Příloha č. 1 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls198839/2009

Příbalová informace – informace pro uživatele

UVADEX 20 MIKROGRAMŮ/ML,

ROZTOK PRO ÚPRAVU KREVNÍ FRAKCE

(methoxsalenum)

RP

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závážné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím,sdělte to svému lékaři.

V příbalové informaci naleznete:1.

Co je UVADEX a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete UVADEX používat

3.

Jak se UVADEX používá

4.

Možné vedlejší účinky

5.

Jak přípravek UVADEX uchovávat

6.

Další informace

Název tohoto léku je UVADEX 20 mikrogramů/ml Solution for Blood Fraction Modification (roztok pro úpravu krevní frakce)

Methoxsalen je látka, která mění reakci těla na světlo a která se aktivuje po vystavení UV záření.

1.

CO JE UVADEX A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Kožní lymfom T-buněk (CTCL) je onemocnění krve, které způsobuje abnormální výrůstky postihující kůži. UVADEX je používán v kombinaci se systémem UVAR

® XTS Photopheresis System ke

zmírnění kožních příznaků CTCL, jestliže jiné léčby nebyly účinné.

Fotoferezní systém UVAR XTS dodává UV světlo potřebné k aktivaci methoxsalenu, který pak zničí chorobné krevní buňky.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE UVADEX POUŽÍVAT

Ujistěte se, že tento přípravek je pro Vás vhodný

UVADEX by některým lidem neměl být podáván.

Nepoužívejte UVADEX

•

Jestliže jste měli dříve alergickou reakci na methoxsalen, jinou psoralenovou látku nebo na některou z dalších pomocných látek.

•

Jestliže máte rakovinu kůže (melanom, bazaliom nebo rakovinu plochých kožních buněk).

•

Jestliže máte jakoukoli chorobu, při které je zvýšená citlivost na světlo, jako jsou porfyrie,

systémový lupus erythematosus nebo albinismus (stav, při kterém je snížen obsah pigmentu v kůži).

•

Byla-li Vám vyňata slezina.

•

Máte-li poruchu krevní srážlivosti nebo zvýšený počet bílých krvinek (více než 25 000 mm

3).

•

Jste-li těhotná nebo kojíte-li.

•

Jste-li sexuálně aktivní a nepoužíváte antikoncepční prostředky. Jste-li sexuálně aktivní muž nebo žena, musíte používat antikoncepční prostředky během léčby i po léčbě, protože methoxsalen může poškodit dítě, které je počato během léčby nebo po ní.

•

Pokud máte zdravotní potíže, při kterých nesnesete odběr většího množství krve, jako například srdeční onemocnění nebo těžkou chudokrevnost.

•

Pokud Vám byla vyňata čočka z jednoho nebo obou očí.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku UVADEX. je zapotřebí

VÁŠ LÉKAŘ VÁM PORADÍ, jestli Vám může být podáván UVADEX v těchto případech:

•

Pokud máte EPILEPSII a jste léčeni fenytoinem (to může způsobit, že UVADEX je v léčbě neúčinný).

•

Pokud máte problémy s JÁTRY nebo LEDVINAMI.

•

Pokud užíváte tolbutamid na CUKROVKU (to může způsobit zvýšenou citlivost na světlo).

•

Pokud jste se v poslední době před léčbou opalovali.

•

Pokud užíváte některý jiný lék, který zvyšuje citlivost na světlo, včetně některých antibiotik (např. ciprofloxacin, doxycyklin a nalidixová kyselina, některá diuretika (močopudné tablety), některé léky používané k léčbě cukrovky (např. chlorpropamid), některé léky používané k léčbě problémů duševního zdraví (např. trifluoperazin a haloperidol) a některé léky používané k léčbě problémů kůže (např. isotretinoin).

•

Existuje nějaká možnost, abyste OTĚHOTNĚLA (viz předchozí část).

Vzájemné působení s dalšími léčvými přípravky

Prosím, informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu - například paracetamol (Paralen).

Užívání přípravku UVADEX s jídlem a pitím

Nebyly provedeny žádné studie hodnotící účinek jídla a nápojů. Protože UVADEX se podává jako součást nemocniční procedury, Váš odborný lékař rozhodne, zda během procedury můžete jíst nebo pít.

Těhotenství a kojení

Nesmíte užívat UVADEX, jste-li těhotná nebo jestliže kojíte.

Řízení a obsluha strojů

Ihned po léčbě byste neměli řídit nebo obsluhovat stroje.

Důležité informace o některých složkách přípravku UVADEXTento přípravek obsahuje 5 % etanolu. Každá dávka obsahuje až 0,41g alkoholu. To může být škodlivé pro ty, kteří trpí chorobou jater, alkoholismem, epilepsií, poškozením nebo chorobou mozku jakož i pro těhotné ženy, děti, a může měnit nebo zvyšovat účinek jiných léků.

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK UVADEX POUŽÍVÁ

Tento přípravek vždy podává odborný lékař, který dovede přesně vysvětlit, co se děje. Lékař rozhodne, kolik léčebných kúr potřebujete. Většina pacientů je léčena dva po sobě následující dny jednou za měsíc šest měsíců celkem. Po čtyřech měsících se podávání může zvýšit na dva po sobě následující dny dvakrát za měsíc, pokud to lékař považuje za nezbytné.

