1

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls92042/2012

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

UROFLOW 1 mgUROFLOW 2 mg

potahované tablety

tolterodini hydrogenotartras

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1. Co je přípravek UROFLOW a k čemu se používá2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek UROFLOW užívat 3. Jak se UROFLOW užívá 4. Možné nežádoucí účinky5. Jak přípravek UROFLOW uchovávat 6. Další informace

1. CO JE PŘÍPRAVEK UROFLOW A K ČEMU SE POUŽÍVÁPřípravek UROFLOW patří k léčivům, které uvolňují svalstvo močového měchýře.Přípravek UROFLOW se používá k léčbě příznaků nadměrné funkce svalů močového měchýře projevující se naléhavým a častým močením nebo neschopností udržet moč při naléhavé potřebě močení.Tento přípravek je určen k léčbě dospělých.

2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK

UROFLOW UŽÍVAT

Neužívejte UROFLOW-

jestliže jste přecitlivělý(á) na tolterodin nebo na kteroukoliv jinou složku přípravku UROFLOW,

-

jestliže trpíte sníženou schopností odtoku moči při vyprazdňování močového měchýře,

-

jestliže trpíte obtížně léčitelnou formou zeleného zákalu (glaukom) projevující se vysokým nitroočním tlakem a bolestí v očích,

-

jestliže trpíte onemocněním myastenia gravis (onemocnění projevující se výraznou svalovou slabostí),

2

-

jestliže trpíte těžkou ulcerózní kolitidou (zánětlivé postižení střev s vředy, krvavým průjmem) nebo toxickým megakolonem (výrazné chorobné rozšíření tlustého střeva vzniklé např. jako závažná život ohrožující komplikace ulcerózní kolitidy nebo jiného střevního onemocnění).

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku UROFLOW je zapotřebí

Obraťte se na svého lékaře,-

jestliže máte potíže s močením a slabý proud moči,

-

jestliže máte bolestivě nafouknuté břicho ovlivňující průchod a trávení potravy, nebo pokud jste někdy trpěl(a) nebo trpíte silnou zácpou,

-

jestliže trpíte onemocněním jater nebo ledvin. V takovém případě lékař sníží obvyklou dávku,

-

jestliže trpíte autonomní neuropatií (onemocněním nervů, které se občas vyskytne při cukrovce a může vést k nízkému krevnímu tlaku, průjmům nebo neplodnosti),

-

jestliže trpíte brániční kýlou, kdy se část žaludku vysouvá nad bránici,

-

jestliže máte problémy se srdcem jako:

-

neobvyklé hodnoty EKG,

-

pomalý srdeční rytmus (bradykardie),

-

užíváte jiné léky, které ovlivňují srdeční rytmus,

-

trpíte srdečním onemocněním jako je:

-

kardiomyopatie (slabost srdečního svalu),

-

srdeční ischemie (snížení přítoku krve do srdečního svalu),

-

nepravidelný srdeční rytmus (arytmie),

-

srdeční selhání,

-

jestliže máte neobvykle nízké hodnoty draslíku (hypokalémie), vápníku (hypokalcémie) nebo hořčíku (hypomagnezémie) v krvi.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.Účinky některých léků a přípravku UROFLOW se mohou vzájemně ovlivňovat a zvyšovat účinek přípravku UROFLOW

-

antibiotika obsahující erythromycin, klarithromycin,

-

přípravky k léčbě plísňových infekcí,

-

přípravky k léčbě HIV,

-

přípravky na léčbu nepravidelného srdečního tepu (obsahující např. amidaron, sotalol, chinidin, prokainamid),

-

léky, které působí podobným mechanismem účinku jako UROFLOW (animuskarinovými účinky), nebo léky, které působí opačným mechanismem účinku než UROFLOW (cholinergními účinky).

Přípravek UROFLOW může snižovat účinek léků podporujících pohyblivost trávicího ústrojí (léky obsahující metoklopramid nebo cisaprid).

Pokud si nejste jisti, zeptejte se svého lékaře.

Užívání přípravku UROFLOW s jídlem a pitímPřípravek UROFLOW se může užívat nezávisle na jídle; zapijí se vodou.

3

Těhotenství a kojeníPoraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.Pokud jste těhotná, pokud si myslíte, že byste mohla být těhotná, pokud těhotenství plánujete nebo pokud kojíte, poraďte se ihned se svým lékařem.

