1

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls88257/2012

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Tulip 40 mg

Tulip 80 mg

potahované tablety

atorvastatinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:

1.

Co je přípravek Tulip a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Tulip užívat

3.

Jak se přípravek Tulip užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak přípravek Tulip uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK TULIP A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Tulip patří do skupiny léků známých jako statiny, což jsou léky, které upravují hladinu lipidů (tuků).

Tulip se používá ke snížení hladiny krevních tuků - cholesterolu a triglyceridů, pokud u Vás dieta s nízkým obsahem tuků a tělesné cvičení nebylo dostatečně účinné. Pokud máte zvýšené riziko srdečních onemocnění, Tulip může být též podáván ke snížení tohoto rizika i v případě, že je Vaše hladina cholesterolu normální. Ve standardní nízkocholesterolové dietě byste měl/a pokračovat i během léčby.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK TULIPUŽÍVAT

Neužívejte Tulip, jestliže:-

jste alergický/á (přecitlivělý/á) na atorvastatin, na kterýkoliv z podobných léků používaných ke snížení krevní hladiny tuků nebo na kteroukoli další složku tohoto léčivého přípravku (složení viz bod 6)

-

trpíte nebo jste někdy trpěl/a onemocněním jater

-

jste měl/a neobjasněné abnormální hodnoty jaterních testů

-

jste žena v reprodukčním věku a nepoužíváte spolehlivou antikoncepci

-

jste těhotná nebo těhotenství v nejbližší době plánujete

2

-

kojíte.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Tulip je zapotřebíPokud se Vás týkají následující stavy, přípravek Tulip pro Vás nemusí být vhodný:-

jestliže jste v minulosti prodělal/a cévní mozkovou příhodu s krvácením do mozku nebo máte malá ložiska tekutiny v mozku v důsledku dříve prodělaných cévních mozkových příhod

-

jestliže máte problémy s ledvinami

-

jestliže máte sníženou funkci štítné žlázy (hypotyreózu)

-

jestliže máte opakované nebo neobjasněné bolesti svalů nebo jestliže se u Vás nebo ve Vaší rodině vyskytlo svalové onemocnění

-

jestliže jste měl/a problémy se svaly při léčbě hypolipidemiky (např. jinými léky s koncovkou „-statin“ nebo „-fibrát“)

-

jestliže pravidelně pijete velké množství alkoholu

-

jestliže jste prodělal/a jaterní onemocnění

-

jestliže jste starší než 70 let.

Před tím, než začnete užívat přípravek Tulip, se poraďte s Vaším lékařem nebo lékárníkem, pokud máte těžké respirační selhávání.

V průběhu léčby přípravkem Vás bude lékař pečlivě sledovat, pokud máte cukrovku nebo riziko pro vznik cukrovky. V případě, že máte zvýšenou hladinu cukru nebo tuků v krvi, máte nadváhu nebo vysoký krevní tlak, pravděpodobně patříte mezi pacienty s rizikem pro vznik diabetu.

Jestliže se Vás některý z uvedených důvodů týká, Váš lékař Vám provede krevní testy před zahájením léčby a pravděpodobně i během léčby přípravkem Tulip, aby určil možnost rizika nežádoucích účinků spojených se svaly. Riziko svalových nežádoucích účinků, např. rhabdomyolýzy, je zvýšeno při souběžném užívání určitých léků (viz bod 2 „Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky“).

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Existují některé léky, které mohou změnit účinek přípravku Tulip, nebo může přípravek Tulip změnit jejich účinek. Při takovém vzájemném působení se může snížit účinnost obou léků. Případně se může zvýšit riziko či závažnost nežádoucích účinků, včetně vážné nemoci projevující se rozkladem svalů, nazývané rhabdomyolýza, popsané v bodě 4:-

léky, které ovlivňují funkci imunitního systému, např. cyklosporin

-

některá antibiotika nebo antimykotika (léky používané k léčbě plísňových infekcí), např. erythromycin, klarithromycin, telithromycin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol, rifampicin, kyselina fusidová

-

jiné léky upravující hladinu tuků v krvi, např. fibráty, gemfibrozil, jiné fibráty, kolestipol

-

některé blokátory vápníkových kanálů používané na léčbu anginy pectoris nebo vysokého krevního tlaku, např. amlodipin, diltiazem

-

léky na úpravu srdečního rytmu, např. digoxin, verapamil, amiodaron

-

léky používané v léčbě HIV, jako např. ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir atd.

-

mezi léky, o nichž je známo, že se vzájemně ovlivňují s přípravkem Tulip, patří ezetimib (lék na snížení cholesterolu), warfarin (lék proti srážení krve), ústy užívané antikoncepční přípravky, stiripentol (léky proti epileptickým záchvatům), cimetidin (používaný proti pálení žáhy a peptickým vředům), fenazon (lék proti bolesti) a antacida (léky proti překyselení žaludku obsahující hliník nebo hořčík)

-

volně prodejné léky obsahující třezalku tečkovanou.

3

Užívání přípravku Tulip s jídlem a pitímPokyny k užívání přípravku Tulip naleznete v bodě 3. Vezměte prosím v úvahu následující:

Grapefruitová šťávaDenně nepijte více než jednu až dvě menší sklenice grapefruitové šťávy, protože velké množstvígrapefruitové šťávy může ovlivnit účinek přípravku Tulip.

AlkoholBěhem léčby přípravkem Tulip nepijte velké množství alkoholu. Podrobnosti viz bod 2 „Zvláštní opatrnosti při užívání přípravku Tulip je zapotřebí“.

Těhotenství a kojeníNeužívejte přípravek Tulip, jestliže jste těhotná nebo plánujete otěhotnět.Neužívejte přípravek Tulip, jestliže jste v reprodukčním věku a nepoužíváte spolehlivou metodu ochrany proti početí.Neužívejte přípravek Tulip, jestliže kojíte.

Bezpečnost přípravku Tulip v těhotenství a při kojení dosud nebyla prokázána.Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůTulip za normálních okolností neovlivňuje schopnost řídit dopravní prostředky či obsluhovat stroje. Neřiďte a neobsluhujte stroje, pokud jsou tyto schopnosti přípravkem Tulip ovlivněny.

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK TULIP UŽÍVÁ

Před zahájením léčby Vám lékař nasadí dietu s nízkým obsahem cholesterolu, kterou byste měl/a dodržovat i během léčby přípravkem Tulip.

Obvyklá počáteční dávka přípravku Tulip je 10 mg jednou denně u dospělých a dětí ve věku 10 let a starších. Váš lékař Vám dávku může v případě potřeby zvyšovat až na potřebnou dávku. Váš lékař bude dávku zvyšovat v intervalu 4 týdnů či delších. Nejvyšší dávka je 80 mg jednou denně u dospělých a 20 mg jednou denně u dětí.

Tablety přípravku Tulip se polykají celé a zapíjejí se vodou. Můžete je užívat kteroukoliv denní dobu s jídlem nebo mezi jídly. Snažte se však tabletu užívat každý den ve stejnou dobu.

Vždy užívejte Tulip přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý/á, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Délku léčby přípravkem Tulip určí lékař.

Jestliže máte pocit, že je účinek přípravku Tulip příliš silný nebo příliš slabý, poraďte se s lékařem.

Jestliže jste užil/a více přípravku Tulip, než jste měl/aJestliže jste omylem užil/a větší množství tablet přípravku Tulip (více, než je Vaše obvyklá denní dávka), poraďte se s lékařem nebo nejbližší lékařskou pohotovostí.

4

Jestliže jste zapomněl/a užít přípravek TulipJestliže jste zapomněl/a užít dávku tohoto přípravku, vezměte si příští dávku v obvyklém čase.Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil/a vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal/a užívat přípravek TulipMáte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, nebo máte-li v úmyslu přestat tento přípravek užívat, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i Tulip nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Pokud zaznamenáte kterýkoliv z následujících závažných nežádoucích účinků, přestaňte tablety užívat a ihned informujte svého lékaře nebo se dostavte na nejbližší pohotovost v nemocnici:

Vzácné (postihují 1 až 10 pacientů z 10000)-

závažná alergická reakce vyvolávající otok obličeje, jazyka a krku, který vyvolává výrazné problémy s dýcháním.

-

závažné onemocnění se silným olupováním a otékáním kůže, tvorbou puchýřů na kůži, ústech, očích, pohlavních orgánech a horečkou. Kožní vyrážka s růžovo-červenými skvrnami na dlaních nebo chodidlech, které mohou přecházet v puchýře.

-

svalová slabost, citlivost nebo bolest, zejména pokud se současně necítíte dobře nebo máte vysokou teplotu, neboť se může jednat o abnormální rozklad svalů, který může být život ohrožující a vést k ledvinovým problémům.

