Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls222656/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

TROZEL 2,5 mg potahované tablety

letrozolum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1.

Co je přípravek Trozel 2,5 mg a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Trozel 2,5 mg užívat

3.

Jak se přípravek Trozel 2,5 mg užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5

Jak přípravek Trozel 2,5 mg uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK TROZEL 2,5 MG A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Přípravek Trozel obsahuje léčivou látku zvanou letrozol. Letrozol patří mezi skupinu léčiv zvanou inhibitory aromatázy. Léčiva této skupiny slouží k hormonální (endokrinní) léčbě rakoviny prsu.

Přípravek Trozel se používá v těchto případech:

-

jako první léčba k prevenci recidivy rakoviny prsu po operaci prsu nebo po předcházejícím

pětiletém užívání tamoxifenu

-

k prevenci rozšíření prsního nádoru do ostatních částí těla u pacientek trpících pokročilým

stadiem onemocnění.

Přípravek Trozel má být používán pouze k léčbě rakoviny prsu s pozitivním nálezem receptorů estrogenu a výhradně u žen po menopauze (ženy, které už nemají menstruaci).

Růst prsního nádoru je často podporován estrogeny, což jsou ženské pohlavní hormony. Přípravek Trozel snižuje množství estrogenu v těle tím, že blokuje enzym (aromatázu) podílející se na tvorběestrogenů. Následkem toho se zpomaluje nebo zastavuje růst nádorových buněk a/nebo jejich šíření do jiných částí těla.

Přípravek Trozel má být užíván pouze pod přísným lékařským dohledem. Váš lékař bude sledovat průběh Vašeho onemocnění, aby zjistil, zda léčba má žádaný účinek. Přípravek Trozel může způsobit řídnutí nebo poškození kostí (osteoporózu) tím, že snižuje hladinu estrogenů ve Vašem těle (viz oddíl 4 – Možné vedlejší účinky). Lékař se může proto rozhodnout, že Vám změří hustotu kostí před léčbou, během léčby a po jejím skončení. Máte-li jakékoli otázky týkající se toho, jak přípravek Trozel působí nebo proč Vám byl tento lék předepsán, zeptejte se svého lékaře.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK TROZEL 2,5 MG UŽÍVAT

Řiďte se přesně pokyny svého lékaře. Mohou se lišit od obecných informací v tomto letáku.

Neužívejte přípravek Trozel:

-

jestliže jste alergická (přecitlivělá) na letrozol nebo kteroukoli jinou složku přípravku Trozeluvedenou v oddílu 6)

-

pokud u Vás ještě neskončil menstruační cyklus (ještě nejste po menopauze)

-

jste-li těhotná

-

jestliže kojíte

Pokud se Vás týká některá z výše uvedených podmínek, sdělte to, prosím, svému lékaři předtím, než začnete užívat přípravek Trozel.

Zvláštní opatrnosti při užívání přípravku Trozel 2,5 mg je zapotřebí:

-

trpíte-li závažným onemocněním ledvin

-

trpíte-li závažným onemocněním jater

-

máte-li osteoporózu nebo zlomeniny kostí v anamnéze

Pokud se Vás týká některá z výše uvedených podmínek, sdělte to, prosím, svému lékaři. Lékař to vezme v úvahu během léčby přípravkem Trozel.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky

Prosím, informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte nebo jste užívala v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Děti a dospívající (mladší 18 let)

Přípravek Trozel nesmějí užívat děti nebo dospívající.

Starší pacientky (65 a více let)

Přípravek Trozel mohou užívat lidé ve věku 65 let a starší. Dávka je pro ně stejná jako pro ostatní.

Užívání přípravku Trozel s jídlem a pitím

Přípravek Trozel může být užíván s jídlem a pitím nebo bez něj.

Těhotenství a kojení

Přípravek Trozel nesmíte užívat, jestliže jste těhotná nebo kojíte, neboť by mohly uškodit Vašemu dítěti. Pokud jste těhotná nebo právě v této době kojíte, informujte o tom svého lékaře dříve, než začnete užívat přípravek Trozel.Jelikož přípravek Trozel se doporučuje užívat pouze ženám po menopauze, omezení pro těhotné a kojící ženy se Vás s největší pravděpodobností týkat nebude. Pokud jste však krátce po menopauze nebo pokud jste v perimenopauze (období kolem menopauzy), pak s Vámi Váš lékař bude hovořit o nutnosti provedení těhotenského testu před léčbou přípravkem Trozel a o antikoncepci, protože u Vásexistuje možnost otěhotnění.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Pokud pociťujete závratě, únavu, ospalost nebo se celkově necítíte dobře, neřiďte dopravní prostředky a neobsluhujte stroje, dokud se nebudete cítit opět normálně.

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK TROZEL 2,5 MG UŽÍVÁ

Užívejte přípravek Trozel vždy přesně tak, jak Vám předepsal Váš lékař. Nejste-li si jistá, zeptejte se Vašeho lékaře nebo lékárníka.

Dávkování

Obvyklá dávka je jedna tableta jednou denně. Budete-li užívat přípravek Trozel vždy ve stejnou denní dobu, snadněji si zapamatujete, kdy je čas si vzít tabletu.

Způsob podávání

Tablety je třeba polykat celé a zapíjet sklenicí vody nebo jiné tekutiny.

Doba trvání léčby

Užívejte přípravek Trozel každý den tak dlouho, jak Vám poradil Váš lékař. Možná ho budete muset užívat po dobu několika měsíců nebo dokonce let. Máte-li jakékoli otázky o tom, jak dlouho máte pokračovat v užívání přípravku Trozel, poraďte se s lékařem.

Jestliže jste užila více přípravku Trozel, než jste měla:

Jestliže jste užila příliš mnoho přípravku Trozel, anebo jestliže někdo jiný omylem požije Vaše tablety, okamžitě vyhledejte lékaře nebo nemocnici. Ukažte jim balení s tabletami. Možná bude nutná lékařská péče.

Jestliže jste zapomněla užít přípravek Trozel:

-

Jestliže je to již téměř v době, kdy byste měla užít další dávku (např. zbývají 2 nebo 3 hodiny),

vynecháte zameškanou dávku a vezměte si následující dávku v obvyklé době.

-

V ostatních případech užijte dávku, jakmile si vzpomenete, a poté si vezměte další tabletu

v obvyklé době.

-

Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradila vynechanou tabletu.

Jestliže jste přestala užívat přípravek Trozel:

Nepřestávejte užívat přípravek Trozel, pokud Vám lékař neřekne. Viz též odstavec „Doba trvání léčby“.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Trozel nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Většina nežádoucích účinků je mírná až středně závažná a obvykle odezní po několika dnech až týdnech léčby. Některé z těchto nežádoucích účinků, jako jsou návaly horka, vypadávání vlasů nebo krvácení z pochvy mohou být důsledkem nedostatku estrogenů ve Vašem těle. Neznepokojujte se tímto seznamem možných vedlejších účinků. Je možné, že nepocítíte žádný z nich.

