1

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls192623/2012

Příbalová informace: Informace pro pacienta

TRUND 100 mg/ml perorální roztok

levetiracetamum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li případně jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

Co naleznete v této příbalové informaci:1.

Co je TRUND a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek TRUND používat

3.

Jak se TRUND užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak přípravek TRUND uchovávat

6.

Obsah balení a další informace

1.

Co je TRUND a k čemu se používá

Přípravek TRUND je lék proti epilepsii (lék určený k léčbě záchvatů u nemocných s epilepsií).

Přípravek TRUND se užívá:

 samostatně u pacientů ve věku od 16 let s nově diagnostikovanou epilepsií k léčbě

parciálních (ohraničených) epileptických záchvatů se sekundární generalizací nebobez ní.

 jako přídatná léčba společně s jinými léky proti epilepsii k léčbě:



parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u pacientů od 1 měsíce věku



myoklonických záchvatů u pacientů od 12 let věku s juvenilní myoklonickouepilepsií



primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u pacientů od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek TRUND užívat

Neužívejte přípravek TRUND



jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na levetiracetam nebo na kteroukoli další složku přípravku TRUND (uvedenou v bodě 6).

Upozornění a opatřeníPřed užitím přípravku TRUND se poraďte se svým lékařem:

2



Jestliže máte potíže s ledvinami, dbejte pokynů lékaře. Lékař může rozhodnouto případné úpravě dávkování.



Jestliže zpozorujete jakékoli zpomalení růstu nebo neočekávaný rozvoj pubertyu Vašeho dítěte, prosím, kontaktujte svého lékaře.



Pokud by u Vás došlo ke zhoršení záchvatů (např. zvýšení počtu), prosím,kontaktujte svého lékaře.



U několika osob léčených antiepileptiky, jako je TRUND, se vyskytly myšlenky na sebepoškození či sebevraždu. Pokud se u Vás objeví jakýkoli příznak depresea/nebo sebevražedných představ, obraťte se, prosím, na svého lékaře.

Další léčivé přípravky a TRUND

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

TRUND s jídlem, pitím a alkoholem

Přípravek TRUND můžete užívat spolu s jídlem nebo bez něj. Pro maximální bezpečnost léčby nepožívejte během užívání přípravku TRUND alkohol.

Těhotenství a kojení

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoli lék.Pokud jste těhotná nebo si myslíte, že byste mohla být těhotná, informujte, prosím, svého lékaře. Přípravek TRUND se nesmí užívat během těhotenství, pokud to není naprosto nezbytné. Není známo možné riziko pro Vaše nenarozené dítě. Ve studiích na zvířatech měl levetiracetamnežádoucí reprodukční účinky, avšak ve vyšších dávkách než budete potřebovat ke kontrole svých záchvatů.Během léčby se nedoporučuje kojení.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek TRUND může narušit Vaši schopnost řídit vozidlo a obsluhovat stroje a zařízení, protože může způsobit ospalost. K tomu dochází spíše na začátku léčby nebo po zvýšení dávky. Neměl(a) byste řídit nebo obsluhovat stroje, dokud se nezjistí, zda Vaše schopnost vykonávat tyto činnosti není negativně ovlivněna.

TRUND obsahuje maltitol a methylparabenPřípravek TRUND 100 mg/ml perorální roztok obsahuje také maltitol (E965). Jestliže Vám lékař řekl, že trpíte nesnášenlivostí některých cukrů, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.Přípravek TRUND 100 mg/ml perorální roztok obsahuje methylparaben (E218), který můževyvolat alergické reakce (pravděpodobně opožděné).

3.

Jak se TRUND užívá

Vždy užívejte přípravek TRUND přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem.Přípravek TRUND se musí užívat 2x denně, jednou ráno a jednou večer, každý den přibližně ve stejnou dobu. Vždy užívejte perorálního roztoku, kolik Vám určí lékař.

Monoterapie

3

Dávka pro dospělé a dospívající (od 16 let):

Obvyklá dávka: v rozmezí 10 ml (1 000 mg) až 30 ml (3 000 mg) každý den, rozdělená do 2 dávek.Jestliže začínáte poprvé užívat přípravek TRUND, lékař Vám předepíše po dobu prvních 2 týdnů nižší dávku před podáním obvyklé nejnižší dávky.

Přídatná léčba

Dávka pro dospělé a dospívající (12-17 let) s hmotností alespoň 50 kg:Obvyklá dávka: v rozmezí 10 ml (1 000 mg) až 30 ml (3 000 mg) každý den, rozdělená do 2 dávek.

Dávka pro kojence (6-23 měsíců), děti (2-11 let) a dospívající (12-17 let) s hmotností nižší než 50 kg:Lékař Vám předepíše nejvhodnější lékovou formu levetiracetau podle věku, tělesné hmotnosti a dávky.Obvyklá dávka: v rozmezí 0,2 ml (20 mg)/kg až 0,6 ml (60 mg)/kg každý den, rozdělená do 2 dávek. Přesná dávka perorálního roztoku se odměří stříkačkou, která je přiložena v krabičce.

Hmotnost

Počáteční dávka: 0,1 ml/kg dvakrát denně

Maximální dávka: 0,3 ml/kg dvakrát denně

6 kg

0,6 ml dvakrát denně

1,8 ml dvakrát denně

8 kg

0,8 ml dvakrát denně

2,4 ml dvakrát denně

10 kg

1 ml dvakrát denně

3 ml dvakrát denně

15 kg

1,5 ml dvakrát denně

4,5 ml dvakrát denně 20 kg

20 kg

2 ml dvakrát denně

6 ml dvakrát denně

25 kg

2,5 ml dvakrát denně

7,5 ml dvakrát denně

od 50 kg

5 ml dvakrát denně

15 ml dvakrát denně

Dávka pro kojence (1 měsíc až méně než 6 měsíců):Obvyklá dávka: v rozmezí 0,14 ml (14 mg)/kg až 0,42 ml (42 mg)/kg každý den, rozdělená do2 dávek. Přesná dávka perorálního roztoku se odměří stříkačkou, která je přiložena v krabičce.

Hmotnost

Počáteční dávka: 0,07 ml/kg dvakrát denně

Maximální dávka: 0,21 ml/kg dvakrát denně

4 kg

0,3 ml dvakrát denně

0,85 ml dvakrát denně

5 kg

0,35 ml dvakrát denně

1,05 ml dvakrát denně

6 kg

0,45 ml dvakrát denně

1,25 ml dvakrát denně

7 kg

0,5 ml dvakrát denně

1,5 ml dvakrát denně

Způsob podáníPřípravek TRUND 100 mg/ml perorální roztok se před užitím může rozředit ve sklenici vody nebo v dětské lahvi.

Návod k použití:



Otevřete lahvičku: stiskněte uzávěr a otočte jím proti směru hodinových ručiček (obr. 1).



Oddělte adaptér od stříkačky (obr. 2). Vložte adaptér stříkačky do hrdla lahvičky. Přesvědčte se, že je dobře upevněn.



Stříkačku vložte do adaptéru. Otočte lahvičku hrdlem dolů (obr. 3).

4



Naplňte stříkačku malým množstvím roztoku vytáhnutím pístu směrem dolů (obr. 4a), pak vytlačte trochu píst směrem nahoru, aby se odstranily případné vzduchové bubliny (obr.4b). Nakonec vytáhněte píst směrem dolů až k dosažení rysky na stupnici odpovídající množství roztoku v mililitrech (ml), které bylo předepsáno Vaším lékařem (obr. 4c).



Otočte lahvičku hrdlem vzhůru. Stříkačku vyjměte z adaptéru.