Velmi vzácné (postihují méně než 1 pacienta z 10000)-

jestliže zaznamenáte problémy s neočekávaným či neobvyklým krvácením nebo tvorbou modřin, může se jednat o problémy s játry. Je nutné, abyste se co nejdříve poradil/a s lékařem.

Další možné nežádoucí účinky přípravku Tulip:

Časté (postihují 1 až 10 pacientů ze 100)-

zánět nosních cest, bolest v krku, krvácení z nosu

-

alergické reakce

-

zvýšení hladiny cukru v krvi (pokud máte cukrovku, je nutné pečlivé sledování hladin cukru v krvi), zvýšení kreatinkinázy v krvi

-

bolest hlavy

-

nevolnost, zácpa, plynatost, zažívací obtíže, průjem

-

bolest kloubů, bolest svalů a bolest v zádech

-

výsledky krevních testů nasvědčující poruše funkce jater.

Méně časté (postihují 1 až 10 pacientů z 1000)-

anorexie (ztráta chuti k jídlu), zvýšení hmotnosti, pokles hladiny cukru v krvi (pokud máte cukrovku, je nutné pečlivé sledování hladin cukru v krvi)

-

noční můry, nespavost

-

závratě, znecitlivění nebo brnění prstů na nohou a rukou, snížená citlivost na bolest či dotyk, změny chuti k jídlu, ztráta paměti

-

rozmazané vidění

-

zvonění v uších a/nebo hlavě

5

-

zvracení, říhání, bolest v nadbřišku a podbřišku, pankreatitida (zánět slinivky vyvolávající bolest žaludku)

-

hepatitida (zánět jater)

-

vyrážka, kožní vyrážka a svědění, kopřivka, vypadávání vlasů

-

bolest krku, svalová slabost

-

únava, celkový pocit špatného zdraví, slabost, bolest na hrudi, otékání zejména kotníků (edém), zvýšená teplota

-

nález bílých krvinek v moči.

Vzácné (postihují 1 až 10 pacientů z 10000)-

poruchy zraku

-

neočekávané krvácení či tvorba modřin

-

cholestáza (zežloutnutí kůže a očního bělma)

-

poškození šlach.

Velmi vzácné (postihují méně než 1 pacienta z 10000)-

alergická reakce – mezi příznaky patří náhlé hvízdavé dýchání a bolest či tíže na hrudi, otok očních víček, obličeje, rtů, úst, jazyka či hrdla, dýchací obtíže, kolaps

-

ztráta sluchu

-

gynekomastie (zvětšení prsů u mužů i žen).

U některých statinů (léků stejného typu jako Tulip) byly zaznamenány následující možné nežádoucí účinky:-

obtíže v pohlavním životě

-

deprese

-

těžkosti s dýcháním včetně přetrvávajícího kašle a/nebo dušnost či horečka

-

cukrovka. Je pravděpodobnější, pokud máte zvýšenou hladinu cukru nebo tuků v krvi, nadváhu nebo vysoký krevní tlak. Váš lékař Vás bude sledovat v průběhu léčby.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnetejakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte tosvému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

JAK PŘÍPRAVEK TULIP UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Tulip nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce a blistru za Použitelné do/EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Neužívejte přípravek Tulip, jestliže si všimnete viditelných známek snížené jakosti.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

6

Co přípravek Tulip obsahujeLéčivou látkou je atorvastatinum. Jedna potahovaná tableta obsahuje 40/80 mg atorvastatinu (ve forměatorvastatinum calcicum).

Pomocné látky:Jádro tablety: Natrium-lauryl-sulfát, mikrokrystalická celulosa, koloidní bezvodý oxid křemičitý, předbobtnalý kukuřičný škrob, trometamol, žlutý oxid železitý (E 172), magnesium-stearát, mastek, sodná sůl karboxymetylškrobu (typ A)Potahová vrstva: sodná sůl kroskarmelosy, glycerol, trometamol, natrium-lauryl-sulfát, hyetelosa.

Jak přípravek Tulip vypadá a co obsahuje toto baleníTulip 40 mgSvětle žluté, skvrnité, lesklé, kulaté bikonvexní potahované tablety s vyraženým „HLA 40“ na jedné straně.

Tulip 80 mgSvětle žluté, skvrnité, lesklé, podlouhlé bikonvexní potahované tablety s vyraženým „HLA 80“ na jedné straně.

Al/Al blistryVelikost balení: 7, 10, 28, 30, 56, 60, 90 a 100 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraciLek Pharmaceuticals d.d., Ljubljana, Slovinsko

VýrobceLek Pharmaceuticals d.d., Ljubljana, SlovinskoLek S.A., Warszawa, PolskoSalutas Pharma GmbH, Barleben, NěmeckoSalutas Pharma GmbH, Gerlingen, Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: Sandoz s.r.o., Praha, e-mail: office.cz@sandoz.com.

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 17.5.2012

1

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls88257/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tulip 40 mgTulip 80 mgPotahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 40 mg atorvastatinum ve formě atorvastatinum calcicum.Jedna potahovaná tableta obsahuje 80 mg atorvastatinum ve formě atorvastatinum calcicum.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Tulip 40 mgSvětle žluté, skvrnité, lesklé, kulaté bikonvexní potahované tablety s vyrytým „HLA 40“ na jedné straně.

Tulip 80 mgSvětle žluté, skvrnité, lesklé, podlouhlé bikonvexní potahované tablety s vyrytým „HLA 80“ na jedné straně.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Hypercholesterolemie

Tulip je indikován jako doplněk diety ke snížení zvýšeného celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu (LDL-C), apolipoproteinu B a hladiny triglyceridů u dospělých, dospívajících a dětí ve věku 10 let a starších s primární hypercholesterolemií včetně familiární hypercholesterolemie (heterozygotní forma) nebo s kombinovanou (smíšenou) hyperlipidemií (odpovídající typu IIa nebo typu IIb podle Fredricksonovy klasifikace), pokud dieta a jiné nefarmakologické možnosti nevedly k dostatečnému účinku.Tulip je též indikován ke snížení celkového cholesterolu a LDL-cholesterolu u dospělých s homozygotní familiární hypercholesterolemií, jako přídatná léčba k další hypolipidemické terapii (např. LDL aferéza) nebo v případech, když tyto léčebné metody nejsou dostupné.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění

Prevence kardiovaskulárních příhod u pacientů s předpokládaným vysokým rizikem první kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1), jako doplněk při úpravách dalších rizikových faktorů.

2

4.2

Dávkování a způsob podání

DávkováníPřed zahájením léčby přípravkem Tulip by měl mít pacient naordinován standardní nízkocholesterolový dietní režim, který by měl dodržovat i po celou dobu léčby přípravkem Tulip.Dávka by měla být nastavena individuálně podle výchozích výsledků LDL-cholesterolu, cílové hladiny LDL-cholesterolu a odpovědi pacienta.Obvyklá úvodní dávka je 10 mg jednou denně. Úprava dávkování se provádí s odstupem 4 týdnů a déle. Maximální dávka je 80 mg atorvastatinu jednou denně.

Primární hypercholesterolemie a kombinovaná (smíšená) hyperlipidémieVe většině případů je dávka 10 mg přípravku Tulip jednou denně dostačující. Terapeutický účinek se objeví za 2 týdny a maximální terapeutický účinek bývá obvykle dosažen za 4 týdny. Tento účinek je při dlouhodobé terapii stálý.

Heterozygotní familiární hypercholesterolemieLéčba se má zahájit 10 mg přípravku Tulip denně. Dávka by pak měla být nastavena individuálně a upravována po 4 týdnech až do dávky 40 mg denně. Poté může být dávkování zvýšeno až na maximální dávku 80 mg denně nebo se může kombinovat sekvestrant žlučových kyselin se 40 mg atorvastatinu jednou denně.

Homozygotní familiární hypercholesterolemieK dispozici jsou pouze omezené údaje (viz bod 5.1).U pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií je dávka atorvastatinu 10 – 80 mg denně (viz bod 5.1). Atorvastatin by se měl podávat jako přídavná léčba k další hypolipidemické terapii (např. LDL aferéza) nebo v případech, když tyto léčebné metody nejsou dostupné.

Prevence kardiovaskulárních onemocněníV primárně preventivních studiích byla použita dávka 10 mg denně. Pro dosažení cílových hladin (LDL-) cholesterolu v souladu se současnými doporučeními může být nutné použití vyšších dávek.

Renální poškozeníNení nutná úprava dávkování (viz bod 4.4).

Jaterní poškozeníTulip by měl být používán s opatrností s jaterním poškozením (viz body 4.4 a 5.2). Tulip je kontraindikován u pacientů s aktivním onemocněním jater (viz bod 4.3).

Použití u starších pacientůÚčinnost a snášenlivost atorvastatinu je u pacientů starších 70 let při doporučeném dávkování srovnatelná s celkovou populací.