Závažné vedlejší účinky

Následující nežádoucí účinky jsou vzácné nebo méně časté (tj. objeví se u nejméně 1 ze 100 léčených pacientek), ale zato vyžadují okamžitou lékařskou péči:

-

slabost

-

paralýza

-

ztráta citu v ruce nebo v noze nebo v jakékoli jiné části těla

-

ztráta koordinace

-

nevolnost (nutkání na zvracení)

-

obtíže při mluvení nebo dýchání (znaky onemocnění mozku, např. mrtvice)

-

náhlá svíravá bolest hrudníku (znak onemocnění srdce)

-

dýchací obtíže

-

bolest hrudníku

-

mdloba

-

rychlý srdeční tep

-

modravé zabarvení kůže

-

náhlá bolest rukou nebo nohou (chodidel) (známka, že se mohla utvořit krevní sraženina)

-

otoky a zčervenání kůže podél žíly, která je obzvlášť křehká a možná bolestivá na dotek

-

vysoká horečka

-

zimnice

-

vřídky na ústech jako známka infekcí (nedostatek bílých krvinek)

-

závažné trvale neostré vidění

Pokud pocítíte některý z výše uvedených příznaků, okamžitě kontaktujte svého lékaře.

Další zaznamenané vedlejší účinky

Velmi časté vedlejší účinky (vyskytují se u více než 10 ze 100 pacientek):

-

návaly horka

-

únava

-

zvýšené pocení

-

bolest v kostech a kloubech (artralgie)

Pokud pociťujete jako závažný kterýkoli z výše uvedených účinků, řekněte to svému lékaři.

Časté vedlejší účinky (vyskytují se u 1 až 10 ze 100 pacientek)

-

kožní vyrážka

-

bolest hlavy

-

závratě

-

celkový pocit nevolnosti

-

poruchy trávicího ústrojí jako jsou nutkání na zvracení, zvracení, špatné trávení, zácpa, průjmy

-

zvýšená nebo snížená chuť k jídlu

-

bolest ve svalech

-

řídnutí nebo poškození kostí (osteoporóza), vedoucí v některých případech ke zlomeninám

-

otoky ramen, rukou, nohou, kotníků (edém)

-

smutná nálada (deprese)

-

přibývání na váze

-

vypadávání vlasů

Pokud pociťujete jako závažný kterýkoli z výše uvedených účinků, řekněte to svému lékaři.

Méně časté vedlejší účinky (mohou se vyskytnout u 1 až 10 z 1 000 pacientek)

-

nervové poruchy jako jsou úzkost, nervozita, podrážděnost, ospalost, poruchy paměti, spavost,

nespavost

-

změny citlivosti (zejména citlivosti na dotyk)

-

oční poruchy jako jsou neostré vidění nebo podráždění oka

-

bušení srdce (palpitace), rychlý tep, zvýšený krevní tlak (hypertenze)

-

kožní problémy jako jsou svědění (kopřivka), suchost kůže

-

onemocnění pochvy jako je krvácení, výtok nebo suchost pochvy

-

bolest břicha

-

ztuhnutí kloubů (artritida)

-

bolest prsů

-

horečka

-

žízeň, poruchy vnímání chuti, sucho v ústech

-

suchost sliznic

-

infekce močového ústrojí, nutnost často močit

-

kašel

Pokud pociťujete jako závažný kterýkoli z výše uvedených účinků, řekněte to svému lékaři.

Při užívání přípravku Trozel můžete mít také abnormální hodnoty některých krevních testů jako např. zvýšené hladiny cholesterolu (hypercholesterolemie) nebo zvýšené hladiny jaterních enzymů.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

JAK PŘÍPRAVEK TROZEL 2,5 MG UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Přípravek Trozel nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce a na blistru za symbolem EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Trozel obsahuje:

Léčivou látkou je letrozol. Jedna potahovaná tableta obsahuje letrozolum 2,5 mg.

Tableta dále obsahuje mikrokrystalickou celulózu, koloidní bezvodý oxid křemičitý, sodnou sůl karboxymethylškrobu (typ A) a magnesium-stearát. Potahová vrstva tablety obsahuje polyvinylalkohol, makrogol, oxid titaničitý (E171), mastek, žlutý oxid železitý (E172) a oranžovou žluť (E110).

Jak přípravek Trozel 2,5 mg vypadá a co obsahuje toto balení:Přípravek Trozel je k dostání ve formě potahovaných tablet. Potahované tablety jsou žluté, kulaté, bikonvexní, s vyraženým symbolem „2.5“ na jedné straně a hladké na druhé straně. Jedno balení s blistry obsahuje 10, 14, 28, 30 nebo 100 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce:

Držitel rozhodnutí o registraci:Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4, Česká republika

Výrobce:EirGen Pharma Limited64/65 Westside Business park, Old Kilmeaden Road, WaterfordIrsko

Genepharm S.A8

th Km. Marathon Ave., 153 51 Pallini

Řecko

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4, Česká republika

s místem propouštění Fibichova 143, 566 17 Vysoké Mýto, Česká republika

Tento léčivý přípravek je registrován v členských zemích EHP pod následujícími názvy:

Bulharsko

Trozel 2,5 mg

Česká republika

Trozel 2,5 mg

Estonsko

Trozel 2,5 mg

Maďarsko

Trozel 2,5 mg

Litva

Trozel 2,5 mg plévele dengtos tabletės

Lotyšsko

Trozel 2,5 mg apvalkotās tabletes

Polsko

Trozel

Portugalsko

Trozel 2,5 mg

Rumunsko

Trozel 2,5 mg comprimate filmate

Slovenská republika

Trozel 2,5 mg

Slovinsko

Nizozemsko

Trozel 2,5 mg filmsko obložene tablet

Letrozole Glenmark 2,5 mg, tabletten

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 13.10.2011

1 / 13

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změnu registrace sp. zn. sukls222656/2011a příloha k sp. zn. sukls193233/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Trozel 2,5 mg potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje letrozolum 2,5 mgPřípravek též obsahuje oranžovou žluť (E110).Úplný seznam pomocných látek viz 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety.Žluté, kulaté, bikonvexní potahované tablety s vyraženým symbolem „2.5“ na jedné straně a hladké na straně druhé.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace



Adjuvantní léčba primárního karcinomu prsu u postmenopauzálních žen s pozitivním nálezem hormonálních receptorů.



Prodloužená adjuvantní léčba hormonálně-dependentního primárního karcinomu prsu u postmenopauzálních žen, které podstoupily standardní adjuvantní léčbu tamoxifenem po dobu 5 let.



Léčba první linie u pokročilého stádia hormonálně-dependentního karcinomu prsu u postmenopauzálních žen.



Léčba pokročilého stádia karcinomu prsu po recidivě nebo dalším růstu nádoru u žen v přirozeně nebo uměle vyvolané postmenopauze, kterým byly předtím podávány antiestrogeny.

U pacientek s karcinomem prsu s negativním nálezem hormonálních receptorů nebyl účinek prokázán.

4.2

Dávkování a způsob podání

Perorální podání.

Dospělé a starší pacientky:Doporučená dávka Trozelu 2,5 mg je 1 potahovaná tableta denně. U starších pacientek není třeba upravovat dávkování.

Používá-li se lék k adjuvantní terapii, má se podávat po dobu 5 let, nebo dokud nedojde k recidivě nádoru. Podle dosavadních klinických zkušeností s adjuvantní léčbou by se lék měl podávat přibližně po dobu 2 let (medián doby trvání léčby je 25 měsíců).

Prodloužená adjuvantní léčba by měla trvat podle klinických zkušeností přibližně 4 roky (medián dobytrvání léčby).

Léčba pokročilého nebo metastazujícího karcinomu prsu přípravkem Trozel 2,5 mg by měla pokračovat, dokud se neprokáže progrese nádoru.

