-9)

* WHI studie u žen, jimž byla odňata děloha a které nevykazovaly zvýšené riziko rakoviny prsu.** Pokud byla analýza omezena na ženy, které před započetím studie neužívaly HST, nebylo

během prvních 5 let léčby zjevné zvýšené riziko. Po 5 letech bylo riziko vyšší než u žen neužívajících HST.

Rakovina vaječníků

Údaje o předpokládaném riziku čerpaly z dat systémové léčby a není známo, jak se vztahují na lokální léčbu.

Dlouhodobé užívání HST na bázi samotného estrogenu a kombinované HST na bázi estrogenu s progestagenem bylo spojeno s lehce zvýšeným rizikem rakoviny vaječníků. V MWS došlo během pěti let užívání HST k jednomu případu navíc na 2 500 pacientek.

Riziko venózního tromboembolického onemocnění

Údaje o předpokládaném riziku čerpaly z dat systémové léčby a není známo, jak se vztahují na lokální léčbu.

HST je spojena s 1,3 až 3 násobným zvýšením relativního rizika vzniku venózního tromboembolického onemocnění, tj. trombóza hlubokých žil nebo plicní embolie. Vznik těchto případů je více pravděpodobný během prvního roku užívání HST (viz bod 4.4). Výsledky studie WHI jsou prezentovány níže.

WHI Studie – dodatečné riziko venózního tromboembolického onemocnění po pěti letech užívání

Věkové rozmezí

(roky)

Výskyt za dobu 5 let na 1000 žen ve větvi užívající placebo

Poměr

rizika

a

95% CI

Případy navíc na 1000 žen užívajících HST

Samotný estrogen podávaný perorálně*

50-59

7

1,2 (0,6-2,4)

1 (-3-10)

Kombinace estrogen-progestagen podávaná perorálně*

50-59

4

2,3 (1,2-4,3)

5 (1-13)

* Studie u žen, jimž byla odňata děloha

Riziko ischemické choroby srdeční

Údaje o předpokládaném riziku čerpaly z dat systémové léčby a není známo, jak se vztahují na lokální léčbu.

Riziko ischemické choroby srdeční je u žen nad 60 let užívajících kombinovanou estrogen-progestagenovou HST lehce zvýšeno (viz bod 4.4)

Riziko ischemické cévní mozkové příhody

Údaje o předpokládaném riziku čerpaly z dat systémové léčby a není známo, jak se vztahují na lokální léčbu.

Léčba samotným estrogenem i léčba estrogen/progestagenem je spojena s až 1,5 násobným zvýšením relativního rizika ischemické cévní mozkové příhody. Riziko hemoragické cévní mozkové příhody se užíváním HST nezvyšuje.

Relativní riziko není závislé na věku nebo době trvání léčby, ale výchozí riziko je silně závislé na věku. Celkové riziko cévní mozkové příhody u žen užívajících HST se bude s věkem zvyšovat (viz bod 4.4).

WHI studie kombinované – dodatečné riziko ischemické cévní mozkové příhody* po 5 letech užívání

Věkové rozmezí

(roky)

Výskyt za dobu 5 let na 1000

žen ve větvi

užívající placebo

Poměr rizika a 95% CI

Případy

navíc

na

1000 žen užívajících HST po dobu 5 let

50-59

8

1,3 (1,1-1,6)

3 (1-5)

* Nebyl činěn rozdíl mezi ischemickou a hemoragickou cévní mozkovou příhodou.

4.9

Předávkování

Vagifem je určen pro intravaginální podání a dávka estradiolu je velmi nízká. Předávkování je tudíž nepravděpodobné. Pokud však k němu dojde, léčba je symptomatická.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Přírodní a polosyntetické estrogeny, jednoduché

ATC kód G03CA03

Léčivá látka, syntetický 17-estradiol, je chemicky a biologicky totožný s endogenním lidským estradiolem.

Endogenní 17-estradiol vyvolává a udržuje primární a sekundární ženské pohlavní znaky. Biologický účinek 17-estradiolu probíhá na řadě specifických estrogenových receptorů. Komplex steroidních receptorů je vázán na buněčnou DNA a indukuje syntézu specifických proteinů.

Zrání poševního epitelu je závislé na estrogenu. Estrogen zvyšuje počet superficiálních a intermediálních buněk a snižuje počet bazálních buněk v poševním stěru.

Estrogen udržuje poševní pH na přibližně 4,5, což podporuje normální bakteriální flóru.

Byla prováděna dvojitě slepá, randomizovaná, placebem kontrolovaná, multicentrická studie, s paralelními skupinami, trvající 12 měsíců, která měla vyhodnotit účinnost a bezpečnost přípravku Vagifem 10 mikrogramů při léčbě symptomů postmenopauzální vaginální atrofie.

Po 12 měsících léčby přípravkem Vagifem 10 mikrogramů byla ve srovnání s placebem prokázaná změna oproti výchozímu stavu představující významné zlepšení ve třech primárních konečných ukazatelích: vaginální maturační index a hodnota, normalizace poševního pH a úleva od středních/těžkých urogenitálních symptomů, které hodnocené subjekty udávaly jako nejvíce obtěžující.