Pediatrické použití

HypercholesterolemieO podávání dětem má rozhodnout a léčbu sledovat pouze specialista se zkušenostmi v léčběhyperlipidemie u dětí, pacienti musejí být pravidelně kontrolováni a jejich odpověď na léčbu musí být pravidelně vyhodnocována.

U pacientů ve věku 10 let a starších je doporučena zahajovací dávka atorvastatinu 10 mg denně s titrací až na 20 mg denně. Titrace má být prováděna na základě individuální odpovědi a snášenlivosti u

3

dotyčného dětského pacienta. Informace o bezpečnosti u dětských pacientů léčených dávkou vyšší než 20 mg, což odpovídá dávce 0,5 mg/kg, jsou omezené.

S léčbou u dětí ve věku 6-10 let jsou pouze malé zkušenosti (viz bod 5.1). Atorvastatin není k léčbě pacientů mladších 10 let indikován.

Jiné lékové formy/síly mohou být pro tuto populaci pacientů vhodnější.

Způsob podáníTulip je určen k perorálnímu podání. Každá denní dávka atorvastatinu se podává najednou a může být užívána s jídlem nebo mezi jídly.

4.3

Kontraindikace

Tulip je kontraindikován u pacientů:-

s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku v přípravku

-

s aktivním jaterním onemocněním nebo neobjasněným přetrvávajícím zvýšením sérových transamináz na více než trojnásobek normálních hodnot

-

v těhotenství, v období kojení a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají vhodnou antikoncepci (viz bod 4.6).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Účinky na játraJaterní testy by měly být provedeny před zahájením léčby, a poté v pravidelných intervalech. Pacientům, u kterých se zjistí jakékoliv projevy či symptomy naznačující jaterní poškození, by měly být provedeny jaterní funkční testy. Pacienti, u kterých se objeví zvýšení transamináz, musí být pečlivě sledováni až do doby, než abnormalita vymizí. Pokud přetrvávají více než trojnásobně zvýšené hodnoty transamináz, doporučuje se dávku přípravku Tulip snížit nebo přípravek vysadit (viz bod 4.8).Tulip by měl být používán s opatrností u pacientů, kteří konzumují velké množství alkoholu a/nebo mají v anamnéze jaterní onemocnění.

Prevence cévní mozkové příhody agresivním snížením hladiny cholesterolu (SPARCL)V post-hoc analýze podtypů cévní mozkové příhody u pacientů bez ischemické choroby srdeční, kteří nedávno prodělali cévní mozkovou příhodu nebo transitorní ischemickou ataku (TIA), byl vyšší výskyt hemoragické cévní mozkové příhody u pacientů zahajujících léčbu atorvastatinem 80 mg ve srovnání s placebem. Zvýšené riziko bylo zaznamenáno zejména u pacientů, kteří prodělali hemoragickou cévní mozkovou příhodu nebo lakunární infarkt před vstupem do studie. U pacientů s hemoragickou cévní mozkovou příhodou nebo lakunárním infarktem v anamnéze je poměr rizika a přínosu při užívání atorvastatinu 80 mg nejasný a před zahájením léčby by mělo být pečlivě zváženo potenciální riziko hemoragické cévní mozkové příhody (viz bod 5.1).

Účinky na kosterní svalstvoAtorvastatin, stejně jako ostatní zástupci inhibitorů HMG-CoA reduktázy, může mít v ojedinělých případech vliv na kosterní svalstvo a způsobovat myalgie, myositidy a myopatie, které mohou progredovat do rhabdomyolýzy – potenciálně život ohrožující stav charakterizovaný výrazně zvýšenými hladinami kreatinkinázy (CK) (> desetinásobek horní hranice normálních hodnot), myoglobinémií a myoglobinurií, která může vyústit v renální selhání.

Před zahájením léčby:

Atorvastatin je třeba předepisovat s opatrností u pacientů s predispozicí k rhabdomyolýze. Před zahájením léčby statiny je nutné zjistit hladinu kreatinfosfokinázy (CK) v následujících případech:

4

-

renální poškození

-

hypotyreóza

-

osobní nebo rodinná anamnéza dědičného svalového onemocnění

-

svalová toxicita způsobená statiny nebo fibráty v anamnéze

-

jaterní onemocnění v anamnéze a/nebo nadměrná konzumace alkoholu

-

u pacientů starších 70 let je třeba zvážit potřebu měření s ohledem na přítomnost predisponujících faktorů pro rhabdomyolýzu

-

situace, kdy může dojít ke zvýšení plazmatických hladin, jako interakce (viz bod 4.5) a zvláštní populace včetně genetických subpopulací (viz bod 5.2).

V těchto případech je třeba zvážit riziko léčby v porovnání s možným přínosem a je doporučeno klinické monitorování.

Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (víc než pětinásobek horní hranice normálních hodnot), léčba nemá být zahájena.

Měření kreatinkinázy

Kreatinkinázu (CK) nelze měřit po namáhavém cvičení, nebo existuje-li jiná pravděpodobná příčina zvýšení CK, jelikož to ztěžuje interpretaci hodnot. Jsou-li hladiny CK na počátku významně zvýšené (více než pětinásobek normálních hodnot), měly by být pro potvrzení výsledků přeměřeny během dalších 5 až 7 dnů.

Během léčby

-

Pacient musí být požádán, aby okamžitě oznámil výskyt jakékoliv bolesti svalů, křečí nebo svalové slabosti, zvláště jsou-li provázeny malátností nebo horečkou.

-

Objeví-li se tyto symptomy během léčby atorvastatinem, je třeba změřit pacientovi hladiny CK. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot), léčbu je třeba přerušit.

-

Jsou-li svalové příznaky závážné a vyvolávají obtíže v každodenním životě, je vhodné zvážit ukončení léčby, i když hladiny CK jsou nižší než pětinásobek horní hranice normálních hodnot.

-

Jestliže symptomy samy ustoupí a hladiny CK se vrátí k normě, je možné zvážit další podání atorvastatinu nebo jiného statinu, při nejnižší dávce a za pečlivého monitorování.

-

Léčbu atorvastatinem je třeba přerušit, objeví-li se klinicky významné zvýšení hladin CK (více než desetinásobek horní hranice normálních hodnot), nebo je-li diagnostikována či předpokládána rhabdomyolýza.

Souběžná léčba jinými léčivými přípravky

Riziko rhabdomyolýzy při užívání statinů je zvýšené při současném podávání určitých léků, které mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci atorvastatinu (jako např. cyklosporin, telitromycin, klaritromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol nebo inhibitory HIV proteázy jako ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir atd.). Riziko myopatie může být rovněž zvýšeno současným užíváním gemfibrozilu a dalších fibrátů, erytromycinu, niacinu a ezetimibu. Je-li to možné, měly by být namísto těchto léků zváženy alternativní typy léčby(bez interakce).

V případech, kdy je současné podávání těchto léků s atorvastatinem nezbytné, měl by být pečlivě zvážen poměr rizika a přínosu souběžné léčby. Pokud pacienti užívají léky, které zvyšují plazmatickou koncentraci atorvastatinu, je doporučena nižší maximální dávka atorvastatinu. Kromě toho v případě silných inhibitorů CYP3A4 by měla být zvážena nižší počáteční dávka atorvastatinu a doporučuje se adekvátní klinické monitorování těchto pacientů (viz bod 4.5).

Souběžné používání atorvastatinu a kyseliny fusidinové se nedoporučuje, proto by během terapie

5

kyselinou fusidinovou mělo být zváženo dočasné vysazení atorvastatinu (viz bod 4.5).

Použití u dětíÚdaje o bezpečnosti léčby ve vztahu k vývoji dětí nebyly stanoveny (viz bod 4.8).

Intersticiální onemocnění plicV souvislosti s užíváním statinů, zejména dlouhodobě, byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního onemocnění plic (viz bod 4.8). Mezi možné nejčastější projevy tohoto onemocnění patří dyspnoe, neproduktivní kašel a zhoršení celkového zdravotního stavu (únava, ztráta hmotnosti, horečka). V případě podezření na rozvoj intersticiálního onemocnění plic u pacienta musí být léčba statiny přerušena.

Diabetes MellitusNěkteré důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI>30kg/m

2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky

monitorováni v souladu s národními doporučeními.4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv souběžně podávaných léčivých přípravků na atorvastatin

Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem pro transportní proteiny, např. transportéru pro jaterní zpětné vychytávání OATP1B1. Souběžné podávání léčivých přípravků, které inhibují CYP3A4 nebo transportní proteiny, může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací atorvastatinu a zvýšení rizika myopatie. Toto riziko též může být zvýšeno při souběžném podávání atorvastatinu s jinými léčivými přípravky, které mají potenciál vyvolávat myopatii jako fibrátya ezetimib (viz bod 4.4).