Děti:Neuplatňuje se.

Pacientky s nedostatečností jater a/nebo ledvin:Pacientkám s poškozením ledvin, majícím hodnoty clearance kreatininu vyšší než 30 ml/min., není třeba upravovat dávkování.

Pro pacientky trpící poškozením ledvin s hodnotami clearance kreatininu nižší než 30 ml/min. nebo pacientky se závažným poškozením jater nelze z důvodu nedostatečných klinických zkušeností určit

2 / 13

podávanou dávku (viz 4.4 a 5.2).

4.3

Kontraindikace



Přecitlivělost na léčivou látku nebo kteroukoli jinou složku přípravku.



Premenopauzální endokrinní stav (viz 5.3).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U pacientek, jejichž postmenopauzální stav se zdá být nejasný, je nutno před zahájením léčby stanovit hladiny LH, FSH a/nebo estradiolu, aby se premenopauzální stav s jistotou určil.

Porucha funkce ledvinPodávání přípravku Trozel 2,5 mg nebylo klinicky zkoumáno na dostatečném počtu pacientek s clearance kreatininu nižší než 10 ml/min. Před podáním přípravku Trozel 2,5 mg je třeba pečlivě odhadnout potenciální poměr rizika a prospěchu takové léčby.

Porucha funkce jaterPodávání přípravku Trozel 2,5 mg bylo studováno jen na omezeném počtu pacientek bez metastáz, trpících různým stupněm poruchy jaterní funkce: mírnou až středně těžkou, a s těžkou jaterní insuficiencí. U mužských dobrovolníků bez známek nádorového onemocnění, ale se závažnýmpoškozením jater (jaterní cirhóza a chronické jaterní onemocnění klasifikované jako skóre C podle Childa a Pugha), byly systémová expozice a terminální poločas prodlouženy dvou- až trojnásobně ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Trozel 2,5 mg je proto třeba takovým pacientkám podávat opatrně a po pečlivém zvážení možného vztahu mezi rizikem a prospěchem léčby (viz bod 5.2).

Vliv na kostní tkáňTrozel 2,5 mg účinně snižuje hladinu estrogenu. V případě adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčbyse medián doby sledování nemocných 30 měsíců, resp. 49 měsíců ukazuje jako nedostatečný pro komplexní posouzení rizika zlomenin spojených s dlouhodobým užíváním přípravku Trozel 2,5 mg. U žen s osteoporózou a/nebo frakturami v anamnéze nebo u kterých existuje zvýšené riziko osteoporózy, se před zahájením adjuvantní a prodloužené adjuvantní terapie doporučuje stanovit hustotu minerální kostní hmoty denzitometrií a během léčby přípravkem Trozel 2,5 mg i po ní sledovat vývoj osteoporózy. Tam, kde je to vhodné, je třeba zahájit a pečlivě monitorovat terapii nebo profylaxi osteoporózy (viz bod 4.8).

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Klinické studie interakce s cimetidinem a warfarinem naznačily, že podávání přípravku Trozel 2,5 mgsoučasně s těmito látkami nevyvolává klinicky významné lékové interakce.

Provedená rešerše v databázích klinických studií navíc nepřinesla žádný doklad o klinicky významných interakcích s jinými, běžně předepisovanými léčivými přípravky.

K dnešnímu dni nejsou klinické zkušenosti s použitím přípravku Trozel 2,5 mg v kombinaci s jinými protinádorovými léčivy.

Letrozol inhibuje in vitro isoenzym 2A6 cytochromu P450 a středně silně také isoenzym 2C19. Proto je třeba podávat s opatrností kombinaci takových léčivých přípravků, jejichž dispozice je na těchto isoenzymech závislá převažující měrou a jejichž terapeutický index je úzký.

4.6

Těhotenství a kojení

Ženy v perimenopauze nebo ženy v reprodukčním věkuPřed zahájením léčby přípravkem Trozel 2,5 mg je třeba, aby si ošetřující lékař promluvil se ženami, které by mohly otěhotnět (tzn. ženy v perimenopauze nebo ty, které jsou krátce po menopauze) o nutnosti provedení těhotenského testu a o adekvátní kontracepci, kterou musejí používat až do doby, než bude u nich zcela potvrzen postmenopauzální stav (viz bod 4.4 a 5.3).

TěhotenstvíTrozel 2,5 mg je kontraindikován během těhotenství (viz bod 4.3).

KojeníTrozel 2,5 mg je kontraindikován v období kojení (viz bod 4.3).

3 / 13

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vzhledem k tomu, že při podávání Trozelu 2,5 mg byl pozorován výskyt únavy a závratí a méně často také ospalosti, doporučuje se opatrnost při řízení vozidel a obsluze strojů.

4.8

Nežádoucí účinky

Ve všech provedených klinických studiích byl letrozol obecně dobře snášen, a to při nasazení jako léčby první linie i druhé linie u pokročilého karcinomu prsu a jako adjuvantní léčby časného stádia karcinomu prsu. Přibližně až u jedné třetiny pacientek s metastázami léčených letrozolem, až u cca 70-75 % pacientek ve skupině s adjuvantní léčbou (jak u větve s letrozolem, tak u větve s tamoxifenem) a přibližně až u 40 % pacientek léčených tamoxifenem v rámci prodloužené adjuvantní léčby (větevs letrozolem a s placebem) se vyskytly nežádoucí účinky. Pozorované nežádoucí reakce měly obecně převážně mírný nebo středně závažný charakter. Většinu nežádoucích reakcí lze přisuzovat normálním farmakologickým důsledkům nedostatku estrogenu (např. návaly horka).

Nejčastěji hlášenými nežádoucími reakcemi v klinických studiích byly návaly horka, artralgie, nauzea a únava. Mnoho nežádoucích reakcí lze přisuzovat normálním farmakologickým důsledkům nedostatku estrogenu (např. návaly horka, alopecie a vaginální krvácení).

Po standardní adjuvantní léčbě tamoxifenem, s mediánem doby sledování 28 měsíců, byly u letrozoluve srovnání s placebem, bez ohledu na kauzalitu, hlášeny signifikantně častěji následující nežádoucí příhody - návaly horka (50,7 % oproti 44,3 %), artralgie/artritida (28,5 % oproti 23,2 %) a myalgie (10,2 % oproti 7,0%). Většina těchto nežádoucích příhod byla pozorována během prvního roku léčby. Incidence osteoporózy a zlomenin kostí byla statisticky nevýznamně vyšší u pacientek, které dostávaly letrozol než u pacientek, které dostávaly placebo (7,5 % oproti 6,3 % a 6,7 % oproti 5,9%).

V aktualizované analýze sledující prodlouženou adjuvantní terapii s mediánem doby trvání 47 měsíců pro skupinu léčenou letrozolem a 28 měsíců pro skupinu s placebem, byly statisticky významně častěji po letrozolu než po placebu ohlášeny tyto nežádoucí účinky, a to bez ohledu na kauzalitu: návaly horka (60,3 % oproti 52,6 %), artralgie/artritida (37,9 % oproti 26,8 %) a myalgie (15,8 % oproti 8,9 %). Většina těchto nežádoucích účinků byla pozorována v prvním roce léčby. U pacientek, které předtím dostávaly placebo a byly převedeny na letrozol, byl pozorován podobný trend. Byla pozorována zvýšená incidence osteoporózy a kostních zlomenin ve kteroukoli dobu po randomizaci u pacientek, které dostávaly letrozol, oproti pacientkám, které dostávaly placebo (12,3 % oproti 7,4 % a 10,9 % oproti 7,2 %). U pacientek, které byly převedeny na letrozol, byla nově diagnostikovaná osteoporóza ve kteroukoli dobu po změně medikace zaznamenána ve 3,6 % případů, zatímco fraktury byly zaznamenány u 5,1 % případů, a to rovněž ve kteroukoli dobu po změně medikace.

