Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls135614/2012

PŘÍBALOVÁ INFORMACE – INFORMACE PRO UŽIVATELE

Trombex 75 mg potahované tablety

clopidogrelum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,protože obsahuje pro Vás důležité údaje.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se, prosím, svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebolékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

Co naleznete v této příbalové informaci:1. Co je Trombex a k čemu se používá2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Trombex užívat3. Jak se Trombex užívá4. Možné nežádoucí účinky5. Jak Trombex uchovávat6. Obsah balení a další informace

1.

CO JE TROMBEX A K ČEMU SE UŽÍVÁ

Trombex patří do skupiny léků zvaných protidestičková léčiva. Krevní destičky jsou velmi malá krevní tělíska, která se shlukují během srážení krve. Protidestičkové léky brání tomuto shlukování a snižují tak možnost vzniku krevní sraženiny (procesu, který se nazývá trombóza).

Trombex se užívá k prevenci vzniku krevních sraženin (trombů) tvořících se ve zkornatělýchtepnách (arteriích). Proces vzniku krevních sraženin v tepnách se nazývá aterotrombóza a může vést k aterotrombotickým příhodám (jako např. mozková mrtvice, srdeční infarkt nebo smrt).

Trombex Vám byl předepsán, aby napomohl prevenci vzniku krevních sraženin a snížil riziko těchto závažných příhod, protože:-

trpíte kornatěním tepen (také známým jako ateroskleróza) a

-

prodělal(a) jste srdeční infarkt, mrtvici nebo máte ischemickou chorobu dolních končetin (onemocnění, při kterém jsou zúžené tepny v dolních končetinách) nebo

-

jste prodělal(a) "nestabilní anginu pectoris" nebo "infarkt myokardu" (srdeční infarkt), které se projevily jako bolest na hrudi. V rámci léčby tohoto onemocnění Vám možná byl do uzavřené nebo zúžené tepny umístěn stent (výztuž), aby se obnovil plynulý tok krve. Váš lékař by Vám také měl předepsat kyselinu acetylsalicylovou (látku přítomnou v mnoha lécích proti bolesti nebo na snížení horečky, stejně jako k prevenci srážení krve).

-

Máte nepravidelný srdeční tep - onemocnění zvané „fibrilace síní“ - a nemůžete užívat léčivépřípravky známé jako perorální antikoagulancia (antagonisté vitaminu K), které brání vznikunových krevních sraženin a zvětšování sraženin stávajících. Měl(a) byste vědět, že při tomtoonemocnění jsou perorální antikoagulancia účinnější než užívání kyseliny acetylsalicylové nebopřípravku Trombex v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou. Přípravek Trombex spolu s kyselinou acetylsalicylovou by Vám měl lékař předepsat v případě, že perorální antikoagulancia nemůžete užívat a není u Vás riziko velkého krvácení.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE TROMBEX UŽÍVAT

Neužívejte Trombex



pokud jste alergický(á) na klopidogrel nebo některou z pomocných látek tohoto přípravku (uvedených v bodu 6),



pokud trpíte onemocněním, které je v současné době doprovázeno krvácením, např. žaludeční vřed nebo krvácení do mozku,



pokud trpíte závažnou poruchou jater.

Pokud si myslíte, že se Vás některé z uvedených potíží týkají nebo máte-li jakékoli jiné pochybnosti, poraďte se, než začnete přípravek Trombex užívat, se svým lékařem.

Upozornění a opatřeníPřed užitím tohoto přípravku se poraďte se svým lékařem nebo lékarníkem, pokud:



Máte zvýšené riziko krvácení jako např.:



onemocnění, při kterém je riziko vzniku vnitřního krvácení (např. žaludeční vřed);



krevní poruchu, při které je zvýšena pravděpodobnost vzniku vnitřního krvácení (krvácení do jakýchkoli tkání, orgánů nebo kloubů);



nedávné vážné zranění;



nedávný chirurgický zákrok (včetně zubního);



plánovanou operaci (včetně zubní) v příštích 7 dnech.



Pokud u Vás v uplynulých 7 dnech byla zjištěna krevní sraženina v cévách v mozku (mozková

mrtvice).



Pokud trpíte onemocněním ledvin nebo jater.

Pokud užíváte Trombex

Informujte Vašeho lékaře, pokud plánujete chirurgickou operaci (včetně zubní).



Informujte okamžitě svého lékaře, pokud se u Vás objeví změny zdravotního stavu (rovněž známé jako trombotická trombocytopenická purpura nebo TTP) zahrnující horečku nebo podkožní podlitiny, které mohou vypadat jako červené drobné tečky, současně s nebo bez nevysvětlitelné výrazné únavy, zmatenost, žloutnutí kůže nebo očí (žloutenka) (viz bod 4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY).



Pokud se říznete nebo jinak zraníte, může zástava krvácení trvat déle. To souvisí smechanismem účinku tohoto léku, který zabraňuje tvorbě krevních sraženin. V případě lehkých poranění, jako třeba říznutí, poranění při holení, se obvykle není třeba obávat. Přesto, pokud jste svým krvácením znepokojeni, měli byste ihned kontaktovat svého lékaře (viz bod 4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY).



Váš lékař může provést krevní testy.

Trombex není určen pro podávání dětem nebo mladistvým..

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyInformujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Některé další léčivé přípravky mohou ovlivnit užívání Trombexu a naopak.

Zvláště byste měli svého lékaře upozornit, pokud užíváte:

perorální antikoagulancia, tj. léčivé přípravky, které snižují srážení krve;



nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky obvykle používané k léčbě bolestivých a/nebo zánětlivých stavů svalů nebo kloubů;



heparin nebo jakýkoliv další léčivý injekční přípravek používaný ke snížení krevní srážlivosti;



omeprazol, esomeprazol nebo cimetidin, léčivé přípravky používané k léčbě žaludečních obtíží;



flukonazol, vorikonazol, ciprofloxacin nebo chloramfenikol, což jsou léčivé přípravky k léčbě bakteriálních a mykotických infekcí;



fluoxetin, fluvoxamin nebo moklobemid k léčbě deprese;



karbamazepin nebo oxkarbazepin, léčivé přípravky k léčbě určitých forem epilepsie;



tiklopidin, další protidestičkový lék.

Pokud jste prodělali silnou bolest na hrudi (nestabilní angina, srdeční infarkt), může Vám být Trombexpředepsán v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou, látkou přítomnou v mnoha přípravcích používaných k úlevě od bolesti a snížení horečky. Příležitostné užití acetylsalicylové kyseliny (ne více než 1 000 mg kdykoliv během 24 hodin) by většinou nemělo způsobit potíže, ale prodloužené užívání za jiných podmínek byste měl(a) konzultovat s Vaším lékařem.

Užívání přípravku Trombex s jídlem a pitímTrombex může být užíván s jídlem nebo nalačno.

Těhotenství a kojeníPokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Je vhodnější neužívat tento léčivý přípravek během těhotenství.

Pokud jste těhotná nebo se domníváte, že můžete být těhotná, měla byste o tom, než začnete Trombex užívat, říci svému lékaři nebo lékárníkovi. Pokud otěhotníte během užívání přípravku Trombex, ihned o tom informujte svého lékaře, neboť se užívání klopidogrelu během těhotenství nedoporučuje.

Během užívání tohoto léčivého přípravku byste neměla kojit. Jestliže kojíte nebo kojení plánujete, poraďte se před zahájením užívání tohoto léčivého přípravku sesvým lékařem.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůNení pravděpodobné, že Trombex ovlivňuje schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje.

Důležité informace o některých složkách přípravku TrombexTrombex obsahuje laktózu. Pokud Vám bylo Vaším lékařem sděleno, že trpíte nesnášenlivostíněkterých cukrů (např. laktózy), kontaktujte před použitím tohoto přípravku svého lékaře.Trombex také obsahuje hydrogenovaný ricinový olej, který může působit žaludeční problémy nebo průjem.

3.

JAK UŽÍVAT TROMBEX

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Pokud jste prodělali závažnou bolest na hrudi (nestabilní angina pectoris nebo srdeční infarkt), lékař Vám může předepsat 300 mg přípravku Trombex (4 tablety po 75 mg) jednou na začátku léčby. Poté je obvyklá dávka jedna 75 mg tableta přípravku Trombex denně k podání ústy spolu s jídlem nebo bez jídla a každý den ve stejnou dobu.

V případě plánované operace (včetně zubní) byste měli říci svému lékaři, že užíváte Trombex.Užívání Trombexu by se obvykle mělo přerušit 7 dní před plánovanou operací, pokud Váš lékař nerozhodne jinak.

Měl(a) byste užívat Trombex tak dlouho, dokud Vám jej bude lékař předepisovat.

