Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls155138/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Trogran 75 mg potahované tablety

Clopidogrelum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.

-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:

1.

Co je Trogran a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Trogran užívat

3.

Jak se Trogran používá

4.

Možné nežádoucí účinky

5

Jak Trogran uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE TROGRAN A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Trogran patří do skupiny léků zvaných protidestičková léčiva. Krevní destičky jsou velmi malá tělíska v krvi, která se při srážení krve shlukují. Protidestičkové léky brání tomuto shlukování a snižují tak možnost vzniku krevní sraženiny (procesu, který se nazývá trombóza).

Trogran se užívá k prevenci vzniku krevních sraženin (trombů) tvořících se ve zkornatělých tepnách (arteriích). Proces vzniku krevních sraženin v tepnách se nazývá aterotrombóza a může vést k aterotrombotickým příhodám (jako např. mozková mrtvice, srdeční infarkt nebo smrt).

Trogran Vám byl předepsán, aby napomohl prevenci vzniku krevních sraženin a snížil riziko těchto závažných příhod, protože:-

trpíte kornatěním tepen (také známým jako ateroskleróza), a

-

jste prodělal(a) srdeční infarkt, mrtvici nebo máte onemocnění periferních tepen, nebo

-

jste prodělal(a) silnou bolest na hrudi, známou jako "nestabilní angina pectoris" nebo

"infarkt myokardu" (srdeční infarkt). V rámci léčby tohoto onemocnění Vám Váš lékař možná do uzavřené nebo zúžené tepny umístil stent (výztuž), aby se obnovil plynulý tok krve. Váš lékař by Vám také měl předepsat kyselinu acetylsalicylovou (látku přítomnou v mnoha lécích proti bolesti nebo na snížení horečky, stejně jako k prevenci srážení krve).

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE TROGRAN POUŽÍVAT

Neužívejte Trogran:

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na klopidogrel nebo kteroukoli z pomocných látek přípravku Trogran;



jestliže trpíte onemocněním, které je v současné době doprovázeno krvácením, např. žaludeční vřed nebo krvácení do mozku;



jestliže trpíte závažnou poruchou jater.

Pokud si myslíte, že se Vás některé z uvedených potíží týkají nebo máte-li jakékoli jiné pochybnosti, poraďte se, se svým lékařem dříve, než začnete Trogran užívat.

Zvláštní opatrnosti při používání Trogranu je zapotřebí:Jestliže se Vás týká kterákoli ze situací uvedených níže, oznamte to svému lékaři předtím, než začnete Trogran užívat.



jestliže je u Vás riziko krvácení, např.:-

onemocnění, při kterém je riziko vzniku vnitřního krvácení (např. žaludeční vřed)

-

krevní poruchu, která způsobuje náchylnost k vnitřnímu krvácení (krvácení do jakýchkoli tkání, orgánů nebo kloubů)

-

nedávné závažné zranění

-

nedávný chirurgický zákrok (včetně zubního)

-

plánovanou operaci (včetně zubní) v příštích 7 dnech.



jestliže byla u Vás v uplynulých 7 dnech zjištěna krevní sraženina v cévách v mozku (mozková mrtvice)



jestliže trpíte onemocněním ledvin nebo jater.

Během užívání přípravku Trogran:

Informujte svého lékaře v případě plánované operace (včetně zubního zákroku).



Informujte okamžitě svého lékaře, pokud se u Vás objeví změny zdravotního stavu

(rovněž

známé jako trombotická trombocytopenická purpura nebo TTP), jako jsou horečka nebo podkožní podlitiny, které mohou vypadat jako červené drobné tečky současně s nebo beznevysvětlitelné výrazné únavy, zmatenost, žloutnutí kůže nebo očí (žloutenka) (viz bod 4„MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY“).



Pokud se říznete nebo jinak zraníte, může zástava krvácení trvat déle. To souvisí s mechanismem účinku tohoto léku, který zabraňuje tvorbě krevních sraženin. V případě lehkého poranění, jako třeba říznutí, poranění při holení, se není obvykle třeba obávat. Přesto, pokud jste svým krvácením znepokojeni, měli byste ihned kontaktovat svého lékaře (viz bod 4 „MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY“).



Váš lékař Vás může objednat na krevní testy.

Trogran není určen pro podávání dětem nebo mladistvým.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Některé další léčivé

přípravky mohou ovlivnit užívání přípravku Trogran a naopak.

Zvláště byste měli svého lékaře upozornit, pokud užíváte:-

perorální antikoagulancia, tj. léčivé přípravky, které snižují srážení krve,

-

nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky obvykle používané k léčbě bolestivých a/nebo zánětlivých stavů svalů nebo kloubů,

-

heparin nebo jakýkoliv další injekčně podávaný léčivý přípravek používaný ke snížení krevní srážlivosti,

-

omeprazol, esomeprazol nebo cimetidin, léčivé přípravky používané k léčbě žaludečních obtíží,

-

flukonazol, vorikonazol, ciprofloxacin nebo chloramfenikol, což jsou léčivé přípravky k léčbě bakteriálních a mykotických infekcí,

-

fluoxetin, fluvoxamin nebo moklobemid k léčbě deprese,

-

karbamazepin nebo oxkarbazepin, léčivé přípravky k léčbě určitých forem epilepsie,

-

tiklopidin, další protidestičkový lék.