Při adjuvantní léčbě se, bez ohledu na kauzalitu, vyskytly kdykoli po randomizaci ve skupině s letrozolem a ve skupině s tamoxifenem následující nežádoucí příhody: tromboembolické příhody (1,5 % vs. 3,2 %, p  0,001), angina pectoris (0,8 % vs. 0,8 %), infarkt myokardu (0,7 % vs. 0,4 %) a srdeční selhání (0,9 % vs. 0,4 %, p = 0,006).

V tabulce 1 jsou uvedeny nežádoucí účinky při podávání letrozolu, které byly hlášeny z klinických studií a při postmarketingovém sledování:

Tabulka 1

Nežádoucí účinky uvedené v této tabulce jsou seřazeny podle frekvence výskytu (od nejvyšší frekvence výskytu) podle následující konvence:Velmi časté

(>1/10)

Časté

(1/100 až <1/10)

Méně časté

(1/1 000 až <1/100)

Vzácné

(1/10 000 až <1/1 000)

Velmi vzácné (<1/10 000)Není známo

(nelze určit z dostupných údajů)

4 / 13

Infekce a zamořeníMéně časté:

Infekce močových cest

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)Méně časté:

Bolest v nádoru (netýká se adjuvantního ani prodlouženého adjuvantního léčebného režimu)

Poruchy krve a lymfatického systémuMéně časté:

Leukopenie

Poruchy metabolismu a výživyČasté:

Anorexie, zvýšená chuť k jídlu, hypercholesterolemie

Méně časté:

Celkový otok

Psychiatrické poruchyČasté:

Deprese

Méně časté:

Úzkost včetně nervozity, podrážděnost

Poruchy nervového systémuČasté:

Bolest hlavy, závratě

Méně časté:

Somnolence, insomnie, poruchy paměti, dysestezie včetně parestézie a hypoestezie, poruchy vnímání chuti, cerebrovaskulární příhoda

Oční poruchyMéně časté:

Katarakt, podráždění očí, neostré vidění

Srdeční poruchyMéně časté:

Palpitace, tachykardie

Cévní poruchyMéně časté:

Tromboflebitida (povrchová i hloubková), hypertenze, ischemické srdeční příhody

Vzácné:

Plicní embolie, arteriální trombóza, cerebrovaskulární infarkt

Respirační, hrudní a mediastinální poruchyMéně časté:

Dušnost, kašel

Gastrointestinální poruchyČasté:

Nauzea, zvracení, dyspepsie, konstipace, průjmy

Méně časté:

Bolest břicha, stomatitida, sucho v ústech

Poruchy jater a žlučových cestMéně časté:

Zvýšené hladiny jaterních enzymů

Poruchy kůže a podkožní tkáněČasté:

Alopecie,

kožní

vyrážka

(včetně

erytematózní,

makulopapulární,

psoriaformní a vesikulární)

Méně časté:

Pruritus, suchost kůže, urtikárie

Není známo:

Angioedém, anafylaktická reakce

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáněVelmi časté:

Artralgie

Časté:

Myalgie, bolest kostí, osteoporóza, fraktury kostí

Méně časté:

Artritida

Poruchy ledvin a močových cestMéně časté:

Zvýšená frekvence močení

Poruchy reprodukčního systému a choroby prsůMéně časté:

Vaginální krvácení, vaginální výtok, suchost pochvy, bolest na prsou

Celkové poruchy a reakce v místě aplikaceVelmi časté:

Návaly horka, únava včetně astenie

Časté:

Nevolnost, periferní otok

Méně časté:

Pyrexie, suchost sliznic, žízeň

Vícenásobná vyšetřeníČasté:

Přírůstek hmotnosti

Méně časté:

Úbytek hmotnosti

5 / 13

4.9

Předávkování

Byly hlášeny pouze ojedinělé případy předávkování letrozolem v dávce 2,5 mg.Pro léčbu předávkování neexistuje žádný specifický léčebný postup. Léčba má být symptomatická a podpůrná.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté hormonů a příbuzné látky. Inhibitory enzymůATC kód: L02BG04

Farmakodynamické účinky:

Eliminace stimulačního efektu na růst nádoru zprostředkovaného estrogeny je nezbytným předpokladem klinické účinnosti protinádorové terapie v případech, kdy růst nádorové tkáně závisí na přítomnosti estrogenů a kdy je aplikována endokrinní léčba. U postmenopauzálních žen se estrogeny tvoří převážně přeměnou adrenálních androgenů (v první řadě androstendionu a testosteronu) na estron a estradiol, katalyzovanou enzymem aromatasou. Z toho plyne, že potlačení biosyntézy estrogenů v periferních tkáních a v nádorové tkáni samotné lze docílit použitím specifického inhibitoru enzymu aromatasy.

Letrozol je nesteroidním inhibitorem aromatasy. Inhibuje aromatasu tím, že se kompetitivně váže na hemovou podjednotku v multienzymovém komplexu aromatasa-cytochrom P 450, což vede ke snížení rychlosti biosyntézy estrogenů, a to ve všech tkáních, v kterých se tento proces odehrává.

Jednorázové dávky letrozolu podané zdravým postmenopauzálním ženám způsobují snížení hladin estronu a estradiolu v séru. Dávky 0,1 mg, 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu vedly k poklesu sérové koncentrace estronu o 75 –78 % a estradiolu o 78 % oproti normálním hladinám těchto látek. Maximální suprese bylo dosaženo po 48 – 78 hodinách po podání.

Denní dávky letrozolu v rozpětí 0,1 – 5 mg podávané postmenopauzálním pacientkám trpícím pokročilým stádiem karcinomu prsu vedly k 75 – 95%nímu snížení koncentrací estradiolu, estronu a estronsulfátu v plazmě oproti hodnotám před léčbou, a to u všech léčených pacientek. Při aplikovaných dávkách 0,5 mg a vyšších nastalo mnoho případů, kdy hodnoty estronu a estronsulfátu byly pod detekčním limitem stanovení, což ukazuje, že těmito dávkami lze dosáhnout vyšší suprese estrogenů. Suprese estrogenů se u všech pacientek udržela po celou dobu léčby.

Inhibice aromatasy letrozolem je vysoce specifická. Nebylo pozorováno narušení procesu tvorby adrenálních steroidů. U postmenopauzálních pacientek léčených letrozolem v denních dávkách od 0,1 do 5 mg nebyly zaznamenány žádné klinicky významné změny ani v plazmatických koncentracích kortisolu, aldosteronu, 11-deoxykortisolu, 17-hydroxyprogesteronu a ACTH, ani v plazmatické aktivitě reninu. ACTH stimulační testy provedené po 6 a po 12 týdnech léčby denními dávkami 0,1, 0,25, 0,5, 1, 2,5 a 5 mg neprokázaly žádné snížení produkce aldosteronu ani kortisolu. Při léčbě není tedy třeba doplňovat glukokortikoidy a mineralokortikoidy.