Léčebný přípravek se používá následovně:Odborník speciálně vyškolený v užívání fotoferézy zavede jehlu do Vaší paže tak, aby krev tekla do speciálně konstruovaného přístroje (UVAR XTS Photopheresis System) a rozdělila se na červené krvinky, bílé krvinky a krevní plasmu. Červené krvinky a většina plasmy se transfuzí jednoduše vrátí zpět do Vašeho oběhu během zákroku. Bílé krvinky a zbytek plasmy se smísí s vypočtenou dávkou přípravku UVADEX, vystaveného UV světlu v přístroji, a pak se Vám vrátí.

Tento postup trvá tři až čtyři hodiny od zavedení jehly až do chvíle, kdy jsou Vám všechny komponenty krve vráceny.

Neměli byste absolvovat více než 20 fotoferézních sezení během 6 měsíců.

Během aplikace léčby a po celých následujících 24 hodin musíte nosit speciální ovinovací sluneční brýle blokující UV-A záření, aby se předešlo poškození očí, které by mohlo způsobit tvorbu zákalu.

Po aplikaci léčby

Po aplikaci léčby byste se po nejméně 24 hodin měli vyhýbat slunečnímu světlu, protože by mohlo poškodit Vaši kůži a způsobit spáleniny nebo dlouhodobě způsobit její předčasné stárnutí. Pokud musíte jít ven, měli byste pokrýt svou kůži, používat silný faktor proti slunečnímu záření a nosit sluneční brýle (viz výše).

Jestliže je Vám podán UVADEX v příliš velké dávce

Je to velmi nepravděpodobné. Pokud byste však dostali nadměrnou dávku přípravku UVADEX, museli byste strávit 24 hodin nebo déle v zatemněné místnosti jako součást léčby.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i UVADEX nežádoucí účinky, avšak jsou obvykle jen mírné a rychle přejdou. Zřídka byly uváděny nevolnost a zvracení. Krevní testy ukázaly, že UVADEX

® může

někdy způsobit malé změny v krevním obrazu, ale nevyvolávaly žádné klinické příznaky. Mezi tyto změny patří snížení obsahu albuminu, kalcia, hemoglobinu, draslíku a počtu červených krvinek a obsahu červených krvinek v krvi.

Fotoferéza může způsobit slabý nebo mírný pokles krevního tlaku, horečku nebo lokální infekci nebo poškození cévy v důsledku zavedení jehly.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře, která se o Vás stará.

5.

JAK PŘÍPRAVEK UVADEX UCHOVÁVAT

•

UVADEX bude uskladněn v nemocniční lékárně na bezpečném místě mimo dosah dětí. Nemá být uchováván při teplotách nad 25 ºC.

•

Nepoužívejte UVADEX po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek UVADEX obsahuje

UVADEX obsahuje 20 mikrogramů/ml aktivní látky, methoxsalenum. UVADEX rovněž obsahuje propylenglykol, ethanol 95%, kyselinu octovou 99%, trihydrát octanu sodného, roztok hydroxidusodného 1 mol/l, chlorid sodný a vodu na injekci.

Jak přípravek UVADEX vypadá a co obsahuje toto balení

UVADEX se dodává v injekčních lahvičkách z jantarového skla s pryžovou zátkou, které obsahují 10 ml roztoku.Velikost balení: 12 x 10 ml.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitelem licence na tento přípravek je společnost Johnson & Johnson Medical Ltd obchodující jako Therakos Europe, Pinewood Campus, Nine Mile Ride, Wokingham, Berkshire, RG40 3EW, Velká Británie

UVADEX je vyráběn společností

Penn Pharmaceutical Services Limited, Units 23 & 24

Tafarnaubach Industrial Estate, Tredegar, Gwent, Wales, NP22 3AA, Velká Británie

Tato příbalová informace byla naposledy schválena

7.11.2012

Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls198839/2009

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Uvadex 20 mikrogramů/ml, roztok pro úpravu krevní frakce

2

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje 20 mikrogramů methoxsalenum.Jedna 10ml injekční lahvička obsahuje 200 mikrogramů methoxsalenum.Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

Přípravek obsahuje 5 % etanolu a každá dávka obsahuje až 0,41 g alkoholu. Dále obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) na 1 podanou dávku (max. objem 4,5 ml).

3

LÉKOVÁ FORMA

Roztok pro úpravu krevní frakce.

Čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok.

4

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Uvadex se používá s THERAKOS CELLEX nebo se systémem pro fotoferézu UVAR XTS Photopheresis System při paliativní léčbě kožních projevů (solitární plaky, velkoplošné plaky, erytrodermie) pokročilého stadia (T2 – T4) kožních T-buněčných lymfomů (CTCL), a to pouze u těch pacientů, kteří nereagovali na jiné způsoby léčby (např. léčba psoralenem a UV světlem, systémové kortokosteroidy, caryolysin,interferon alfa).