Inhibitory CYP3A4

Bylo prokázáno, že silné inhibitory CYP3A4 vedou k významnému zvýšení koncentrací atorvastatinu (viz Tab. 1 a níže uvedené konkrétní informace). Souběžnému podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. cyklosporin, telitromycin, klaritromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol nebo inhibitory HIV proteázy jako ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir atd.) by mělo být zabráněno, kdykoli je to možné. V případě, kdy se nelze vyhnout souběžnému podávání těchto léčivých přípravků s atorvastatinem, je třeba zvážit nižší úvodní a maximální dávky atorvastatinu a doporučuje se adekvátní klinické monitorování pacienta (viz Tab.1).

Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erytromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou zvýšit plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz Tab.1). Při podávání erytromycinu v kombinaci se statiny bylo zaznamenáno zvýšené riziko myopatie. Studie interakcí hodnotící vliv amiodaronu či verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Amiodaron i verapamil jsou známy silnou inhibicí aktivity CYP3A4 asouběžné podávání s atorvastatinem může vést ke zvýšené expozici atorvastatinu. Proto při souběžném podávání se středně silnými inhibitory CYP3A4 je třeba zvážit nižší maximální dávku atorvastatinu a doporučuje se adekvátní klinické monitorování pacienta. Adekvátní klinické monitorování se doporučuje po zahájení či úpravě dávky inhibitoru.

Induktory CYP 3A4

Současné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A4 (např. efavirenz, rifampicin, třezalka tečkovaná) může vést k proměnlivým snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu.

6

S ohledem na duální mechanizmus interakce rifampicinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice transportéru zpětného vychytávání hepatocytů OATP1B1) se doporučuje při souběžném podáváníatorvastatinu s rifampicinem podání obou léčivých přípravků současně, protože pozdější podání atorvastatinu po podání rifampicinu může být spojeno s významným snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. Účinek rifampicinu na koncentrace atorvastatinu v hepatocytech však není znám, a pokud se nelze souběžnému podávání vyhnout, pacienti by měli být pečlivě sledováni z hlediska účinnosti.

Inhibitory transportních proteinů

Inhibitory transportních proteinů (např. cyklosporin) mohou zvýšit systémovou expozici atorvastatinu (viz Tab.1). Vliv inhibice transportéru hepatálního zpětného vychytávání na koncentrace atorvastatinu v hepatocytech není znám. Pokud se nelze souběžnému podávání vyhnout, doporučuje se snížení dávky a klinické monitorování z hlediska účinnosti (viz Tab.1).

Gemfibrozil/fibráty

Použití fibrátů samotných je občas spojováno se svalovými příhodami včetně rhabdomyolýzy. Riziko těchto příhod může být zvýšeno při souběžném podávání atorvastatinu a fibrátů. Pokud se nelze souběžnému podávání vyhnout, doporučuje se nejnižší dávka atorvastatinu k dosažení terapeutického cíle a pacienti by měli být adekvátně monitorováni (viz bod 4.4).

Ezetimib

Podávání samotného ezetimibu je spojováno se svalovými příhodami včetně rhabdomyolýzy. Riziko těchto příhod může být zvýšeno při současném podávání ezetimibu a atorvastatinu. Doporučuje se adekvátní klinické monitorování těchto pacientů.

Colestipol

Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byla snížena (přibližně o 25 %) při současném užívání kolestipolu a přípravku Tulip. Nicméně hypolipidemický účinek byl vyšší než u přípravku Tulip a kolestipolu podávaných samostatně.

Kyselina fusidová

Studie interakcí mezi atorvastatinem a kyselinou fusidovou nebyly provedeny. Stejně jako u jiných statinů byly po uvedení na trh zaznamenány svalové příhody včetně rhabdomyolýzy při souběžném podávání atorvastatinu a kyseliny fusidové. Mechanismus této interakce není znám. Pacienty je zapotřebí pečlivě monitorovat a může být vhodné přechodné přerušení léčby atorvastatinem.

Vliv atorvastatinu na souběžně podávané léčivé přípravky

Digoxin

Při opakovaných dávkách digoxinu a atorvastatinu 10 mg podávaných současně se plazmatická koncentrace digoxinu v rovnovážném stavu změnila jen nepatrně. Pacienty užívající digoxin je třeba adekvátně monitorovat.

Perorální kontraceptiva

Souběžné podávání perorálních kontraceptiv s přípravkem Tulip vede ke zvýšení plazmatické koncentrace norethisteronu a ethinylestradiolu.

Warfarin

7

V klinické studii u pacientů, kterým byl chronicky podáván warfarin, vedlo souběžné podávání 80 mg atorvastatinu denně k malému snížení protrombinového času asi o 1,7 vteřiny během prvních 4 dnů podávání a stav se normalizoval v průběhu 15 dnů léčby atorvastatinem. Ačkoli byly zaznamenány pouze velmi vzácné případy klinicky signifikantních antikoagulačních interakcí, před nasazením atorvastatinu u pacientů léčených kumarinovými antikoagulancii je třeba určit protrombinový čas a vyšetření často opakovat během rané terapie, aby se zamezilo výskytu signifikantních změn protrombinového času. Jakmile se prokáže stabilní protrombinový čas, lze jej monitorovat v intervalech obvykle doporučovaných u pacientů léčených kumarinovými antikoagulancii. Pokud se dávka atorvastatinu změní nebo lék vysadí, je třeba opakovat stejný postup. Léčba atorvastatinem nebyla spojována s krvácením či změnami protrombinového času u pacientů, kteří neužívají antikoagulancia.

Dětská populace

Studie lékových interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí u dětské populace není znám. Výše uvedené interakce u dospělých a upozornění v bodu 4.4 je třeba vzít v úvahu i při léčbě dětí.

Tab.1: Vliv souběžně podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu

Souběžně podávaný léčivý přípravek a dávkový režim

Atorvastatin

Dávka (mg)

Změna AUC

&

Klinické doporučení

#

Tipranavir 500 mg 2xd/ Ritonavir 200 mg 2xd, 8 dnů (den 14 až 21)

40 mg 1. den, 10 mg 20. den

↑ 9,4krát

Pokud je souběžné podávání satorvastatinem nezbytné, nepřekračujte dávku 10 mg atorvastatinu denně. Doporučuje se klinické monitorování těchto pacientů.

Cyklosporin 5,2 mg/kg/den, stabilní dávka

10 mg 1xd po dobu 28 dnů

↑ 8,7krát

Lopinavir 400 mg 2xd/ Ritonavir 100 mg 2xd, 14 dnů

20 mg 1xd po dobu 4 dnů

↑ 5,9krát

Pokud je souběžné podávání satorvastatinem nezbytné, doporučují se nižší udržovací dávky atorvastatinu. Při dávkách atorvastatinu nad 20 mg se doporučuje klinické monitorování těchto pacientů.

Klaritromycin 500 mg 2xd, 9 dnů

80 mg 1xd po dobu 8 dnů

↑ 4,4krát

Saquinavir 400 mg 2xd/ Ritonavir (300 mg 2xd 5. až 7. den, zvýšení na 400 mg 2xd 8. den), 5. – 18. den, 30 minut po podání atorvastatinu

40 mg 1xd po dobu 4 dnů

↑ 3,9krát

Pokud je souběžné podávání satorvastatinem nezbytné, doporučují se nižší udržovací dávky atorvastatinu. Při dávkách atorvastatinu nad 40 mg se doporučuje klinické monitorování těchto pacientů.

Darunavir 300 mg 2xd/ Ritonavir 100 mg 2xd, 9 dnů

10 mg 1xd po dobu 4 dnů

↑ 3,3krát

Itrakonazol 200 mg 1xd, 4 dnů 40 mg JD

↑ 3.3krát

Fosamprenavir 700 mg 2xd/ Ritonavir 100 mg 2xd, 14 dnů

10 mg 1xd po dobu 4 dnů

↑ 2,5krát

Fosamprenavir 1400 mg 2xd, 14 dnů

10 mg 1xd po dobu 4 dnů

↑ 2,3krát

Nelfinavir 1250 mg 2xd, 14 dnů

10 mg 1xd po dobu 28 dnů

↑ 1,7krát^ Žádné speciální doporučení.

8

Grapefruitová šťáva, 240 ml 1xd *

40 mg, JD

↑ 37%

Souběžná konzumace velkého množství grapefruitové šťávy s atorvastatinem se nedoporučuje.

Diltiazem 240 mg 1xd, 28 dnů 40 mg, JD

↑ 51%

Po nasazení nebo zvýšení dávky diltiazemu se doporučuje adekvátní klinické monitorování těchto pacientů.

Erytromycin 500 mg 4xd, 7 dnů

10 mg, JD

↑ 33%^

Doporučují se nižší maximální dávky a klinické monitorování těchto pacientů.