U zdravých postmenopauzálních žen, kterým byl podán letrozol v jednorázových dávkách 0,1, 0,5 a 2,5 mg, nebyly zjištěny žádné změny v plazmatických koncentracích androgenů (androstendionu a testosteronu). Rovněž po podávání letrozolu v denních dávkách 0,1 až 5 mg pacientkám v postmeno-pauze nebyly zjištěny žádné změny v plazmatických koncentracích androstendionu. Tyto nálezy svědčí o tom, že blokáda biosyntézy estrogenů nevede k akumulaci androgenních prekursorů. Letrozol neovlivňuje u pacientů plazmatické hladiny LH a FSH ani funkci štítné žlázy, jak bylo prokázáno testem vychytávání TSH, T4 a T3.

Adjuvantní terapie

Multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná studie byla provedena s více než 8 000 postmeno-pauzálními ženami po resekci hormonálně-dependentního primárního karcinomu prsu. Subjekty byly randomizovány do jedné z následujících randomizačních variant:

6 / 13

Varianta 1A. tamoxifen podávaný po dobu 5 letB. letrozol podávaný po dobu 5 letC. tamoxifen podávaný 2 roky a poté letrozol 3 rokyD. letrozol podávaný 2 roky a poté tamoxifen 3 roky

Varianta 2A. tamoxifen podávaný po dobu 5 letB. letrozol podávaný po dobu 5 let

V tabulce 2 jsou uvedeny výsledky ze skupin, ve kterých byly subjekty podrobeny monoterapii v každé z randomizačních variant, a dále údaje ze dvou skupin s plánovanou změnou léčby, avšak z období ukončeného třicátým dnem po provedení změny léčby. Srovnávací analýza monoterapie se sekvenčními endokrinními terapiemi bude provedena až po získání dostatečného množství údajů.

Medián doby sledování pacientek byl 26 měsíců; 76% pacientek bylo sledováno více než 2 roky a 16% (1 252 pacientek) 5 let nebo více.

Primárním cílem studie bylo určení přežití bez příznaků onemocnění (DFS = disease-free survival), které bylo definováno jako doba od randomizace do prvního případu lokoregionální či vzdálené rekurence (metastázy) primárního onemocnění, vzniku invazivního kontralaterálního karcinomu prsu, vzniku druhého primárního tumoru jiného než je karcinom prsu, nebo smrti z jakékoliv příčiny bez předcházející události související s karcinomem. Letrozol snížil riziko recidivy o 19 % ve srovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,81; p=0,003). Poměr pětiletého DFS byl 84,0 % u letrozolu a 81,4 % u tamoxifenu. Zlepšení DFS při léčbě letrozolem bylo zřejmé již po 12 měsících a trvalo po dobu delší než 5 let. Letrozol také významně snížil riziko rekurence ve srovnání s tamoxifenem, ať již byla podána předchozí adjuvantní chemoterapie (poměr rizika 0,72; p=0,018), nebo nikoli (poměr rizika 0,84; p=0,044).

Sekundárním cílem bylo zjištění celkového přežití; celkem bylo hlášeno 358 úmrtí (166 ve skupině léčené letrozolem a 192 ve skupině léčené tamoxifenem). Mezi oběma terapeutickými režimy nebyl v celkovém přežití zjištěn významný rozdíl (poměr rizika 0,86; p=0,15). Přežití bez vzdálených recidiv onemocnění (vzdálených metastáz), tedy parametr částečně zastupující parametr celkového přežití, se významně lišilo (poměr rizika 0,73; p=0,001), a to jak v celé sledované populaci zařazené do studie, tak v jednotlivých předdefinovaných stratifikovaných podskupinách. Ve srovnání s tamoxifenem letrozol významně snižoval riziko systémového selhání, a to o 17 % (poměr rizika 0,83%; p=0,02).

Třebaže u kontralaterálního karcinomu prsu nebyl zjištěn signifikantní rozdíl ve prospěch letrozolu (poměr rizika 0,61; p=0,09), exploratorní analýza DSF podle nodálního stavu prokázala, že letrozol byl významně lepší než tamoxifen ve snižování rizika recidivy u pacientek s pozitivním nálezem metastázy v mízních uzlinách (poměr rizika 0,71; 95% IS 0,59, 0,85; p=0,0002), zatímco u pacientek s negativním nálezem nebyl mezi léčebnými režimy statisticky významný rozdíl (poměr rizika 0,98; 95% IS 0,77, 1,25; p=0,89). Zjištěný menší přínos u pacientek s negativním nálezem na uzlinách byl potvrzen exploratorní analýzou (p=0,03).

U pacientek léčených letrozolem bylo zjištěno méně sekundárních malignit než u pacientek léčených tamoxifenem (1,9 % oproti 2,4 %). Ve srovnání s tamoxifenem byla při podávání letrozoluzaznamenána nižší incidence karcinomu endometria (0,2 % oproti 0,4 %).

Výsledky jsou shrnuty v tabulkách 2 a 3. Do analýz uvedených v tabulce 4 nejsou zahrnuty výsledky získané ve 2 větvích s plánovanou změnou medikace z randomizační varianty č. 1.

Tabulka 2

Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití (ITT populace)

Letrozol(N=4003)

Tamoxifen(N=4007)

Poměr

rizika

(95% IS

1)

Hodnota

2 p

Přežití

bez

příznaků

onemocnění (primární cíl)- počet příhod (definovaných

protokolem, celkově)

351

428

0,81 (0,70; 0,93) 0,0030

7 / 13

Přežití bez vzdálených recidiv(metastáz)(sekundární cíl)

184

249

0,73 (0,60; 0,88) 0,0012

Celkové přežití (sekundární cíl)– počet úmrtí (celkově)

166

192

0,86 (0,70; 1,06) 0,1546

Přežití

bez

systémových

příznaků (sekundární cíl)

323

383

0,83 (0,72; 0,97) 0,0172

Kontralaterální karcinom prsu(invazivní) (sekundární cíl)

19

31

0,61 (0,35; 1,08) 0,0910

1 IS = interval spolehlivosti

2 longrank test, stratifikováno randomizační variantou a použitím předchozí adjuvantní chemoterapie

Tabulka 3

Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití podle stavu uzlin a předchozí adjuvantní chemoterapie (ITT populace)

Poměr rizika (95% IS

1)

Hodnota

2 p

Přežití bez příznaků onemocněníStav uzlin

- pozitivní

0,71 (0,59; 0,85)

0,0002

- negativní

0,98 (0,77; 1,25)

0,8875

Předchozí adjuvantní chemoterapie

- ano

0,72 (0,55;0,95)

0,0178

- ne

0,84 (0,71; 1,00)

0,0435

Celkové přežitíStav uzlin

- pozitivní

0,81 (0,63; 1,05)

0,1127

- negativní

0,88 (0,59; 1,30)

0,5070

Předchozí adjuvantní chemoterapie

- ano

0,76 (0,51; 1,14)

0,1848

- ne

0,90 (0,71; 1,15)

0,3951

Přežití bez vzdálených příznaků (metastáz)Stav uzlin

- pozitivní

0,67 (0,54; 0,84)

0,0005

- negativní

0,90 (0,60; 1,34)

0,5973

Předchozí adjuvantní chemoterapie

- ano

0,69 (0,50; 0,95)

0,0242

- ne

0,75 (0,60; 0,95)

0,0184

1 IS = interval spolehlivosti

2 hladina pravděpodobnosti podle Coxova modelu

Medián doby léčby (týká se populace pacientek, u nichž byla vyhodnocována bezpečnost) byla 25 měsíců; 73% pacientek bylo léčeno déle než 2 roky, 22% pacientek déle než 4 roky. Medián doby sledování pro letrozol i tamoxifen byl 30 měsíců.