4.2

Dávkování a způsob podání

Nevstřikujte přímo do organismu pacienta.

V průběhu fotoferézy je pacient připojen k přístroji THERAKOS CELLEX nebo UVAR XTS prostřednictvím katétrového rozhraní. Červené krvinky se oddělují od bílých krvinek a od plasmy v centrifugační nádobě. Červené krvinky a zbylá plasma se vracejí do organismu pacienta, zatímco buffy coat (krev obohacená leukocyty) a část plasmy se sbírají ve fotoaktivačním vaku umístěném na straně přístroje. Cyklus sběru buffy coat se opakuje třikrát až šestkrát, a to v závislosti na velikosti centrifugační nádoby používané přístrojem.

Během každé fotoferézní léčby přípravkem Uvadex se vypočte dávkování přípravku Uvadex podle léčebného objemu (který se zobrazuje na displeji přístroje) podle následujícího vzorce:

Léčebný objem x 0,017 ml přípravku Uvadex pro každou léčbu

Například:

Léčebný objem = 240 ml x 0,017 = 4,1 ml přípravku Uvadex

Předepsané množství přípravku Uvadex se vpíchne do recirkulačního vaku před zahájením fotoaktivační fáze. V průběhu fotoaktivace krev obohacená leukocyty nepřetržitě cirkuluje fotoaktivační komorou (fotoreceptorem) po dobu maximálně 90 minut, přičemž je vystavena působení paprsků UVA (1-2 J/cm

2) z jednoho zdroje (THERAKOS CELLEX) nebo ze dvou

zdrojů (UVAR XTS) lamp UVA.

Na konci fotoaktivačního cyklu se fotoaktivované buňky vracejí gravitační infuzí zpět do organismu pacienta; doporučená doba této zpětné infuze činí 15-20 minut. Kompletní postup fotoferézy trvá do 3 hodin.

Pacient by měl být léčen v průběhu dvou po sobě následujících dní v každém měsíci, a to po dobu šesti měsíců. Pacientům, u kterých se nedostaví adekvátní reakce na léčbu po osmi léčebných zákrocích, lze zvýšit rozpis léčebných zákroků na dva po sobě jdoucí dny každých čtrnáct dní po dobu nastávajících tří měsíců.

Za „adekvátní reakci“ se považuje 25% zlepšení kožního skóre

1 (viz níže) trvající minimálně 4

týdny.

Stanovení kožního skóre:Závažnost kožních lézí by se měla určit u všech 29 oblastí těla (podobně jako u oblastí používaných pro stanovení stupně popálenin od 0 do 4 podle následující stupnice:0 = normální kůže:0,5 = pozadí normální, s rozptýlenými zarudlými pupeny1 = minimální zarudnutí a edém; žádné odlupování nebo popraskání2 = výrazné zarudnutí a edém; žádné odlupování nebo popraskání3 = téměř maximální zarudnutí, odlupování a edém; žádné popraskání nebo ektropium4 = nejvážnější; všeobecné zasažení s maximálním zarudnutím, edémem a odlupováním; určité

popraskání nebo ektropium

K získání skóre oblasti by se každé skóre závažnosti mělo vynásobit procentem plochy povrchu. Všechna skóre oblasti by měla být sečtena, aby se získalo celkové skóre lézí.

25% zlepšení je klinicky významnou změnou, která typicky souvisí s celkovým postižením způsobeným nemocí (stupeň infiltrace krve a lymfatických uzlin maligními T-lymfocyty), přičemž zlepšení kožních projevů onemocnění je doprovázené současným zlepšením systémového onemocnění. Abychom se vyhnuli záměně krátkodobých a mírných výkyvů kožních lézí se skutečným zlepšením, musejí veškeré pozitivní změny kožních lézí přetrvávat po dobu alespoň čtyř týdnů. Teprve potom mohou být považovány za klinicky významné.

Počet prováděných fotoferézních zákroků by neměl za dobu šesti měsíců překročit 20.

Zvláštní části populace

1

Edelson RL, Berger C, Gasparro F, et al. Treatment of cutaneous T-cell lymphoma by extracorporeal

photochemotherapy. N Eng J Med 1987;316(6):297-303.

Uvadex nebyl klinicky hodnocen na dětech a na pacientech trpících poruchou činnosti ledvin či jater (viz bod 4.4).

4.3

Kontraindikace

Kontraindikace přípravku Uvadex:

Idiosynkratická nebo alergická reakce na methoxsalen, složky psoralenu nebo na jiné pomocné látky v anamnéze.

Koexistující melanom, bazocelulární karcinom nebo dlaždicobuněčný kožní karcinom.

Použití u sexuálně aktivních mužů či žen v plodném věku bez odpovídající antikoncepce v průběhu léčby (viz bod 4.6).

Těhotenství a kojení.

Afakie.

Kontraindikace provádění fotoferézy:

Poruchy fotosenzitivity (např. porfyrie, systémový lupus erythematodes nebo albinismus).

Neschopnost tolerovat snížení objemu krve v důsledku odvodu mimo tělo (např. vzhledem k těžké srdeční chorobě, těžké anémii apod.).