Vyprázdněte obsah stříkačky do sklenice vody nebo dětské lahve úplným stlačením pístu stříkačky (obr. 5).



Vypijte celý obsah sklenice/dětské lahve.



Zašroubujte lahvičku uzávěrem z plastické hmoty.



Stříkačku myjte pouze vodou (obr. 6).

5

Délka léčby

 Přípravek TRUND je určen k dlouhodobé léčbě. Je třeba pokračovat v léčbě

přípravkem TRUND tak dlouho, jak Vám doporučil lékař.

 Neukončujte léčbu bez porady se svým lékařem, takové ukončení léčby by mohlo

vést ke zvýšenému výskytu záchvatů. Pokud se Váš lékař rozhodne k ukončeníléčby přípravkem TRUND, doporučí Vám, jak přípravek postupně vysadit.

Jestliže jste užil(a) více tablet přípravku TRUND než jste měl(a)Možné nežádoucí účinky při předávkování přípravkem TRUND jsou ospalost, pohybovýneklid, agresivita, snížená bdělost, útlum dýchání a bezvědomí.Jestliže jste užil(a) více tablet, než jste měl(a), vyhledejte svého lékaře. Váš lékař určí nejlepší možnou léčbu předávkování.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek TRUNDPokud si zapomenete vzít jednu nebo více dávek , vyhledejte svého lékaře. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek TRUNDPři ukončování léčby je, stejně jako u jiných antiepileptických přípravků, nutno vysazovat přípravek TRUND postupně, aby se zabránilo zvýšenému výskytu záchvatů.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i přípravek TRUND nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.Sdělte svému lékaři, pokud se u Vás vyskytnou některé z následujících nežádoucích účinků a pokud Vás tyto účinky znepokojují.

Některé z nežádoucích účinků jako ospalost, únava nebo závratě se mohou vyskytovat častěji na začátku léčby nebo při zvýšení dávky. Tyto nežádoucí účinky by ale měly postupně odeznít.

Nežádoucí účinky se mohou vyskytovat v určitých četnostech, které jsou definované následovně: Velmi časté (postihují více než 1 pacienta z 10)Časté (postihují 1 až 10 pacientů ze 100)Méně časté (postihují 1 až 10 pacientů z 1 000) Vzácné (postihují 1 až 10 pacientů z 10 000)

6

Velmi vzácné (postihují méně než 1 pacienta z 10 000) Není známo (četnost z dostupných údajů nelze určit)

Velmi časté:



nazofaryngitida (zánět nosohltanu),



somnolence (ospalost), bolest hlavy.

Časté:

 anorexie (ztráta chuti k jídlu), deprese, nepřátelství nebo agresivita, úzkost, nespavost, nervozita nebo

podrážděnost,

 křeče, poruchy rovnováhy, závratě (pocit nestability), letargie, třes (mimovolní

chvění),

 vertigo (pocit otáčení), kašel, bolesti břicha, průjem, dyspepsie (zažívací potíže), zvracení, nevolnost, vyrážka, astenie (tělesná slabost)/únava.

Méně časté:



snížený počet krevních destiček, snížený počet bílých krvinek,



úbytek tělesné hmotnosti, přibývání na váze,



pokus o sebevraždu a sebevražedné myšlenky, duševní poruchy, abnormální chování,halucinace, hněv, zmatenost, projevy náhlé úzkosti, emoční nestabilita/výkyvy nálady, neklid,



amnézie (ztráta paměti), poruchy paměti (zapomnětlivost), poruchy koordinace/ataxie (porucha koordinace pohybů), parestezie (brnění), poruchy soustředění (ztráta koncentrace),



diplopie (dvojité vidění), rozostřené vidění,



abnormální hodnoty testů jaterních funkcí,



vypadávání vlasů, ekzém, svědění,



svalová slabost, myalgie (bolest svalů),



poranění.

Vzácné:



infekce,



snížený počet červených a/nebo bílých krvinek,



sebevražda, poruchy osobnosti (problémy s chováním), abnormální myšlení (pomalé myšlení, neschopnost se soustředit),



nekontrolované svalové křeče postihující hlavu, trup a končetiny, problém s ovládáním pohybů, hyperkineze (hyperaktivita),



zánět slinivky břišní,



jaterní selhání, zánět jater,



puchýře na kůži, v ústech, v okolí očí a pohlavních orgánů, kožní vyrážka.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

Jak přípravek TRUND uchovávat

7

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na papírové krabičce a na blistru za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Nepoužívejte po uplynutí 4 měsíců od prvního otevření lahvičky.

Uchovávejte v původním vnitřním obalu, aby přípravek byl chráněn před světlem.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte sesvého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

Obsah balení a další informace

Co TRUND obsahuje:

Léčivou látkou je levetiracetamum.

Pomocnými látkami jsou natrium-citrát (pro úpravu pH), monohydrát kyseliny citronové (pro úpravu pH), methylparaben (E218), glycerol (E422), draselná sůl acesulfamu (E950), roztok maltitolu (E965), malinové aroma, čištěná voda.

Jak TRUND vypadá a co obsahuje toto balení

TRUND 100 mg/ml perorální roztok je čirá kapalina.

Skleněná lahvička přípravku TRUND s obsahem 300 ml (pro děti ve věku 4 roky a starší, dospívající a dospělé) v papírové krabičce obsahující 10 ml perorální stříkačku (kalibrovanou po 0,25 ml) a adaptér na stříkačku.

Skleněná lahvička přípravku TRUND s obsahem 150 ml (pro kojence ve věku od 6 měsíců a děti ve věku 2-4 roky) v papírové krabičce obsahující 3 ml perorální stříkačku (kalibrovanou po 0,1 ml) a adaptér na stříkačku.

Skleněná lahvička přípravku TRUND s obsahem 150 ml (pro kojence ve věku 1 měsíc až méně než 6 měsíců) v papírové krabičce obsahující 1 ml perorální stříkačku (kalibrovanou po 0,05 ml) a adaptér na stříkačku.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobceDržitel rozhodnutí o registraci:Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, 140 78, Praha 4, Česká republika

Výrobce: Remedica LtdLimassol Industrial Estate, P.O. Box 51706, CY-3508 Limassol, Kypr

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Fibichova 143, 566 17, Vysoké Mýto, Česká republika

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:

Nizozemí:

TRUND 100mg/ml, Drank

8

Bulharsko:

TRUND 100mg/ml Перораленразтвор

Česká republika:

TRUND 100mg/ml perorální roztok

Maďarsko:

TRUND 100mg/ml Перораленразтвор

Polsko:

TRUND

Rumunsko:

TRUND 100mg/ml Soluţie orală

Slovenská republika: TRUND 100mg/ml

Tato příbalová informace byla naposledy revidována: 12.10.2012

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls192623/2012a příloha k sp. zn. sukls152897/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

TRUND 100 mg/ml perorální roztok

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml perorálního roztoku obsahuje levetiracetamum 100 mg.

Pomocné látky:Jeden ml obsahuje 2,5 mg methylparabenu (E218) a 300 mg roztoku maltitolu (E965).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Perorální roztok.Čirá kapalina.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek TRUND je indikován jako monoterapie při léčbě parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u pacientů od 16 let s nově diagnostikovanou epilepsií.Přípravek TRUND je indikován jako přídatná terapie



Při léčbě parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace dospělých, dětí a kojenců od 1 měsíce s epilepsií.



při léčbě myoklonických záchvatů u juvenilní myoklonické epilepsie u dospělých a dospívajících od 12 let.



při léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií.