Pokud jste prodělali silnou bolest na hrudi (nestabilní angina, srdeční infarkt), může Vám být Trogranpředepsán v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou, látkou přítomnou v mnoha přípravcích používaných k úlevě od bolesti a snížení horečky. Příležitostné užití kyseliny acetylsalicylové (ne více

než 1 000 mg za období 24 hodin) by nemělo obecně způsobit nějaké obtíže, ale o delším používání za jiných okolností byste se měl(a) poradit s lékařem.

Užívání přípravku Trogran s jídlem a pitímTrogran může být užíván s jídlem nebo bez jídla.

Těhotenství a kojeníBěhem těhotenství a kojení je vhodnější tento lék neužívat.

Jestliže jste těhotná nebo máte-li podezření, že jste těhotná, oznamte to svému lékaři nebo lékárníkovi dříve, než budete užívat Trogran. Pokud během užívání přípravku Trogran otěhotníte, poraďte se okamžitě se svým lékařem, neboť se doporučuje neužívat klopidogrel během těhotenství.

Při užívání přípravku Trogran se poraďte s lékařem, zda můžete kojit.

Poraďte se s lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoli lék.

Řízení

dopravních prostředků a obsluha strojů

Není pravděpodobné, že by Trogran ovlivnil Vaši schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Důležité informace o některých složkách přípravku TrogranPřípravek Trogran obsahuje laktózu. Jestliže Vám bylo lékařem sděleno, že trpíte nesnášenlivostí vůči některým cukrům, poraďte se s lékařem dříve, než začnete užívat tento lék.

3.

JAK SE TROGRAN POUŽÍVÁ

Užívejte Trogran vždy přesně podle pokynů svého lékaře. Nejste-li si jistý/á, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Pokud jste prodělal(a) silnou bolest na hrudi (nestabilní anginu pectoris nebo srdeční infarkt), lékař Vám může předepsat 300 mg přípravku Trogran ( 4 tablety po 75 mg) jednou na začátku léčby. Poté je obvyklá dávka jedna 75 mg tableta přípravku Trogran denně, k perorálnímu podání spolu s jídlem nebo bez jídla, a každý den ve stejnou denní dobu.

Užívejte Trogran tak dlouho, jak Vám ho bude lékař předepisovat.

Jestliže jste užil/a více Trogranu, než jste měl/a:Kvůli zvýšenému riziku krvácení vyhledejte svého lékaře nebo nejbližší lékařskou pohotovost.

Jestliže jste zapomněl/a užít Trogran:Jestliže zapomenete užít dávku Trogranu, ale vzpomenete-li si během 12 hodin od poslední dávky, užijte tabletu ihned a další tabletu užijte v obvyklou dobu.

Vzpomenete-li si však později než 12 hodin poté, co jste měl/a dávku užít, užijte následující dávkuv obvyklou dobu. Neužívejte dvojitou dávku, abyste nahradil/a vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal/a užívat Trogran:Nepřerušujte léčbu, pokud Vám to lékař nedoporučí. Před ukončením se poraďte s lékařem.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i Trogran nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Frekvence možných nežádoucích účinků uvedených níže je definována následující konvencí:

velmi časté (postihující více než 1 pacienta z 10)



časté (postihující 1 až 10 pacientů ze 100)



méně časté (postihující 1 až 10 pacientů z 1000)



vzácné (postihující 1 až 10 pacientů z 10 000)



velmi vzácné (postihující méně než 1 pacienta z 10 000)



není známo (z dostupných údajů nelze frekvenci určit)

Kontaktujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás objeví:

-

horečka, známky infekce nebo extrémní únava. Tyto stavy mohou být následkem vzácně se vyskytujícího snížení počtu některých krvinek

-

známky poruchy jater, jako je zežloutnutí kůže a/nebo očí (žloutenka), které mohou nebo nemusí být spojené s krvácením, které může vypadat jako červené drobné tečky pod kůží, a/nebo zmateností (viz bod 2 „Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Trogran je zapotřebí“)

-

otok v ústech, nebo kožní problémy, jako jsou vyrážka nebo svědění, puchýřky na kůži. Mohou to být příznaky alergické reakce.

Nejčastějším nežádoucím účinkem hlášeným u přípravku Trogran je krvácení. Krvácení se může projevit jako krvácení do žaludku nebo do střev, podlitiny, krevní výrony (neobvyklé krvácení nebo krevní podlitiny pod kůží), krvácení z nosu, krev v moči. U malého množství případů bylo také hlášeno krvácení do očí, v hlavě, plicích nebo do kloubů.

Jestliže se Vám při užívání přípravku Trogran prodlouží doba krváceníPokud se sami říznete nebo zraníte, zastavení krvácení může trvat déle než obvykle. Toto je spojeno s působením léku, který zabraňuje tvorbě krevních sraženin. Při malých říznutích a úrazech, např. říznutí, holení, se obvykle není třeba znepokojovat. Nicméně, pokud jste svým krvácením znepokojeni, měli byste ihned kontaktovat svého lékaře (viz bod 2 „Zvláštní opatrnosti při užívánípřípravku Trogran je zapotřebí").

Jiné nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s užíváním přípravku Trogran jsou:Časté nežádoucí účinky: průjem, bolesti břicha, poruchy trávení nebo pálení žáhy.

Méně časté nežádoucí účinky: bolest hlavy, žaludeční vřed, zvracení, nevolnost, zácpa, žaludeční nebo střevní plynatost, vyrážky, svědění, závratě, abnormální hmatové vjemy.

Vzácné nežádoucí účinky: vertigo (závratě)

Velmi vzácné nežádoucí účinky: žloutenka, silná bolest břicha s nebo bez bolesti v zádech; horečka; dýchací potíže někdy spojené s kašlem; celkové alergické reakce; otoky v ústech; puchýře na pokožce; kožní alergie; zánět dutiny ústní (stomatitida); snížení krevního tlaku; zmatenost; halucinace; bolest kloubů a svalů; změny vnímání chuti.