Amlodipin 10 mg, jednorázová dávka

80 mg, JD

↑ 18%

Žádné speciální doporučení.

Cimetidin 300 mg 4xd, 2 týdny

10 mg 1xd po dobu 4 týdnů

↓ méně než 1%^

Žádné speciální doporučení.

Antacida (suspenze hydroxidu hořečnatého a hlinitého, 30 ml4xd, 2 týdnů

10 mg 1xd po dobu 4 týdnů

↓ 35%^

Žádné speciální doporučení.

Efavirenz 600 mg 1xd, 14 dnů 10 mg po dobu 3

dnů

↓ 41%

Žádné speciální doporučení.

Rifampin 600 mg 1xd, 7 dnů (souběžně podávaný)

40 mg JD

↑ 30%

Pokud se souběžnému podávání nelze vyhnout, doporučuje se podávání současně s atorvastatinem a klinické monitorování.

Rifampin 600 mg 1xd, 5 dnů (oddělené dávky)

40 mg JD

↓ 80%

Gemfibrozil 600 mg 2xd, 7 dnů

40mg JD

↑ 35%

Doporučuje se nižší úvodní dávka a klinické monitorování pacientů.

Fenofibrát 160 mg 1xd, 7 dnů

40mg JD

↑ 3%

Doporučuje se nižší úvodní dávka a klinické monitorování pacientů.

& Údaje uváděné jako x-krát změna představují prostý poměr mezi souběžným podáváním a

samotným atorvastatinem (tj. 1krát = žádná změna). Údaje uváděné jako % změna představují % rozdíl vůči samotnému atorvastatinu (tj. 0 % = žádná změna).

# Klinický význam viz body 4.4 a 4.5. * Obsahuje jednu či více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatické

koncentrace přípravků metabolizovaných CYP3A4. Konzumace jedné skleničky o objemu 240 ml grapefruitové šťávy také vedla ke snížení AUC o 20,4% aktivního ortohydroxy metabolitu. Velké množství grapefruitové šťávy (nad 1,2 l denně po dobu 5 dnů) zvýšilo AUC atorvastatinu 2,5krát a AUC aktivní HMG-CoA reduktázy inhibitorů (atorvastatinu a metabolitů) 1,3x.

^ Celkový ekvivalent aktivity atorvastatinu Zvýšení je označeno “↑”, snížení je označeno “↓” 1xd = jednou denně; JD = jednorázová dávka; 2xd = dvakrát denně; 4xd = čtyřikrát denně

Tab.2: Vliv atorvastatinu na farmakokinetiku souběžné podávaných léčivých přípravků

Atorvastatin dávkový režim

Souběžně podávaný léčivý přípravek

9

Léčivý přípravek/dávka (mg)

Změna AUC

&

Klinické doporučení.

80 mg 1xd po dobu 10 dnů

Digoxin 0,25 mg 1xd, 20 dnů

↑ 15%

Pacienti užívající digoxin by měli být adekvátně sledováni.

40 mg 1xd po dobu 22 dnů

Perorální kontraceptivum 1xd, 2 měsíce- norethindron 1 mg - ethinylestradiol 35 µg

↑ 28% ↑ 19%

Žádné speciální doporučení.

80 mg 1xd po dobu 15 dnů

* Fenazon, 600 mg JD

↑ 3%

Žádné speciální doporučení.

&

Údaje uváděné jako x-krát změna představují prostý poměr mezi souběžným podáváním a

samotným atorvastatinem (tj. 1krát = žádná změna). Údaje uváděné jako % změna představují % rozdíl vůči samotnému atorvastatinu (tj. 0 % = žádná změna). * Souběžné podávání opakovaných dávek atorvastatinu a fenazonu mělo malý či nedetekovatelný vliv na clearance fenazonu. Zvýšení se označuje “↑”, snížení se označuje “↓” 1xd = jednou denně; JD = jednorázová dávka

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy v plodném věku

Ženy v plodném věku musí v průběhu léčby používat vhodnou antikoncepci (viz bod 4.3).

Těhotenství

Tulip je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Bezpečnost atorvastatinu u těhotných žen nebyla doložena. Nebyly prováděny žádné klinické studie s atorvastatinem u těhotných žen. Byly zaznamenány vzácné případy vrozených vad po nitroděložní expozici inhibitorům HMG-CoA reduktázy. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).Léčba matky atorvastatinem může u plodu snížit hladiny mevalonátu, což je prekurzor biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a vysazení hypolipidemik během těhotenství by mělo mítzanedbatelný vliv na dlouhodobá rizika spojená s primární hypercholesterolemií.Z těchto důvodů by Tulip neměl být používán u těhotných žen, žen usilujících o otěhotnění nebo žen, u nichž je podezření na těhotenství. Léčba přípravkem Tulip by měla být přerušena v průběhu těhotenství nebo do vyloučení těhotenství (viz bod 4.3).

Kojení

Není známo, zda atorvastatin nebo jeho metabolity přestupují do lidského mateřského mléka. U potkanů byla zjištěna podobná koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů v mléce jako v plasmě (viz bod 5.3). Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích reakcí by ženy užívající přípravek Tulip neměly kojit (viz bod 4.3). Atorvastatin je při kojení kontraindikován (viz bod 4.3).

Fertilita

Ve studiích na zvířatech atorvastatin neměl vliv na fertilitu samců a samic (viz bod 5.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Tulip má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8

Nežádoucí účinky

10

V databázi placebem kontrolovaných klinických studií atorvastatinu zahrnující 16066 (8755 Lipitor vs. 7311 placebo) pacientů léčených průměrně 53 týdnů, 5,2 % pacientů léčených atorvastatinem léčbu vysadilo z důvodu nežádoucích reakcí v porovnání se 4,0 % pacientů léčených placebem.

Na základě údajů z klinických studií a rozsáhlých zkušeností po uvedení na trh představuje následující tabulka profil nežádoucích účinků přípravku Tulip.

Odhadované četnosti nežádoucích účinků jsou uváděny dle následující klasifikace: časté

(≥ 1/100 až

< 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000).

Infekce a infestaceČasté: nasofaryngitida.

Poruchy krve a lymfatického systémuVzácné: trombocytopenie.

Poruchy imunitního systémuČasté: alergické reakceVelmi vzácné: anafylaxe.

Poruchy metabolismu a výživyČasté: hyperglykémieMéně časté: hypoglykémie, zvýšení hmotnosti, anorexie.

Psychiatrické poruchyMéně časté: noční můry, insomnie.

Poruchy nervového systémuČasté: bolest hlavyMéně časté: závrať, parestézie, hypestézie, dysgeuzie, amnézie Velmi vzácné: periferní neuropatie.

Poruchy okaMéně časté: rozmazané viděníVzácné: poruchy zraku.

Poruchy ucha a labyrintuMéně časté: tinitusVelmi vzácné: ztráta sluchu.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchyČasté: faryngolaryngeální bolest, epistaxe.

Gastrointestinální poruchyČasté: zácpa, nadýmání, dyspepsie, nauzea, průjemMéně časté: zvracení, bolest v nadbřišku a podbřišku, říhání, pankreatitida.

Poruchy jater a žlučových cestMéně časté: hepatitidaVzácné: cholestázaVelmi vzácné: jaterní selhání.

Poruchy kůže a podkožní tkáněMéně časté: kopřivka, kožní vyrážka, svědění, alopecie

11

Vzácné: angioneurotický edém, bulózní dermatitida včetně erythema multiforme, Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáněČasté: myalgie, artralgie, bolest končetin, svalové křeče, otok kloubů, bolest v zádechMéně časté: bolest šíje, svalová slabostVzácné: myopatie, myositida, rhabdomyolýza, tendonopatie, někdy komplikovaná rupturou šlachy.

Poruchy reprodukčního systému a prsuVelmi vzácné: gynekomastie.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikaceMéně časté: malátnost, asténie, bolest na hrudi, periferní edém, slabost, pyrexie.

VyšetřeníČasté: abnormální výsledky jaterních funkčních testů, zvýšení kreatinkinázy v krviMéně časté: nález leukocytů v moči.

Stejně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktasy byl u pacientů léčených přípravkem Tulip pozorován vzestup transamináz v séru. Tyto změny byly obvykle mírné, přechodné a nevyžadovaly přerušení léčby. Klinicky významné zvýšení (více než trojnásobek normálních hodnot) sérových transamináz se vyskytlo u 0,8 % pacientů léčených přípravkem Tulip. Toto zvýšení bylo závislé na dávce a u všech pacientů bylo reverzibilní.

Zvýšení sérové kreatinkinázy (CK) na více než na trojnásobek normálních hodnot se v klinických studiích vyskytlo při léčbě přípravkem Tulip u 2,5 % pacientů, což bylo obdobné jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Hodnoty, které byly vyšší než desetinásobek normálních hodnot, se vyskytly u 0,4 % pacientů léčených přípravkem Tulip (viz bod 4.4).