Pokud užijete více Trombexu, než byste měliVyhledejte svého lékaře nebo nejbližší lékařskou pohotovostní službu v nemocnici kvůli zvýšenému riziku krvácení.

Pokud zapomenete Trombex užítV případě, že zapomenete užít jednu léčebnou dávku a uvědomíte si to během 12 hodin poté, co dávkuběžně užíváte, užijte opomenutou tabletu ihned a další tabletu užijte v obvyklou dobu.V případě, že si vzpomenete později než 12 hodin poté, co jste měl(a) dávku užít, užijte následující dávku v obvyklou dobu. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.U balení se 7, 14, 28 a 84 tabletami si můžete den, kdy jste si naposledy vzal(a) tabletu klopidogrelu,zkontrolovat podle kalendáře vytištěného na blistru.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek TrombexNepřerušujte léčbu, pokud Vám to lékař nedoporučí.. Před ukončením kontaktujte Vašeho lékaře nebo lékárníka.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Stejně jako všechny léky, může mít i Trombex nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Kontaktujte ihned Vašeho lékaře, pokud se u Vás objeví:

Horečka, známky infekce nebo extrémní únava. Tyto stavy mohou být následkem vzácněse vyskytujícího snížení počtu některých krvinek.



Známky poruchy jater jako je zežloutnutí kůže a/nebo očí (žloutenka), které mohou nebo nemusí být spojené s krvácením, které může vypadat jako červené drobné tečky pod kůži, a/nebo zmateností (viz bod 2. Upozornění a opatření).



Otok v ústech nebo kožní problémy jako je vyrážka nebo svědění, puchýřky na kůži. Mohou to být příznaky alergické reakce.

Nejčastějším nežádoucím účinkem (vyskytujícím se u 1 až 10 pacientů ze 100) hlášeným uklopidogrelu (léčivá látka přípravku Trombex) je krvácení. Krvácení se může projevit jako krvácení do žaludku nebo do střev, podlitiny, krevní výrony (neobvyklé krvácení nebo krevní podlitiny pod kůží), krvácení z nosu, krev v moči. U malého počtu případů bylo také hlášeno krvácení do očí, vhlavě, plicích nebo do kloubů.

Pokud se u Vás vyskytne déletrvající krvácení při užívání TrombexuPokud se sami říznete nebo zraníte, zastavení krvácení může trvat déle než obvykle. Toto je spojeno s působením léčiva, které zabraňuje tvorbě krevních sraženin. Při malých říznutích a úrazech, např. říznutí, poranění při holení, se není obvykle třeba znepokojovat. Nicméně, pokud jste svým krvácením znepokojeni, měli byste ihned kontaktovat svého lékaře (viz bod 2. Upozornění a opatření).

Ostatní nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s užíváním klopidogrelu (léčivá látka přípravku Trombex) jsou:

Časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout u 1 až 10 pacientů ze 100): průjem, bolesti břicha, poruchy trávení nebo pálení žáhy.

Méně časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout u 1 až 10 pacientů z 1 000): bolest hlavy,

žaludeční vřed, zvracení, nevolnost, zácpa, žaludeční nebo střevní plynatost, vyrážky, svědění, točení hlavy, pocit brnění a necitlivosti.

Vzácné nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout u 1 až 10 pacientů z 10 000): závratě.

Velmi vzácné nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout u méně než 1 pacienta z 10 000): žloutenka,silná bolest břicha s/nebo bez bolesti v zádech, horečka, dýchací potíže někdy spojené s kašlem,celkové alergické reakce, otoky v ústech, puchýřky na kůži, kožní alergie, zánět dutiny ústní(stomatitida), snížení krevního tlaku, zmatenost, halucinace, bolest kloubů, bolest svalů, změny vnímání chuti.

Kromě toho Vám může lékař zjistit změny ve výsledcích vyšetření krve nebo moči.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

5. JAK TROMBEX UCHOVÁVAT

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a štítku nebo na blistru za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Skleněná lahvička: Přípravek uchovávejte v původním obalu, aby byl chráněn před vlhkostí.Po otevření uchovávejte přípravek do 25 °C a spotřebujte do 3 měsíců.



PVC/PVDC/hliníkový blistr: Přípravek uchovávejte do 30 °C v původním obalu, aby byl chráněn před vlhkostí.

Nepoužívejte přípravek Trombex, pokud si všimnete jakékoli viditelné známky poškození.Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. OBSAH BALENÍ A DALŠÍ INFORMACE

Co Trombex obsahujeLéčivou látkou je klopidogrel. Jedna tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu (ve formě hydrogensulfátu).Pomocnými látkami jsou mannitol (E421), hydrogenovaný ricinový olej, mikrokrystalická celulosa,makrogol 6 000 a částečně substituovaná hydroxypropylcelulosa v jádru tablety, a laktosa (mléčnýcukr), hypromelosa (E464), triacetin (E1518), červený oxid železitý (E172), oxid titaničitý (E171) akarnaubský vosk v potahové vrstvě.

Jak Trombex vypadá a co obsahuje toto baleníTrombex jsou kulaté, bikonvexní, růžové potahované tablety, na jedné straně s vyraženým číslem "75" a na druhé straně s vyraženým číslem "1171".Je dodáván v papírových skládačkách obsahujících 28, 30 nebo 90 tablet v lahvičkách z hnědého skla s bílým HDPE uzávěrem obsahujícím vysoušedlo, nebo 7, 14, 28, 30, 84, 90 nebo 100 tablet v PVC/PVDC/ hliníkových blistrech.Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraciZentiva, k. s., Praha, Česká republika

VýrobceZentiva, k. s., Praha, Česká republikaSanofi Winthrop Industrie, Ambares et Lagrave, Francie

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:

Česká republika: Trombex 75 mg potahované tabletySlovenská republika: TROMBEX 75 mg filmom obalené tabletyPolsko: TrombexLotyšsko: Trombex 75 mg apvalkotās tabletesLitva: Trombex 75 mg plévele dengtos tabletėsEstonsko: Trombex 75 mg öhukese polümeerikattega tabletidMaďarsko: Trombex 75 mg filmtablettaRumunsko: Trombex, 75 mg, comprimate filmateBulharsko: Тромбекс 75 mg филмирани таблетки

Tato příbalová informace byla naposledy revidována: 18.7.2012

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls135614/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Trombex 75 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 75 mg clopidogrelum (ve formě hydrogensulfátu).

Pomocné látky se známým účinkem: jedna potahovaná tableta obsahuje 3 mg laktosy a 3,3 mg hydrogenovaného ricinového oleje.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety

Růžové, kulaté, bikonvexní, na jedné straně s vyraženým číslem "75" a na druhé straně s vyraženýmčíslem "1171".

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Prevence aterotrombotických příhodKlopidogrel je indikován:



U dospělých pacientů po infarktu myokardu (proběhlém před několika málo až méně než před 35 dny), po ischemické cévní mozkové příhodě (proběhlé před 7 dny až méně než před 6 měsíci) nebo s prokázanou ischemickou chorobou dolních končetin.



U dospělých pacientů s akutním koronárním syndromem:

-

Akutní koronární syndrom bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Qinfarkt myokardu), včetně pacientů, kteří po perkutánní koronární intervenci podstupují implantaci stentu, v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou (ASA).

-

Akutní infarkt myokardu s ST elevací v kombinaci s ASA u konzervativně léčených

pacientů vhodných pro trombolytickou léčbu.

Prevence aterotrombotických a tromboembolických příhod u fibrilace síníU dospělých pacientů s fibrilací síní, kteří mají alespoň jeden rizikový faktor pro cévní příhody,nemohou být léčeni antagonisty vitamínu K (VKA) a mají nízké riziko krvácení, je k prevenciaterotrombotických a tromboembolických příhod včetně cévní mozkové příhody indikováno podáváníklopidogrelu v kombinaci s ASA.

Pro další informace viz bod 5.1.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování



Dospělí a starší pacientiKlopidogrel se užívá v jedné denní dávce 75 mg.

U pacientů s akutním koronárním syndromem:-

Bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu) by léčbaklopidogrelem měla být zahájena úvodní dávkou 300 mg a potom by měla pokračovat dávkou 75 mg jednou denně (s acetylsalicylovou kyselinou (ASA) 75 – 325 mg denně). Vzhledem k tomu, že vyšší dávky ASA byly spojeny s vyšším rizikem krvácení, nedoporučuje se podávat kyselinu acetylsalycilovou v dávkách vyšších než 100 mg. Optimální délka léčby nebyla formálně stanovena. Data z klinických studií hovoří pro trvání léčby do 12ti měsíců, maximální účinek byl pozorován 3 měsíce po zahájení léčby (viz bod 5.1).