Počet bílých krvinek převyšující 25.000/mm³.

Splenektomie v anamnéze.

Poruchy koagulace.

4.4

Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Přípravek Uvadex by měli používat pouze lékaři s odbornými znalostmi a dovednostmi v diagnostice a léčbě kožních T-buněčných lymfomů a odborným školením a zkušenostmi v používání systémů buď THERAKOS CELLEX nebo systému pro fotoferézu UVAR XTS Photopheresis System. Na léčbu psoralenem a ultrafialovým zářením by měl takový lékař nepřetržitě dohlížet. Vzhledem k možnosti poškození očí by měl lékař pacienta plně informovat o rizicích, které s sebou tato léčba nese. Přípravek Uvadex se používá výhradně ex vivo a podává se přímo do fotoaktivačního vaku. Pokud vznikne riziko nechtěného poškození krve v průběhu zákroku (např. rozezní se alarm > 43 ºC), lze provést zpětnou infuzi krve do organismu pacienta pouze tehdy, pokud nedošlo k hemolýze.

Antikoncepční opatření: Muži i ženy, kteří se léčí přípravkem Uvadex, by měli používat odpovídající antikoncepční opatření jak v průběhu léčby fotoferézou, tak po jejím ukončení.

Kataraktogenní účinek: Vystavení vysokým dávkám záření UVA vyvolává u zvířat katarakty, což je účinek, který se zvyšuje podáváním perorálního methoxsalenu. Vzhledem k tomu, že koncentrace methoxsalenu v lidské čočce je přímo úměrná hladině v séru, bude koncentrace po léčbě methoxsalenem (přípravkem Uvadex) ex vivo výrazně nižší ve srovnání s koncentracemi

pozorovanými při perorálním podání. Pokud je ovšem čočka vystavena UVA v době, kdy je v ní přítomen methoxsalen, může fotochemický účinek vyvolat ireverzibilní navázání methoxsalenu na proteiny a DNA čočky. Z tohoto důvodu je třeba chránit oči pacienta před paprsky UVA ochrannými ovinovacími brýlemi, které nepropouštějí záření UVA, v průběhu léčebného cyklu aběhem následujících 24 hodin.Nežádoucí účinky na kůži: Po perorálním podání psoralenu, kde by mohly koncentrace v séru překročit 200 ng/ml, může expozice slunečnímu nebo ultrafialovému záření (a to i přes okenní sklo) vyvolat těžké popáleniny a – v dlouhodobém měřítku – „předčasné stárnutí“ kůže. Mimotělní použití přípravku Uvadex je spojeno s mnohem nižší systémovou expozicí methoxsalenu.

(U více než 80 % krevních vzorků, které byly odebrány 30 minut po zpětné infuzi fotoaktivovaného buffy coat, byla hladina methoxsalenu < 10 ng/ml a střední koncentrace methoxsalenu v plasmě dosahovala přibližně 25 ng/ml). Úroveň fototoxicity při těchto hladinách však nebyla zkoumána systémově. Z bezpečnostních důvodů by se tedy pacienti měli vyhnout expozici slunečnímu záření po dobu 24 hodin po léčbě fotoferézou.

Hodnocení kožního skóre může být ovlivněno nedávným opalováním pacienta.

Porucha činnosti ledvin: Ačkoliv bylo fotoferézou s přípravkem Uvadex léčeno několik pacientů s transplantovanou ledvinou postižených nedostatečnou funkcí ledvin, je k dispozici jen málo doplňujících informací k užívání přípravku Uvadex u pacientů s poruchou činnosti ledvin. U těchto několika pacientů s transplantovanou ledvinou, kteří se podrobili léčbě fotoferézou, nebyla přijata žádná zvláštní bezpečnostní opatření, jako je snížení dávky nebo prodloužená ochrana proti UV záření, a zákrok byl dobře snášen a byl účinný.

Porucha činnosti jater: Nejsou k dispozici žádné konkrétní informace o používání fotoferézy s přípravkem Uvadex u pacientů s poruchou činnosti jater. Vzhledem k tomu, že biotransformace v játrech je nezbytná pro vylučování moči, je možné, že porucha činnosti jater bude mít za následek prodloužení poločasu methoxsalenu. To může vést k prodloužení fotosenzitivity a tudížvyžadovat nepřetržitá bezpečnostní opatření proti expozici slunečnímu záření i po 24 hodinách po léčbě fotoferézou. Před zahájením zákroku by měly zváženy potenciální přínosy léčby fotoferézou s ohledem na veškerá možná rizika.

Použití v pediatrii: Uvadex nebyl klinicky hodnocen u dětí.