4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování

Monoterapie pro dospělé a dospívající od 16 let

Doporučená počáteční dávka je 250 mg dvakrát denně. Po dvou týdnech užívání by měla být zvýšena na terapeutickou dávku 500 mg dvakrát denně. Dávka může být dále zvyšována o 250 mg dvakrát denně každé dva týdny v závislosti na klinické odpovědi. Maximální dávka je 1500 mg dvakrát denně.

Přídatná terapie pro dospělé (≥18 let) a dospívající (12-17 let) s hmotností alespoň 50 kg

Počáteční terapeutická dávka je 500 mg dvakrát denně. S touto dávkou lze začít první den léčby. Podle klinické odpovědi a snášenlivosti lze denní dávku zvýšit až na 1 500 mg dvakrát denně. Dávku lze zvyšovat nebo snižovat po 500 mg dvakrát denně každé dva až čtyři týdny.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti (65 let a starší)

U starších pacientů s poruchou renálních funkcí (viz „Porucha renálních funkcí“ níže) se doporučuje dávku upravit.

Porucha renálních funkcí

Denní dávku je nutno individuálně upravit podle renálních funkcí.

Pro dospělé pacienty použijte následující tabulku a dávku upravte odpovídajícím způsobem. Při použití této tabulky dávkování je nutno nejprve stanovit pacientovu clearance kreatininu (CLcr) v ml/min. U dospělých a dospívajících o hmotnosti 50 kg a více lze hodnotu CLcr v ml/min zjistit z hladin kreatininu v séru (mg/dl) s použitím následující rovnice:

[140-věk (roky)] x váha (kg)

CLcr (ml/min) =

-----------------------------------------

(x 0.85 u žen)

72 x hladina kreatininu v séru (mg/dl)

CLcr se poté přepočítá podle následujícího vzorce na plochu povrchu těla („body surface area“, BSA):

CLcr (ml/min)

CLcr (ml/min/1.73 m

2) = ----------------------------x 1.73

BSA pacienta (m

2)

Úprava dávky u dospělých a dospívajících pacientů s hmotností alespoň 50 kg s poruchou renálních funkcí

Stupeň nedostatečnosti funkceledvin

Clearance kreatininu(ml/min/1.73m

2)

Dávka a frekvence podávání

Normální

> 80

500 - 1,500 mg dvakrát denně

Mírný

50-79

500 - 1,000 mg dvakrát denně

Středně těžký

30-49

250 - 750 mg dvakrát denně

Těžký

< 30

250 - 500 mg dvakrát denně

Dialyzovaní pacienti v konečnémstadiuonemocnění ledvin

(1)

-

500 - 1,000 mg jednou denně

(2)

(1) První den léčby levetiracetamem se doporučuje podat úvodní dávku 750 mg.

(2) Po dialýze se doporučuje podat dodatečnou dávku 250-500 mg.

U dětí s poruchou funkce ledvin je třeba upravit dávku levetiracetamu podle renálních funkcí, protože clearance levetiracetamu závisí na renálních funkcích. Toto doporučení je založeno na studii s dospělými s poruchou funkce ledvin.

CLcr v ml/min/1,73 m² může být odhadnuta ze stanovení sérového kreatininu (mg/dl) pro mladé dospívající, děti a kojence s použitím následujícího vzorce (Schwartzův vzorec):

Výška (cm) x ks

CLcr (ml/min/1.73 m

2) =

-------------------------------------------

sérový kreatinin (mg/dl)

ks=0,45 pro donošené kojence do 1 roku věku; ks=0,55 pro děti mladší než 13 let a dospívající dívky;ks=0,7 pro dospívající chlapce

Úprava dávkování pro kojence, děti a dospívající pacienty s hmotností nižší než 50 kg s poruchou renálních funkcí

Stupeňnedostatečnosti funkce ledvin

Clearance kreatininu (ml/min/1.73m

2)

Dávka a frekvence podávání (1)

Kojenci od 1 do méně než6 měsíců

Kojenci 6-23 měsíců, děti a dospívající s hmotností pod50 kg

Normální

> 80

7 - 21 mg/kg (0.07 - 0.21 ml/kg) dvakrát denně

10 - 30 mg/kg (0.10 -0.30 ml/kg) dvakrát denně

Mírný

50-79

7 - 14 mg/kg (0.07 -0.14 ml/kg) dvakrát denně

10 - 20 mg/kg (0.10 -0.20 ml/kg) dvakrát denně

Středně těžký

30-49

3.5 - 10.5 mg/kg (0.035- 0.105 ml/kg) dvakrát denně

5 - 15 mg/kg (0.05 - 0.15 ml/kg) dvakrát denně

Těžký

< 30

3.5 - 7 mg/kg (0.035 -0.07 ml/kg) dvakrát denně

5 - 10 mg/kg (0.05 - 0.10 ml/kg) dvakrát denně

Dialyzovanípacienti vkonečném stadiu onemocněníledvin

--

7 - 14 mg/kg (0.07 -0.14 ml/kg) jednou denně(2) (4)

10 - 20 mg/kg (0.10 -0.20 ml/kg) jednou denně (3) (5)

(1) Pro dávky nižší než 250 mg a u pacientů neschopných polykat tablety se používá perorální roztok levetiracetamu.(2) První den léčby levetiracetamem se doporučuje úvodní dávka 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg). (3) První den léčby levetiracetamem se doporučuje úvodní dávka 15 mg/kg (0,15 ml/kg).(4) Po dialýze se doporučuje dodatečná dávka 3,5-7 mg/kg (0,035-0,07 ml/kg). (5) Po dialýze se doporučuje dodatečná dávka 5-10 mg/kg (0,05-0,10 ml/kg).

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou jaterních funkcí není třeba dávku nijak upravovat.U nemocných s těžkou poruchou jaterních funkcí může hodnota clearance kreatininu podhodnocovat renální nedostatečnost. Proto se při hodnotě clearance kreatininu <60 ml/min/1,73 m2doporučuje snížit denní udržovací dávku o 50%.

Pediatrická populace

Lékař by měl předepsat nejvhodnější lékovou formu, velikost balení a sílu přípravku vzhledem k věku, hmotnosti pacienta a dávce.

Levetiracetam perorální roztok, se upřednostňuje pro podávání kojencům a dětem mladším než 6 let. Navíc dostupná síla tablet není vhodná pro počáteční léčbu dětí s hmotností nižší

než 25 kg, pro pacienty neschopné polykat tablety nebo pro podání nižších dávek než 250 mg. Ve všech těchto případech se používá perorální roztok levetiracetamu.

Monoterapie

Bezpečnost a účinnost přípravku TRUND u dětí a dospívajících do 16 let nebyly u monoterapie ještě stanoveny. Nejsou k dispozici žádné údaje.

Přídatná terapie pro kojence ve věku 6-23 měsíců, děti (2-11 let) a dospívající (12-17 let) s hmotností nižší než 50 kg

Počáteční terapeutická dávka je 10 mg/kg dvakrát denně.

Podle klinické odpovědi a snášenlivosti lze dávku zvýšit až na 30 mg/kg dvakrát denně. Změna dávky by neměla překročit zvýšení nebo snížení o 10 mg/kg dvakrát denně každé 2 týdny. Měla by být použita nejnižší účinná dávka.Dávka u dětí s hmotností 50 kg a vyšší je stejná jako u dospělých.