Kromě toho Vám může lékař zjistit změny ve výsledcích vyšetření krve nebo moči.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

JAK TROGRAN UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Trogran nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce a blistru za EXP.

V PVC/PE/PVdC/Al blistru přípravek uchovávejte při teplotě do 25°C.

V PA/ALL/PVC/Al blistru přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Neužívejte Trogran, pokud si všimnete jakýchkoli viditelných známek zhoršení kvality.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co Trogran obsahuje:

Léčivou látkou je clopidogrelum. Jedna potahovaná tableta obsahuje 75 mg clopidogrelum (klopidogrelu).

Dalšími složkami jsou mikrokrystalická celulóza, mannitol, hyprolosa, krospovidon (typ A), monohydrát kyseliny citronové, makrogol 6000, kyselina stearová a mastek v jádru tablety a hypromelosa (E464), monohydrát laktosy, červený oxid železitý (E172), triacetin (E1518), oxid titaničitý (E171) v potahové vrstvě tablety.

Jak Trogran vypadá a co obsahuje toto balení:

Trogran potahované tablety jsou růžové, kulaté bikonvexní tablety. Jsou dodávány v papírových skládačkách obsahujících 28, 84 potahovaných tablet v PVC/PE/PVdC/hliníkových blistrech nebo PA/Al/PVC/hliníkových blistrech.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4, Česká republika

Výrobce:

Pharmathen S.A, 6 Dervenakion, Pallini Attiki, 15351 ŘeckoGlenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4, Česká republikaPharmathen International S.A., Industrial Park, Sapes Rodopi prefecture, Block No5, Rodopi, 69300 Řecko

Tento léčivý přípravek byl schválen v členských zemích Evropského společenství pod následujícími názvy:

Belgie

Trogran

Česká republika

Trogran 75 mg potahované tablety

Dánsko

Trogran

Estonsko

Trogran 75 mg

Litva

Trogran 75 mg Plévele dengtos tabletés

Lotyšsko

Trogran 75 mg Apvalkotā tablete

Maďarsko

Trogran 75 mg Filmtabletta

Polsko

Trogran

Portugalsko

Clopidogrel Glenmark

Rumunsko

Trogran 75 mg Comprimate filmate

Slovinsko

Trogran 75 mg Filmsko obložene tablete

Slovenská republika

Trogran 75 mg Filmom obalená tableta

Tato příbalová informace byla schválena: 10.1.2012

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls155138/2011

SOUHRN ÚDAJU O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Trogran 75 mg potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 75 mg clopidogrelum (jako clopidogreli besilas).

Pomocná látka: jedna potahovaná tableta obsahuje 2,6 mg laktosy (jako monohydrát laktosy).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.Trogran 75 mg potahované tablety jsou růžové, kulaté, bikonvexní potahované tablety.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Klopidogrel je indikován:



U dospělých pacientů po infarktu myokardu (proběhlém před několika málo dny až před méně než 35 dny), po ischemické cévní mozkové příhodě (proběhlé před 7 dny až před méně než 6 měsíci) nebo s prokázanou chorobou periferních arterií.



U dospělých pacientů s akutním koronárním syndromem:

-

akutní koronární syndrom bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu), včetně pacientů, kteří po perkutánní koronární intervenci podstupují implantaci stentu, v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou (ASA).

-

akutní infarkt myokardu s ST elevací v kombinaci s ASA u konzervativně léčených pacientů vhodných pro trombolytickou léčbu.

Další informace viz bod 5.1.

4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí a starší pacienti

Klopidogrel by měl být podáván v jedné denní dávce 75 mg.

U pacientů s akutním koronárním syndromem:

-

bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu): léčba klopidogrelem by měla být zahájena nárazovou dávkou 300 mg a potom by měla pokračovat dávkou 75 mg jednou denně (s acetylsalicylovou kyselinou (ASA) 75 až 325 mg denně). Vzhledem k tomu, že vyšší dávky ASA byly spojeny s vyšším rizikem krvácení, nedoporučuje se podávat kyselinu acetylsalycilovou v dávkách vyšších než 100 mg. Optimální délka léčby nebyla formálně stanovena. Data z klinických studií hovoří pro trvání léčby do 12 měsíců, maximální účinek byl pozorován 3 měsíce po zahájení léčby (viz bod 5.1).

-

s ST elevací: klopidogrel by měl být podáván v dávce 75 mg jedenkrát denně s počáteční nárazovou dávkou 300 mg v kombinaci s ASA a s trombolytiky nebo bez nich. Léčba pacientů starších 75 let by měla být zahájena bez podání počáteční nárazové dávky. Kombinovaná terapie by měla být zahájena co nejdříve po nástupu příznaků a měla by pokračovat po dobu nejméně 4 týdnů. Přínos kombinované terapie klopidogrelem s ASA po dobu delší než čtyři týdny nebyl v tomto uspořádání studován (viz bod 5.1).

V případě zapomenuté dávky:

-

V průběhu méně než 12 hodin po pravidelné době: pacient by měl užít dávku okamžitě a další dávku užije již v pravidelnou dobu.

-

Po více než 12 hodinách: pacient by měl užít další dávku v pravidelnou dobu a dávku nezdvojovat.

Pediatrická populace:

Účinnost a bezpečnost klopidogrelu u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla dosud stanovena.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin jsou terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater

U pacientů se středně těžkým onemocněním jater, kteří mohou mít sklon ke krvácení, jsou terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4).