Obsah alkoholu: Přípravek obsahuje 5 % etanolu a každá dávka obsahuje až 0,41 g alkoholu. U mimotělního podání se předpokládalo, že systémové vystavení je nízké a klinický účinek nebyl evidentní, avšak předepisující lékař by si měl být vědom potenciálního účinku jiných léků a pozornost je potřeba věnovat v případě onemocnění jater, alkoholismu, epilepsie, poraněnínebo onemocnění mozku.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Ačkoliv se prokázalo, že methoxsalen může způsobovat indukci i inhibici jaterních enzymů, u člověka zřejmě působí primárně jako silný inhibitor mikrosomálních oxidačních metabolických procesů v játrech včetně, avšak ne výhradně, CYP1A2, 2A6 a 2B1. Proto se dá předpokládat, že bude docházet k interakcím mezi methoxsalenem a jinými léčivými přípravky, jejichž metabolismus zahrnuje jaterní enzymový komplex cytochromu P450. Prokázalo se, že po léčbě methoxsalenem se výrazně snižuje clearance kofeinu a antipyrinu. Proto spotřeba dalších substrátů P450 může způsobit prodloužení poločasu rozpadu methoxsalenu a následně může vést

k prodloužené citlivosti na světlo, což vyžaduje další opatření proti vystavení slunečnímu světlu po 24 hodinách po léčbě fotoferézou.

Studie ukazují, že methoxsalen také snižuje metabolickou aktivaci paracetamolu u zvířat a u lidí, což je pravděpodobně důsledkem inhibice oxidační transformace paracetamolu jaterním enzymovým komplexem cytochromu P450, která souvisí s methoxsalenem.

Jedna zpráva popisuje pacienta trpícího psoriázou a epilepsií, u něhož podávání fenytoinu vyvolávalo zvýšený metabolismus methoxsalenu, což mělo za následek nízkou hladinu methoxsalenu a selhání léčby PUVA. Nahrazením fenytoinu valproatem došlo k tří- až čtyřnásobnému zvýšení hladiny methoxsalenu a bylo dosaženo předpokládaného terapeutického rozmezí.

V krvi se methoxsalen běžně vysoce váže na albumin, ale může být vytěsněn řadou léčivých přípravků, jako je dikumarol, promethazin a tolbutamid. Je zřejmé, že jakožto derivát kumarinu se methoxsalen váže na místo vazby warfarinu na albumin, a to může mít klinický význam, pokud jsou tyto dva léčivé přípravky podávány souběžně. Ovšem ze zkoumaných léčivých přípravků pouze tolbutamid v terapeutických koncentracích vytěsňuje methoxsalen z jeho vazebného místa v klinicky významné míře. Souběžné používání methoxsalenu a tolbutamidu tedy může vést ke zvýšení fotosenzitivity.

Při léčbě pacientů, kteří jsou podpůrně léčeni (topicky či systémově) přípravky, o nichž je známo, že zvyšují fotosenzibilitu, je třeba dbát zvláštní opatrnosti. Tyto přípravky zahrnují fluorochinolony, furosemid, nalidixová kyselina , fenothiazin, retinoidy, sulfoamidy, sulfonylurea, tetracykliny a thiazidy.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Přestože nejsou žádné zkušenosti s užíváním přípravku Uvadex během těhotenství u žen, údaje získané ze studií na zvířatech poukazují na to, že methoxsalen by mohl poškodit plod, pokud by byl podáván těhotným ženám. Přípravek Uvadex je tedy kontraindikován u žen, které jsou těhotné nebo by mohly otěhotnět (viz bod 4.3).

Není známo, zda se methoxsalen u člověka vylučuje do mateřského mléka. Z tohoto důvodu a také s ohledem na farmakodynamické vlastnosti přípravku Uvadex představuje kojení kontraindikaci.

Antikoncepční opatření: Muži i ženy, kteří se léčí přípravkem Uvadex, by měli používat odpovídající antikoncepční opatření jak v průběhu léčby fotoferézou, tak po jejím ukončení.

Studie fertility hodnotící reprodukční toxicitu přípravku UVADEX nebyly provedeny.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vzhledem k možnému vzniku přechodné kardiovaskulární nestability a s ohledem na doporučení, aby pacienti po fotoferéze nosili sluneční brýle, je pravděpodobné, že fotoferéza s užitím přípravku Uvadex bude mít mírné až střední nežádoucí účinky a pacienti by neměli bezprostředně po fotoferéze řídit ani obsluhovat stroje.

4.8

Nežádoucí účinky

V klinické studii fotoferézy/přípravku Uvadex (CTCL 3) byly nežádoucí účinky obvykle mírné a přechodné a ve většině případů souvisely s příčinným patologickým stavem. Nausea a zvracení (běžně související s perorálně podávaným methoxsalenem) byly hlášeny pouze jednou u dvou pacientů, což ve studii představuje výskyt 3,9 %.

Nežádoucí účinky související s fotoferézním zákrokem používaným v léčbě CTCL byly následující:

Příhoda

CTCL 3Uvadex

CTCL 1 & 2Perorálně podávaný methoxsalen

Počet pacientů(%)

N=51

Celkový počet než. účinků k počtu léčebných zákroků

Počet

léč.

zákroků= 1032

Počet pacientů(%)

N=96

Celkový počet než. účinků k počtu léčebných zákroků

Počet

léč.

zákroků= 4319

Hypotenze

0

0

7 (7,3)

7 (< 0,2)

Přechodná horečka6-8 hodin po zpětné infuzifotoaktivovaných buněk

0

0

8 (8,3)

17 (< 0,4)

Komplikace s vaskulárnímpřístupem

9 (17,6)

10 (< 0,1)

0

0

Infekce

1 (2,0)

1 (< 0,1)

5 (5,2)

5 (< 0,2)

Nežádoucí účinky spojené s fotoferézním zákrokem na základě klinických zkušeností (klinických zkoušek) s přípravkem Uvadex u ostatních indikací jsou uvedeny níže.