-

Akutní infarkt myokardu s ST elevací: klopidogrel by měl být podáván v dávce 75 mg

jedenkrát denně s počáteční nárazovou dávkou 300 mg v kombinaci s ASA a s nebo beztrombolytik. Léčba pacientů starších 75 let by měla být zahájena bez podání počátečnínárazové dávky. Kombinovaná terapie by měla být zahájena co nejdříve po nástupu příznaků a měla by pokračovat po dobu nejméně 4 týdnů. Přínos kombinované terapie klopidogrelem s ASA nebyl pro dobu delší než čtyři týdny v této indikaci/v tomto souboru studován (viz bod 5.1).

U pacientů s fibrilací síní by měl být klopidogrel podáván v jednorázové denní dávce 75 mg. V kombinaci s klopidogrelem se má zahájit podávání ASA (75-100 mg za den) a v podávání této kombinace se má pokračovat i nadále (viz bod 5.1).

V případě zapomenuté dávky:-

V průběhu méně než 12 hodin po pravidelné době: pacient by měl užít dávku okamžitě a dalšídávku užije již v pravidelnou dobu.

-

Po více než 12 hodinách: pacient by měl užít další dávku v pravidelnou dobu a dávku nezdvojovat.



Pediatrická populaceKlopidogrel nemá být použit u dětí z důvodu obav ohledně účinnosti (viz bod 5.1).



Porucha funkce ledvinU pacientů s poruchou funkce ledvin jsou terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4).



Porucha funkce jaterU pacientů se středně závažným onemocněním jater, kteří mohou mít sklon ke krvácení, jsouterapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4).

Způsob podáníPerorální podáníPřípravek může být užit s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

-

Přecitlivělost na léčivou látku nebo kteroukoliv pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.

-

Závažná porucha funkce jater.

-

Aktivní patologické krvácení jako krvácení při peptickém vředu nebo intrakraniální krvácení.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Krvácení a hematologické poruchyVzhledem k riziku krvácení a hematologických nežádoucích účinků by v případě, že se objeví běhemléčby podezření na krvácení, mělo být neodkladně zváženo vyšetření krevního obrazu a/nebo jinévhodné vyšetření (viz bod 4.8). Stejně jako u ostatních antiagregancií by klopidogrel měl být užíván s opatrností u pacientů s možným rizikem zvýšeného krvácení po traumatu, operaci nebo v důsledkujiných patologických stavů a v případě současného podání klopidogrelu a ASA, heparinu, inhibitorů glykoproteinu IIb/IIIa nebo nesteroidních antiflogistik (NSAID) včetně COX-2 inhibitorů. U pacientů by mělo být pečlivě sledováno, zda se u nich neobjeví jakékoli známky krvácení včetně okultního krvácení, zvláště během prvních týdnů léčby a/nebo po invazivním kardiologickém výkonu nebo operaci.Současné podávání klopidogrelu s orálními antikoagulancii se nedoporučuje, neboť může zvýšitintenzitu krvácení (viz bod 4.5).

Pokud má pacient podstoupit plánovanou operaci a antiagregační účinek není dočasně žádoucí, jetřeba klopidogrel vysadit 7 dní před výkonem. Pacienti by měli informovat lékaře a zubní lékaře o tom, že užívají klopidogrel, před každým plánovaným chirurgickým výkonem a pokaždé, když začnou užívat nějaký nový léčivý přípravek. Klopidogrel prodlužuje dobu krvácivosti a měl by tedy být podáván pacientům s tendencí ke krvácení (zvláště gastrointestinálnímu a intraokulárnímu) opatrně.

Pacienty je třeba informovat, že pokud užívají klopidogrel (samotný nebo v kombinaci s ASA), mohlaby zástava krvácení trvat déle než obvykle a že by měli o každém nezvyklém krvácení (místě výskytunebo délce) informovat svého lékaře.

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP)Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) byla po užití klopidogrelu hlášena velmi zřídka,někdy po krátké expozici. Je charakterizována trombocytopenií a mikroangiopatickou hemolytickouanémií spojenou buď s neurologickým nálezem, renální dysfunkcí nebo horečkou. TTP je potenciálněfatální stav vyžadující neodkladnou léčbu včetně plasmaferézy.

Nedávná cévní mozková příhodaVzhledem k nedostatku údajů nelze klopidogrel doporučit během prvních 7 dnů po akutní ischemickécévní mozkové příhodě.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)Farmakogenetika: U pacientů, kteří jsou pomalými metabolizátory CYP2C19, se při podávánídoporučených dávek klopidogrelu tvoří menší množství aktivního metabolitu a podávání klopidogrelumá tak menší vliv na funkci krevních destiček. Jsou k dispozici testy pro zjištění pacientova genotypuCYP2C19.

Vzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je možné očekávat, že užití léčivých přípravků inhibujících aktivitu tohoto enzymu by se mohlo projevit snížením hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu. Klinický význam této interakce je nejasný. Z preventivních důvodů je zapotřebí vyvarovat se současného podávání silných nebo středně silnýchinhibitorů CYP2C19 (viz bod 4.5, kde je uveden seznam inhibitorů CYP2C19, a také viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvinTerapeutická zkušenost s klopidogrelem u pacientů s poruchou renálních funkcí je omezená. Připodávání přípravku těmto pacientům je tedy nutná zvláštní opatrnost (viz bod 4.2).

Porucha funkce jaterZkušenosti jsou omezené i u pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater, kteří mají dispozici ke krvácení. Při podávání klopidogrelu těmto pacientům je nutno postupovat s opatrností (viz bod 4.2).

Pomocné látky

Trombex obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnou vrozenou intolerancí galaktózy, vrozeným deficitemlaktázy nebo glukózo-galaktózovou malabsorbcí nemají užívat tento léčivý přípravek.Tento léčivý přípravek obsahuje hydrogenovaný ricinový olej, který může vyvolat žaludeční nevolnost a průjem.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Perorální antikoagulanciaSoučasné podávání klopidogrelu s perorálními antikoagulancii se nedoporučuje, neboť může mít za následek zvýšenou intenzitu krvácení (viz bod 4.4). Ačkoliv podávání klopidogrelu v dávce 75 mg/den pacientům dlouhodobě léčeným warfarinem nezměnilo farmakokinetiku S-warfarinu ani INR (International Normalised Ratio), současné podávání klopidogrelu a warfarinu zvyšuje riziko krvácení z důvodu jejich nezávislých účinků na hemostázu.

Inhibitory glykoproteinových receptorů IIb/IIIaKlopidogrel by měl být užíván s opatrností u pacientů, kteří současně užívají inhibitory glykoproteinu IIb/IIIa (viz bod 4.4).

Kyselina acetylsalicylová (ASA)ASA neovlivnil klopidogrelem zprostředkovanou inhibici ADP indukované agregace trombocytů, ale klopidogrel zesílil účinek ASA na agregaci trombocytů indukovanou kolagenem. Nicméně současné podání 500 mg ASA 2x denně po dobu jednoho dne dále významně neprodloužilo prodlouženou dobu krvácivosti navozenou klopidogrelem. Je možná farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a kyselinou acetylsalicylovou, vedoucí ke zvýšenému riziku krvácení. Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat opatrně (viz bod 4.4.). Nicméně klopidogrel byl podáván společně s ASA po dobu jednoho roku (viz bod 5.1).

HeparinV klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících si současné podání klopidogrelu nevyžádalo úpravu dávky heparinu ani nijak neovlivnilo účinek heparinu na koagulaci. Současné podávání heparinu nemělo žádný vliv na inhibici agregace destiček indukovanou klopidogrelem. Je možná farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a heparinem, vedoucí ke zvýšenému riziku krvácení. Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat opatrně (viz bod 4.4).

TrombolytikaBezpečnost současného podávání klopidogrelu, fibrin specifických nebo fibrin nespecifických trombolytických látek a heparinů byla posuzována u pacientů s akutním infarktem myokardu. Incidence klinicky významného krvácení byla podobná jako při podávání trombolytických látek a heparinu současně s ASA (viz bod 4.8).

NSAIDV klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících zvýšilo současné podávání klopidogrelu a naproxenu ztráty krve okultním krvácením do gastrointestinálního traktu. Vzhledem k nedostatku studií týkajících se interakcí s jinými NSAID není v současnosti jasné, dochází-li ke zvýšení rizika gastrointestinálního krvácení u všech léků této skupiny. Proto je nutno k podávání kombinace NSAID včetně COX-2 inhibitorů a klopidogrelu přistupovat opatrně (viz bod 4.4).

Jiné kombinaceVzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je možné očekávat, že podávání léčivých přípravků inhibujících aktivitu tohoto enzymu by mohlo vést ke snížení hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu. Klinický význam této interakce je nejasný. Z preventivních důvodů je zapotřebí vyvarovat se současného podávání silných nebo středně silných inhibitorů CYP2C19 (viz body 4.4 a 5.2).