TěhotenstvíUžívání přípravku UROFLOW během těhotenství se nedoporučuje. KojeníKojící ženy se mají užívání tohoto přípravku vyvarovat.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůPřípravek UROFLOW může vyvolávat rozmazané vidění a snižovat schopnost reakce. Pokud máte v úmyslu řídit motorové vozidlo nebo obsluhovat stroje, poraďte se vždy se svým lékařem.

3. JAK SE PŘÍPRAVEK UROFLOW UŽÍVÁ

Přípravek UROFLOW užívejte vždy přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste něčím jistý(á), poraďte se se svým lékařem.

Dospělí pacienti (včetně starších pacientů)Obvyklé dávkování je 2 mg (1 tableta přípravku UROFLOW 2 mg) dvakrát denně. Tablety se polykají celé.

Pacienti se sníženou funkcí jater nebo ledvinDoporučená dávka je 1 mg (1 tableta přípravku UROFLOW 1 mg) dvakrát denně.

Přínos léčby se má po 2 až 3 měsících znovu posoudit.

Přípravek UROFLOW se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím.

Jestliže jste užil(a) více přípravku UROFLOW, než jste měl(a)Neužívejte více tablet, než kolik Vám předepsal lékař. Jestliže jste omylem užil(a) více tablet, vyhledejte okamžitě lékařskou pomoc .Při předávkování či náhodném užití přípravku dítětem okamžitě vyhledejte lékaře.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek UROFLOWJestliže jste si zapomněl(a) vzít tabletu v obvyklý čas, vezměte si ji hned, jakmile si to uvědomíte, pokud však již není čas užít další dávku. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou tabletu.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek UROFLOW Léčbu sami nepřerušujte.

Váš lékař Vám sdělí, jak dlouho bude léčba přípravkem UROFLOW trvat.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

4

Podobně jako všechny léky může mít i přípravek UROFLOW nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Léčbu ihned přerušte a vyhledejte lékaře, pokud se u Vás vyskytnou níže uvedené nežádoucí účinky, u nichž není četnost výskytu známa:

Alergická reakce ve formě kožní vyrážky, otok obličeje nebo dýchací obtíže(angioedém).



Kopřivka, náhlý otok kolem očí, pocit tísně na hrudi spojený s obtížným dýcháním nebo polykáním, modrání kůže, nízký krevní tlak (anafylaktoidní reakce).

Během užívání tolterodinu (což je léčivá látka přípravku UROFLOW) se mohou vyskytnout následující nežádoucí účinky (seřazené dle četnosti výskytu); jestliže Vás některé z těchto nežádoucích účinků budou obtěžovat, informujte svého lékaře, který Vám může snížit dávku.

Velmi časté (výskyt u více než 1 pacienta z 10):-

sucho v ústech

-

bolest hlavy.

Časté (výskyt u 1 - 10 pacientů ze 100):-

zánět průdušek (bronchitida),

-

závratě, ospalost, změny citlivosti – mravenčení prstů (parestézie),

-

suché oči, změněné vidění (rozmazané vidění),

-

závratě,

-

bušení srdce (palpitace),

-

zažívací obtíže po jídle (dyspepsie), zácpa, bolest břicha, plynatost, zvracení, průjem,

-

bolestivé nebo ztížené močení, neschopnost vyprázdnit močový měchýř,

-

suchá kůže,

-

únava, bolest na hrudi, hromadění tekutiny v těle způsobující otoky (např. kotníků),

-

přibývání na váze.

Méně časté (výskyt u 1 - 10 pacientů z 1000):-

alergické reakce,

-

nervozita,

-

zrychlený tep, srdeční selhání, nepravidelný tep,

-

pálení žáhy,

-

potíže s pamětí.

Není známo (z dostupných údajů nelze určit):-

zmatenost, halucinace, dezorientovanost,

-

zčervenání kůže.

-

Také byly hlášeny případy zhoršení příznaků demence u pacientů, kterým je demence léčena.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5

5. JAK PŘÍPRAVEK UROFLOW UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Nepoužívejte přípravek UROFLOW po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce nebo na blistru. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek UROFLOW obsahujeLéčivou látkou je tolterodini hydrogenotartras. Jedna potahovaná tableta obsahuje 1 mg nebo 2 mg tolterodinu.