Nežádoucí účinky s kauzální souvislostí s podávanými hodnocenými léčivy byly hlášeny u 78 % subjektů ve skupině léčené letrozolem a u 73 % subjektů léčených tamoxifenem. Nejčastějším nežádoucím účinkem při podávání letrozolu byly návaly horka, noční pocení, artralgie, přírůstek na váze a nauzea. Z těchto nežádoucích účinků se pouze artralgie vyskytovala statisticky významně častěji při podávání letrozolu než při podávání tamoxifenu (20% oproti 13%). Léčba letrozolem byla spojena s vyšším rizikem osteoporózy (2,2% oproti 1,2%). Celkový počet kardiovaskulárních anebo cerebrovaskulárních příhod, bez ohledu na kauzalitu, hlášených kdykoli po randomizaci, byl podobný pro subjekty v obou skupinách (10,8% u letrozolu, 12,2% u tamoxifenu). Z účinků uvedených typů byly tromboembolické příhody hlášeny významně méně často při podávání letrozolu (1,5%) než při léčbě tamoxifenem (3,2%) (p < 0,001), zatímco srdeční selhání bylo hlášeno významně častěji při léčbě letrozolem (0,9%) než tamoxifenem (0,4%) (p=0,006). U subjektů, které měly na počátku sledování hladinu sérového cholesterolu v normálním rozmezí, vzrostl celkový cholesterol nad 1,5násobek horního limitu normálního rozmezí (ULN) u 5,4% pacientek ve větvi léčby letrozolem, kdežto ve větvi s tamoxifenem byl takový nárůst pozorován jen u 1,1% pacientek.

8 / 13

Tabulka 4

Primární hlavní analýza: vyhodnocení účinnosti podle randomizačních variant ve větvích s režimem monoterapie (ITT populace)

Cíl

Varianta

Statistické údaje

Letrozol

Tamoxifen

Přežití

bez

příznaků

(primární cíl, definice podle protokolu)

1

Příhody / n

100 / 1546

137 / 1548

PR (95% IS); p

0,73 (0,56; 0,94); 0,0159

2

Příhody / n

177 / 917

202 / 911

PR (95% IS); p

0,85 (0,69; 1,04); 0,1128

Celkově

Příhody / n

277 / 2463

339 / 2459

PR (95% IS); p

0,80 (0,68; 0,94); 0,0061

Přežití

bez

příznaků

(s výjimkou sekundárních malignit)

1

Příhody / n

80 / 1546

110 / 1548

PR (95% IS); p

0,73 (0,54; 0,97); 0,0285

2

Příhody / n

159 / 917

187 / 911

PR (95% IS); p

0,82 (0,67; 1,02); 0,0753

Celkově

Příhody / n

239 / 2463

297 / 2459

PR (95% IS); p

0,79 (0,66; 0,93); 0,0063

Přežití bez vzdálených metastáz(sekundární cíl)

1

Příhody / n

57 / 1546

72 / 1548

PR (95% IS); p

0,79 (0,56; 1,12); 0,1913

2

Příhody / n

98 / 917

124 / 911

PR (95% IS); p

0,77 (0,59; 1,00); 0,0532

Celkově

Příhody / n

155 / 2463

196 / 2459

PR (95% IS); p

0,78 (0,63; 0,96); 0,0195

Celkové

přežití

(sekundární cíl)

1

Příhody / n

41 / 1546

48 / 1548

PR (95% IS); p

0,86 (0,56; 1,30); 0,4617

2

Příhody / n

98 / 917

116 / 911

PR (95% IS); p

0,84 (0,64; 1,10); 0,1907

Celkově

Příhody / n

139 / 2463

164 / 2459

PR (95% IS); p

0,84 (0,67; 1,06); 0,1340

PR = poměr rizikaIS = interval spolehlivostip – udaná hodnota je vypočítána na základě log-rank testu, stratifikováno užitím adjuvantní chemoterapie pro každou randomizační variantu a randomizační variantou a použitím adjuvantní chemoterapie pro celkovou analýzu.

Prodloužená adjuvantní terapie

V multicentrické, dvojitě slepé, randomizované, placebem kontrolované studii provedené u více než 5 100 postmenopauzálních žen s primárním nádorem prsu s potvrzenou nebo neznámou přítomností receptorů byly pacientky, které zůstaly po ukončení adjuvantní léčby tamoxifenem (4,5-6 roků) bez příznaků onemocnění, randomizovány do skupin, které dostávaly buď letrozol nebo placebo.

Primární analýza provedená při mediánu doby sledování 28 měsíců (25% pacientek bylo sledováno po dobu nejméně 38 měsíců) ukázala, že letrozol snižuje riziko recidivy onemocnění o 42% ve srovnání s placebem (poměr rizika 0,58; p=0,00003). Statisticky významný přínos v parametru přežití bez projevu onemocnění hovořil ve prospěch letrozolu, a to bez ohledu na nodální stav: negativní stav: poměr rizika 0,48; p=0,002; pozitivní stav: poměr rizika 0,61; p=0,002.

Sekundárním cílem tohoto klinického hodnocení bylo vyhodnocení celkového přežití (OS). Celkem bylo zaznamenáno 113 úmrtí (51 při podávání letrozolu, 62 při podávání placeba). Z hlediska parametru celkového přežití nebyl mezi léčbami potvrzen významný rozdíl (poměr rizika 0,82; p=0,29).

9 / 13

Poté studie pokračovala v odslepené podobě a pacientky ve větvi s placebem mohly být převedeny na letrozol, pokud si tak přály. Po odslepení studie se více než 60 % pacientek ve větvi s placebem, které mohly být převedeny na letrozol, rozhodlo pro převedení na letrozol (tj. populace s pozdní prodlouženou adjuvantní léčbou). Pacientky, které byly převedeny na letrozol z placeba, byly bez adjuvantní léčby tamoxifenem po medián doby 31 měsíců (rozmezí 14 až 79 měsíců).

Aktualizované ITT analýzy byly provedeny při mediánu doby sledování 49 měsíců. Ve větvi s letrozolem dokončilo minimálně 30 % pacientek 5 roků sledování a 59 % pacientek 4 roky.V aktualizované analýze DFS (přežívání bez příznaků onemocnění) snížil letrozol signifikantně riziko recidivy karcinomu prsu ve srovnání s placebem (poměr rizika 0,68; 95% interval spolehlivosti 0,55, 0,83; p=0,0001). Letrozol také signifikantně snížil pravděpodobnost výskytu nového invazivního kontralaterálního karcinomu o 41 % ve srovnání s placebem (poměr rizika 0,59; 95% interval spolehlivosti 0,36, 0,96; p =0,03). U přežití bez vzdálené rekurence onemocnění nebo celkového přežití nebyl žádný signifikantní rozdíl.