Příhoda

Další zkušenosti s přípravkem Uvadex při klinických zkouškáchpodle počtu pacientů

podle počtu zákroků

Hypotenze

< 2/100

<8/10.000

Přechodná horečka 6-8 hodin pozpětné infuzi fotoaktivovaných buněk

< 1/100

<2 /10.000

Komplikace

s

vaskulárním

přístupem

< 5/100*

<4/1000**

Infekce/ Infekce z katétru /sepse

< 4/100

<2/1000

* Dvě třetiny pacientů trpěly progresivní systémovou sklerózou** Dvě třetiny příhod se vyskytly u pacientů trpících progresivní systémovou sklerózou

Výše uvedené příhody, ke kterým došlo mimo zkušební používání fotoferézního zákroku po vydání registračního rozhodnutí, jsou vzácné (< 1/1.000 pacientů).

Drobné, ale statisticky významné změny se objevovaly u několika biochemických a hematologických parametrů v průběhu léčby CTCL přípravkem Uvadex. Nejsou považovány za klinicky významné a jejich souhrn je uveden níže.

Statisticky významné změny v laboratorních hodnotáchStřed ± směrodatná odchylka

Parametr

N

Výchozí hodnota

Konečná hodnota

Delta

Albumin (g/l)

51

13,8 ± 16,8

12,8 ± 15,6

-1,0

Vápnik (mg/dl)

51

7,8 ± 3,2

7,5 ± 3,1

-0,3

Hematokrit (%)

51

41,1 ± 4,3

38,0 ± 4,7

-3,1

Hemoglobin (g/dl)

51

13,8 ± 1,4

12,7 ± 1,6

-1,1

Draslik (mEq/l)

48

4,4 ± 0,5

4,1 ± 0,4

-0,3

Červené krvinky (x1012/l)

51

4,6 ± 0,5

4,4 ± 0,6

-0,2

Frekvence nežádoucích účinků uvedených níže (velmi časté -10 %, časté-1-10 %, méně časté 0,1-1 %, vzácné 0,01-0,1 % a velmi vzácné -0,01 %) jsou založeny na údajích z klinických pokusů.

Srdeční poruchyČasté: hypotenze

Gastrointestinální poruchyČasté: nevolnost a zvracení

InfekceČasté: infekce

Komplikace při proceduřeČasté: přechodná horečkaČasté: komplikace s vaskulárním přístupem

4.9

Předávkování

Zkušenosti s akutními stavy u zvířat poukazují na rozsáhlou krajní mez bezpečnosti a je vysoce nepravděpodobné, že by došlo k nebezpečnému předávkování.

Přestože neexistují žádné zkušenosti s předávkováním přípravkem Uvadex u lidí, lékařská literatura uvádí jeden případ předávkování perorálně podávaným methoxsalenem. 25letá žena požila dávku odpovídající 85 mg/kg tělesné hmotnosti (tj. přibližně 140 násobek léčebné dávky perorálně podávaného methoxsalenu). Hlavní symptomy intoxikace zahrnovaly nauseu,zvracení a závratě. Pacientka byla ošetřována v zatemněné místnosti a byla monitorována její kardiovaskulární činnost. Zotavila se bez následků a z nemocnice byla propuštěna 36 hodin po přijetí.

V případě předávkování methoxsalenem je třeba pacienta uložit minimálně na 24 hodin do zatemněné místnosti.

Přístroje THERAKOS CELLEX a UVAR XTS byl navržen tak, aby dodával optimální hladinu energie UVA krevní frakcis leukocyty, při nastavené době expozice paprskům UVA 1,5 hodiny na konci odběru. V případě, že dojde k nadměrné expozici krevní frakce obohacené leukocyty paprskům UVA o dalších 30 minut, fotoaktivované buňky by neměly být navráceny do organismu pacienta.

5

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

KóD Atc: lO3AX

Farmakoterapeutická skupina: antineoplastické a imunomodulační látky

Methoxsalen je fotosenzibilizující látka, která se přednostně hromadí v buňkách pokožky.