Doporučená dávka pro kojence od 6 měsíců, děti a dospívající:

Hmotnost

Počáteční dávka :10 mg/kg dvakrát denně

Maximální dávka:30 mg/kg dvakrát denně

6 kg

(1)

60 mg (0,6 ml) dvakrát denně 180 mg (1,8 ml) dvakrát

denně

10 kg

(1)

100 mg (1 ml) dvakrát denně

300 mg (3 ml) dvakrát denně

15 kg

(1)

150 mg (1,5 ml) dvakrát denně

450 mg (4,5 ml) dvakrát denně

20 kg

(1)

200 mg (2 ml) dvakrát denně

600 mg (6 ml) dvakrát denně

25 kg

250 mg dvakrát denně

750 mg dvakrát denně

Od 50 kg

(2)

500 mg dvakrát denně

1500 mg dvakrát denně

(1) U dětí s hmotností 25 kg nebo méně by měla být přednostně léčba zahájena perorálním roztokem levetiracetamu 100 mg/ml.

(2) Dávka u dětí a dospívajících s hmotností od 50 kg je stejná jako u dospělých.

Přídatná terapie pro kojence ve věku 1 měsíc až méně než 6 měsíců

Počáteční terapeutická dávka je 7 mg/kg dvakrát denně.Podle klinické odpovědi a snášenlivosti lze dávku zvýšit až na 21 mg/kg dvakrát denně. Změna dávky by neměla překročit zvýšení nebo snížení o 7 mg/kg dvakrát denně každé dva týdny. Měla by být použita nejnižší účinná dávka.U kojenců by léčba měla být zahájena perorálním roztokem levetiracetamu 100 mg/ml.

Doporučená dávka pro kojence ve věku od 1 měsíce do méně než 6 měsíců:

Hmotnost

Počáteční dávka:

7 mg/kg dvakrát denně

Maximální dávka:

21 mg/kg dvakrát denně

4 kg

28 mg (0,3 ml) dvakrát denně

84 mg (0,85 ml) dvakrát denně

5 kg

35 mg (0,35 ml) dvakrát denně

105 mg (1,05 ml) dvakrát denně

7 kg

49 mg (0,5 ml) dvakrát denně

147 mg (1,5 ml) dvakrát denně

Jsou k dispozici tři velikosti balení:- 300 ml lahvička s 10 ml perorální stříkačkou (o obsahu až 1000 mg levetiracetamu)kalibrovanou po 0,25 ml (odpovídá 25 mg).Toto balení se předepisuje dětem ve věku od 4 let, dospívajícím a dospělým.- 150 ml lahvička s 3 ml perorální stříkačkou (o obsahu až 300 mg levetiracetamu) kalibrovanou po 0,1 ml (odpovídá 10 mg).Z důvodů zajištění přesnosti dávkování by toto balení mělo být předepisováno kojencům amalým dětem ve věku od 6 měsíců do méně než 4 let.- 150 ml lahvička s 1 ml perorální stříkačkou (o obsahu až 100 mg levetiracetamu) kalibrovanou po 0,05 ml (odpovídá 5 mg).Z důvodů zajištění přesnosti dávkování by toto balení mělo být předepisováno kojencům vevěku od 1 měsíce do méně než 6 měsíců.

Způsob podání

Perorální roztok se může rozředit ve sklenici vody nebo v dětské lahvi a může se užívat současně s jídlem nebo samostatně. Přípravek TRUND se dodává s kalibrovanou perorální stříkačkou, adaptérem na stříkačku a příbalovou informací s návodem k použití.Denní dávka se podává rozdělena do dvou stejných dávek.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, jiné deriváty pyrrolidonu nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Ukončení léčbyPokud je nutno ukončit léčbu levetiracetamem, doporučuje se na základě současné klinické praxe vysazovat jej postupně (tj. u dospělých a dospívajících s hmotností více než 50 kg: snižování o 500 mg dvakrát denně každé dva až čtyři týdny; u kojenců starších než 6 měsíců, u dětí a dospívajících s hmotností nižší než 50 kg: dávka by se měla snižovat nejvýše o 10 mg/kg dvakrát denně každé dva týdny; u kojenců (pod 6 měsíců): snížení dávky by nemělo překročit 7 mg/kg dvakrát denně každé 2 týdny).

Renální insuficiencePodávání levetiracetamu pacientům s poruchou renálních funkcí si může vyžádat úpravu dávky. U nemocných s těžkou poruchou funkce jater je vhodné před zvolením dávky provést zhodnocení renálních funkcí (viz bod 4.2).

SebevraždaU pacientů léčených antiepileptiky (včetně levetiracetamu) byly hlášeny případy sebevraždy, pokusu o sebevraždu, sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných studií s antiepileptiky prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a chování. Mechanismus vzniku tohoto rizika není znám.

Z tohoto důvodu by u pacientů měly být sledovány známky deprese a/nebo sebevražedných představ a chování a případně by měla být zvolena vhodná léčba. Pacientům (a jejich ošetřujícím osobám) by mělo být doporučeno, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u pacientů projeví známky deprese a/nebo sebevražedných představ či chování.

Pediatrická populaceDostupné údaje u dětí nenaznačují vliv na růst a pubertu. Avšak dlouhodobý účinek u dětí na učení, inteligenci, růst, endokrinní funkce, pubertu a plodnost zatím není znám.

Bezpečnost a účinnost levetiracetamu nebyly dostatečně ověřeny u dětí s epilepsií do 1 roku. Pouze 35 kojenců mladších než 1 rok s parciálními záchvaty se účastnilo klinických studií a znich pouze 13 bylo ve věku <6 měsíců.

Pomocné látkyTRUND 100 mg/ml perorální roztok obsahuje methylparaben (E218), který může vyvolat alergické reakce (pravděpodobně opožděné).TRUND 100 mg/ml perorální roztok obsahuje roztok maltitolu (E965); pacienti se vzácnou dědičnou poruchou intolerance fruktózy by jej neměli užívat.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

AntiepileptikaÚdaje z premarketingových klinických studií provedených u dospělých ukazují, že levetiracetam neovlivňuje sérové koncentrace již podávaných antiepileptik (fenytoin,karbamazepin, kyselina valproová, fenobarbital, lamotrigin, gabapentin a primidon) a že tatoantiepileptika neovlivňují farmakokinetiku levetiracetamu.

Stejně jako u dospělých není u dětí užívajících levetiracetam do dávky 60 mg/kg/den důkaz o klinicky významných interakcích léčivého přípravku.Retrospektivní hodnocení farmakokinetických interakcí u dětí a dospívajících s epilepsií (4-17 let) potvrdilo, že přídatná léčba perorálně užívaným levetiracetamem neovliňuje sérové koncentrace současně podávaného karbamazepinu a valproátu v ustáleném stavu. I když údaje naznačují, že antiepileptika indukující enzymy zvyšují clearance levetiracetamu u dětí o 20%, dávku není třeba upravovat.

ProbenecidBylo zjištěno, že probenecid (500 mg čtyřikrát denně), blokátor renální tubulární sekrece, inhibuje renální clearance primárního metabolitu, ne však levetiracetamu. Koncentrace uvedeného metabolitu však zůstává nízká. Lze očekávat, že ostatní léčivé přípravky vylučované aktivní tubulární sekrecí by také mohly snižovat renální clearance metabolitu. Účinek levetiracetamu na probenecid nebyl studován a účinek levetiracetamu na další aktivně vylučované léčivé přípravky, např. NSA sulfonamidy a methotrexát, není znám.

Perorální kontraceptiva a jiné farmakokinetické interakceLevetiracetam v dávce 1 000 mg denně neměl vliv na farmakokinetiku perorálních kontraceptiv (ethinylestradiol a levonorgestrel); endokrinní parametry (luteinizační hormon a progesteron) se nezměnily. Levetiracetam v dávce 2 000 mg denně neměl vliv na farmakokinetiku digoxinu ani warfarinu. Protrombinové časy se nezměnily. Současné podávání digoxinu, perorálních kontraceptiv ani warfarinu neovlivnilo farmakokinetiku levetiracetamu.