Dětská populace

Databáze klinické bezpečnosti zahrnuje údaje o bezpečnosti u 249 dětských pacietů, kterým byl podáván atorvastatin, z nichž 7 pacientů bylo mladších 6 let, 14 pacientů bylo ve věku 6-9 let a 228 pacientů bylo ve věku 10-17 let.

Poruchy nervového systémuČasté: bolest hlavy

Gastrointestinální poruchyČasté: bolest břicha

VyšetřeníČasté: zvýšení alaninaminotransferázy, zvýšení sérové kreatinfosfokinázy

Na základě dostupných údajů se u dětí očekávají stejné četnosti, typ a závažnost nežádoucích účinků jako u dospělých. O dlouhodobé bezpečnosti u dětí je v současnosti pouze omezené množství údajů.

Při podávání některých statinů se vyskytly následující nežádoucí příhody:-

sexuální dysfunkce

-

deprese

-

výjimečné případy intersticiálního onemocnění plic, zejména při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.4)

-

diabetes mellitus: Frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových faktorů (glukóza nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30kg/m

2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze

v anamnéze).

12

4.9

Předávkování

Speciální léčba při předávkování přípravkem Tulip neexistuje. Pokud dojde k předávkování, je třeba pacienta léčit symptomaticky a v případě potřeby použít podpůrnou léčbu. Je třeba monitorovat jaterní testy a CK v krevním séru. Jelikož se léčivá látka výrazně váže na plazmatické proteiny, nemá léčba hemodialýzou pro urychlení vyloučení atorvastatinu význam.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hypolipidemika, inhibitory HMG-CoA reduktázyATC kód: C10AA05

Atorvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy, což je enzym limitující rychlost přeměny 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor sterolů včetně cholesterolu. V játrech jsou triglyceridy a cholesterol zabudovány do cholesterolu velmi nízké hustoty (VLDL) a uvolněny do plazmy k transportu do periferních tkání. Lipoproteiny o nízké hustotě (LDL), vzniklé z VLDL, jsou katabolizovány primárně vysoce afinitními LDL receptory.

Atorvastatin snižuje hladiny cholesterolu a lipoproteinů v plazmě inhibicí HMG-CoA reduktázy a následnou inhibicí syntézy cholesterolu v játrech a zvyšuje počet jaterních LDL receptorů na buněčném povrchu, čímž se zvyšuje vychytávání a katabolismus LDL.

Atorvastatin snižuje tvorbu LDL a počet LDL částic. Atorvastatin vyvolává výrazné a trvalé zvýšení aktivity LDL receptorů, spojené s výhodnými změnami složení cirkulujících LDL částic. Atorvastatin účinně snižuje hladiny LDL-cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií, což je populace pacientů, která obvykle nereaguje na hypolipidemickou léčbu.

V klinické studii sledující vliv dávky na účinnost léčby bylo prokázáno, že atorvastatin snížil hladiny celkového cholesterolu (o 30 – 46 %), LDL-cholesterolu (o 41 – 61 %), apolipoproteinu B (o 34 – 50 %) a triglyceridů (o 14 – 33 %), přičemž současně vyvolává ve variabilní míře zvýšení HDL-cholesterolu a apolipoproteinu A1. Tyto výsledky jsou shodné s výsledky u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií, nefamiliárními formami hypercholesterolemie a smíšenými hyperlipidemiemi včetně pacientů s non-inzulin dependentním diabetes mellitus.

Bylo prokázáno, že snížení celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a apolipoproteinu B snižuje riziko kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie

V multicentrické, 8týdenní otevřené studii s bezplatně poskytnutým atorvastatinem s nepovinným prodloužením bylo zařazeno 335 pacientů, z nichž u 89 byla identifikována homozygotní familiární hypercholesterolemie. U těchto 89 pacientů došlo k průměrnému procentuálním snížení LDL-C asi o 20 %. Atorvastatin byl podáván v dávkách až 80 mg/den.

Ateroskleróza

Ve studii REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) se hodnotil účinek intenzivní hypolipidemické léčby pomocí atorvastatinu 80 mg a standardní hypolipidemické léčby pomocí pravastatinu 40 mg na aterosklerózu koronárních arterií pomocí intravaskulárního ultrazvuku (IVUS) během angiografie u pacientů s ischemickou chorobou srdeční. V tomto randomizovaném, dvojitě slepém, multicentrickém, kontrolovaném klinickém hodnocení byl IVUS

13

proveden při zahájení a poté po 18 měsících, a to u 502 pacientů. Ve skupině s atorvastatinem (n=253) nebyla zjištěna žádná progrese aterosklerózy.

Střední změna celkového objemu ateromu (primární kritérium klinického hodnocení) oproti základním hodnotám, vyjádřená v procentech, činila -0,4% (p=0,98) ve skupině s atorvastatinem a +2,7% (p=0,001) ve skupině s pravastatinem (n=249). V porovnání s pravastatinem byly účinky atorvastatinu statisticky významné (p=0,02). Účinek intenzivního snižování hladiny lipidů na kardiovaskulární endpointy (např. potřeba revaskularizace, nefatální infarkt myokardu, smrt jako důsledek koronárního onemocnění) nebyl v rámci tohoto klinického hodnocení zkoumán.

Ve skupině s atorvastatinem byla hladina LDL-C snížena na střední hodnotu 2,04 mmol/l  0,8 (78,9 mg/dl  30) oproti základní hladině 3,89 mmol/l  0,7 (150 mg/dl  28) a ve skupině s pravastatinem byla hladina LDL-C snížena na střední hodnotu 2,85 mmol/l  0,7 (110 mg/dl  26) oproti základní hladině 3,89 mmol/l  0,7 (150 mg/dl  26) (p<0,0001). Atorvastatin rovněž vedl ke statisticky významnému snížení střední hodnoty celkového cholesterolu (TC) o 34,1% (pravastatin: -18,4%, p<0,0001), středních hladin TG o 20% (pravastatin: -6,8%, p<0,0009) a střední hladiny apolipoproteinu B o 39,1% (pravastatin: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatin vedl k nárůstu střední hladiny HDL-C o 2,9% (pravastatin: +5,6%, p=NS). Ve skupině s atorvastatinem byl zjištěn střední pokles CRP (C-reaktivní protein) o 36,4%, v porovnání se snížením o 5,2% ve skupině s pravastatinem (p<0,0001).

Výsledky tohoto klinického hodnocení byly získány při použití dávky 80 mg. Nelze je tudíž extrapolovat na sílu nižších dávek.

Profily bezpečnosti a snášenlivosti byly u obou léčebných skupin srovnatelné.

V této studii nebyl zkoumán vliv intenzivního snižování hladiny lipidů atorvastatinem na kardiovaskulární mortalitu a morbiditu. Proto není znám klinický význam výše uvedených výsledků s ohledem na primární a sekundární prevenci kardiovaskulárních příhod.

Akutní koronární syndrom

Ve studii MIRACL study byl hodnocen atorvastatin 80 mg u 3086 pacientů (atorvastatin n=1538; placebo n=1548) s akutním koronárním syndromem (non Q-wave IM nebo nestabilní angina pectoris). Léčba byla zahájena během akutní fáze po přijetí do nemocnice a trvala po dobu 16 týdnů. Léčba atorvastatinem v dávce 80 mg/den prodloužila dobu do výskytu kombinovaného primárního ukazatele definovaného jako úmrtí z jakékoli příčiny, nefatální IM, resuscitovaná srdeční zástava nebo angina pectoris s prokázanou myokardiální ischémií vyžadující hospitalizaci, ukázala snížení rizika o 16 % (p=0,048). Důvodem bylo zejména 26% snížení opakovaných hospitalizací kvůli angině pectoris s prokázanou myokardiální ischémií (p=0,018). Další sekundární ukazatele samy o sobě nedosáhlystatistické významnosti (celkem: placebo: 22,2 %, atorvastatin: 22,4 %).

Profil bezpečnosti atorvastatinu ve studii MIRACL odpovídal údajům uvedeným v bodě 4.8.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální ischemické choroby srdeční byl hodnocen v randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Pacienti byli hypertonici ve věku 40-79 let, bez předchozího infarktu myokardu nebo léčené anginy pectoris a s hladinami TC ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všichni pacienti měli alespoň 3 předem definované kardiovaskulární rizikové faktory: mužské pohlaví, věk ≥ 55 let, kouření, diabetes, pozitivní rodinná anamnéza ICHS u příbuzných 1. stupně, TC: HDL-C > 6 mmol/l,ischemická choroba dolních končetin, hypertrofie levé komory, předchozí cerebrovaskulární příhoda, specifické abnormality na EKG, proteinurie/albuminurie. Ne u všech pacientů bylo odhadované riziko

14

první kardiovaskulární příhody považováno za vysoké.