Ačkoliv fotochemoterapie se klinicky používá již řadu let, mechanismus účinku této léčby nebyl zatím plně objasněn. Přestože přesný způsob účinku nebyl zatím stanoven, obecně se má za to, že molekulární procesy, které vedou k apoptózi buněk, zahrnují interkalaci methoxsalenu do dvouřetězcové DNA v jádře. Komplexy nukleová kyselina-furokumarin, které se vytvářejív tomto procesu interkalace, obsahují slabé vazebné síly, jako jsou Van der Waalovy síly, vodíkové vazby a hydrofilní vazby. Jejich formaci lze snadno zvrátit a v nepřítomnosti fotoaktivace nemají farmakologické následky. Ovšem při aktivaci zářením UVA se methoxsalen váže na pyrimidinové báze nukleové kyseliny (thymin, cytosin a uracil) a vytváří kovalentní křížové vazby mezi oběma řetězci DNA. K reakci dochází za několik mikrosekund a jakmile se záření vypne, léčivá látka se okamžitě navrátí do své inertní podoby. Vytvořením těchto fotoadičních formací dojde k proliferačnímu zadržení lymfocytů, které do přibližně 72 hodin odumřou. Tento akutní účinek na T-buňky je pravděpodobně - co se týče léčebné účinnosti –nevýznamným působením. Neustále se rozšiřují důkazy, které naznačují, že fotoferéza může působit jako imunomodulátor vedoucí ke zvýšení systémové protinádorové odpovědi.

Účinnost přípravku Uvadex byla prokázána pouze v jednom rameni otevřené multicentrické studie na 51 pacientech bez kontrolní skupiny. Pacienti, kteří měli tumory o průměru 5 mm či více, a pacienti, u nichž byla klinicky prokázaná infiltrace jater, sleziny, kostní dřeně a jiných vnitřních orgánů kožním T-buněčným lymfomem (CTCL), nebyli do této studie zařazeni. V průběhu prvních šesti měsíců léčby byla hlášena odpovídající klinická odpověď u 17 případů z 51 (33 %). Podrobné údaje o odpovídající klinické odpovědi jsou uvedeny v bodu 4.2.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika intravenózně podávaného methoxsalenu byla studována na třech skupinách zdravých dobrovolníků, kterým bylo podáváno 5, 10 či 15 mg methoxsalenu infuzí trvající 60 minut. Farmakokinetika methoxsalenu byla nejlépe popsána pomocí trojdílného mamilárního modelu, u nějž objem a clearance byly úměrné hmotnosti. Střední farmakokinetické parametryjsou uvedeny v tabulce níže.

Souhrn farmakokinetických parametrů intravenózně podávaného methoxsalenu

Cmax(ng ml-1)

AUC(ng ml-1 min)

Klaring(l kg-1 min-1)

MRT(min)

Vss(l kg-1)

Dávka 5 mg (n=6)Střed

60,2

4756

0,012

50,4

0,52

Směrodatná

10,4

978

0,0035

35,1

0,022

Dávka 10 mg (n=6)Střed

138,7

11626

0,011

56,8

0,61

Směrodatná

33,3

3366

0,0018

16,5

0,09

Dávka 15 mg (n=6)Střed

195,8

16340

0,014

58,5

0,81

Směrodatná

89,2

8474

0,0034

23,9

0,34

V klinických studiích prováděných s přípravkem Uvadex byly v 82 % ze 754 měřených vzorků koncentrace methoxsalenu v plasmě 30 minut po zpětné infuzi fotoaktivovaných buněk nižší než 10 ng/ml. Střední hladina methoxsalenu v plasmě činila přibližně 25 ng/ml.

Distribuce: Výsledky autoradiografických studií ukazují, že u krys se psoraleny distribuují do většiny orgánů, ale vazby jsou zřejmě krátkodobé a reverzibilní. Další studie na krysách ukázaly nejvyšší koncentrace léčivé látky v játrech a ledvinách a poměr tuku ke svalové hmotě 3:1. Vázání na lidský albumin je vysoké (80-90 %).

Metabolismus: Methoxsalen v lidském organismu prodělává téměř kompletní biotransformaci, přičemž v moči či stolici se nachází jen minimum nezměněné léčivé látky či žádná léčivá látka. Byly stanoveny konjugované i nekonjugované metabolity.Těch několik málo údajů, které jsou k dispozici o aktivitě metabolitů, naznačuje, že metabolity nedisponují farmakologickou aktivitou výchozí sloučeniny.

Vylučování: Z lidského organismu se po perorálním podání nevylučuje močí či stolicí prakticky žádný nezměněný methoxsalen. U radioaktivně značených studií činilo vylučování radioaktivity v moči v průměru 74 % po 48 hodinách po podání dávky. Exkrece methoxsalenu a jeho metabolitů žlučí a dále stolicí byla relativně nízká – činila 14 %.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické účinky byly pozorovány pouze u expozic, které významně převyšovaly maximální expozici člověka, což značí malou relevanci pro klinické použití, s výjimkou popisů uvedených v ostatních bodech (viz bod 4.4).

Při čtyřtýdenní simulační studii toxicity na psech vystavených mimotělní fotoferéze při 1-2 J/ cm² při celkem osmi příležitostech, kdy byl přípravek Uvadex přidáván do buffy coat v koncentracích 100 a 500 ng/ml, nebyly pozorovány žádné potenciální projevy toxicity.

Studie reprodukční toxicity na krysách poukazují na to, že methoxsalen nepříznivě působí na růst plodu, jeho životaschopnost a morfologický vývoj v dávkách, které vyvolávaly významnou toxicitu u matky.

Studie fertility hodnotící reprodukční toxicitu přípravku UVADEX nebyly provedeny.