Léčivé přípravky, které inhibují CYP2C19, zahrnují omeprazol a esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloxacin, cimetidin, karbamazepin, oxkarbazepin a chloramfenikol.

Inhibitory protonové pumpy (PPI)Omeprazol 80 mg podávaný jednou denně buď ve stejnou dobu jako klopidogrel nebo v odstupu 12 hodin mezi podáními těchto dvou léčivých přípravků, snížil expozici aktivnímu metabolitu o 45 %(úvodní dávka) a o 40 % (udržovací dávka). Pokles byl spojen s 39 % (úvodní dávka) a 21 %(udržovací dávka) snížením inhibice agregace destiček. Podobné interakce s klopidogrelem je možné očekávat u esomeprazolu.

Jak v observačních, tak v klinických studiích byly hlášeny rozporné údaje týkající se klinickýchdůsledků této farmakokinetické (PK)/farmakodynamické (PD) interakce z hlediska vážnýchkardiovaskulárních příhod. Z preventivních důvodů je třeba vyvarovat se současného podáváníomeprazolu nebo esomeprazolu (viz bod 4.4).

Méně výrazné snížení expozice metabolitu bylo pozorováno při podávání pantoprazolu nebo lansoprazolu.Při současném podávání pantoprazolu v dávce 80 mg jednou denně byly plazmatické koncentraceaktivního metabolitu sníženy o 20 % (úvodní dávka) a o 14 % (udržovací dávka). To bylo spojeno sesnížením střední hodnoty inhibice agregace destiček o 15 %, resp. o 11 %. Tyto výsledky značí, že klopidogrel může být s pantoprazolem podáván.

Nejsou žádné důkazy, že ostatní léčivé přípravky, které snižují žaludeční kyselost, jako např. blokátory H2 (s výjimkou cimetidinu, který je inhibitorem CYP2C19) nebo antacida, interferují s antiagregační aktivitou klopidogrelu.

Jiné léčivé přípravkyByla provedena řada klinických studií současného podávání klopidogrelu a jiných léčivých přípravků za účelem zjištění potenciálních farmakodynamických a farmakokinetických interakcí. Žádné klinicky významné farmakodynamické interakce nebyly pozorovány při současném podávání klopidogrelu s atenololem ani nifedipinem nebo atenololem a nifedipinem současně. Dále bylo zjištěno, že farmakodynamická aktivita klopidogrelu nebyla významně ovlivněna současným podáváním fenobarbitalu nebo estrogenu.

Farmakokinetika digoxinu nebo teofylinu se při současném podávání s klopidogrelem neměnila.

Antacida neovlivňují rozsah absorpce klopidogrelu.

Údaje ze studie CAPRIE ukazují, že fenytoin a tolbutamid, které jsou metabolizovány přes CYP2C9,lze bezpečně podávat současně s klopidogrelem.

Nehledě na specifické lékové interakce popsané výše, nebyly studie interakcí klopidogrelu a dalšíchléčivých přípravků běžně podávaných pacientům s aterotrombotickými onemocněními prováděny.Nicméně pacientům účastnícím se klinických studií s klopidogrelem bylo současně podávánomnožství léčivých přípravků včetně diuretik, beta-blokátorů, ACEI, blokátorů vápníkových kanálů,hypolipidemik, koronárních vazodilatačních látek, antidiabetik (včetně inzulínu), antiepileptik, aantagonistů GPIIb/IIIa bez výskytu klinicky významných nežádoucích interakcí.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

TěhotenstvíNejsou k dispozici žádné klinické údaje o podávání klopidogrelu během těhotenství, proto se zpreventivních důvodů nedoporučuje klopidogrel v průběhu těhotenství užívat.

Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé vlivy vzhledem k těhotenství, vývojiembrya/plodu, porodu nebo postnatálnímu vývoji (viz bod 5.3).

KojeníNení známo, zda je klopidogrel vylučován do lidského mléka. Studie na zvířatech prokázaly vylučování klopidogrelu do mateřského mléka. Z preventivních důvodů kojící ženy neměly v kojení během užívání Trombexu pokračovat.

FertilitaVe studiích na zvířatech nebylo prokázáno, že klopidogrel ovlivňuje fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Klopidogrel nemá žádný nebo nepatrný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Klopidogrel byl hodnocen z hlediska bezpečnosti na více než 44 000 pacientech, kteří se zúčastniliklinických hodnocení, včetně více než 12 000 pacientů, kteří byli léčeni po dobu jednoho roku a déle.Celkově byl klopidogrel 75 mg/den ve studii CAPRIE srovnatelný s ASA 325 mg/den, bez ohledu navěk, pohlaví a rasu. Klinicky významné nežádoucí účinky pozorované ve studiích CAPRIE, CURE,CLARITY, COMMIT a ACTIVE-A jsou uvedeny níže. Mimo zkušenosti z klinických hodnocení byly nežádoucí účinky hlášeny spontánně.

Krvácení je nejběžnějším účinkem hlášeným z klinických hodnocení i po uvedení přípravku na trh,kdy bylo hlášeno nejčastěji během prvního měsíce léčby.

V CAPRIE byla u pacientů léčených buď klopidogrelem nebo ASA celková incidence jakéhokolikrvácení 9,3 %. Incidence závažných případů byla obdobná u klopidogrelu i ASA.

V CURE nedošlo při užívání klopidogrelu plus ASA k žádnému zvýšení incidence velkých/závažnýchkrvácení během 7 dnů po operaci koronárního bypassu u pacientů, jimž bylo přerušeno podáváníklopidogrelu více než 5 dní před operací. U pacientů, kterým byl během 5 dnů před operací bypassuklopidogrel podáván, byla frekvence výskytu krvácivých příhod 9,6% u klopidogrelu plus ASA a6,3% u placeba plus ASA.

V CLARITY došlo k celkovému zvýšení incidence krvácení ve skupině léčené klopidogrelem plusASA oproti skupině léčené placebem plus ASA. Incidence závažného/velkého krvácení byla u obouskupin podobná. Toto bylo patrné ve všech podskupinách pacientů nehledě na rozdělení podlevstupních charakteristik a typu fibrinolytické nebo heparinové terapie.

V COMMIT byl celkový počet velkých/významných mimocerebrálních krvácení a počet krvácení domozku nízký a v obou skupinách podobný.

Ve studii ACTIVE-A byl výskyt závažného/velkého krvácení vyšší ve skupině léčené klopidogrelem plus ASA než ve skupině, jíž bylo podáváno placebo plus ASA (6,7 % vs.4,3 %). V obou skupinách měly případy závažného/velkého krvácení převážně extrakraniální původ krvácení (5,3 % ve skupině s klopidogrelem plus ASA; 3,5 % ve skupině s placebem plus ASA), především šlo o krvácení z gastrointestinálního traktu (3,5 % oproti 1,8 %). V případě intrakraniálního krvácení byl větší výskyt zaznamenán ve skupině léčené klopidogrelem plus ASA ve srovnání se skupinou, jíž bylo podáváno placebo plus ASA (1,4 % oproti 0,8 %). Žádný statisticky významný rozdíl mezi skupinami nebyl zaznamenán ve výskytu fatálního krvácení (1,1 % ve skupině klopidogrel plus ASA a 0,7 % ve skupině placebo plus ASA) a hemoragické mozkové příhody (0,8 % oproti 0,6 %).

Nežádoucí účinky, které se vyskytly buď během klinických hodnocení nebo byly spontánně hlášeny,jsou uvedeny v tabulce níže. Jejich frekvence je definována za použití následujících pravidel: časté (≥1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné(< 1/10 000).V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třídy orgánových systémů

časté

Méně časté

vzácné

Velmi vzácné

Poruchy krve a lymfatického systému

Trombocytopénie, leukopénie, eosinofílie

Neutropénie zahrnující závažnouneutropénii

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) (viz bod 4.4), aplastická anémie, pancytopénie, agranulocytóza, závažnátrombocytopénie, granulocytopénie, anémie

Poruchy imunitního sytému

Sérová nemoc, anafylaktoidní reakce

Psychiatrické poruchy

Halucinace, zmatenost

Poruchy nervového systému

Intrakraniální krvácení (některé případy fatální), bolesti hlavy, parestézie, závratě

Poruchy chuti

Poruchy oka

Oční krvácení (spojivkové, okulární, rohovkové)

Poruchy ucha a labyrintu

Závrať

Cévní poruchy

Hematomy

Závažné krvácení, krvácení z operačních ran, vaskulitida, hypotenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Epistaxe

Krvácení z respiračního traktu (hemoptýza, plicní krvácení), bronchospasmus, intersticiální pneumónie

Gastrointestinální poruchy

Gastrointestinální krvácení, průjem, bolest břicha, dyspepsie

Žaludeční vředy a duodenální vředy, gastritida, zvracení, nevolnost, zácpa, flatulence