Způsob podáníPerorální podáníPřípravek může být užit s jídlem nebo bez jídla.

4.3

Kontraindikace

-

Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku.

-

Závažná porucha funkce jater.

-

Aktivní patologické krvácení, například krvácení při peptickém vředu nebo intrakraniální hemoragie.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Krvácení a hematologické poruchyVzhledem k riziku krvácení a hematologických nežádoucích účinků by v případě, že se během léčby objeví klinické příznaky naznačující krvácení, mělo být neodkladně zváženo vyšetření krevního obrazu a/nebo jiné vhodné vyšetření (viz bod 4.8). Stejně jako u ostatních antiagregancií by klopidogrel měl být užíván s opatrností u pacientů s možným rizikem zvýšeného krvácení po traumatu, operaci nebo v důsledku jiných patologických stavů, a v případě současného podání klopidogrelu a ASA, heparinu, inhibitory glykoproteinu IIb/IIIa nebo nesteroidních antiflogistik včetně cox-2 inhibitorů.. Pacienti by měli být pečlivě sledováni, zda se u nich neobjeví jakékoli známky krvácení včetně okultního krvácení, zvláště během prvních týdnů léčby a/nebo po invazivním kardiologickém výkonu či po operaci. Současné podávání klopidogrelu s orálními antikoagulancii se nedoporučuje, neboť může zvýšit intenzitu krvácení (viz bod 4.5).

Pokud má pacient podstoupit plánovanou operaci a antiagregační účinek není dočasně žádoucí, je třeba klopidogrel vysadit 7 dní před výkonem. Pacienti by měli před plánováním jakékoli operace nebo další farmakoterapie upozornit lékaře a zubní lékaře, že užívají klopidogrel. Klopidogrel prodlužuje dobu krvácivosti a měl by tedy být podáván pacientům s tendencí ke krvácení (zvláště gastrointestinálnímu a intraokulárnímu) opatrně.

Pacienty je třeba informovat, že pokud užívají klopidogrel (samotný nebo v kombinaci s ASA), mohla by zástava krvácení trvat déle než obvykle, a že by měli o každém nezvyklém krvácení (z hlediska místa výskytu nebo délky) informovat svého lékaře.

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP)Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) byla po užití klopidogrelu hlášena velmi zřídka, někdy po krátké expozici. Je charakterizována trombocytopenií a mikroangiopatickou hemolytickou anémií spojenou buď s neurologickým nálezem, renální dysfunkcí nebo horečkou. TTP je potenciálně fatální stav vyžadující neodkladnou léčbu včetně plazmaferézy.

Nedávná cévní mozková příhodaVzhledem k nedostatku údajů nelze klopidogrel doporučit během prvních 7 dnů po akutní ischemické cévní mozkové příhodě.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetika:U pacientů, kteří jsou pomalými metabolizátory CYP2C19, se při podávání doporučených dávek klopidogrelu tvoří menší množství aktivního metabolitu a podávání klopidogrelu má tak menší vliv na funkci krevních destiček. Jsou k dispozici testy pro jištění pacientova genotypu CYP2C19.

Jelikož je klopidogrel metabolizován na aktivní metabolit částečně také CYP2C19, očekávalo by se, že užívání léčivých přípravků, které inhibují aktivitu tohoto enzymu, má za následek snížené hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu. Klinický význam této interakce je nejasný. Z preventivních důvodů je zapotřebí vyvarovat se současného podávání silných nebo středně silných inhibitorů CYP2C19 (seznam inhibitorů CYP2C19 viz bod 4.5, viz také bod 5.2).

Porucha funkce ledvinTerapeutická zkušenost s klopidogrelem u pacientů s poruchou renálních funkcí je omezená. Při podávání přípravku těmto pacientům je tedy nutná zvláštní opatrnost (viz bod 4.2).

Porucha funkce jaterZkušenosti jsou omezené i u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater, kteří mají dispozici ke krvácení. Při podávání klopidogrelu této populaci je nutno postupovat s opatrností (viz bod 4.2).

Pomocné látkyPřípravek Trogran obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnou vrozenou intolerancí galaktosy, Lappovýmdeficitem laktasy nebo glukoso-galaktosovou malabsorbcí by neměli tento léčivý přípravek užívat.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Perorální antikoagulancia: Současné podávání klopidogrelu s perorálními antikoagulancii se nedoporučuje, neboť může mít za následek zvýšenou intenzitu krvácení (viz bod 4.4).

Ačkoliv podávání klopidogrelu

v dávce 75 mg/den pacientům dlouhodobě léčeným warfarinem nezměnilo farmakogenetiku S-warfarinu ani INR (International Normalised Ratio), současné podávání klopidogrelu a warfarinu zvyšuje riziko krvácení z důvodu jejich nezávislých účinků na hemostázu.

Inhibitory glykoproteinových receptorů Ilb/IIIa: Klopidogrel by měl být užíván s opatrností u pacientů, kteří současně užívají inhibitory glykoproteinu Ilb/IIIa (viz bod 4.4).

Kyselina acetylsalicylová (ASA): ASA neovlivnila klopidogrelem zprostředkovanou inhibici ADP-indukované agregace trombocytů, ale klopidogrel zesílil účinek ASA na agregaci trombocytů indukovanou kolagenem. Nicméně současné podání 500 mg ASA 2x denně po dobu jednoho dne dále významně neprodloužilo již prodlouženou dobu krvácivosti navozenou klopidogrelem. Je možná farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a kyselinou acetylsalicylovou, vedoucí ke zvýšenému riziku krvácení. Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat opatrně (viz bod 4.4.). Nicméně klopidogrel byl podáván společně s ASA po dobu jednoho roku (viz bod 5.1).