Pomocnými látkami jsouJádro tablety: Mikrokrystalická celulosa, sodná sůl karboxymetylškrobu (typ A), koloidní bezvodý oxid křemičitý, natrium-stearyl-fumarát

Potahová vrstva tablety:UROFLOW 1 mg: hypromelosa 2910/5, makrogol 6000, oxid titaničitý (E171), žlutý oxid

železitý (E172), mastek;

UROFLOW 2 mg: hypromelosa 2910/5, makrogol 6000, oxid titaničitý (E171), mastek.

Jak přípravek UROFLOW vypadá a co obsahuje toto baleníUROFLOW 1 mg: žluté kulaté bikonvexní potahované tabletyUROFLOW 2 mg: bílé kulaté bikonvexní potahované tablety

Velikost balení: 28 potahovaných tablet

56 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobceZentiva, k. s., Praha, Česká republika

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:Česká republika UROFLOW 1mg /2 mgPolsko

UROFLOW 1/2

Estonsko

UROFLOW 1 mg/2 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Lotyšsko

UROFLOW 1 mg/2 mg apvalkotās tabletes

Litva

UROFLOW 1 mg /2 mg plėvele dengtos tabletės

Rumunsko

UROFLOW 1/2, comprimate filmate, 1 mg/2 mg

6

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 25.5.2012

1

Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls201099/2010, sukls201100/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU NÁZEV PŘÍPRAVKU UROFLOW 1 mg UROFLOW 2 mg potahované tablety 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

UROFLOW 1: Jedna potahovaná tableta obsahuje 1 mg tolterodini hydrogenotartras. UROFLOW 2: Jedna potahovaná tableta obsahuje 2 mg tolterodini hydrogenotartras. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ

FORMA

Potahovaná tableta UROFLOW 1mg: žluté kulaté bikonvexní potahované tablety UROFLOW 2 mg: bílé kulaté bikonvexní potahované tablety 4. KLINICKÉ

ÚDAJE

4.1 Terapeutické

indikace

Symptomatická léčba hyperaktivního močového měchýře se symptomy naléhavého a častého močení nebo naléhavé inkontinence. 4.2 Dávkování

a

způsob podání

Dospělí (včetně starších pacientů): Doporučené dávkování je 2 mg dvakrát denně s výjimkou pacientů se zhoršenou funkcí jater nebo se závažným poškozením funkce ledvin (GFR ≤ 30ml/min), u nichž je doporučená dávka 1 mg dvakrát denně (viz bod 4.4). V případě nepříjemných nežádoucích účinků je možné dávku snížit ze 2 mg na 1 mg podávaný dvakrát denně. Účinnost léčby má být po 2 – 3 měsících znovu zhodnocena (viz bod 5.1). Pediatričtí pacienti Účinnost tolterodinu u dětí a dospívajících nebyla prokázána (viz bod 5.1). Vzhledem k této skutečnosti se nedoporučuje tolterodin dětem podávat. 4.3 Kontraindikace

2

Tolterodin je kontraindikován u pacientů s:

 retencí moči,

 nekompenzovaným glaukomem s uzavřeným úhlem,

 myasthenií gravis,  známou přecitlivělostí na tolterodin nebo na kteroukoliv pomocnou látku přípravku,

 závažnou ulcerózní kolitidou,

 toxickým megakolon.

4.4. Zvláštní

upozornění a zvláštní opatření pro použití

Tolterodin se má podávat s opatrností u pacientů s:

 významnou obstrukcí močových cest s rizikem retence moče;

 obstrukční poruchou zažívacího ústrojí, např. stenózou pyloru;

 poškozením funkce ledvin (viz bod 4.2);  jaterním onemocněním (viz body 4.2 a 5.2);

 autonomní neuropatií;

 hiátovou hernií;  rizikem snížené gastrointestinální motility.