Retroperitoneální krvácení

Gastrointestinální a retroperitoneální krvácení s fatálním koncem, pankreatitida, kolitida (včetně ulcerózní či

lymfocytárníkolitidy), stomatitida

Poruchy jater a žlučových cest

Akutní jaterní selhání, hepatitida, abnormální výsledky jaterních testů

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Svědění

Vyrážka, svědění, krvácení do kůže (purpura)

Bulózní dermatitida (toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, erythema multiforme), angioedém, erytematózní vyrážka, kopřivka, ekzém, lichen planus

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Muskulo-skeletální krvácení (hemartróza), artritida, bolest kloubů a svalů

Poruchy ledvin a močových cest

Krev v moči

Glomerulonefritida, zvýšená hodnota kreatininu v krvi

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Krvácení při vpichu

Horečka

Vyšetření

Prodloužení doby krvácivosti, snížený počet neutrofilů, snížený počet krevních destiček

4.9 Předávkování

Předávkování klopidogrelem může vést k prodloužení doby krvácení a následným krvácivýmkomplikacím. Pokud se objeví krvácení, měla by být zvážena vhodná terapie. Nebylo nalezeno žádné antidotum farmakologické aktivity klopidogrelu. Pokud je nutná urychlená úprava prodloužené doby krvácivosti, lze k potlačení účinku klopidogrelu použít transfúzi trombocytů.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory agregace trombocytů kromě heparinu.ATC kód: B01AC-04.

Klopidogrel je proléčivo, jedním z jeho metabolitů je inhibitor agregace trombocytů. Klopidogrel musí být metabolizován enzymy CYP450, aby se vytvořil aktivní metabolit, který inhibuje agregaci destiček. Aktivní metabolit klopidogrelu selektivně inhibuje vazbu adenozindifosfátu (ADP) na jeho destičkový receptor P2Y12 a následně ADP-zprostředkovanou aktivaci glykoproteinového komplexu GPIIb/IIIa, čímž je inhibována agregace destiček. Protože vazba je ireverzibilní, ovlivňuje destičky po celou délku jejich života (přibližně 7–10 dní) a k obnově normální agregační funkce dochází se stejnou rychlostí, s jakou probíhá tvorba nových destiček. Agregace destiček, navozená agonisty jinými než je ADP, je rovněž inhibována zablokováním amplifikace aktivace destiček uvolněným ADP.

Vzhledem k tomu, že aktivní metabolit je tvořen enzymy CYP450, z nichž některé jsou polymorfní nebo mohou být inhibovány jinými léčivými přípravky, nedochází u všech pacientů k adekvátní inhibici agregace destiček.

Opakované dávky 75 mg denně vyvolaly podstatnou inhibici ADP-indukované agregace trombocytůjiž od prvního dne; tato inhibice se progresivně zvyšovala a dosáhla rovnovážného stavu mezi 3. a 7.dnem podávání. Průměrná míra inhibice pozorovaná po dosažení rovnovážného stavu činila při dennídávce 75 mg 40-60 %. Agregace destiček a doba krvácivosti se obvykle vrátily k původnímhodnotám během 5 dnů po ukončení terapie.

Bezpečnost a účinnost klopidogrelu byla vyhodnocena v 5 dvojitě zaslepených studiích, ve kterýchbylo zahrnuto přes 88 000 pacientů: studie CAPRIE, porovnávající klopidogrel a ASA a CURE,CLARITY, COMMIT a ACTIVE-A studie porovnávající klopidogrel a placebo, přičemž byly oba léčivé přípravky podávány v kombinaci s ASA a jinou standardní terapií.

Nedávný infarkt myokardu (IM), nedávná cévní mozková příhoda nebo prokázané onemocněníperiferních tepenDo studie CAPRIE bylo zahrnuto 19 185 pacientů s aterotrombózou projevující se nedávnýminfarktem myokardu (< 35 dní), nedávnou cévní mozkovou příhodou (mezi 7 dny a 6 měsíci) neboprokázanou ischemickou chorobou dolních končetin (ICHDK). Pacienti byli randomizováni do skupinužívajících buď klopidogrel v dávce 75 mg denně nebo ASA v dávce 325 mg denně a byli sledovánipo dobu 1 až 3 let. V podskupině po prodělaném infarktu myokardu většina pacientů užívala po dobuprvních několika dnů po infarktu ASA.

Klopidogrel signifikantně snížil incidenci nových ischemických příhod (kombinovaný cílový parametrzahrnoval: infarkt myokardu, ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo vaskulární smrt) ve srovnánís ASA. V analýze “intention to treat“ bylo 939 příhod pozorováno ve skupině klopidogrelu a 1 020příhod ve skupině ASA (relativní snížení rizika (RRR) dosáhlo 8,7 %, [95% interval spolehlivosti IS:0,2-16,4]; p=0,045), což odpovídá 10 pacientům navíc na každých 1 000 léčených po dobu 2 let[interval spolehlivosti IS: 0-20], u kterých se zabránilo vzniku nové ischemické příhody. Analýzacelkové úmrtnosti, jako druhého cílového parametru, nevykázala žádný významný rozdíl meziklopidogrelem (5,8 %) a ASA (6,0 %).

V analýze podskupin podle kvalifikujícího onemocnění (infarkt myokardu, ischemická cévní mozkovápříhoda a ICHDK) se ukázalo, že největší přínos (dosahující statistické významnosti, p = 0,003) je upacientů zahrnutých do studie pro ICHDK (zvláště pak u těch, kteří měli zároveň v anamnéze infarktmyokardu) (RRR = 23,7 %; IS: 8,9 - 36,2) a slabší přínos (ne významně odlišný od ASA) pak upacientů po cévní mozkové příhodě (RRR = 7,3 %; IS: -5,7 - 18,7 [p=0,258]). U pacientů, kteří byli dostudie zahrnuti výhradně pro nedávný infarkt myokardu, byl klopidogrel numericky méně účinný nežASA, ale statisticky s ASA shodný (RRR = -4,0 %; IS: -22,5 - 11,7 [p=0,639]). Dále se při analýzepodskupin podle věku ukázalo, že přínos klopidogrelu u pacientů starších 75 let byl menší než upacientů ve věku ≤ 75 let.

Vzhledem k tomu, že studie CAPRIE nebyla cílena na hodnocení účinnosti individuálních podskupin,není jasné, zda rozdíly v hodnotách relativního snížení rizika, které se objevily u jednotlivýchkvalifikujících onemocnění, skutečně existují nebo zda jsou výsledkem náhody.

Akutní koronární syndromDo studie CURE bylo zahrnuto 12562 pacientů s akutním koronárním syndromem bez ST elevace(nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu), kteří se dostavili k lékaři do 24 hodin odpočátku poslední epizody bolesti na hrudi nebo obtíží, které odpovídaly ischémii. Pacienti museli mítbuď EKG změny odpovídající nové ischémii nebo zvýšené hodnoty srdečních enzymů nebo troponinuI nebo troponinu T minimálně na dvojnásobek horní hranice normy. Nemocní byli randomizováni doskupiny klopidogrelové (úvodní dávka 300 mg následována dávkou 75 mg/den, N=6 259) nebo doskupiny placebové (N=6 303). V obou skupinách byla současně podávána ASA (75-325 mg jednoudenně) a další standardní léčba. Pacienti byli léčeni po dobu až 1 roku. 823 pacientů ve studii CURE(6,6 %) bylo léčeno současně blokátory receptorů GPIIb/IIIa. Více než 90 % pacientů bylo léčenosoučasně i heparinem a relativní riziko krvácení ve skupině pacientů léčených klopidogrelem askupině pacientů léčených placebem nebylo významně ovlivněno současnou léčbou heparinem.

Primární cílový parametr [kardiovaskulární (KV) smrt, infarkt myokardu (IM) nebo cévní mozkovápříhoda] byl zaznamenán dosáhlo 582 (9,3 %) pacientů ve skupině léčené klopidogrelem a u 719(11,4 %) ve skupině léčené placebem. Relativní snížení rizika (RRR) bylo ve skupině léčenéklopidogrelem 20%, (95% IS 10% - 28%, p=0,00009) ve prospěch léčby klopidogrelem(17% relativnísnížení rizika při konzervativní léčbě, 29% když pacienti podstoupili perkutánní transluminárníkoronární angioplastiku (PTCA) s implantací nebo bez implantace stentu a 10% když podstoupiliaortokoronární bypass (CABG)). V následujících časových intervalech 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 a 9-12 měsíc,bylo relativní snížení rizika vzniku nové kardiovaskulární příhody (primární cílový parametr)následující: 22% (IS 8,6, 33,4), 32% (IS: 12,8, 46,4), 4% (IS: -26,9, 26,7), 6% (IS: -33,5, 34,3) a 14%(IS: -31,6, 44,2). Po více než třech měsících léčby se prospěch z kombinované léčby klopidogrel+ASA již nadále nezvyšoval, zatímco riziko krvácivých komplikací přetrvávalo (viz bod 4.4).