Heparin: V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících si současné podání klopidogrelu nevyžádalo úpravu dávky heparinu ani nijak neovlivnilo účinek heparinu na koagulaci. Současné podávání heparinu nemělo žádný vliv na inhibici agregace destiček indukovanou klopidogrelem. Je možná farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a heparinem, vedoucí ke zvýšenému riziku krvácení. Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat opatrně (viz bod 4.4).

Trombolytika: Bezpečnost současného podávání klopidogrelu, trombolytických látek specifických a nespecifických vůči fibrinu a heparinům byla posuzována u pacientů s akutním infarktem myokardu. Incidence klinicky významného krvácení byla podobná jako při podávání trombolytických látek a heparinu současně s ASA (viz bod 4.8).

NSAID: V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících zvýšilo současné podávání klopidogrelu a

naproxenu ztráty krve okultním krvácením do gastrointestinálního traktu. Vzhledem k nedostatku studií týkajících se interakcí s jinými NSAID není v současnosti jasné, dochází-li ke zvýšení rizika gastrointestinálního krvácení u všech léků této skupiny. Proto je nutno k podávání kombinace NSAID včetně cox-2 inhibitorů a klopidogrelu přistupovat opatrně (viz bod 4.4).

Jiné kombinace:

Jelikož je klopidogrel metabolizován na aktivní metabolit částečně také CYP2C19, očekávalo by se, že použití léčivých přípravků, které inhibují aktivitu tohoto enzymu, má za následek snížení hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu.

Klinický význam této interakce je nejasný. Z preventivních důvodů je zapotřebí

vyvarovat se současného podávání silných nebo středně silných inhibitorů CYP2C19 (viz bod 4.4 a 5.2). Mezi léčivé přípravky, které inhibují CYP2C19 patří omeprazol a esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloxacin, cimetidin, karbamazepin, oxkarbazepin a chloramfenikol.

Inhibitory protonové pumpy

(PPI):

Omeprazol 80 mg podávaný jednou denně buď ve stejnou dobu jako klopidogrel nebo v odstupu 12 hodin mezi podáními těchto dvou léčivých přípravků, snížil expozici aktivnímu metabolitu o 45 % (úvodní dávka) a o 40 % (udržovací dávka). Pokles byl spojen s 39% (úvodní dávka) a 21% (udržovací dávka) snížením inhibice agregace destiček. Očekává se, že podobné interakce vzniknou i při podávání esomeprazolu s klopidogrelem.

Jak v observačních, tak v klinických studiích byly hlášeny rozporné údaje týkající se klinických důsledků této farmakokineticko (PK)/farmakodynamické (PD) interakce z hlediska vážných kardiovaskulárních příhod. Z preventivních důvodů je třeba vyvarovat se současného podávání omeprazolu nebo esomeprazolu (viz bod 4.4).

Méně výrazné snížení expozice metabolitu bylo pozorováno při podávání pantoprazolu nebo lansoprazolu.

Při současném podávání pantoprazolu v dávce 80 mg jednou denně byly plazmatické koncentrace aktivníhometabolitu sníženy o 20 % (úvodní dávka) a o 14 % (udržovací dávka). To bylo spojeno se snížením střední hodnoty inhibice agregace destiček o 15 % resp. o 11 %. Tyto výsledky značí, že klopidogrel může být s pantoprazolem podáván.

Neexistuje žádný důkaz o tom, že by jiné léčivé přípravky, které snižují žaludeční kyselost jako blokátory H2

(s výjimkou cimetidinu, který je inhibitorem CYP2C19) nebo antacida interferovaly

s antiagregačním působením klopidogrelu.

Jiné léčivé přípravky: Byla provedena řada dalších klinických studií současného podávání klopidogrelu a jiných léčivých přípravků za účelem zjištění potenciálních farmakodynamických a farmakokinetických interakcí. Žádné klinicky významné farmakodynamické interakce nebyly pozorovány při současném podávání klopidogrelu s atenololem ani nifedipinem nebo atenololem a nifedipinem současně. Dále bylo zjištěno, že farmakodynamická aktivita klopidogrelu nebyla významně ovlivněna současným podáváním fenobarbitalu nebo estrogenu.

Farmakokinetika digoxinu nebo teofylinu se při současném podávání s klopidogrelem neměnila. Antacida neovlivňují míru absorpce klopidogrelu.

Údaje ze studie CAPRIE ukazují, že fenytoin a tolbutamid, jež jsou metabolizovány CYP2C9, lze současně s klopidogrelem bezpečně podávat.

Nehledě na specifické lékové interakce popsané výše, nebyly studie interakcí klopidogrelu a dalších léčivých přípravků běžně podávaných pacientům s aterotrombotickými onemocněními prováděny. Nicméně, pacientům účastnícím se klinických studií s klopidogrelem bylo současně podáváno množství léčivých přípravků včetně diuretik, beta-blokátorů, ACEI, blokátorů vápníkových kanálů, hypolipidemik, koronárních vazodilatačních látek, antidiabetik (včetně inzulínu), antiepileptik a inhibitorů GPIIb/IIIa bez výskytu klinicky významných nežádoucích interakcí.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o podávání klopidogrelu během těhotenství, proto se z preventivních důvodů nedoporučuje klopidogrel v průběhu těhotenství užívat.

Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé vlivy vzhledem k těhotenství, vývoji embrya/plodu, porodu nebo postnatálnímu vývoji (viz bod 5.3).

Kojení

Není známo, zda je klopidogrel vylučován do lidského mléka. Studie na zvířatech prokázaly vylučování klopidogrelu do mateřského mléka. Jako preventivní opatření by se nemělo v léčbě přípravkem Trogran během kojení pokračovat.

FertilitaVe studiích na zvířatech nebylo prokázáno, že klopidogrel ovlivňuje fertilitu.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Trogran nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8

Nežádoucí účinky

Klopidogrel byl hodnocen z hlediska bezpečnosti na více než 42 000 pacientech, kteří se zúčastnili klinických hodnocení, včetně více než 9 000 pacientů, kteří byli léčeni po dobu jednoho roku a déle. Klinicky významné nežádoucí účinky pozorované ve studiích CAPRIE, CURE, CLARITY a COMMIT jsou uvedeny níže. Snášenlivost klopidogrelu v dávce 75 mg/den ve studii CAPRIE byla celkově srovnatelná se snášenlivostí ASA v dávce 325 mg/den, bez ohledu na věk, pohlaví a rasu. Mimo zkušeností z klinických hodnocení byly nežádoucí účinky hlášeny spontánně.Krvácení je nejběžnějším účinkem hlášeným z klinických hodnocení i po uvedení přípravku na trh, kdy bylo pozorováno nejčastěji během prvního měsíce léčby.

Ve studii CAPRIE byla u pacientů léčených buď klopidogrelem nebo ASA celková incidence jakéhokoli krvácení 9,3 %. Incidence závažných případů byla

obdobná u klopidogrelu i u ASA.

Ve studii CURE nedošlo při užívání klopidogrelu plus ASA k žádnému zvýšení incidence velkých/závažných krvácení během 7 dnů po operaci koronárního bypassu u pacientů, jimž bylo přerušeno podávání klopidogrelu více než 5 dní před operací.. U pacientů, kterým byl během 5 dnů před operací klopidogrel podáván, byl počet krvácivých příhod 9,6 % u klopidogrelu plus ASA a 6,3 % u placeba plus ASA.

Ve studii CLARITY došlo k celkovému zvýšení incidence krvácení ve skupině léčené klopidogrelem plusASA oproti skupině léčené placebem plus ASA. Incidence závažného krvácení byla u obou skupin podobná. Toto bylo patrné ve všech podskupinách pacientů nehledě na rozdělení podle vstupních charakteristik a typu fibrinolytické nebo heparinové terapie.

Ve studii COMMIT byl celkový počet velkých mimocerebrálních krvácení a počet krvácení do mozku nízký a v obou skupinách podobný.

Nežádoucí účinky, které se vyskytly během klinických studií nebo byly spontánně hlášeny, jsou uvedeny v následující tabulce. Jejich četnost je definována za použití této konvence: časté (1/100 až <1/10), méně časté (1/1 000 až <1/100), vzácné (1/10 000 až <1/1 000) a velmi vzácné (<1/10 000). V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Systémově-orgánová třída

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Poruchy

krve

a

lymfatického systému

Trombocytopenie, leukopenie, eozinofilie

Neutropenie, včetně závažné neutropenie

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) (viz bod

4.4.),

aplastická anémie, pancytopenie, agranulocytóza, těžká trombocytopenie, granulocytopenie, anémie

Poruchy imunitního systému

Sérová

nemoc,

anafylaktoidníreakce

Psychiatrické poruchy

Halucinace, zmatenost

Poruchy nervového systému

Intrakraniální krvácení

(byly

hlášeny

některé

případy s fatálním koncem),

bolest

hlavy,

parestézie,

závratě

Poruchy chuti

Oční poruchy

Oční krvácení (do spojivky,

oka,

retiny)

Poruchy ucha a labyrintu

Vertigo

Cévní poruchy

Hematom

Závažné krvácení, krvácení z ran při operaci, vaskulitida, hypotenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Epistaxe

Krvácení do dýchacího ústrojí (hemoptýza, plicní hemoragie), bronchospasmus, intersticiální pneumonitida

Gastrointestinální poruchy

Gastrointestinální krvácení,

průjem,

bolest

břicha,

dyspepsie

Žaludeční

a

dvanáctníkový vřed, gastritida, zvracení, nauzea,

zácpa,

plynatost

Retroperitoneální krvácení

Gastrointestinální a retroperitoneální krvácení s fatálními následky, pankreatitida, kolitida

(včetně

ulcerózní

nebo

lymfocytární kolitidy), stomatitida

Poruchy

jater

a

žlučových cest

Akutní selhání jater, hepatitida, abnormální hodnoty jaterních testů

Poruchy

kůže a

podkožní tkáně

Tvorba podlitin

Kožní

vyrážka,

pruritus,

krvácení

z kůže (purpura)

Bulózní dermatitida (toxická epidermální nekrolýza, Stevensův-Johnsonův syndrom, erythema multiforme), angioedém, erytematózní

vyrážka, urtikárie, ekzém,

lichen

planus

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Krvácení z kostí a svalů (hemartróza), artritida, artralgie, myalgie

Poruchy ledvin a močových cest

Hematurie

Glomerulo-nefritida,

zvýšená

hladina kreatininu v krvi

Celkové poruchy areakce

v místě

aplikace

Krvácení

v místě

vpichu

Horečka

Vyšetření

Prodloužená

doba

krvácivosti, snížený počet

neutrofilů,

snížený

počet

krevních destiček

4.9

Předávkování

Předávkování klopidogrelem může vést k prodloužení doby krvácení a následným hemoragickým komplikacím. Je-li krvácení pozorováno, je nutno zvážit nasazení vhodné léčby.