AntacidaNejsou k dispozici žádné údaje o vlivu antacid na vstřebávání levetiracetamu.

Jídlo a alkoholRozsah vstřebávání levetiracetamu nebyl jídlem ovlivněn, ale rychlost vstřebávání se mírně snížila. Nejsou k dispozici žádné údaje o interakci levetiracetamu s alkoholem.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

TěhotenstvíDostatečné údaje o podávání levetiracetamu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.

Podávání přípravku TRUND se v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje, pokud to není nezbytně nutné.Fyziologické změny během gravidity mohou stejně jako u jiných antiepileptik ovlivnit koncentraci levetiracetamu. Během gravidity byly zaznamenány případy snížené koncentrace levetiracetamu v plazmě. K výraznějšímu poklesu docházelo během třetího trimestru gravidity (v tomto období byla koncentrace levetiracetamu v plazmě snížena až o 60% proti výchozí koncentraci před začátkem gravidity). Proto je třeba při léčbě levetiracetamem zajistit v průběhu gravidity vhodný klinický postup. Vysazení antiepileptické léčby může vést k exacerbaci onemocnění, které může poškodit matku i plod.

KojeníLevetiracetam se vylučuje do mateřského mléka. Proto se kojení nedoporučuje. Pokud však je léčba levetiracetamem během kojení nezbytná, je třeba vzhledem k významu kojení zvážit poměr rizika a přínosu léčby.

FertilitaVe studiích na zvířatech nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu (viz bod 5.3). Nejsou k dispozici žádné údaje z klinické praxe, potenciální riziko u člověka není známo.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.Vzhledem k možné rozdílné individuální citlivosti mohou někteří pacienti pociťovat somnolenci nebo jiné příznaky související s centrálním nervovým systémem, a to zejména na začátku léčby nebo po zvýšení dávky. Proto se u těchto pacientů doporučuje opatrnost při provádění náročnějších aktivit, např. řízení vozidel nebo obsluhování strojů. Pacientům se nedoporučuje řídit nebo obsluhovat stroje, dokud se nezjistí, že jejich schopnost vykonávat tyto činnosti není negativně ovlivněna.

4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Profil nežádoucích účinků uvedený níže je založen na analýze souhrnných placebem kontrolovaných klinických studií ve všech studovaných indikacích s celkem 3 146 pacienty léčenými levetiracetamem. Tyto údaje pocházejí z používání levetiracetamu v otevřených prodloužených studiích i ze zkušeností po uvedení přípravku na trh. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly nazofaryngitida, somnolence, bolest hlavy, únava a závratě. Bezpečnostní profil levetiracetamu je podobný ve všech věkových skupinách (dospělí i pediatričtí pacienti) a ve všech schválených indikacích epilepsie.Protože intravenóznímu podání levetiracetamu bylo vystaveno omezené množství subjektů a protože perorální a intravenózní lékové formy jsou bioekvivalentní, bude se informace o bezpečnosti intravenózního levetiracetamu opírat o informaci o bezpečnosti levetiracetamu k perorálnímu užití.

Seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií (u dospělých, dospívajících, dětí i kojenců >1měsíc) a z postmarketingových zkušeností jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů a podle frekvence. Pro klinické studie je frekvence definována takto: velmi časté: (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000),

MedDRA TOS

Frekvence

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Infekce a infestace

nazofaryngitida

infekce

Poruchy krve alymfatickéhosystému

trombocytopenieleukopenie

(1)

pancytopenie

(1,2)

neutropenie

(1)

Poruchymetabolismu avýživy

anorexie

snížení tělesnéhmotnosti

(1),

zvýšení tělesné hmotnosti

Psychiatricképoruchy

deprese, hostilita/agresivitaanxieta

(1),

insomnie,nervozita/podrážděnost

sebevražedný pokus

(1),

sebevražednépředstavy

(1),

psychotická porucha

(1),

abnormální chování

(1),

halucinace

(1),

hněv

(1),

stav zmatenosti

(1),

panická ataka,citová labilita/výkyvynálady, agitovanost

dokonanásebevražda

(1),

poruchyosobnosti,abnormálnímyšlení

Poruchynervovéhosystému

somnolence,bolest hlavy

konvulze, porucharovnováhy, závratě, letargie, třes

amnézie, poruchapaměti, poruchykoordinace/ataxie,parestezie

(1),

poruchypozornosti

(1)

choreoatetóza

(1),

dyskineze

(1),

hyperkineze

Poruchy oka

diplopie, rozostřené vidění

Poruchy ucha alabyrintu

vertigo

Respirační, hrudnía mediastinálníporuchy

kašel

Gastrointestinálníporuchy

bolesti břicha,průjem, dyspepsie,zvracení, nevolnost,

pankreatitida

(1)

Poruchy jater ažlučových cest

abnormální výsledkyjaterních funkčních testů

(1)

jaterní selhání

(1)

hepatitida

(1)

Poruchy kůže apodkožní tkáně

vyrážka

alopecie

(1),

ekzém,pruritus

toxickáepidermálnínekrolýza

(1),

Stevens-Johnsonův

Popis vybraných nežádoucích účinků

Riziko anorexie je vyšší při současném podávání levetiracetamu a topimarátu.V několika případech alopecie byla po vysazení levetiracetamu pozorována spontánní úprava stavu. V některých případech pancytopenie byl zjištěn útlum kostní dřeně.

Pediatrická populace

U pacientů ve věku 1 měsíc až méně než 4 roky bylo celkem 190 pacientů léčeno levetiracetamem v placebem kontrolovaných a otevřených prodloužených studiích. Šedesát (60) z těchto pacientů bylo léčeno levetiracetamem v placebem kontrolovaných studiích. U pacientů ve věku 4-16 let bylo celkem 645 pacientů léčeno levetiracetamem v placebem kontrolovaných a otevřených prodloužených studiích. 233 těchto pacientů bylo léčeno levetiracetamem v placebem kontrolovaných studiích. V obou těchto pediatrických skupinách jsou tyto údaje doplněny o zkušenosti po uvedení levetiracetamu na trh.

Profil nežádoucích účinků levetiracetamu je obecně podobný ve všech věkových skupinách a ve všech schválených indikacích epilepsie. Výsledky bezpečnosti u pediatrických pacientů v placebem kontrolovaných klinických studiích byly konzistentní s bezpečnostním profilem levetiracetamu u dospělých, s výjimkou behaviorálních a psychiatrických nežádoucích účinků, které byly častější u dětí než u dospělých. U dětí a dospívajících ve věku 4-16 let byly zvracení (velmi časté, 11,2%), agitovanost (časté, 3,4%), výkyvy nálady (časté, 2,1%), citová labilita (časté, 1,7%), agresivita (časté, 8,2%), abnormální chování (časté, 5,6%) a letargie (časté, 3,9%) hlášeny častěji než u ostatních věkových skupin nebo v celkovém bezpečnostním profilu. U kojenců a dětí ve věku 1 měsíc až méně než 4 roky byly podrážděnost (velmi časté, 11,7%) poruchy koordinace (časté, 3,3%) hlášeny častěji než u ostatních věkových skupin nebo v celkovém bezpečnostním profilu.

Dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná bezpečnostní pediatrická studie s uspořádáním pro hodnocení non-inferiority sledovala kognitivní a neuropsychologické účinky levetiracetamu u 4-16letých dětí trpících parciálními záchvaty. Ze studie vyplývá, že v populaci splňující podmínky protokolu („per-protocol“ populace) se levetiracetam neodlišoval (nebyl horší) od placeba s ohledem na změnu od výchozího stavu ve složeném skóre k hodnocení paměti Leiter-R zahrnujícím pozornost a paměť (Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score). Výsledky týkající se chování a emočního fungování naznačovaly u pacientů léčených levetiracetamem zhoršení, pokud jde o agresivní chování, což bylo měřeno standardizovaným a systematickým způsobem za použití ověřeného nástroje (CBCL -

syndrom

(1),

multiformníerytém

(1)

Poruchy svalové a kosterní soustavy apojivové tkáně

svalová slabost,myalgie

Celkové poruchy a reakce v místěaplikace

astenie/únava

Poranění, otravy a procedurálníkomplikace

poranění

(1)

Nežádoucí účinky hlášené po uvedení na trh.

(2)

V některých případech byl hlášený útlum kostní dřeně.

Achenbach Child Behavior Checklist). Avšak u jedinců, kteří užívali levetiracetam v dlouhodobé otevřené následné studii, nedošlo v průměru ke zhoršení chování a emočního fungování; zejména měřítka agresivního chování nebyla horší oproti výchozímu stavu.

4.9 Předávkování

Symptomy

Při předávkování levetiracetamem byla pozorována somnolence, agitovanost, agresivita, poruchy vědomí, respirační útlum a kóma.

Léčba předávkováníPo akutním předávkování je třeba žaludek vyprázdnit výplachem nebo vyvoláním zvracení. Žádné specifické antidotum levetiracetamu není k dispozici. Léčba předávkování je symptomatická a může zahrnovat i hemodialýzu. Účinnost vylučování levetiracetamu dialýzou je 60% a primárního metabolitu 74%.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX14

Léčivá látka, levetiracetam, je pyrrolidonový derivát (S-enantiomer α-etyl-2-oxo-1-pyrrolidin acetamidu), chemicky nesouvisející s léčivými látkami obsaženými v současných antiepileptických přípravcích.

Mechanismus účinku

Mechanismus účinku levetiracetamu stále ještě není plně objasněn, zdá se však, že je odlišný od ostatních v současnosti užívaných antiepileptik. Pokusy in vitro a in vivo nasvědčují tomu, že levetiracetam nemění ani základní charakteristiky buněk ani normální přenos nervových vzruchů. In vitro studie ukazují, že levetiracetam ovlivňuje hladinu Ca2+ v neuronech částečnou inhibicí kalciových kanálů typu N a snížením uvolňování Ca2+ z intraneuronálních zásob. Levetiracetam navíc částečně antagonizuje snížení aktivity GABA- a glycinových kanálů způsobené zinkem a beta- karboliny. Mimo to se levetiracetam v in vitro studiích váže na specifické vazebné místo v mozkové tkáni hlodavců. Specifickým vazebným místem je synaptický vezikulární protein 2A, který je považován za součást procesů fúze vezikulů a exocytózy neurotransmiterů. Levetiracetam a jeho analogy mají různou afinitu k vazbě na synaptický vezikulární protein 2A. Afinita k vazbě na synaptický vezikulární protein 2A koreluje s jejich potencí k zábraně vzniku záchvatů v audiogenních modelech epilepsie u myší. Uvedené nálezy naznačují, že interakce mezi levetiracetamem a synaptickým vezikulárním proteinem 2A by mohla přispívat k jeho antiepileptickému účinku.

Farmakodynamické účinky

Levetiracetam poskytuje ochranu před záchvaty ve velkém počtu zvířecích modelů parciálních a primárně generalizovaných záchvatů, aniž by měl pro-konvulzivní účinky. Primární metabolit je neaktivní. U lidí potvrdila aktivita při parciální i generalizované epilepsii (epileptiformní výboj/fotoparoxysmální odpověď) široké spektrum preklinicky stanoveného farmakologického profilu levetiracetamu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Přídatná léčba parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u dospělých, dospívajících, dětí a kojenců ve věku od 1 měsíce s epilepsií

Účinnost levetiracetamu u dospělých byla prokázána ve 3 dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích v denní dávce 1 000 mg, 2 000 mg nebo 3 000 mg rozdělené do dvou dílčích dávek. Léčba trvala až 18 týdnů. V analýze sdružených dat bylo procento pacientů, kteří dosáhli snížení frekvence parciálních záchvatů za týden o 50% a více proti počátečnímu stavu při stabilní dávce (12/14 týdnů) 27,7%, 31,6% a 41,3% u pacientů s 1 000 mg, 2 000 mg resp. 3 000 mg levetiracetamu a 12,6% u placeba.

Pediatrická populace

U dětí (ve věku 4-16 let) byla účinnost levetiracetamu prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii, do které bylo zařazeno 198 pacientů s trváním léčby 14 týdnů. V této studii byl levetiracetam užíván ve fixní dávce 60 mg/kg/den rozdělené do dvou dílčích dávek. 44,6% pacientů léčených levetiracetamem a 19,6% pacientů s placebem dosáhlo snížení frekvence parciálních záchvatů za týden proti počátečnímu stavu o 50% a více. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 11,4% pacientů bez záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 7,2% pacientů bylo bez záchvatů po dobu alespoň 1 roku.

U dětí (ve věku 1 měsíc až méně než 4 roky) byla účinnost levetiracetamu stanovena ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii, která zahrnovala 116 pacientů a léčba trvala 5 dní. V této studii dostávali pacienti denní dávku 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg nebo 50 mg/kg perorálního roztoku na základě titračního rozpisu podle věku. V této studii byla použita dávka 20 mg/kg/den titrovaná do 40 mg/kg/den pro kojence ve věku jeden měsíc až méně než 6 měsíců, a dávka 25 mg/kg/den titrovaná do 50 mg/kg/den pro děti ve věku 6 měsíců až méně než 4 roky. Celková denní dávka byla podávána rozděleně ve dvou dílčích dávkách.

Primárním měřítkem účinnosti byl podíl pacientů odpovídajících na léčbu (frekvence respondérů, tj. procento pacientů s ≥50% poklesem průměrné denní frekvence parciálních záchvatů od výchozího stavu), který byl hodnocen zaslepeně centrálním hodnotitelem prostřednictvím 48hodinového video EEG záznamu. Do analýzy účinnosti bylo zahrnuto 109 pacientů, kteří měli nejméně 24 hodin video EEG záznamu v obou obdobích, výchozím i hodnoceném. 43,6% pacientů léčených levetiracetamem a 19,6% pacientů léčených placebem bylo považováno za respondéry. Výsledky se shodují napříč věkovými skupinami. S pokračující dlouhodobou léčbou bylo 8,6% pacientů bez záchvatů nejméně po dobu 6 měsíců a 7,8% bylo bez záchvatů nejméně 1 rok.

Monoterapie při léčbě parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u pacientů od 16 let s nově diagnostikovanou epilepsií.

Účinnost levetiracetamu v monoterapii byla prokázána v dvojitě zaslepeném paralelním porovnání non-inferiority s karbamazepinem s řízeným uvolňováním u 576 pacientů s nově nebo nedávno diagnostikovanou epilepsií od 16 let. U pacientů musely být přítomny pouze spontánní parciální záchvaty nebo generalizované tonicko-klonické záchvaty. Pacienti byli randomizováni k užívání karbamazepinu s řízeným uvolňováním v dávce 400-1 200 mg/den nebo levetiracetamu v dávce 1 000- 3 000 mg/den po dobu až 121 týdnů v závislosti na terapeutické odpovědi. Bez záchvatů po dobu 6 měsíců bylo 73,0% pacientů s levetiracetamem a 72,8% pacientů s karbamazepinem s řízeným uvolňováním; korigovaný absolutní rozdíl mezi léčbami byl 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). Více než polovina pacientů byla bez záchvatů po dobu 12 měsíců (56,6% a 58,5% pacientů s levetiracetamem resp. karbamazepinem s řízeným uvolňováním).