Užití klopidogrelu v CURE byla spojena s nižší potřebou podání trombolytické terapie (RRR=43,3%;IS: 24,3%, 57,5%) a inhibitorů GPIIb/IIIa (RRR=18,2%; IS: 6,5%, 28,3%).

Druhý primární cílový parametr sledování (kardiovaskulární smrt, IM, cévní mozková příhoda neborefrakterní ischemie) byl zaznamenán u 1 035 (16,5 %) pacientů ve skupině léčené klopidogrelem a1 187 (18,8 %) pacientů ve skupině léčené placebem, což představuje 14% relativní snížení rizika (95% IS 6%-21%, p=0,0005) ve skupině s klopidogrelem. Tohoto prospěchu bylo dosaženo předevšímstatisticky významným snížením incidence IM [287 (4,6%) ve skupině léčené klopidogrelem a 363(5,8%) ve skupině léčené placebem]. Nebyl pozorován účinek na počet rehospitalizací pro nestabilníanginu pectoris.

Výsledky u skupin pacientů rozdělených podle různých charakteristik (např.nestabilní angina pectorisnebo non-Q infarkt myokardu, nízká až vysoká rizikovost, diabetes mellitus, nutnost revaskularizace,věk, pohlaví atd.) byly konzistentní s výsledky primární analýzy. Zvláště údaje z post-hoc analýzy u2172 pacientů (17% z celkové CURE populace), kterým byl implantován stent (Stent-CURE),prokázaly, že výrazně lepších výsledků bylo dosaženo ve skupině s klopidogrelem: relativní sníženírizika (RRR) pro koprimární cílový parametr (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu a CMP)dosáhlo 26,2% a pro sekundární koprimární cílový parametr (kardiovaskulární úmrtí, infarktmyokardu, CMP nebo refraktorní ischémie) dosáhlo RRR 23,9%. Bezpečnostní profil klopidogrelu v této podskupině pacientů navíc neukázal žádné zvláštní riziko. Proto jsou výsledky z této podskupiny pacientů ve shodě s celkovými výsledky studie.

Pozorovaný prospěch z léčby klopidogrelem byl nezávislý na jiných akutních či dlouhodobýchterapiích kardiovaskulárními léčivými přípravky (např. heparin/LMWH, inhibitory GPIIb/IIIa,hypolipidemika, beta-blokátory a ACE inhibitory). Účinek klopidogrelu byl nezávislý na dávce ASA(75-325 mg 1x denně).

U pacientů s akutním infarktem myokardu s ST elevací byla bezpečnost a účinnost klopidogreluověřena ve 2 randomizovaných, placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích, CLARITY aCOMMIT.

Studie CLARITY zahrnovala 3 491 pacientů, kteří se dostavili k lékaři do 12 hodin od počátku akutního infarktu myokardu s ST elevací, u kterých byla plánována trombolytická léčba. Pacientům byl podáván klopidogrel (nárazová dávka 300 mg a následně 75 mg/den, n=1 752) nebo placebo (n=1 739), oboje v kombinaci s ASA (nárazová dávka 150-325 mg, následované 75-162 mg/den), fibrinolytikum a ve vhodných případech heparin. Pacienti byli sledováni 30 dní. Primárním cílovým parametrem sledování byl výskyt uzavřené infarktové tepny prokázaný koronarografií, provedenou před propuštěním nemocného, nebo úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu před provedením koronarografie. Pro ty pacienty, kterým nebyla provedena koronarografie, bylo primárním cílovým parametrem sledování úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu do 8. dne nebo do propuštění z nemocnice. V celkové populaci pacientů bylo 19,7 % žen, 29,2 % pacientů bylo ve věku 65 a více let.Celkem 99,7 % pacientů bylo léčeno fibrinolytiky (68,7 % fibrin specifickými fibrinolytiky, 31,1 %fibrin nespecifickými fibrinolytiky), 89,5 % heparinem, 78,7 % betablokátory, 54,7 % ACE inhibitory a 63 % statiny.

Patnáct procent (15 %) pacientů v klopidogrelové skupině a 21,7 % pacientů v placebové skupinědosáhlo primárního cílového parametru sledování, což znamená 6,7% absolutní snížení rizika a 36%relativní snížení rizika ve prospěch klopidogrelu (95% IS: 24, 47%; p<0,001). Tento výsledek byl dánzejména snížením výskytu uzavřené infarktové tepny. Tento prospěch byl patrný ve všech předemspecifikovaných podskupinách zahrnujících rozdělení pacientů podle věku a pohlaví, lokalizaceinfarktu, použitého fibrinolytika a heparinu.

Studie COMMIT měla 2x2 faktoriální design a zahrnovala 45 852 pacientů, kteří se dostavili k lékařido 24 hodin od počátku příznaků suspektního infarktu myokardu s abnormálním nálezem na EKG (t.j.elevací ST, depresí ST nebo blokem levého raménka Tawarova). Pacientům byl podáván klopidogrel (75 mg/den, n=22 961) nebo placebo (n=22 891) v kombinaci s ASA (162 mg/den) po dobu 28 dní nebo do propuštění z nemocnice. Druhým primárním cílovým parametrem sledování bylo úmrtí z jakékoliv příčiny a první relaps infarktu, cévní mozková příhoda a úmrtí. V celkové populaci bylo 27,8 % žen, 58,4 % nemocných bylo ve věku 60 roků a více (26 % 70 roků a více) a 54,5 % pacientů bylo léčeno fibrinolytiky.Klopidogrel významně snížil relativní riziko úmrtí z jakékoli příčiny o 7 % (p=0,029) a relativní rizikokombinovaného výskytu buď relapsu infarktu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí o 9 % (p=0,002) ,což představuje absolutní snížení rizika o 0,5 % resp. 0,9 %. Tento prospěch byl konzistentní nehleděna věk, pohlaví, podání nebo nepodání fibrinolytik a byl patrný již po 24 hodinách.

Fibrilace síní

Studie ACTIVE-W a ACTIVE-A, které byly oddělenými studiemi v rámci programu ACTIVE,zahrnovaly pacienty s fibrilací síní (FS) a alespoň jedním rizikovým faktorem pro cévní příhodu. Nazákladě vstupních kritérií lékaři zařadili pacienty, kteří byli kandidáty na léčbu antagonisty vitamínu K(VKA) (jako je warfarin), do studie ACTIVE-W. Studie ACTIVE-A zahrnovala pacienty, kteřínemohli být léčeni VKA, protože nebyli schopni či ochotni léčbu přijmout.

Studie ACTIVE-W prokázala, že léčba antagonisty vitamínu K byla účinnější, než léčbaklopidogrelem a ASA.Studie ACTIVE-A (n=7554) byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebemkontrolovaná klinická studie, která srovnávala klopidogrel 75 mg/den + ASA (n=3772) s placebem +ASA (n= 3782). Doporučená dávka ASA byla 75 až 100 mg/den. Pacienti byli léčeni po dobu až 5 let.

Pacienti randomizovaní v rámci programu ACTIVE měli dokumentovanou FS, tj. buď permanentní FSnebo nejméně 2 epizody intermitentních FS během uplynulých 6 měsíců, a měli alespoň jedenz následujících rizikových faktorů: věk ≥ 75 let nebo věk 55 až 74 let a buď diabetes mellitus

vyžadující farmakologickou léčbu nebo dokumentovaný předchozí infarkt myokardu čidokumentovanou ischemickou chorobu srdeční; léčbu pro systémovou hypertenzi; v minulosti utrpělicévní mozkovou příhodu, tranzitorní ischemickou ataku (TIA) nebo systémovou embolii nepostihujícíCNS; měli dysfunkci levé komory s ejekční frakcí levé komory < 45 %; nebo dokumentovanouperiferní cévní chorobu. Střední hodnota skóre CHADS2 byla 2,0 (rozsah 0-6).

Hlavní kritéria vylučující účast pacienta byla následující: dokumentovaný peptický vřed běhemposledních 6 měsíců, intracerebrální krvácení v anamnéze; významná trombocytopenie (početdestiček < 50x10

9/l); nutnost léčby klopidogrelem nebo perorálními antikoagulancii (OAC) nebo

intolerance jakékoli z obou látek.

U sedmdesáti tří procent (73 %) pacientů zahrnutých do studie ACTIVE-A nebylo možné podávatVKA z důvodu rozhodnutí lékaře, nemožnosti splnit kontroly INR (international normalised ratio),predispozice k pádům nebo traumatu hlavy nebo existence specifického rizika krvácení; u 26 %pacientů vycházelo rozhodnutí lékaře z neochoty pacienta užívat VKA.