Aktualizované výsledky (medián doby sledování byl 40 měsíců) ze substudie (zařazeno 226 pacientek) sledující kostní hustotu (BMD), prokázaly, že ve srovnání s výchozím stavem došlo za 2 roky u pacientek léčených letrozolem k většímu snížení BMD v kyčli (medián snížení 3,8 % BMD v kyčli ve srovnání s mediánem snížení 2,0 % ve skupině s placebem (p = 0,012, upraveno pro použití bisfosfonátů, p = 0,018). U pacientek dostávajících letrozol bylo vyšší snížení BMD v lumbální páteři, i když tento rozdíl nebyl statisticky významný.

Současná suplementace vápníku a vitaminu D byly v substudii BMD povinné.

Aktualizované výsledky (medián doby sledování byl 50 měsíců) ze substudie lipidů (zařazeno 347 pacientek) neprokázaly mezi větví s letrozolem a placebem žádné signifikantní rozdíly v celkovém cholesterolu nebo lipidové frakci.

V aktualizované analýze základní studie hlásilo 11,1 % pacientek ve větvi s letrozolem kardiovaskulární nežádoucí příhody v průběhu léčby ve srovnání s 8,6 % ve větvi s placebem do převedení léčby. Mezi tyto příhody patřily infarkt myokardu (letrozol 1,3 %, placebo 0,9 %); anginu pectoris vyžadující chirurgický zákrok (letrozol 1,0 %, placebo 0,8 %), nově zjištěnou nebo zhoršující se anginu pectoris (letrozol 1,7 % vs. placebo 1,2 %), tromboembolické příhody (letrozol 1,0 %, placebo 0,6 %) a cerebrovaskulární příhody (letrozol 1,7 % vs. placebo 1,3 %).

V celkovém skóre všeobecných fyzických a mentálních parametrů nebyly pozorovány žádné signifikantní rozdíly, což celkově naznačuje, že letrozol oproti placebu nezhoršoval kvalitu života.

Rozdíly terapie ve prospěch placeba byly pozorovány při hodnocení pacientkami zejména u měření fyzických funkcí, tělesné bolesti, vitality, sexuálních a vazomotorických položek. Ačkoli byly tyto rozdíly statisticky signifikantní, nebyly považovány za klinicky relevantní.

Léčba první linie

Byla uskutečněna dvojitě slepá kontrolovaná klinická studie zabývající se srovnáním léčebných účinků letrozolu s tamoxifenem podávaným v dávce 20 mg jako léčba první linie u žen v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu. U 907 žen byl zaznamenán lepší účinek letrozolu na dobu do progrese nádoru (primární cíl), objektivně lepší celková odpověď, prodloužení doby remise (do selhání léčby) a klinický prospěch ve srovnání s tamoxifenem. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 5.

Doba do progrese nemoci byla významně delší a stupeň klinické odpovědi významně vyšší při podá-vání letrozolu než při podávání tamoxifenu u pacientek s nádory jak s neznámým, tak pozitivním nálezem receptorů. Podobně tomu bylo bez ohledu na fakt, zda byla předtím pacientkám nasazena adjuvantní léčba antiestrogeny nebo nikoli. V případě léčby letrozolem byla doba do progrese nemoci významně delší také bez ohledu na hlavní lokalizaci nemoci. Medián doby do progrese byl téměř 2× delší při podávání letrozolu pacientkám s metastázemi do pouze měkkých tkání (12,1 měsíce oproti 6,4 měsíce u tamoxifenu) a pacientkám s viscerálními metastázami (medián 8,3 měsíce oproti 4,6 měsíce u tamoxifenu). Stupeň odpovědi byl významně vyšší při podávání letrozolu u pacientek s metastázemi pouze do měkkých tkání (50% oproti 34% u tamoxifenu) i u pacientek s viscerálními metastázami (28% oproti 17% u tamoxifenu).

10 / 13

Tabulka 5

Výsledky při mediánu doby sledování 32 měsíců

Proměnná

Statistické údaje

Letrozol

Tamoxifen

n=453

n=454

Doba

do

progrese

onemocnění

Medián

9,4 měsíce

6,0 měsíců

(95% IS)

(8,9; 11,6 měsíce)

(5,4; 6,3 měsíce)

Poměr rizika

0,72

(95% IS)

(0,62; 0,83)

Hodnota p

<0,0001

Stupeň

objektivní

odpovědi

CR+PR

145 (32%)

95 (21%)

(95% IS)

(28; 36%)

(17; 25%)

poměr pravděpodobnosti

1,78

(95% IS)

(1,32; 2,40)

Hodnota p

0,0002

Celkový klinický přínos

CR+PR+NC

226 (50%)

173 (38%)

 24 týdnůpoměr pravděpodobnosti

1,62

(95% IS)

(1,24; 2,11)

Hodnota p

0,0004

Doba do selhání léčby

Medián

9,1 měsíce

5,7 měsíce

(95% IS)

8,6; 9,7 měsíce)

3,7; 6,1 měsíce)

Poměr rizika

0,73

(95% IS)

0,64; 0,84)

Hodnota p

< 0,0001

IS = interval spolehlivostiCR = kompletní odpověďPR = částečné odpověďNC = beze změny

Uspořádání studie dovolovalo pacientkám při progresi onemocnění převedení na jinou terapii nebo přerušení studie. Přibližně 50% pacientek tak bylo převedeno na protější větev léčby a tento převod byl skutečně dokončen za 36 měsíců. Medián doby do převedení z letrozolu na tamoxifen byl 17 měsíců a z tamoxifenu na letrozol 13 měsíců.

Výsledkem léčby letrozolem při léčbě v první linii u pokročilého karcinomu prsu byl medián celkového přežití 34 měsíců ve srovnání s 30 měsíci při použití tamoxifenu (log-rank test p=0,53, nevýznamné). Lepší míru přežití bylo možno připsat skupině léčené letrozolem, trvala-li tato léčbaalespoň 24 měsíců. Poměr přežití po 24 měsících léčby byl u skupiny léčené letrozolem 64% oproti 58% u skupiny léčené tamoxifenem. Absenci lepšího výsledku léčby letrozolem ohledně celkového přežití je možno vysvětlit výše popsaným kříženým uspořádáním studie.

Celková doba trvání endokrinní léčby (doba do chemoterapie) byla signifikantně delší v případě použití letrozolu (medián 16,3 měsíce, 95% IS 15-18 měsíců) než při použití tamoxifenu (medián 9,3 měsíce, 95% IS 8-12 měsíců) (log-rank test p=0,0047).

Léčba druhé linie

S ženami v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu, dříve léčených antiestrogeny, byly provedeny dvě dobře kontrolované klinické studie porovnávající podávání letrozolu v dávkách 0,5 mg a 2,5 mg s léčbou megestrolacetátem, resp. aminoglutethimidem.

Zjištěná doba do progrese onemocnění nebyla při léčbě letrozolem v dávce 2,5 mg ve srovnání megestrolacetátem významně odlišná (p=0,07). Naproti tomu ve prospěch letrozolu vyzněly zjištěné

11 / 13

statisticky významné rozdíly ve stupni klinické odpovědi (24% vs. 16% u megestrolacetátu, p=0,04) a v intervalu do selhání léčby (p=0,04). Celkové přežití nebylo mezi oběma skupinami rozdílné (p=0,2).