Ve studii odrážející klinickou praxi mohla být vysazena souběžná antiepileptická medikace u části pacientů, kteří odpověděli na přídatnou léčbu levetiracetamem (36 dospělých pacientů z 69).

Přídatná léčba myoklonických záchvatů u juvenilní myoklonické epilepsie u dospělých a dospívajících od 12 let.

Účinnost levetiracetamu byla prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii trvající 16 týdnů u pacientů od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií s myoklonickými záchvaty u různých syndromů. Většina pacientů trpěla juvenilní myoklonickou epilepsií.V této studii byl levetiracetam užíván v dávce 3 000 mg/den rozdělené do dvou denních dávek. 58,3% pacientů léčených levetiracetamem a 23,3% pacientů s placebem dosáhlo snížení počtu dnů s myoklonickým záchvatem za týden alespoň o 50%. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 28,6% pacientů bez myoklonických záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 21,0% pacientů bylo bez myoklonických záchvatů po dobu alespoň 1 roku.

Přídatná léčba primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií.

Účinnost levetiracetamu byla prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii trvající 24 týdnů, která zahrnovala dospělé, dospívající a omezený počet dětí trpících idiopatickou generalizovanou epilepsií s primárně generalizovanými tonicko klonickými záchvaty (PGTC) u různých syndromů (juvenilní myoklonická epilepsie, juvenilní epilepsie s absencemi, dětská epilepsie s absencemi nebo epilepsie s generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty po probuzení). V této studii byl levetiracetam užíván v dávce 3 000 mg/den u dospělých a dospívajících nebo 60 mg/kg/den u dětí rozdělené do dvou denních dávek.72,2% pacientů léčených levetiracetamem a 45,2% pacientů s placebem dosáhlo snížení frekvence primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů za týden o 50% a více. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 47,4% pacientů bez tonicko-klonických záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 31,5% pacientů bylo bez tonicko-klonických záchvatů po dobu alespoň 1 roku.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Levetiracetam je vysoce rozpustná látka s vysokou schopností průniku. Farmakokinetický profil je lineární s nízkou intra- a interindividuální variabilitou. Při opakovaném podávání nedochází ke změně clearance. K dispozici nejsou žádné důkazy o větší variabilitě mezi pohlavími, rasami ani cirkadiánní variabilitě. Farmakokinetický profil u zdravých dobrovolníků a pacientů s epilepsií je srovnatelný.

Vzhledem k úplnému a lineárnímu vstřebávání lze plazmatické hladiny předvídat na základě perorální dávky levetiracetamu, vyjádřené v mg/kg tělesné hmotnosti. Plazmatické hladiny levetiracetamu tedy není nutno monitorovat.

Byla prokázána významná korelace mezi plazmatickou koncentrací a koncentrací ve slinách u dětí i dospělých (poměr koncentrace ve slinách/ koncentrace v plazmě se pohybují v rozmezí 1-1,7 pro tablety a 4 hodiny po podání i pro perorální roztok).

Dospělí a dospívající

Vstřebávání

Levetiracetam se po perorálním podání rychle vstřebává. Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání se blíží 100%.Maximální plazmatické koncentrace (Cmax) jsou dosaženy 1,3 hodiny po podání dávky. Ustáleného stavu se dosahuje po dvou dnech při dávkovacím režimu dvakrát denně.Maximálních koncentrací (Cmax) ve výši 31 µg/ml se běžně dosahuje po jednorázové dávce 1 000 mg a 43 µg/ml po opakované dávce 1 000 mg dvakrát denně.Rozsah vstřebávání nezávisí na dávce a není ovlivněn příjmem potravy.

Distribuce

Žádné údaje o distribuci v tkáních u člověka nejsou k dispozici.Ani levetiracetam ani jeho primární metabolit se ve významné míře nevážou na bílkoviny krevní plazmy (<10%). Distribuční objem levetiracetamu je přibližně 0,5-0,7 l/kg, což je hodnota blízká celkovému objemu vody v organismu.

Biotransformace

Levetiracetam není v lidském organismu výrazně metabolizován. Hlavní metabolickou cestou (24% dávky) je enzymatická hydrolýza acetamidové skupiny. Izoenzymy jaterního cytochromu P450 nepodporují vznik primárního metabolitu ucb L057. Hydrolýza acetamidové skupiny byla zjištěna v řadě různých tkání včetně krvinek. Metabolit ucb L057 je farmakologicky neaktivní.

Byly zjištěny i dva méně významné metabolity. Jeden byl získán hydroxylací pyrrolidonového jádra (1,6% dávky) a druhý otevřením pyrrolidonového kruhu (0,9% dávky). Další neidentifikované složky představovaly pouze 0,6% dávky.

In vivo nebyla zjištěna žádná enantiomerová interkonverze u levetiracetamu ani u jeho primárního metabolitu.

In vitro bylo zjištěno, že levetiracetam a jeho primární metabolit neinhibují hlavní izoformy jaterního cytochromu P450 u člověka (CYP34A, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 1A2), aktivitu glukuronyltransferázy (UGT1A1 a UGT1A6) ani epoxidové hydroxylázy. Levetiracetam in vitro navíc neovlivňuje glukuronidaci kyseliny valproové.V kulturách lidských hepatocytů měl levetiracetam minimální nebo žádný účinek na CYP1A2, SULT1E1 nebo UGT1A1. Levetiracetam způsoboval mírnou indukci CYP2B6 a CYP3A4. In vitro a in vivo údaje o interakci s perorálními kontraceptivy, digoxinem a warfarinem neukazují, že by in vivo se docházelo k významné indukci enzymů. Proto je interakce levetiracetamu s jinými látkami nepravděpodobná.

Vylučování

Plazmatický poločas u dospělých byl 7±1 hodin a nelišil se podle dávky, způsobu podání ani při opakované aplikaci. Průměrná celková systémová clearance byla 0,96 ml/min/kg.

Hlavní cestou exkrece byla moč, kterou se vylučovalo průměrně 95% dávky (přibližně 93% dávky se vyloučilo do 48 hodin). Stolicí se vyloučilo pouze 0,3% dávky.Kumulativní vylučování levetiracetamu močí během prvních 48 hodin dosáhla 66% dávky; v případě jeho primárního metabolitu 24% dávky.Renální clearance levetiracetamu je 0,6 ml/min/kg, pro ucb L057 4,2 ml/min/kg, což ukazuje, že levetiracetam se vylučuje glomerulární filtrací s následnou tubulární reabsorpcí a že primární metabolit se kromě glomerulární filtrace vylučuje i aktivní tubulární sekrecí.Vylučování levetiracetamu koreluje s clearance kreatininu.

Starší pacienti

U starších pacientů je eliminační poločas prodloužený přibližně o 40% (10 až 11 hodin). To souvisí se snížením renálních funkcí u této populace (viz bod 4.2).

Porucha renálních funkcí

Zdánlivá systémová clearance levetiracetamu a jeho primárního metabolitu koreluje s clearance kreatininu. Proto se u nemocných se středně závažnou a závažnou renální poruchou doporučuje upravit udržovací denní dávku levetiracetamu podle clearance kreatininu (viz bod 4.2).