Pacienti byli léčeni antihypertenzivní terapií (buď režimem založeným na amlodipinu nebo na atenololu) a současně atorvastatinem 10 mg denně (n=5168) nebo placebem (n=5137).

Absolutní a relativní snížení rizika pomocí atorvastatinu bylo následující:

Příhoda

Relativní

pokles rizika

(%)

Počet příhod

(Atorvastatin

vs. Placebo)

Absolutní

pokles rizika

1

(%)

hodnota p

Fatální ICHS nebo nefatální IMCelkové kardiovaskulární příhody a revaskularizaceCelkové koronární příhody

36% 20%

29%

100 vs. 154 389 vs. 483

178 vs. 247

1,1% 1,9%

1,4%

0,0005 0,0008

0,0006

1 Založeno na rozdílu neopravených poměrů příhod, které se vyskytly během mediánu doby sledování 3,3 roku.ICHS = ischemická choroba srdeční; IM = infarkt myokardu.

Celková mortalita a kardiovaskulární mortalita nebyly signifikantně sníženy (185 vs. 212 příhod, p=0,17 a 74 vs. 82 příhod, p=0,51). V analýze podskupin založené na pohlaví (81 % mužů a 19 % žen), prospěšný účinek z použití atorvastatinu bylo možno sledovat u mužů, ale nebyl potvrzen u žen, pravděpodobně v důsledku malého počtu příhod v ženské podskupině. Celková a kardiovaskulární mortalita byly číselně vyšší u žen (38 vs. 30 a 17 vs. 12), ale nedosáhly statistické významnosti. Byla nalezena signifikantní terapeutická interakce v závislosti na použité antihypertenzivní terapii. Primární cílový ukazatel (fatální ICHS a nefatální IM) byl signifikantně snížen u pacientů léčených amlodipinem (HR 0,47 (0,32 - 0,69), p = 0,00008), ale nikoli u pacientů léčených atenololem (HR 0,83 (0,59 - 1,17), p= 0,287).

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální kardiovaskulární onemocnění byl též hodnocen v randomizované, dvojitě slepé, multicentrické, placebem kontrolované studii the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) u pacientů s diabetem II. typu, ve věku 40-75 let, bez kardiovasulárního onemocnění v anamnéze a s LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Všichni pacienti měli alespoň jeden z následujících rizikových faktorů: hypertenze, kouření v době studie, retinopatie, mikroalbuminurie a makroalbuminurie.

Pacienti byli léčeni buď atorvastatinem 10 mg denně (n=1428) nebo placebem (n=1410), medián doby sledování byl 3,9 let.

Absolutní a relativní snížení rizika pomocí atorvastatinu byly následující:

Příhoda

Relativní

pokles

rizika (%)

Počet příhod

(Atorvastatin

vs. Placebo)

Absolutní

pokles

rizika

1 (%)

hodnota p

Závažné kardiovaskulární příhody (fatální a nefatální AIM, němý IM, náhlá srdeční smrt na ICHS, nestabilní angina pectoris, CABG, PTCA, revaskularizace, CMP)IM (fatální a nefatální AIM, němý IM)CMP (fatální a nefatální)

37%

42%

48%

83 vs. 127

38 vs. 64

21 vs. 39

3,2%

1,9%

1,3%

0,0010

0,0070

0,0163

1 Založeno na rozdílu neopravených poměrů příhod, které se vyskytly během mediánu doby sledování 3,9 roku.AIM = akutní infarkt myokardu; CABG = coronary artery bypass graft (aortokoronární bypass); ICHS = ischemická choroba

15

srdeční; IM = infarkt myokardu; PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty (perkutánní transluminální koronární angioplastika).

Nebyl nalezen rozdíl účinku léčby v závislosti na pacientově pohlaví, věku nebo vstupních hodnotách LDL-C. Byl zaznamenán příznivý trend v podílu celkové mortality ve prospěch atorvastatinu (82 úmrtí ve skupině na placebu vs. 61 úmrtí ve skupině atorvastatinu, p=0,0592).

Opakované cévní mozkové příhody (CMP)

Ve studii SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) byl hodnocen účinek atorvastatinu 80 mg denně nebo placeba na následný výskyt CMP u 4731 pacientů, kteří prodělali CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA) během předcházejících 6 měsíců a neměli ischemickou chorobu srdeční (ICHS) v anamnéze. 60% pacientů byli muži ve věku 21-92 let (průměrný věk 63 let), a měli průměrné vstupní hodnoty LDL-C 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Střední LDL-C byl 1,9 mmol/l (73 mg/dl) během léčby atorvastatinem a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) během léčby placebem. Medián doby sledování byl 4,9 let.

Atorvastatin 80 mg snižoval riziko primárního endpointu fatální nebo nefatální CMP o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 nebo 0,84; 95% CI, 0,7100,99 [sic] p=0,03 po úpravě vstupních faktorů) v porovnání s placebem. Mortalita ze všech příčin byla 9,1% (216/2365) u atorvastatinu vs. 8,9% (211/2366) u placeba.

V post-hoc analýze, atorvastatin 80 mg snižoval výskyt ischemické CMP (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p=0,01) a zvyšoval výskyt hemoragické CMP (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p=0,02) ve srovnání s placebem.

Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s hemoragickou CMP v anamnéze (7/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), a riziko ischemické CMP bylo mezi skupinami podobné (3/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).



Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s lakunárním infarktem v anamnéze (20/708 u atorvastatinu versus 4/701 u placeba; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), ovšem riziko ischemické CMP bylo u těchto pacientů sníženo (79/708 u atorvastatinu vs.102/701 u placeba; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Je možné, že riziko CMP je zvýšené u pacientů s lakunárním infarktem v anamnéze, kteří užívají atorvastatin 80 mg/den.

Celková mortalita byla 15,6% (7/45) u atorvastatinu versus 10,4% (5/48) u podskupiny pacientů s dříve prodělanou hemoragickou CMP. Mortalita ze všech příčin byla 10,9% (77/708) u atorvastatinu vs. 9,1% (64/701) u placeba u podskupiny pacientů s dříve prodělaným lakunárním infarktem.

Dětská populaceHeterozygotní familiární hypercholesterolemie u dětí ve věku 6-17 letU dětí a dospívajících s geneticky potvrzenou heterozygotní familiární hypercholesterolemií a výchozí hodnotou LDL-C≥4 mmol/l byla provedena 8-týdenní otevřená studie s cílem vyhodnotit farmakokinetiku, farmakodynamiku a bezpečnost a snášenlivost atorvastatinu. Do této studie bylo zahrnuto celkem 39 dětí a dospívajících ve věku 6-17 let. V kohortě A bylo 15 dětí ve věku 6-12 let, vývojový stupeň 1 dle Tannerovy stupnice. V kohortě B bylo 24 dětí ve věku 10-17 let, vývojový stupeň ≥2 dle Tannera.

Zahajovací dávka atorvastatinu byla 5 mg denně ve formě žvýkacích tablet v kohortě A a 10 mg denně ve formě tablet v kohortě B. Bylo umožněno zdvojit dávku atorvastatinu v případě, že subjekt nedosáhl cílové hladiny LDL-C <3,35 mmol/l ve 4. týdnu a byl-li atorvastatin dobře snášen.

Střední hodnoty LDL-C, TC, VLDL-C, a Apo B se do 2. týdne snížily u všech subjektů. U subjektů se zdvojenou dávkou byl pozorován další pokles již ve 2. týdnu, při prvním vyhodnocení, po zvýšení dávky. Střední hodnoty procentního snížení lipidových parametrů byly podobné u obou kohort,

16

nezávisle na tom, zda subjekt užíval zahajovací dávku nebo zdvojenou dávku. V 8. týdnu se hladina LDL cholesterolu snížila v průměru o 40% ve srovnání s výchozí hodnotou a hladina celkového cholesterolu v průměru o 30% ve srovnání s výchozí hodnotou.

Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u dětí ve věku 10-17 letDo dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie následované otevřenou fází bylo zahrnuto 187chlapců a dívek po menarché ve věku 10-17 let (střední věk 14,1 let) s heterozygotní familiárníhypercholesterolemií (FH) nebo těžkou hypercholesterolemií. Tito pacienti byli na dobu 26 týdnů randomizováni buď do skupiny s atorvastatinem (n=140), nebo placebem (n=47), a poté byl všem po dobu dalších 26 týdnů podáván atorvastatin. Dávka atorvastatinu (1x denně) byla první 4 týdny 10 mg a byla titrována na 20 mg v případě, že hladina LDL-C >3,36 mmol/l. Během 26-týdenní dvojitě zaslepené fáze vedlo podávání atorvastatinu k významnému snížení plazmatické hladiny celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu, triglyceridů a apolipoproteinu B.Během 26-týdenní dvojitě zaslepené fáze byla střední hodnota dosažené hladiny LDL-C 3,38mmol/l (rozmezí: 1,81-6,26 mmol/l) ve skupině užívající atorvastatin, v porovnání s 5,91 mmol/l(rozmezí: 3,93-9,96 mmol/l) ve skupině užívající placebo.