Endometriální bezpečnost přípravku Vagifem 10 mikrogramů byla hodnocena ve výše uvedené studii a dále v otevřené multicentrické studii. Celkem u 386 žen byla provedena endometriální biopsie na začátku a na konci 52týdenní léčby. Poměr výskytu hyperplazie a/nebo zhoubného nádoru byl 0,52 % (95% CI 0,06%, 1,86%) ukazuje nezvyšující se riziko.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Léčivé přípravky na bázi estrogenu se dobře vstřebávají kůží, sliznicemi a gastrointestinálním traktem.Po vaginálním podání estradiol obchází proces „first-pass“ metabolismu.

Byla provedena 12ti týdenní randomizovaná, otevřená, vícedávková studie s paralelními skupinamiv jednom centru, která zkoumala rozsah systémové absorpce estradiolu z přípravku Vagifem10 mikrogramů. Subjekty byly randomizovány v poměru 1:1 a dostávaly buď 10 µg estradiolu (Vagifem 10 mikrogramů) nebo 25 µg estradiolu (Vagifem 25 mikrogramů). Byly určovány hladiny estradiolu (E2), estronu (E1) a estron-sulfátu (E1S) v plazmě. AUC(0-24) hladiny E2 v plazmě se po podání přípravku Vagifem 10 mikrogramů a Vagifem 25 mikrogramů zvyšovaly téměř proporcionálně. AUC(0-24) indikoval statisticky významně vyšší systémové hladiny estradiolu v případě přípravku Vagifem 10 mikrogramů ve srovnání se základní hladinou v 1., 14. a 83. dnu léčby (tabulka 1). Průměrné koncentrace E2 v plazmě Cave(0-24) však celkově ve všech vyhodnocovaných dnech zůstaly u všech subjektů v normálním postmenopauzálním rozmezí. Údaje z 82. a 83. dne ve srovnání s výchozím stavem naznačují, že během dlouhodobé udržovací léčby 2x týdně nedochází ke kumulativnímu efektu.

Tabulka 1

Hodnoty farmakokinetických parametrů koncentrace estradiolu (E2) v plazmě:

Vagifem 10 mikrogramůAUC(0-24)pg.h/ml(geometrický průměr)

Cave(0-24)pg/ml(geometrický průměr

Den -1

75,65

3,15

Den 1

225,35

9,39

Den 14

157,47

6,56

Den 82

44,95

1,87

Den 83

111,41

4,64

Hladiny estronu a estron-sulfátu pozorované po 12. týdnu podávání přípravku Vagifem 10 mikrogramů nepřekračovaly hladiny výchozího stavu t.j. nebyla pozorována žádná kumulace estronu nebo estron-sulfátu.

Distribuce

Distribuce exogenních estrogenů je podobná jako endogenních estrogenů. Estrogeny jsou z velké většiny distribuovány v těle a obecně jsou nacházeny jejich vyšší koncentrace v cílových pohlavních orgánech. Estrogeny jsou v krevním oběhu převážně vázány na globulin vázající pohlavní hormony (SHBG) a na albumin.

Biotransformace:

Exogenní estrogeny jsou metabolizovány stejným způsobem jako endogenní estrogeny. K metabolické transformaci dochází především v játrech. Estradiol se reverzibilně přeměňuje na estron a oba mohou být přeměněny na estriol, který je převážně močovým metabolitem. U postmenopauzálních žen existuje značná část estrogenů v krevním oběhu ve formě sulfátových konjugátů, zvláště ve formě estron-sulfátu, který slouží v oběhu jako rezervoár pro tvorbu aktivnějších estrogenů.

Eliminace

Estradiol, estron a estriol se vylučují močí společně s glukuronidy a sulfátovými konjugáty.

Zvláštní skupiny pacientů

Rozsah systémové absorpce estradiolu během léčby přípravkem Vagifem 10 mikrogramů byl vyhodnocován pouze u postmenopauzálních žen ve věku 60-70 let (průměrný věk 65,4 let).

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

17-estradiol je dobře známá látka. Non-klinické studie neposkytly žádná dodatečná data v vztahu ke klinické bezpečnosti nad rámec dat již dříve zahrnutých do jiných částí SPC.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety:HypromelosaMonohydrát laktosyKukuřičný škrobMagnesium-stearát

Potahová vrstva:HypromelosaMakrogol 6000

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Chraňte před chladem.

6.5

Druh obalu a velikost balení

Každá tableta je uložena v jednorázovém aplikátoru z polyethylen/polypropylenu. Aplikátory jsoubaleny odděleně do blistru z PVC a hliníkové folie.

18 vaginálních tablet s aplikátory24 vaginálních tablet s aplikátory

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novo Nordisk A/SNovo AlléDK-2880 BagsvaerdDánsko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

54/233/10-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

3.3. 2010

10.

DATUM REVIZE TEXTU

11.1.2012

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách: Česká republika/ Státní ústav pro kontrolu léčiv

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Vagifem 10 mikrogramů vaginální tablety

estradiolum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY

Jedna vaginální tableta obsahuje:Estradiolum 10 mikrogramů (jako estradiolum hemihydricum)

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

hypromelosa, laktosa, kukuřičný škrob, magnesium-stearát a makrogol 6000

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

18 vaginálních tablet s aplikátory24 vaginálních tablet s aplikátory

5.

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Pro vaginální podáníPřed použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do/

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Chraňte před chladem.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novo Nordisk A/SNovo Allé2880-BagsværdDánsko

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

54/233/10-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Vagifem 10 mikrogramů

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA PODÁNÍ

Vagifem 10 mikrogramů vaginální tabletyEstradiolumPro vaginální podání

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novo Nordisk A/S

3.

POUŽITELNOST

Použitelné do/

4.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

5.

JINÉ