U anurických dospělých jedinců s terminálním renálním selháním byl poločas mezi dialýzami přibližně 25 hodin a během dialýzy přibližně 3,1 hodin.Frakční vylučování levetiracetamu během typické 4hodinové dialýzy činilo 51%.

Porucha funkce jater

U jedinců s mírnou a středně závažnou poruchou funkce jater nedocházelo k žádné významné změně clearance levetiracetamu. U většiny jedinců se závažnou poruchou funkce jater byla clearance levetiracetamu snížena o více než 50% v důsledku současné poruchy renální funkce (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Děti (4 až 12 let)

Po perorálním podání jedné dávky (20 mg/kg) dětem s epilepsií (6-12 let) byl poločas levetiracetamu 6,0 hodin. Zdánlivá systémová clearance byla přibližně o 30% vyšší než u dospělých s epilepsií.

Po podání opakovaných dávek (20-60 mg/kg/den) dětem s epilepsií (4-12 let) byl levetiracetam rychle absorbován. Maximální plazmatické koncentrace bylo dosaženo 0,5 až 1,0 hodinu po podání. Bylo pozorováno lineární a dávce úměrné zvýšení maximální plazmatické koncentrace a plochy pod křivkou. Eliminační poločas byl přibližně 5 hodin. Zdánlivá tělesná clearance byla 1,1 ml/min/kg.

Kojenci a děti (1 měsíc – 4 roky)

Po jednorázovém podání (20 mg/kg) perorálního roztoku 100 mg/ml dětem s epilepsií (1 měsíc – 4 roky) byl levetiracetam rychle absorbován a maximální plazmatická koncentrace byla pozorována přibližně 1 hodinu po podání. Farmakokinetické výsledky ukazují, že eliminační poločas je u dětí kratší (5,3 hodiny) než u dospělých (7,2 hodiny) a že zdánlivá tělesná clearance je u dětí rychlejší (1,5 ml/min/kg) než u dospělých (0,96 ml/min/kg).

V analýze populační farmakokinetiky provedené u pacientů ve věku od 1 měsíce do 16 let korelovala tělesná hmotnost významně se zdánlivou clearance (clearance narůstala se zvýšením tělesné hmotnosti), a se zdánlivým distribučním objemem. Na oba parametry měl vliv také věk. Tento účinek byl výraznější u mladších dětí, ustupoval se zvyšujícím se věkem a kolem 4 let věku se stal zanedbatelným.

V obou analýzách populační farmakokinetiky došlo k asi 20% zvýšení zdánlivé clearance levetiracetamu, když byl levetiracetam podáván spolu s antiepileptiky, které indukují tvorbu enzymů.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity a karcinogenity nenaznačují žádné zvláštní riziko pro člověka.Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, ale byly zjištěny u potkanů a v menší míře u myší, při expozici podobným hladinám jako u člověka a s potenciálním významem pro použití v klinické praxi, byly jaterní změny naznačující adaptivní odpověď, jako je zvýšená hmotnost a centrilobulární hypertrofie, infiltrace tuku a zvýšená hladina jaterních enzymů v plazmě.

U potkanů nebyly v dávkách až 1800 mg/kg/den (6násobek maximální doporučené denní dávky u lidí v přepočtu na mg/m

2 nebo expozici) pozorovány žádné nežádoucí účinky na

fertilitu samců ani samic u rodičů a první generace potomků.

Dvě studie embryo-fetálního vývoje (EFV studie) byly provedeny u potkanů s dávkami 400, 1 200 a 3 600 mg/kg/den. Při dávce 3 600 mg/kg/den došlo pouze v jedné z těchto dvou EFV studií k nepatrnému snížení fetální hmotnosti, spojenému s hraničním nárůstem počtu kostních variant/menších anomálií. Nedošlo k žádnému ovlivnění embryomortality ani ke zvýšení výskytu malformací. NOAEL (hladina bez pozorovaných nežádoucích účinků) byla 3 600 mg/kg/den pro březí samice potkanů (12násobek maximální doporučené denní dávky u lidí při přepočtu na mg/m

2) a 1 200 mg/kg/den pro plody.

Čtyři studie embryo-fetálního vývoje byly provedeny u králíků s dávkami 200, 600, 800, 1 200 a 1 800 mg/kg/den. Dávka 1 800 mg/kg/den vedla ke značné toxicitě u samic-matek a ke snížení fetální hmotnosti, spojenému se zvýšeným výskytem plodů s kardio-vaskulárními/kosterními anomáliemi. NOAEL byla < 200 mg/kg/den pro samice-matky a 200 mg/kg/den pro plody (odpovídá maximální doporučené denní dávce u lidí při přepočtu na mg/m

2).

Studie perinatálního a postnatálního vývoje byla provedena u potkanů s dávkami levetiracetamu 70, 350 a 1 800 mg/kg/den. NOAEL byla ≥1 800 mg/kg/den pro samice F0, stejně jako pro přežití, růst a vývoj mláďat F1 až do odstavení (6násobek maximální doporučené denní dávky u lidí při přepočtu na mg/m

2).

Studie s novorozenci a mláďaty zvířat neukázaly u psů a potkanů žádné nežádoucí účinky na standardní výsledky vývoje a maturace v dávkách do 1 800 mg/kg/den (6-17násobek maximální doporučené denní dávky u lidí při přepočtu na mg/m

2).

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

natrium-citrát (pro úpravu pH)monohydrát kyseliny citronové (pro úpravu pH)methylparaben (E218)glycerol (E422)draselná sůl acesulfamu (E950)roztok maltitolu (E965)malinové aromačištěná voda

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

2 roky.Po prvním otevření: 4 měsíce.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním vnitřním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5

Druh obalu a velikost balení

TRUND 300 ml roztok jako jantarová (žluto-hnědá) skleněná lahvička (typ III) s bílým dětským bezpečnostním uzávěrem (polypropylen) v papírové krabičce s 10 ml kalibrovanou perorální stříkačkou (polypropylen, polyethylen), adaptérem na stříkačku (polyethylen) a příbalovou informací.TRUND 150 ml roztok jako jantarová (žluto-hnědá) skleněná lahvička (typ III) s bílým dětským bezpečnostním uzávěrem (polypropylen) v papírové krabičce s 3 ml kalibrovanou perorální stříkačkou (polypropylen, polyethylen), adaptérem na stříkačku (polyethylen) a příbalovou informací.TRUND 150 ml roztok jako jantarová (žluto-hnědá) skleněná lahvička (typ III) s bílým dětským bezpečnostním uzávěrem (polypropylen) v papírové krabičce s 1 ml kalibrovanou perorální stříkačkou (polypropylen, polyethylen), adaptérem na stříkačku (polyethylen) a příbalovou informací.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní požadavky na likvidaci

Žádné zvláštní požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, 140 78, Praha 4, Česká republika

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

TRUND 100 mg/ml perorální roztok: 21/777/11-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

30.11.2011

10.

DATUM REVIZE TEXTU

12.10.2012

1

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKULahvička

TRUND 100 mg/ml perorální roztoklevetiracetamum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

Jeden ml obsahuje 100 mg levetiracetamu.

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje methylparaben (E218) a roztok maltitolu (E965). Více údajů viz příbalová informace.

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH

Perorální roztok

150 ml perorálního roztoku s 3 ml stříkačkou a adaptérem150 ml perorálního roztoku s 1 ml stříkačkou a adaptérem300 ml perorálního roztoku s 10 ml stříkačkou a adaptérem

5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Perorální podání.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁNMIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

EXP:Nepoužívejte po uplynutí 4 měsíců od prvního otevření lahvičky.

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

2

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮNEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Praha , Česká republika

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

21/777/11-C

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

TRUND 100mg/ml perorální roztok