K farmakologickému působení klopidogrelu nebylo nalezeno žádné antidotum. Je-li nutná urychlená korekce prodloužené doby krvácení, lze k potlačení účinku klopidogrelu podat transfúzí trombocytů.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory agregace trombocytů kromě heparinuATC kód: BO1AC04

Klopidogrel je prekursor léku, jeden z jeho metabolitů inhibuje agregaci krevních destiček.Metabolizace na aktivní metabolit je regulována izoenzymy CYP450. Aktivní metabolit klopidogrelu selektivně inhibuje vazbu adenosin difosfátu (ADP) na jeho destičkový receptor P2Y12 a následnou aktivaci glykoproteinového komplexu GPIIb/IIIa zprostředkované ADP, čímž potlačuje agregaci krevních destiček. V důsledku ireverzibilní vazby jsou exponované krevní destičky postiženy po zbytek jejich života (přibližně 7 – 10 dní) a obnovení jejich normální funkce nastane za dobu odpovídající rychlosti obnovy jejich populace. Tím, že blokuje amplifikaci aktivace destiček uvolněným ADP, inhibuje agregaci destiček jinými agonisty než ADP.

Poněvadž aktivní metabolit se tvoří za katalýzy enzymy CYP450, z nichž některé jsou polymorfní nebo mohou podléhat inhibici jinými léčivy, ne u všech pacientů je dosaženo adekvátní inhibice krevních destiček.

Opakované dávky 75 mg denně vyvolaly podstatnou inhibici agregace trombocytů indukované ADP již od prvního dne; tato inhibice se progresivně zvyšovala a dosáhla rovnovážného stavu mezi 3. a 7. dnem podávání. Průměrná míra inhibice pozorovaná po dosažení rovnovážného stavu činila při denní dávce 75 mg 40 - 60 %. Agregace destiček a doba krvácivosti se obvykle postupně vrátily k původním hodnotám během 5 dnů po ukončení terapie.

Bezpečnost a účinnost klopidogrelu byla vyhodnocena ve 4 dvojitě zaslepených studiích, ve kterých bylo zahrnuto přes 80 000 pacientů: studie CAPRIE, porovnávající klopidogrel a ASA, a CURE, CLARITY a COMMIT studie porovnávající klopidogrel a placebo, přičemž byly oba léčivé přípravky podávány v kombinaci s ASA a jinou standardní terapií.

Nedávný infarkt myokardu (IM), nedávná cévní mozková příhoda nebo prokázané onemocnění periferních tepen

Do studie CAPRIE bylo zahrnuto 19 185 pacientů s aterotrombózou projevující se nedávným infarktem myokardu (<35 dní), nedávnou cévní mozkovou příhodou (mezi 7 dny a 6 měsíci) nebo prokázanou ischemickou chorobou dolních končetin (PAD). Pacienti byli randomizováni do skupin užívajících buď klopidogrel v dávce 75 mg denně nebo ASA v dávce 325 mg denně a byli sledováni po dobu 1 až 3 let. V podskupině po prodělaném infarktu myokardu většina pacientů užívala po dobu prvních několika dnů po infarktu ASA.

Klopidogrel signifikantně snížil incidenci nových ischemických příhod (kombinovaný cílový parametr zahrnoval: infarkt myokardu, ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo vaskulární smrt) ve srovnání s ASA. V analýze "intention to treat" bylo 939 příhod pozorováno ve skupině klopidogrelu a 1020 příhod ve skupině ASA (snížení

relativního rizika (RRR) dosáhlo 8,7 % [95 % IS: 0,2 - 16,4]; p = 0,045), což

odpovídá 10 pacientům navíc na každých 1 000 léčených po dobu 2 let [IS: 0 - 20], u kterých se zabránilo vzniku nové ischemické příhody. Analýza celkové úmrtnosti, jako druhého cílového parametru, nevykázala žádný významný rozdíl mezi klopidogrelem (5,8 %) a ASA (6,0 %).

V analýze podskupin podle kvalifikujícího onemocnění (infarkt myokardu, ischemická cévní mozková příhoda a PAD) se ukázalo, že největší přínos (dosahující statistické významnosti p = 0,003) je u pacientů zahrnutých do studie pro PAD (zvláště pak u těch, kteří měli zároveň v anamnéze infarkt myokardu) (RRR = 23,7 %; IS: 8,9 - 36,2) a slabší přínos (ne významně odlišný od ASA) pak u pacientů po cévní mozkové příhodě (RRR = 7,3 %; IS: -5,7 - 18,7 [p=0,258]). U pacientů, kteří byli do studie zahrnuti výhradně pro nedávný infarkt myokardu, byl klopidogrel numericky méně účinný než ASA, ale statisticky s ASA shodný (RRR = -4,0 %; IS: -22,5 - 11,7 [p=0,639]). Dále se při analýze podskupin podle věku ukázalo, že přínos klopidogrelu u pacientů starších 75 let byl menší než u pacientů ve věku  75 let.

Vzhledem k tomu, že studie CAPRIE nebyla cílena na hodnocení účinnosti individuálních podskupin, není jasné, zda rozdíly v hodnotách snížení relativního rizika, které se objevily u jednotlivých kvalifikujících onemocnění, skutečně existují nebo zda jsou výsledkem náhody.