Opakované perorální podání celkové denní dávky tolterodinu s okamžitým uvolňováním v dávkách 4 mg (terapeutická) a 8 mg (supraterapeutická) vedlo k prodloužení intervalu QTc (viz bod 5.1). Klinický význam těchto nálezů není jasný a závisí na individuálních rizikových faktorech a vnímavosti pacienta. Tolterodin má být podáván s opatrností pacientům s rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu, zahrnující:

 vrozené nebo prokázaně získané prodloužení QT intervalu;

 poruchy elektrolytové rovnováhy jako hypokalémie, hypomagnezémie a

hypokalcémie;

 bradykardie;

 závažné již existující srdeční onemocnění (tj. kardiomyopatie, ischemie myokardu,

arytmie, městnavé srdeční selhání);

 současné podávání léků, o kterých je známo, že prodlužují QT interval včetně

antiarytmik skupiny IA (např. chinidin, prokainamid) a skupiny III (např. amiodaron, sotalol).

Toto platí zvláště při užívání silných inhibitorů CYP3A4 (viz bod 5.1). Současná léčba silnými inhibitory CYP3A4 má být vyloučena (viz bod 4.5). Stejně jako u všech léků určených pro léčbu hyperaktivního močového měchýře je třeba před zahájením léčby vyloučit organickou příčinu urgence a frekvence močení. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Souběžné systémové podávání silných inhibitorů CYP3A4 jako makrolidových antibiotik (např. erythromycin a klarithromycin), antimykotik (např. ketokonazol a itrakonazol) a inhibitorů proteáz se nedoporučuje kvůli zvýšení sérových koncentrací tolterodinu u pomalých CYP2D6 metabolizátorů a z toho plynoucího rizika předávkování.

3

Současná léčba jinými léky s antimuskarinovými vlastnostmi může mít za následek výraznější terapeutický efekt a nežádoucí účinky. Naopak, terapeutický účinek tolterodinu může být snížen současným užíváním agonistů muskarinových cholinergních receptorů. Tolterodin může snižovat účinek prokinetik, jako jsou metoklopramid a cisaprid. Současná léčba fluoxetinem (silný CYP2D6 inhibitor) nevede ke klinicky významné interakci, jelikož tolterodin a jeho CYP2D6 dependentní metabolit 5-hydroxymethyltolterodin jsou ekvivalentní. Studie lékových interakcí neprokázaly interakce s warfarinem nebo kombinovanými perorálními kontraceptivy (ethinylestradiol/levonorgestrel). Klinická studie naznačuje, že tolterodin není metabolickým inhibitorem CYP2D6, 2C19, 3A4 nebo 1A2. Proto se nepředpokládá zvýšení plazmatických hladin léků, které se metabolizují pomocí těchto izoenzymatických systémů a podávají se současně s tolterodinem. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství O užívání tolterodinu u těhotných žen nejsou k dispozici adekvátní data. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známo. Proto se užívání tolterodinu během těhotenství nedoporučuje. Kojení Nejsou dostupná data týkající se vylučování tolterodinu do mateřského mléka. Užívání tolterodinu v době kojení je třeba se vyvarovat. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Protože tento přípravek může vyvolávat poruchy akomodace oka a ovlivňovat reakční čas, může být negativně ovlivněna schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí

účinky

Vzhledem ke svému farmakologickému účinku může tolterodin vyvolávat slabé až středně silné antimuskarinové účinky, jako je sucho v ústech, dyspepsie nebo sucho v očích. Níže uvedená tabulka uvádí údaje získané v klinických studiích a při poregistračním sledování tolterodinu. Nejčastěji hlášené účinky jsou sucho v ústech, které se objevilo u 35 % pacientů užívajících tolterodin, zatímco v případě pacientů ošetřovaných placebem to bylo u 10 %. Jako velmi časté byly také hlášeny bolesti hlavy, které se vyskytovaly u 10,1 % pacientů léčených tolterodinem a u 7,4 % pacientů léčených placebem.

4

Nežádoucí účinky se uvádějí podle orgánových systémů následujícím způsobem: velmi časté ( ≥ 1/10), časté (≥1/100 až < 1/10), méně časté (≥1/1000 až < 1/100), vzácné (≥1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (

1/10000), neznámé (nelze je z dostupných údajů odhadnout).