Populace pacientů zahrnovala 41,8 % žen. Průměrný věk byl 71 let, 41,6 % pacientů bylo ve věku≥ 75 let. Celkem 23,0 % pacientů dostávalo antiarytmika, 52,1 % betablokátory, 54,6 % ACEinhibitory a 25,4 % statiny.

Počet pacientů, kteří dosáhli primárního cílového parametru studie (doba do prvního výskytu mozkovépříhody, IM, systémové embolie nepostihující CNS či úmrtí z vaskulárních příčin) byl 832 (22,1 %) veskupině léčené klopidogrelem+ASA a 924 (24,4 %) ve skupině dostávající placebo+ASA (sníženírelativního rizika o 11,1 %; 95% CI = 2,4 až 19,1 %, p=0,013), primárně kvůli velkému sníženíincidence cévních mozkových příhod. Cévní mozkové příhody se vyskytly u 296 (7,8 %) pacientůléčených klopidogrelem+ASA a u 408 (10,8 %) pacientů dostávajících placebo+ASA (sníženírelativního rizika o 28,4 %, 95% CI = 16,8 % až 38,3 %, p=0,00001).

Pediatrická populaceVe studii zvyšování dávky, která zahrnovala 86 novorozenců nebo kojenců ve věku do 24 měsíců s rizikem trombózy (PICOLO), bylo hodnoceno podávání klopidogrelu v následných dávkách 0,01; 0,1 a 0,2 mg/kg u novorozenců a kojenců, a 0,15 mg/kg pouze u novorozenců. Při dávce 0,2 mg/kg bylo dosaženo průměrné inhibice o 49,3 % (5 μM ADP-indukovaná agregace destiček), což bylosrovnatelné s podáváním klopidogrelu v dávce 75 mg/den u dospělých.

V randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii s paralelním uspořádáním (CLARINET), kterázahrnovala 906 pediatrických pacientů (novorozenců a kojenců) s cyanotickými vrozenými srdečnímivadami, kterým byl zaveden paliativní systémově-plicnicový shunt, byli pacienti randomizováni k léčbě klopidogrelem 0,2 mg/kg (n=467) nebo placebem (n=439) při současném podávání základní léčby až do doby druhé fáze chirurgické léčby. Průměrná doba od zavedení shuntu do prvního podání léčby v rámci studie byla 20 dní. Přibližně 88 % pacientů dostávalo současně ASA (v rozmezí od 1 do 23 mg/kg/den). Mezi skupinami nebyl zjištěn signifikantní rozdíl z hlediska primárního složeného cíle studie, tj. úmrtí, trombóza shuntu nebo intervence z důvodu kardiální indikace před dosažením 120 dnů věku, které následovaly po události považované za událost trombotického původu (89 [19,1 %] ve skupině léčené klopidogrelem a 90 [20,5 %] ve skupině s placebem) (viz bod 4.2). Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem ve skupině s klopidogrelem i placebem bylo krvácení, nicméně v četnosti výskytu krvácení nebyl mezi oběma skupinami statisticky významný rozdíl. V dlouhodobém sledování bezpečnosti v této studii dostávalo 26 pacientů, kteří měli v jednom roce věku stále zaveden shunt, klopidogrel až do věku 18 měsíců. Během tohoto dlouhodobého sledování po léčbě nebyla zaznamenána žádná nová podezření ohledně bezpečnosti přípravku.

Klinické studie CLARINET a PICOLO byly provedeny s rekonstituovaným roztokem klopidogrelu.Ve studii relativní biologické dostupnosti u dospělých byl při srovnání se zaregistrovanými tabletamiprokázán u rekonstituovaného roztoku klopidogrelu obdobný rozsah a mírně vyšší rychlost absorpcehlavního (inaktivního) metabolitu v oběhovém systému.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

AbsorpcePo jednorázových a opakovaných perorálních dávkách 75 mg denně je klopidogrel rychle absorbován. Střední hodnoty maximálních hladin nezměněného klopidogrelu v plazmě (přibližně 2,2–2,5 ng/ml po jednorázovém perorálním podání 75 mg) je dosaženo zhruba 45 minut po podání. Na základě měření vylučování metabolitů klopidogrelu močí se jeho absorpce odhaduje na alespoň 50 %.

DistribuceKlopidogrel a hlavní (neaktivní) cirkulující metabolit se in vitro reverzibilně vážou na plazmatické proteiny (z 98 % resp. z 94 %). V širokém rozmezí koncentrací není tato vazba in vitro saturovatelná.

MetabolismusKlopidogrel je ve velké míře metabolizován v játrech. In vitro a in vivo je klopidogrel metabolizován dvěma hlavními metabolickými cestami: jedna je zprostředkována esterázami a vede k hydrolýze na inaktivní derivát kyseliny karboxylové (85 % cirkulujících metabolitů), druhá je zprostředkována mnoha cytochromy P450. Klopidogrel je nejprve metabolizován na intermediární metabolit 2-oxo-klopidogrel. Následkem přeměny intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vzniká aktivní metabolit, thiolový derivát klopidogrelu. In vitro je tato metabolická cesta vedena přes CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 a CYP2B6. Aktivní thiolový metabolit, který byl izolován in vitro, se rychle a ireverzibilně váže na destičkové receptory, čímž inhibuje agregaci destiček.

Cmax aktivního metabolitu po jednorázové úvodní dávce 300 mg klopidogrelu je dvakrát větší, než počtyřech dnech podávání 75 mg udržovací dávky. Cmax je dosažena přibližně 30 až 60 minut po podání.

EliminacePo podání perorální dávky klopidogrelu značeného

14C se u člověka přibližně 50 % látky vyloučí močí

a přibližně 46 % stolicí během 120 hodin po podání. Po jednorázové perorální dávce 75 mg je poločas klopidogrelu přibližně 6 hodin. Eliminační poločas hlavního cirkulujícího (neaktivního) metabolitu činí 8 hodin po jednorázovém i opakovaném podání.

FarmakogenetikaCYP2C19 se podílí na vzniku aktivního metabolitu i intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu. Farmakokinetika a protisrážlivý účinek aktivního metabolitu klopidogrelu se liší v závislosti na genotypu CYP2C19, jak bylo měřeno ex vivo stanovením agregace destiček.

Alela CYP2C19*1 je spojena s plně funkčním metabolismem, zatímco alely CYP2C19*2 aCYP2C19*3 jsou nefunkční. Alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 tvoří většinu alel se sníženou funkcív kavkazské (85 %) a v asijské (99 %) populaci pomalých metabolizátorů. Ostatní alely spojovanés nepřítomností nebo se sníženým metabolismem jsou méně časté a zahrnují: CYP2C19*4, *5, *6, *7 a *8. Pacient se statutem pomalého metabolizátora bude mít dvě výše definované nefunkční alely.Publikované údaje o genotypových frekvencích pomalých metabolizátorů CYP2C19 udávají zhruba2 % v kavkazské populaci, 4 % v černošské populaci a 14 % u Číňanů. Jsou k dispozici testy prozjištění pacientova genotypu CYP2C19.V studii se zkříženým uspořádáním zahrnující 40 zdravých subjektů, přičemž v každé ze čtyř skupin metabolizátorů CYP2C19 (ultrarychlí, rychlí, středně rychlí a pomalí) bylo 10 subjektů, byly hodnoceny farmakokinetické a protisrážlivé odpovědi při podávání dávky 300 mg a následně 75 mg/den, a 600 mg a následně 150 mg/den, v obou případech celkem po dobu 5 dní (ustálený stav). Mezi ultrarychlými, rychlými a středně rychlými metabolizátory nebyly pozorovány žádné podstatné rozdíly v expozici aktivnímu metabolitu a ve střední hodnotě inhibice agregace destiček (IPA–inhibition of platelet aggregation). U pomalých metabolizátorů byla expozice aktivnímu metabolitu snížena o 63-71 % ve srovnání s rychlými metabolizátory. V dávkovacím režimu 300 mg/75 mg byly u pomalých metabolizátorů protisrážlivé odpovědi sníženy – průměrná hodnotou IPA (5 μmol ADP) byla 24 % (24 hodin) a 37 % (den 5) , ve srovnání s IPA 39 % (24 hodin) a 58 % (den 5) u rychlých

metabolizátorů a 37 % (24 hodin) a 60 % (den 5) u středně rychlých metabolizátorů. V případě dávkovacího režimu 600 mg/150 mg byla u pomalých metabolizátorů expozice aktivnímu metabolitu vyšší, než při režimu 300 mg/75 mg. Kromě toho byly hodnoty IPA 32 % (24 hodin) a 61 % (den 5), což byly hodnoty vyšší než u pomalých metabolizátorů v režimu 300 mg/75 mg, a byly obdobné jako u jiných skupin metabolizátorů CYP2C19 dostávajících dávky 300 mg/75 mg. V klinických studiích dosud nebyl pro tuto populaci pacientů stanoven odpovídající dávkovací režim.