V druhé klinické studii nebyl nalezen ve stupni odpovědi na léčbu mezi letrozolem 2,5 mg a amino-glutethimidem statisticky významné rozdíly (p=0,06). Ze statistického hlediska byl letrozol v dávce 2,5 mg v parametrech doba do progrese (p=0,008), doba do selhání léčby (p=0,003) a celková doba přežití (p=0,002) lepší než aminoglutethimid.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce:

Letrozol je rychle a kompletně absorbován z gastrointestinálního traktu (průměrná absolutní biologická dostupnost je 99,9%). Potrava mírně snižuje rychlost absorpce (medián tmax: 1 hodina nalačno oproti 2 hodinám po jídle; průměrná hodnota Cmax: 129 ± 20,3 nmol/l nalačno oproti 98,7 ± 18,6 nmol/l po jídle), ale rozsah absorpce (AUC) zůstává nezměněn. Tento minimální vliv na rychlost absorpce není považován za klinicky významný, a proto může být letrozol užíván bez ohledu na dobu jídla.

Distribuce:

Letrozol je přibližně z 60 % vázán na bílkoviny plazmy, především na albumin (55 %). Koncentrace letrozolu v erytrocytech činí přibližně 80% hodnoty koncentrace letrozolu v plazmě. Po podání 2,5 mg letrozolu značeného

14C bylo přibližně 82% radioaktivity nalezeno v plazmě ve formě nezměněné

výchozí sloučeniny. Systémové ovlivnění organismu metabolity letrozolu je proto velmi malé. Letrozol je rychle a extenzivně distribuován do tkání. Jeho zdánlivý distribuční objem při ustáleném stavu je asi 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolismus a eliminace:

Hlavní metabolickou cestou letrozolu je jeho přeměna na farmakologicky neaktivní metabolit karbinol (CLm = 2,1 l/hod), ale ve srovnání s hodnotou průtoku krve játry (90 l/hod) je relativně pomalá. Bylo zjištěno, že konverzi letrozolu na karbinol katalyzují isoenzymy 3A4 a 2A6 cytochromu P 450. V celkové eliminaci letrozolu hrají tvorba malých množství neidentifikovaných metabolitů a přímá renální a fekální exkrece jen malou roli. Během dvou týdnů po podání 2,5 mg letrozolu značeného

14C

zdravým ženám v postmenopauze bylo 88,2 ± 7,6% radioaktivity vyloučeno močí a přibližně 3,8 ± 0,9% stolicí. Za 216 hodin bylo v moči detekováno 84,7 +- 7,8% podané dávky. Minimálně 75% radioaktivity vyloučené v moči za 216 hodin po podání (tj. 84,7 ± 7,8% podané dávky) se nacházelo ve formě glukuronidu karbinolu, 9% ve formě dvou neurčených metabolitů a 6% letrozolu bylo vyloučeno v nezměněné formě.

Zdánlivý terminální eliminační poločas v plazmě je přibližně 2 dny. Po denní aplikaci dávky 2,5 mg bylo dosaženo ustáleného stavu během 2-6 týdnů. Plazmatické koncentrace v ustáleném stavu jsou přibližně 7krát vyšší než po jednorázovém podání dávky 2,5 mg, ale jsou 1,5 až 2krát vyšší než hodnoty ustáleného stavu, vypočtené z koncentrací naměřených po jednorázové dávce, což svědčí o mírné nelinearitě ve farmakokinetice letrozolu při denním podávání dávky 2,5 mg. Jelikož se hladiny letrozolu udržují po celou dobu v ustáleném stavu, je možné vyvodit závěr, že nedochází ke konti-nuální kumulaci léčivé látky.

Bylo zjištěno, že farmakokinetické vlastnosti letrozolu nejsou ovlivněny věkem.

Zvláštní skupiny pacientů

Při studii provedené na 19 dobrovolnících s různým stupněm poškození renálních funkcí (24-hodinová clearance kreatininu 9-116 ml/min) nebyl zjištěn žádný vliv na farmakokinetiku letrozolu po jedno-rázovém podání dávky 2,5 mg. Obdobná studie byla provedena i u dobrovolníků s různým stupněm poškození jaterních funkcí. Průměrné hodnoty AUC byly u dobrovolníků se středním poškozením jaterních funkcí (skóre B podle Childa a Pugha) o 37% vyšší než u zdravých subjektů, byť stále se ještě pohybovaly v rozmezí normálních hodnot. Byla provedena studie porovnávající farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém perorálním podání 8 mužům s jaterní cirhózou a těžkou poruchou jaterních funkcí (skóre C podle Childa a Pugha) s farmakokinetikou u zdravých jedinců. Hodnota AUC a biologický poločas se zvýšily o 95%, případně o 187%. Proto by letrozol měl být podáván takovým pacientkám s opatrností a po zvážení potenciálního rizika vůči přínosu léčby.

12 / 13

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

V žádné z řady předklinických studií zaměřených na bezpečnost léčivé látky, provedených na standardně používaných druzích laboratorních zvířat, nebyl získán důkaz o systémové nebo orgánové toxicitě.

Studie toxicity opakovaných dávek (až 12 měsíců) byly provedeny na potkanech a psech a hlavní pozorované příznaky byly způsobeny především farmakologickými účinky léčivé látky. U obou druhů zvířat nebyly do dávky 0,3 mg/kg tělesné hmotnosti pozorovány žádné nežádoucí účinky.

Mutagenicita ani genotoxicita letrozolu nebyla pozorována ani v in vitro, ani v in vivo studiích.

Při studii karcinogenity na potkanech v délce trvání 104 týdnů se neprokázal u samčích jedinců výskyt nádorů, které by měly souvislost s podáváním letrozolu. U samic potkanů bylo po aplikaci dávek letrozolu všech velikostí zjištěno snížení incidence benigních i maligních nádorů mléčné žlázy.

Perorální podávání letrozolu vedlo k mírnému zvýšení incidence fetálních malformací u březích potkaních samic. Nicméně nebylo možno rozhodnout, zdali tento jev je výsledkem přímého působení nebo nepřímým následkem farmakologického účinku letrozolu, tj. inhibice biosyntézy estrogenů (viz doporučení v bodech 4.3 a 4.6).

Předklinická pozorování byla omezena pouze na taková, o kterých je známo, že souvisí s farmako-logickým působením, což se jako jediné odvoditelné ze studií na zvířatech týká bezpečnosti užití u lidí.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety:Mikrokrystalická celulosa, koloidní bezvodý oxid křemičitý, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), magnesium-stearát.

Potah tablety:Potahová soustava Opadry II žluť 85F38026, jejímiž složkami jsou: polyvinylalkohol, makrogol, oxid titaničitý (E171), mastek, žlutý oxid železitý (E172), oranžová žluť (E110)

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5

Druh obalu a velikost balení

Blistr z PVC/PVdC s tvrzenou hliníkovou fólií.Krabičky s 10, 14, 28, 30 a 100 tabletami

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4, Česká republika

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

44/646/09-C

13 / 13

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

16.09.2009

10.

DATUM REVIZE TEXTU

7.11.2011

ÚDAJE UVEDENÉ NA VNĚJŠÍM OBALUPapírová krabička

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Trozel 2,5 mg potahované tablety

letrozolum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje letrozolum 2,5 mg.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje oranžovou žluť (E110).Další údaje viz příbalová informace.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

10 potahovaných tablet14 potahovaných tablet28 potahovaných tablet30 potahovaných tablet100 potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.Před použitím si prečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4, Česká republika

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

44/646/09-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Trozel 2,5 mg

ÚDAJE UVEDENÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU Blistr

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Trozel 2,5 mg potahované tablety

letrozolum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.

3.

POUŽITELNOST

EXP

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot

5.

JINÉ ÚDAJE