MedDRA systém

orgánových tříd

Velmi časté NÚ

(≥1/10)

Časté NÚ

(≥1/100; <1/10)

Méně časté NÚ

(≥1/1000; <1/100)

Není známo

(z dostupných údajů

nelze určit)

Infekce a infestace

Bronchitida

Poruchy imunitního systému

Přecitlivělost (šířeji nespecifikováno)

Anafylaktoidní reakce

Psychiatrické poruchy

Nervozita

Zmatenost, halucinace, dezorientace

Poruchy nervového systému

Bolesti hlavy

Závratě, ospalost, parestézie,

Zhoršení paměti

Poruchy oka

Suché oči, změny vidění – včetně změn akomodace oka

Poruchy ucha a labyrintu

Závratě

Srdeční poruchy

Palpitace

Tachykardie, srdeční selhání, arytmie

Cévní

poruchy

Návaly

Gastrointestinální poruchy

Sucho v ústech

Dyspepsie, zácpa, bolesti břicha, nadýmání, zvracení, průjem

Gastroezofageální reflux

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Suchá

pokožka

Angioedém

Poruchy ledvin a močových cest

Dysurie,

retence

moči

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Únava, bolest na hrudi, periferní edém

Vyšetření

Zvýšení

tělesné

hmotnosti

Byly hlášeny případy zhoršení příznaků demence (např. zmatenost, dezorientace, přeludy) po zahájení léčby tolterodinem u pacientů, kteří užívali k

léčbě demence inhibitory

cholinesterázy. Pediatričtí pacienti Ve dvou pediatrických randomizovaných a placebem kontrolovaných studiích fáze III s dvojitým zaslepením, které se prováděly po dobu 12 týdnů na celkovém počtu 710 zařazených pediatrických pacientů, byl podíl pacientů s infekcemi močového ústrojí, průjmem a neobvyklým chováním vyšší u těch, kteří byli ošetřeni tolterodinem, než u těch, kteří se léčili placebem (infekce močového ústrojí: tolterodin 6,8 %, placebo 3,6 %; průjem: tolterodin 3,3 %, placebo 0,9 %; neobvyklé chování: tolterodin 1,6 %, placebo 0,4 %) - (viz bod 5.1). 4.9. Předávkování

5

Nejvyšší jednorázová dávka tolterodinu podaná dobrovolníkům byla 12,8 mg. Nejzávažnější nežádoucí účinky vyskytující se při tomto dávkování zahrnovaly poruchy akomodace oka a poruchy močení. V případě předávkování tolterodinem aplikujte výplach žaludku a podejte aktivního uhlí. Symptomatická léčba je následující: Závažné centrální anticholinergní účinky (např. halucinace, silná excitace): podání fysostigminu; Křeče a výrazná excitace: podání benzodiazepinu; Respirační insuficience: léčba umělým dýcháním; Tachykardie: podání beta-blokátorů; Retence moči: katetrizace; Mydriáza: ošetření očními kapkami s pilokarpinem a/nebo převedení pacienta do tmavé místnosti. Při celkové denní dávce 8 mg tolterodinu s okamžitým uvolňováním podávaných po čtyřech dnech (což je dvojnásobek doporučeného denního dávkování lékové formy s okamžitým uvolňováním a ekvivalent trojnásobku maximální dávky lékové formy tobolek s prodlouženým uvolňováním) bylo pozorováno zvýšení intervalu QT. V

případě

předávkování tolterodinem je třeba přijmout standardní podpůrná opatření ke zvládnutí prodlouženého QT. 5. FARMAKOLOGICKÉ

VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické

vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná urologika, včetně spasmolytik ATC kód: G04B D07 Tolterodin je in vivo kompetitivní specifický antagonista muskarinových receptorů s vyšší selektivitou pro močový měchýř než pro slinné žlázy. Jeden z metabolitů tolterodinu (5-hydroxymetyl derivát) vykazuje podobný farmakologický profil jako mateřská látka. U pacientů, rychlých metabolizátorů, tento metabolit výrazně přispívá k léčebnému účinku (viz bod 5.2). Účinek léčby lze očekávat do čtyř týdnů. Srovnání účinku léčby při podávání tolterodinu v dávce 2 mg 2x denně po dobu 4 a 12 týdnů s podáváním placeba (sloučená data); absolutní průměrné změny a percentuální změny ve srovnání s výchozími hodnotami. Proměnná

4-týdenní sledování

12-týdenní sledování

Tolterodin 2 mg 2x denně

Placebo

Statistická průkaznostversus placebo

Tolterodin 2 mg 2x denně

Placebo

Statistická průkaznostversus placebo

Počet močení na 24 hodin

-1,6 (-14 %) n=392

- 0,9 (-8 %) N=189

*

-2,2 (-20 %) n=354

-1,4 (-12 %) n=176

**

Počet

epizod

-

1,3

-1,0 Nespecifiko -1,6 -1,1 *

6

inkontinence na 24 hodin

(-38 %) n=288

(-26 %) N=151

váno (-47

%)

n=299

(-32 %) n=145

Průměrný objem na 1 močení (ml)