V souladu s výše uvedenými výsledky bylo metaanalýzou 6 studií zahrnujících 335 subjektů léčenýchklopidogrelem v ustáleném stavu prokázáno, že expozice aktivnímu metabolitu u středně rychlýchmetabolizátorů byla snížena o 28 % a u pomalých metabolizátorů o 72 % oproti rychlým metabolizátorům, zatímco inhibice agregace destiček (5 μM ADP) byla snížena, přičemž IPA byla o 5,9 % resp. 21,4 % nižší než u rychlých metabolizátorů.

Vliv genotypu CYP2C19 na klinický výsledek u pacientů léčených klopidogrelem ještě nebylv prospektivních randomizovaných kontrolovaných klinických studiích hodnocen. Pro vyhodnoceníjeho vlivu však byla u pacientů léčených klopidogrelem provedena řada retrospektivních analýz,z nichž jsou známy výsledky genotypu: CURE (n=2 721), CHARISMA (n=2 428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1 477), and ACTIVE-A (n=601), stejně jako množství publikovaných kohortních studií.V TRITON-TIMI 38 a 3 kohortních studiích (Collet, Sibbig, Giusti) byl u kombinované skupinypacientů se statutem buď středně rychlých nebo pomalých metabolizátorů vyšší výskytkardiovaskulárních příhod (úmrtí, infarkt myokardu a mozková příhoda) nebo trombózy stentu vesrovnání s rychlými metabolizátory.V CHARISMA a v jedné kohortní studii (Simon) byl pozorován zvýšený výskyt příhod pouze upomalých metabolizátorů ve srovnání s rychlými metabolizátory.V CURE, CLARITY, ACTIVE-A a v jedné kohortní studii (Trenk) nebyl zjištěn zvýšený výskytpříhod na základě metabolického statutu.Žádná z těchto analýz nebyla dostatečná pro zjištění odlišností výsledku u pomalých metabolizátorů.

Zvláštní populace

Farmakokinetika aktivního metabolitu klopidogrelu u těchto populací není známa:

Porucha funkce ledvinPo opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu u jedinců se závažnou poruchou renálních funkcí (clearance kreatininu 5-15 ml/min) byla míra inhibice ADP-indukované agregace trombocytů nižší (25 %) než u zdravých jedinců, nicméně prodloužení doby krvácivosti bylo podobné jako u zdravých dobrovolníků užívajících 75 mg klopidogrelu denně. Klinická snášenlivost přípravku byla dobrá u všech pacientů.

Porucha funkce jaterPo opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu po dobu 10 dní u pacientů se závažnou poruchou funkce jater byla inhibice ADP-indukované agregace trombocytů obdobná jako u zdravých dobrovolníků. Střední hodnota prodloužení doby krvácivosti byla v obou skupinách rovněž obdobná.

RasaPrevalence alel CYP2C19, která má za následek středně rychlý a pomalý metabolismus CYP2C19, se liší v závislosti na rase/etnické příslušnosti (viz Farmakogenetika). U asijské populace jsou dostupné omezené údaje pro hodnocení klinických důsledků genotypizace tohoto CYP na klinické příhody.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nejčastěji pozorovanými účinky v neklinických studiích na potkanech a paviánech byly jaterní změny.Ty se objevily v dávkách odpovídajících alespoň 25 násobku expozice u člověka, které je dosaženo při podávání klinických dávek 75 mg/den, a byly důsledkem účinku na jaterní enzymy zúčastněné v

metabolismu klopidogrelu. U člověka nebyl při terapeutických dávkách tento účinek na jaterní enzymy pozorován. Při podávání velmi vysokých dávek byly u potkanů a paviánů zaznamenány trávicí potíže/intolerabilita (gastritis, žaludeční eroze a/nebo zvracení).

Nebyl nalezen žádný důkaz kancerogenního účinku klopidogrelu podávaného po dobu 78 týdnůmyším a 104 týdnů potkanům v dávkách až 77 mg/kg denně (což představuje více než 25 násobekexpozice u člověka při podávání klinických dávek 75 mg/den).

Klopidogrel byl testován v řadě in vitro a in vivo studií genotoxicity a nevykazoval žádnougenotoxickou aktivitu.

Bylo zjištěno, že klopidogrel neovlivňuje fertilitu potkaních samců nebo samic a není teratogenní ani u potkanů ani u králíků. U laktujících potkanů způsobil klopidogrel nevýrazné zpomalení vývojepotomstva. Zvláštní farmakokinetické studie prováděné s radioaktivně značeným klopidogrelem ukázaly, že původní látka nebo její metabolity jsou vylučovány do mléka. Nelze proto vyloučit jejich účinek, přímý (slabá toxicita) nebo nepřímý (nízká palatabilita).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro:Mannitol (E421)Makrogol 6 000Mikrokrystalická celulosaHydrogenovaný ricinový olejČástečně substituovaná hyprolosa

Potah:Hypromelosa (E464)LaktosaTriacetin (E1518)Oxid titaničitý (E171)Červený oxid železitý (E172)Karnaubský vosk

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Skleněná lahvička:Přípravek uchovávejte v původním obalu, aby byl chráněn před vlhkostí.Stabilita přípravku v lahvičce po otevření: 3 měsíce, pokud je skladován do 25 °C.

PVC/PVDC/hliníkový blistr:Přípravek uchovávejte do 30 °C v původním obalu, aby byl chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a velikost balení

1. Lahvička z hnědého skla s bílým HDPE uzávěrem obsahujícím vysoušedlo:

Velikost balení: 28, 30, 90 potahovaných tablet.

2. PVC/PVDC/hliníkový blistr:

Velikost balení: 7, 14, 28, 30, 84, 90, 100 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., Praha, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

16/351/09-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

15.4.2009

10. DATUM REVIZE TEXTU

18.7.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALUSkládačka obsahující 7, 14, 28, 30, 84, 90 nebo 100 potahovaných tablet

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Trombex 75 mg potahované tabletyclopidogrelum

2 OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje clopidogrelum 75 mg (ve formě hydrogensulfátu).

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Také obsahuje: hydrogenovaný ricinový olej a laktózu. Pro další informace čtěte příbalovou informaci.

4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

7 potahovaných tablet (pouze blistry)14 potahovaných tablet (pouze blistry)28 potahovaných tablet30 potahovaných tablet84 potahovaných tablet (pouze blistry)90 potahovaných tablet100 potahovaných tablet (pouze blistry)

5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Perorální podáníPřed použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE SE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ UCHOVÁVAT MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE NUTNÉ

8. POUŽITELNOST

EXP:

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY UCHOVÁVÁNÍ

Skleněná lahvička:Přípravek uchovávejte v původním obalu, aby byl chráněn před vlhkostí.Po otevření uchovávejte přípravek do 25 °C a spotřebujte do 3 měsíců.

PVC/PVDC/hliníkový blistr:Přípravek uchovávejte do 30 °C v původním obalu, aby byl chráněn před vlhkostí.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ K LIKVIDACI NESPOTŘEBOVANÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADŮ Z TĚCHTO LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE NUTNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva k. s., Praha, ČESKÁ REPUBLIKA

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Reg. č.: 16/351/09-C

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Trombex

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU- ETIKETĚKrabičky o 28, 30 nebo 90 potahovaných tabletách

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA PODÁNÍ

Trombex 75 mg potahované tabletyclopidogrelum

Perorální podání

2.ZPUSOB PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže:

5. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY V JEDNÉ TABLETĚ

Jedna tableta obsahuje clopidogrelum 75 mg (ve formě hydrogensulfátu).

6. OSTATNÍ

Přípravek uchovávejte v původním obalu, aby byl chráněn před vlhkostí.Po otevření uchovávejte přípravek do 25°C a spotřebujte do 3 měsíců.

28 potahovaných tablet30 potahovaných tablet90 potahovaných tablet

Logo ZENTIVA

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH

(krabičky o 7, 14, 28, 84 tabletách)

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Trombex 75 mg potahované tabletyclopidogrelum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Logo Zentiva

3.

POUŽITELNOST

EXP:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže:

5.

JINÉ

Kalendářní dnyPoÚtStČtPáSoNe

Týden 1Týden 2 (pouze pro krabičky se 14, 28 a 84 tabletami)Týden 3 (pouze pro krabičky s 28 a 84 tabletami)Týden 4 (pouze pro krabičky s 28 a 84 tabletami)

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH

(krabičky o 30, 90 nebo 100 tabletách)

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Trombex 75 mg potahované tabletyclopidogrelum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Logo Zentiva

3.

POUŽITELNOST

EXP:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže:

5.

JINÉ