Potenciál fototoxicity byl podrobně studován na zvířecích modelech. Projevy fototoxických reakcí byly pozorovány na kůži a v očích po perorálním podání a na játrech po intraperitoneálním podání. Studie na lidech ukázaly, že výskyt fototoxických reakcí je nepravděpodobný, pokud nebude dosaženo systémové expozice minimálně 30 ng/ml. Vzhledem k tomu, že koncentracemethoxsalenu v plasmě po zpětné infuzi plasmy obohacené o leukocyty po ukončení mimotělní fotoferézy se trvale pohybují pod hranicí detekce (10 ng/ml), mají poznatky ze zvířecích studií pro používání přípravku Uvadex omezený význam.

Některé experimentální studie ukázaly, že methoxsalen může zvyšovat náchylnost ke vzniku kožních karcinomů vlivem expozice UV paprskům. Bylo prokázáno, že nefotoaktivovaný methoxsalen indukuje genové mutace u baktérií, chromozomální aberace a výměny sesterských chromatid v kultivovaných savčích buňkách, a uvádí se, že indukuje růst renálních, subkutánních a plicních tumorů u krysích samců po perorálním podávání dávek ve výši 37,5 a 75 mg/kg/den (5x týdně) po dobu až dvou let.

6

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Ethanol 95%Kyselina octová 99%PropylenglykolTrihydrát octanu sodnéhoChlorid sodnýRoztok hydroxidu sodného 1mol/lVoda na injekce

6.2

Inkompatibilita

Uvadex se může sorbovat na PVC a jiné plasty; pro podávání tohoto léčivého přípravku používejte výhradně soupravy pro fotoferézu THERAKOS CELLEX a UVAR XTS dodávané k použití s příslušným přístrojem. Typická sorpce přípravku Uvadex na plasty ve fotoferézním fotoaktivačním okruhu kteréhokoliv z těchto přístrojů v průběhu léčby fotoferézou činí přibližně 30 %. Jakmile se přípravek Uvadex natáhne doplastové stříkačky, je třeba jej neprodleně vstříknout do fotoaktivačního vaku.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25°C.

6.5

Druh obalu a velikost balení

Injekční lahvička z jantarového skla (typ 1) s laminovanými zátkami (butylová pryž laminovaná fólií z fluorokarbonového polymeru) překrytými hliníkovými odklápěcími čepičkami.Velikost balení: 12 x 10 ml.

6.6

Návod k použití přípravku, zacházení s ním

Přípravek Uvadex se neředí. Obsah injekční lahvičky se vpíchne do přístroje THERAKOS CELLEX nebo UVAR XTS Photopheresis System okamžitě po natažení do stříkačky. Nevpichujte přímo do organismu pacienta.

Před použitím tohoto léčivého přípravku je třeba prostudovat Příručku uživatele systému THERAKOS CELLEX nebo UVAR XTS.

Přípravek Uvadex, který je vystaven působení plastové stříkačky po dobu delší než jedna hodina, je třeba zlikvidovat.

7

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Johnson & Johnson Medical Ltd, trading as Therakos Europe, Pinewood Campus, Nine Mile Ride, Wokingham, Berkshire, RG40 3EW, Velká Británie

8

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

59/300/06-C

9

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

16.8.2006 / 10.3.2011

10

DATUM REVIZE TEXTU

7.11.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

UVADEX 20 mikrogramů/ml, roztok pro úpravu krevní frakce (methoxsalenum)

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna 10ml injekční lahvička obsahuje 200 mikrogramů methoxsalenum.1 ml obsahuje 20 mikrogramů methoxsalenum.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Ethanol 95% (5%v/v), kyselina octová 99%, propylenglykol, trihydrát octanu sodného, chlorid sodný,roztok hydroxidu sodného 1 mol/l a voda na injekci.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Roztok pro úpravu krevní frakce Obsah: 12 x 10ml injekčních lahviček.

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Pouze mimotělní podání pomocí UVAR XTS Photopheresis System.Ne pro přímé injekce. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

EXP

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY UCHOVÁVÁNÍ

Neuchovávejte při teplotě nad 25 ºC.

10.

ZVLÁŠTNÍ

OPATŘENÍ

PRO

LIKVIDACI

NEPOUŽITÝCH

LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Držitel rozhodnutíJohnson & Johnson Medical Ltd obchodující jako Therakos Europe, Pinewood Campus, Nine Mile Ride, Wokingham, Berkshire, RG40 3EW, Velká Británie

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

59/300/06-C

13.

VÝROBNÍ ČÍSLO ŠARŽE

Č. š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato

VNITŘNÍ OBAL

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

UVADEX 20 mikrogramů/ml, roztok pro úpravu krevní frakce (methoxsalenum)

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

Pouze mimotělní podání pomocí UVAR XTS Photopheresis System.Ne pro přímé injekce.

3. POUŽITELNOST

EXP

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č. š.:

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET JEDNOTEK

10 ml

6. JMÉNO A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Johnson & Johnson Medical Ltd obchodující jako Therakos Europe, Pinewood Campus, Nine Mile Ride, Wokingham, Berkshire, RG40 3EW, Velká Británie