+25 (+17 %) n=385

+12 (+8 %) N=185

***

+35 (+22 %) n=354

+10 (+6 %) n=176

***

Počet pacientů bez potíží nebo s minimálními potížemi s močovým měchýřem po léčbě (%)

16 % n=394

7 % N=190

**

19 % n=356

15 % n=177

Neprůkazné

* = p

 0,05; ** = p 0,01; *** = p 0,001

Účinek tolterodinu byl hodnocen u pacientů s urodynamickým vyšetřením, kteří byli poté rozděleni podle výsledků do skupiny urodynamicky pozitivních (motorická urgence) a urodynamicky negativních (senzorická urgence). V každé skupině byli pacienti dále randomizováni k užívání tolterodinu nebo placeba. Studie neposkytla přesvědčivý důkaz, že by byl tolterodin u pacientů se senzorickou urgencí účinnější než placebo. Stanovení klinického efektu tolterodinu na QT interval je založeno na analýze EKG vyšetření získaných od více než 600 léčených pacientů zahrnujících i osoby vyššího věku a pacientů s již přítomným kardiovaskulárním onemocněním. Změny QT intervalu se u pacientů užívajících placebo a pacientů léčených tolterodinem významně nelišily. Vliv tolterodinu na prodloužení QT intervalu byl dále testován na 48 zdravých dobrovolnících mužského i ženského pohlaví ve věku 18-55 let. Probandům byl podáván tolterodin v dávkách 2 mg a 4 mg dvakrát denně. Maximální plazmatické koncentrace (Cmax) u slabých

metabolizérů odpovídaly přibližně dvojnásobku hodnot koncentrací dosažených u silných metabolizérů. Výsledky (s korekcí dle Fridericii) měření provedeného během dosažení maximálních koncentrací tolterodinu (za 1 hodinu) ukázaly průměrné prodloužení QTc intervalu o 5,0 ms při dávkách tolterodinu 2 mg dvakrát denně, 11,8 ms při dávkách 4 mg dvakrát denně a 19,8 ms u moxifloxacinu. Ani po jedné z obou dávek tolterodinu nedošlo u účastníků k překročení klinicky významné hranice 500 ms pro QTcF ani k prodloužení o více než 60 ms oproti výchozí hodnotě, a to bez ohledu na metabolický profil. Maximální koncentrace (Cmax) po dávce 4 mg dvakrát denně odpovídá trojnásobku Cmax dosažené po

podání nejvyšší terapeutické dávky 4 mg tolterodinu v tvrdých tobolkách s prodlouženým uvolňováním jednou denně. Pediatričtí pacienti Účinnost u pediatrické populace nebyla prokázána. Byly provedeny dvě randomizované, placebem kontrolované studie u pediatrické populace ve fázi 3, které byly dvojitě zaslepené a prováděly se po dobu 12 týdnů při použití tolterodinu v tobolkách s prodlouženým uvolňováním. Sledovalo se celkem 710 pediatrických pacientů (486 na tolterodinu a 224 na placebo) ve věku 5-10 let s častým močením a nutkavou inkontinencí moče. Ani v jedné z uvedených studií nebyl mezi oběma skupinami zjištěn žádný průkazný rozdíl, pokud jde o změnu ve srovnání s výchozími hodnotami co do celkového počtu epizod inkontinence na jeden týden (viz bod 4.8).