Další pediatrická studie, srovnávající atorvastatin s kolestipolem u pacientů s hypercholesterolemií ve věku 10-18 let, ukázala, že podávání atorvastatinu (n=25), v porovnání s podáváním kolestipolu (n=31), vedlo k významnému snížení LDL-C ve 26. týdnu (p<0,05).

Program použití ze soucitu u pacientů s těžkou hypercholesterolemií (včetně homozygotníhypercholesterolemie) zahrnoval 46 dětských pacientů léčených atorvastatinem titrovaným podle odpovědi (některým subjektům byla podávána dávka 80 mg denně). Studie probíhala po dobu 3 let: LDL-C byl snížen o 36 %.

Dlouhodobá účinnost podávání atorvastatinu u dětí na snížení morbidity a mortality v dospělosti nebyla stanovena.

Evropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s atorvastatinem u dětí ve věku 0-6 let v léčbě heterozygotní hypercholesterolemie a u dětí ve věku 0-18 let v léčbě homozygotní familiární hypercholesterolemie, smíšené hypercholesterolemie, primární hypercholesterolemie a v prevenci kardiovaskulárních příhod (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2

Farmakokinetické vlastnosti



AbsorpceAtorvastatin je po perorálním podání rychle absorbován; maximální plasmatické koncentrace (cmax) je dosaženo po 1-2 hodinách. Míra absorpce vzrůstá proporcionálně s podanou dávkou. Po perorálním podání mají potahované tablety s atorvastatinem v porovnání s perorálním roztokem 95 až 99 % biologickou dostupnost. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12 % a systémově dosažitelná inhibiční aktivita HMG-CoA reduktázy je cca 30%. Nízká systémová dostupnost bývá připisována presystémové clearance na sliznici gastrointestinálního traktu a/nebo first-pass metabolizmuv játrech.

DistribucePrůměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 l. Atorvastatin je vázán z více než 98 % na plazmatické proteiny.

BiotransformaceAtorvastatin je metabolizován cytochromem P 450 3A4 na orto- a parahydroxylové metabolity a různé beta-oxidační produkty. Tyto produkty jsou dále metabolizovány cestou glukuronidace. In vitro je inhibice HMG-CoA reduktázy orto- a parahydroxylovými metabolity ekvivalentní inhibici

17

atorvastatinem. Přibližně 70 % cirkulující inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je připisováno aktivním metabolitům.

VylučováníAtorvastatin je vylučován žlučí po hepatální a/nebo extrahepatální metabolizaci. Nezdá se však, že by lék procházel signifikantní enterohepatální cirkulací. Střední eliminační poločas atorvastatinu z plasmyje u člověka přibližně 14 hod. Poločas inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je asi 20 až 30 hodin vzhledem k přítomným aktivním metabolitům.

Zvláštní skupiny pacientůStarší pacienti: Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou vyšší u zdravých starších osob než u mladých dospělých jedinců, přičemž účinky na lipidy byly u obou skupin srovnatelné.

Děti: V 8-týdenní otevřené studii byl dětem a dospívajícím (ve věku 6-17 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií a výchozí hodnotou LDL-C ≥4 mmol/l podáván atorvastatin 5 nebo 10 mg 1x denně ve formě žvýkacích tablet (vývojový stupeň subjektů - stupeň 1 dle Tannerovy stupnice (n=15)), nebo atorvastatin 10 nebo 20 mg 1x denně ve formě potahovaných tablet (vývojový stupeň ≥2 dle Tannerova stupnice (n=24)).V populačním farmakokinetickém modelu atorvastatinu byla jedinou další významnou proměnnou tělesná hmotnost. Zdánlivá perorální clearance atorvastatinu byla u dětských subjektů při alometrickém měření podle tělesné hmotnosti podobná jako u dospělých.V celém rozsahu dosažených expozic atorvastatinu a o-hydroxyatorvastatinu byly pozorovány konzistentní poklesy LDL-C a TC.

Pohlaví: Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou odlišné u žen (zhruba o 20% vyšší Cmax a o 10% nižší AUC – plocha pod křivkou) než u mužů. Tyto rozdíly nejsou klinicky významné a nepředstavují žádné klinicky významné rozdíly v účinku na lipidy mezi muži a ženami.

Renální nedostatečnost: Onemocnění ledvin nemá vliv na plazmatickou hladinu atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů nebo na jeho účinek na lipidy.

Jaterní nedostatečnost: Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů je výrazně zvýšena (zhruba 16x vyšší Cmax a 11x vyšší AUC) u pacientů s chronickým alkoholickým poškozením jater (Child-Pugh skóre B).

Polymorfismus SLOC1B1: Na jaterním zpětném vychytávání inhibitorů HMG-CoA reduktázy včetně atorvastatinu se podílí transportér OATP1B1. U pacientů s polymorfismem SLOC1B1 existuje riziko zvýšené expozici atorvastatinu, což může vést ke zvýšenému riziku rhabdomyolýzy (viz bod 4.4). Polymorfismus genu kódujícího OATP1B1 (SLCO1B1 c. 521CC) souvisí s 2,4krát vyšší expozicí atorvastatinu (AUC) než u osob bez této genotypové varianty (c. 521TT). Geneticky narušené jaterní zpětné vychytávání atorvastatinu je u těchto pacientů též možné. Možné důsledky pro účinnost přípravku nejsou známy.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve 4 zkouškách in vitro a 1 zkoušce in vivo atorvastatin neměl žádný mutagenní a klastogennípotenciál. U potkanů nebyla zjištěna karcinogenita atorvastatinu, ale vysoké dávky u myší (které vedly k 6-11krát AUC0-24h dosažené u lidí v nejvyšší doporučené dávce) vykázaly hepatocelulární adenomy u samců a hepatocelulární karcinom u samic.

Z experimentálních studií na zvířatech existují důkazy, že inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou ovlivnit vývoj embryí či plodů. U potkanů, králíků a psů atorvastatin neměl vliv na fertilitu a nebyl teratogenní, ovšem v toxických dávkách pro matku byla pozorována fetální toxicita u potkanů a králíků.

18

Vývoj potomků potkanů byl opožděn a postnatální přežití se snížilo po expozici samic vysokým dávkách atorvastatinu. U potkanů byly pozorovány důkazy placentárního přenosu. U potkanů jsou koncentrace atorvastatinu v plazmě podobné jako v mléce. Není známo, jestli je atorvastatin či jeho metabolity vylučován do lidského mléka.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro:Natrium-lauryl-sulfátMikrokrystalická celulosaKoloidní bezvodý oxid křemičitý Předbobtnalý kukuřičný škrobTrometamolŽlutý oxid železitý (E 172)Magnesium-stearátMastekSodná sůl karboxymetylškrobu (typ A)

Potahová vrstva:Sodná sůl kroskarmelosyGlycerolTrometamolNatrium-lauryl-sulfátHyetelosa

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

2 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5

Druh obalu a velikost balení

Al/Al blistryVelikost balení: 7, 10, 28, 30, 56, 60, 90 a 100 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Lek Pharmaceuticals d.d., Ljubljana, Slovinsko

19

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Tulip 40 mg: 31/726/10-CTulip 80 mg: 31/727/10-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

22.9.2010

10.

DATUM REVIZE TEXTU

17.5.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU X VNITŘNÍM OBALUKRABIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Tulip 40 mgTulip 80 mgPotahované tabletyatorvastatinum2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

Léčivá látka:1 potahovaná tablety obsahuje 40 mg atorvastatinum ve formě atorvastatinum calicum.1 potahovaná tablety obsahuje 80 mg atorvastatinum ve formě atorvastatinum calicum.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: Další informace jsou uvedeny v příbalové informaci.4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH

potahované tablety7, 10, 28, 30, 56, 60, 90 a 100 potahovaných tablet5.

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

K perorálnímu podání.6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁNMIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí!7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci!8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny!11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Lek Pharmaceuticals d.d., Ljubljana, SlovinskoZastoupení v ČR: Sandoz s.r.o, Praha12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Reg. číslo: Tulip 40 mg: 31/726/10-CTulip 80 mg: 31/727/10-C13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVU PÍSMU

Tulip 40 mgTulip 80 mg

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Tulip 40 mgTulip 80 mgPotahované tabletyatorvastatinum2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Lek Pharmaceuticals d.d.3.

POUŽITELNOST

EXP:4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:5.

JINÉ