7

5.2 Farmakokinetické

vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti specifické pro tuto lékovou formu: Tolterodin se vstřebává rychle. Tolterodin, včetně svého 5-hydroxymetyl metabolitu, dosahuje maximálních sérových koncentrací během 1-3 hodin po podání. Poločas vylučování tolterodinu ve formě tablet je u pacientů - rychlých metabolizátorů 2-3 hodiny a přibližně 10 hodin u pomalých metabolizátorů (postrádajících CYP2D6). Ustálená plazmatická koncentrace je dosažena do dvou dnů po podání tablet. Ačkoli se hladina tolterodinu při užití s jídlem zvyšuje, jídlo hladinu volného tolterodinu a jeho aktivního 5-hydroxymetyl metabolitu u rychlých metabolizátorů nikterak výrazně neovlivňuje. Ani u pomalých metabolizátorů se však nepředpokládají klinicky významné změny. Vstřebávání: Po perorálním podání se tolterodin v rámci metabolizmu prvního průchodu játry metabolizuje pomocí systému CYP2D6 na svůj 5-hydroxymetyl derivát, což je jeho hlavní metabolit se stejnou farmakologickou účinností. U rychlých metabolizátorů (což je většina pacientů) je absolutní biologická dostupnost tolterodinu 17 %, zatímco u pomalých metabolizátorů (postrádajících CYP2D6) je tato hodnota 65 %. Distribuce: Tolterodin a jeho 5-hydroxymetyl metabolit se primárně váží na orosomukoid. Volná frakce dosahuje v případě vlastní léčivé látky 3,7 % a 36 % v případě metabolitu. Distribuční objem tolterodinu je 113 litrů. Vylučování: Po perorálním podání se tolterodin metabolizuje významně v játrech. Primárně se metabolizuje polymorfním enzymem CYP2D6 na 5-hydroxymetyl metabolit. Další metabolizmus pak vede ke vzniku kyseliny 5-karboxylové a N-dealkylovaných metabolitů kyseliny 5-karboxylové, které činí 51 % a 29 % metabolitů vylučovaných močí. Část populace (asi 7 %) nevykazuje žádnou aktivitu CYP2D6. U těchto osob (tzv. pomalých metabolizátorů) dochází k metabolizaci dealkylací pomocí enzymu CYP3A4 na N-dealkylovaný tolterodin, který se na klinickém účinku nikterak nepodílí. Zbytek populace je považována za rychlé metabolizátory. Systémová clearance tolterodinu u rychlých metabolizátorů dosahuje přibližně hodnoty 30 l/hod. U pomalých metabolizátorů vede snížení clearance k výraznému zvýšení sérových koncentrací tolterodinu (asi na sedminásobnou hodnotu) při zanedbatelných koncentracích jeho 5-hydroxylmetyl metabolitu. 5-hydroxymetyl metabolit je farmakologicky účinný a jeho účinnost je stejná jako v případě tolterodinu. Vzhledem k rozdílným charakteristikám proteinové vazby tolterodinu a jeho 5-hydroxymetyl metabolitu je při stejném dávkování hodnota (AUC) volného tolterodinu u pomalých metabolizátorů podobná jako při kombinované expozici volnému tolterodinu a 5-hydroxymetyl metabolitu u pacientů s aktivním CYP2D6. Bezpečnost, tolerance a klinická odezva jsou podobné bez ohledu na fenotyp. Vylučování radioaktivity po podání tolterodinu značeného [14C] dosahuje v moči asi 77 %, zatímco ve stolici to je 17 %. Necelé 1 % dávky se vylučuje ve formě nezměněného léčiva a přibližně 4 % se vylučují ve formě 5-hydroxymetyl metabolitu. Karboxylovaný metabolit je zastoupen 51 % a odpovídající dealkylovaný metabolit činí 29 % objemu léčivé látky vyloučené močí.

8

Farmakokinetika je při terapeutickém dávkovacím rozpětí lineární. Zvláštní skupiny pacientů: Porucha jaterních funkcí: U osob s cirhózou jater bylo zjištěno přibližně dvojnásobné množství volného tolterodinu respektive 5-hydroxymetyl metabolitu (viz body 4.2 a 4.4). Porucha ledvinových funkcí: U pacientů se závažným ledvinovým postižením (clearance inulinu GFR ≤ 30 ml/min) je průměrné množství volného tolterodinu a jeho 5-hydroxymetyl metabolitu dvojnásobné. Plazmatické hladiny dalších metabolitů byly u těchto pacientů výrazně zvýšené (a to až dvanáctinásobně). Klinický význam zvýšené expozice těmto metabolitům není znám. Pokud jde o lehké a středně závažné postižení ledvin, nejsou k dispozici žádné informace (viz body 4.2 a 4.4). Pediatričtí pacienti: Expozice léčivé látce na mg dávky u dospělých a dospívajících je podobné. Průměrná expozice léčivé látce na mg dávky je u dětí ve věku od 5 do 10 let přibližně dvakrát vyšší než u dospělých (viz body 4.2 a 5.1). 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Ve farmakologických studiích nebyly prokázány žádné klinicky významné účinky z hlediska toxicity, genotoxicity, karcinogenity a bezpečnosti s

výjimkou těch, které souvisejí

s farmakologickým účinkem léčiv. Reprodukční studie se prováděla na myších a králících. U myší tolterodin nevykazoval žádný vliv na plodnost a reprodukční funkce. Embryonální úmrtnost a malformace vyvolané tolterodinem byly zjištěny při plazmatických koncentrací (Cmax nebo AUC), a to v hodnotách dvacetinásobně, resp. sedminásobně vyšších, než u

léčených pacientů. U králíků nebyl zjištěn žádný malformační účinek navzdory skutečnosti, že se studie prováděla při plazmatických koncentrací (Cmax nebo AUC) 20-násobně nebo 3-násobně

vyšších než ty, které se předpokládají u léčených osob. Tolterodin – stejně jako jeho aktivní metabolity u člověka – prodlužuje trvání akčního potenciálu (90% repolarizace) v Purkyněho vláknech u psů (při 14 – 75-násobku terapeutické hodnoty) a blokuje proud K+ v kanálech klonovaných lidských genů hERG (ether-à-go-go-related genes) (při 0,5 – 26,1-násobku terapeutických hladin). Po podání tolterodinu a jeho metabolitů bylo zjištěno prodloužení intervalu QT (při 3,1 – 61,0-násobku terapeutických hladin). Klinický význam těchto zjištění není jasný. 6. FARMACEUTICKÉ

ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety: Mikrokrystalická celulosa Sodná sůl karboxymethylškrobu (Typ A) Koloidní bezvodý oxid křemičitý

9

Natrium-stearyl-fumarát Potahová vrstva tablety: UROFLOW 1 mg: Hypromelosa 2910/5 Makrogol 6000 Oxid titaničitý (E171) Žlutý oxid železitý (E172) Mastek UROFLOW 2 mg: Hypromelosa 2910/5 Makrogol 6000 Oxid titaničitý (E171) Mastek 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky 6.4 Zvláštní

opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5

Druh obalu a velikost balení

Průhledný PVC/PVdC/Al blistr Velikost balení: 28, 56 potahovaných tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení 6.6 Zvláštní

opatření při likvidaci přípravku a další manipulaci s ním

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k.s., Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO UROFLOW 1 mg: 53/165/08-C UROFLOW 2 mg: 53/166/08-C

10

9. DATUM

PRVNÍ

REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

16.4.2008 / 14.4.2011 10.

DATUM REVIZE TEXTU

22.6.2011

1

ÚDAJE UVÁDĚNY NA VNĚJŠÍM OBALU Krabička 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU UROFLOW 1 mg UROFLOW 2 mg potahované tablety tolterodini hydrogenotartras 2 OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK Jedna potahovaná tableta obsahuje 1 mg tolterodini hydrogenotartras. Jedna potahovaná tableta obsahuje 2 mg tolterodini hydrogenotartras. 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK 4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ 28 potahovaných tablet 56 potahovaných tablet 5. ZPŮSOB A CESTA(Y) PODÁNÍ Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE SE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ UCHOVÁVAT MIMO

DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE/JSOU NUTNÉ 8. POUŽITELNOST Použitelné do: 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY UCHOVÁVÁNÍ Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

2

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ K LIKVIDACI NESPOTŘEBOVANÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADŮ Z TĚCHTO LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE NUTNÉ Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny. 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Zentiva k.s., Praha, ČESKÁ REPUBLIKA 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA UROFLOW 1 mg: Reg. č.: 53/165/08-C UROFLOW 2 mg: Reg. č.: 53/166/08-C 13. ČÍSLO ŠARŽE Č.šarže: 14. OBECNÁ KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Přípravek je vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU UROFLOW 1 mg UROFLOW 2 mg

3

MINIMÁLNÍ ÚDAJE, KTERÉ MAJÍ BÝT UVEDENY NA BLISTRU 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU UROFLOW 1 mg UROFLOW 2 mg potahované tablety tolterodini hydrogenotartras 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Logo Zentiva 3. POUŽITELNOST Použitelné do: 4. ČÍSLO ŠARŽE Č. šarže: 5. DALŠÍ INFORMACE