Akutní koronární syndrom

Do studie CURE bylo zahrnuto 12562 pacientů s akutním koronárním syndromem bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu), kteří se dostavili k lékaři v průběhu 24 hodin od počátku poslední epizody bolesti na hrudi nebo obtíží, které odpovídaly ischémii. Pacienti museli mít buď změny EKG odpovídající nové ischémii nebo zvýšené hodnoty srdečních enzymů nebo troponinu I nebo troponinu T minimálně na dvojnásobek horní hranice normálu. Nemocní byli randomizováni do skupiny léčené klopidogrelem (úvodní dávka 300 mg následována dávkou 75 mg/den, N=6259) nebo do skupiny léčené placebem (N=6303). V obou skupinách byla současně podávána ASA (75-325 mg jednou denně) a další standardní léčba. Pacienti byli léčeni po dobu až 1 roku. 823 pacientů ve studii CURE (6,6 %) bylo léčeno současně blokátory receptorů GPIIb/IIIa. Více než 90 % pacientů bylo léčeno současně i heparinem, přičemž relativní riziko krvácení ve skupině pacientů léčených klopidogrelem a skupině pacientů léčených placebem nebylo současnou léčbou heparinem významně ovlivněno.

Počet pacientů s primárním kritériem hodnocení [kardiovaskulární (CV) smrt, infarkt myokardu (MI) nebo cévní mozková příhoda] byl 582 (9,3 %) ve skupině léčené klopidogrelem a 719 (11,4 %) ve skupině léčené placebem. Snížení releativního rizika (RRR) bylo ve skupině léčené klopidogrelem 20%, (95% IS 10% -28%, p=0,00009) ve prospěch léčby klopidogrelem(17% snížení relativního rizika při konzervativní léčbě, 29% když pacienti podstoupili perkutánní transluminární koronární angioplastiku (PTCA) s implantací nebo bez implantace stentu a 10% když podstoupili aortokoronární bypass (CABG)). V časových intervalech 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 a 9-12 měsíců došlo k zabránění nové kardiovaskulární příhody (primární kritérium hodnocení) se snížením relativního rizika o 22 % (IS 8,6, 33,4), o 32 % (IS: 12,8, 46,4), o 4 % (IS: -26,9, 26,7), o 6 % (IS: -33,5, 34,3) respektive o 14 % (IS: -31,6, 44,2). Po více než třech měsících léčby se prospěch z kombinované léčby klopidogrel + ASA již nadále nezvyšoval, zatímco riziko krvácivých komplikací přetrvávalo (viz bod 4.4).

Užití klopidogrelu ve studii CURE byla spojena s nižší potřebou podání trombolytické terapie (RRR=43,3 %; IS: 24,3 %, 57,5 %) a inhibitorů GPIIb/IIIa (RRR=18,2 %; IS: 6,5 %, 28,3 %).

Počet pacientů s koprimárním kritériem hodnocení (kardiovaskulární smrt, IM, cévní mozková příhoda nebo refrakterní ischemie) byl 1035 (16,5 %) ve skupině léčené klopidogrelem a 1187 (18,8 %) ve skupině léčené placebem, což představuje 14% snížení relativního rizika (95% IS 6 %-21 %, p=0,0005) ve skupině s klopidogrelem. Tohoto prospěchu bylo dosaženo především statisticky významným snížením incidence IM

[287 (4,6 %) ve skupině léčené klopidogrelem a 363 (5,8 %) ve skupině léčené placebem]. Nebyl pozorován žádný účinek na počet rehospitalizací pro nestabilní anginu pectoris.

Výsledky u skupin pacientů rozdělených podle různých charakteristik (např. nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu, nízká až vysoká rizikovost, diabetes mellitus, nutnost revaskularizace, věk, pohlaví atd.) byly konzistentní s výsledky primární analýzy. Zvláště údaje z post-hoc analýzy u 2172 pacientů (17 % z celkové populace studie CURE), kterým byl implantován stent (Stent-CURE), prokázaly, že výrazně lepších výsledků bylo dosaženo ve skupině s klopidogrelem: snížení relativního rizika (RRR) pro koprimární kritérium hodnocení (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu a CMP) dosáhlo 26,2 % a pro sekundární koprimární kritérium hodnocení (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu, CMP nebo refraktorní ischémie) dosáhlo RRR 23,9 %. Bezpečnostní profil klopidogrelu v této podskupině pacientů navíc neukázal žádné zvláštní riziko. Proto jsou výsledky z této podskupiny pacientů ve shodě s celkovými výsledky studie.

Pozorovaný prospěch z léčby klopidogrelem nebyl závislý na jiných akutních či dlouhodobých terapiích kardiovaskulárními léčivými přípravky (např. heparin/nízkomolekulární heparin, inhibitory GPIIb/IIIa, hypolipidemika, beta-blokátory a ACE inhibitory). Účinek klopidogrelu nebyl závislý na dávce ASA (75-325 mg 1x denně).

U pacientů s akutním infarktem myokardu s ST elevací byla bezpečnost a účinnost klopidogrelu ověřena ve 2 randomizovaných, placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích, CLARITY a COMMIT.

Studie CLARITY zahrnovala 3491 pacientů, kteří se dostavili k lékaři do 12 hodin od počátku akutního infarktu myokardu s ST elevací, u kterých byla plánována trombolytická léčba. Pacientům byl podáván klopidogrel (nárazová dávka 300 mg a následně 75 mg/den, n=1752) nebo placebo (n=1739), oboje v kombinaci s ASA (nárazová dávka 150-325 mg, následované 75-162 mg/den), fibrinolytikum a ve vhodných případech heparin. Pacienti byli sledováni 30 dní. Primárním cílovým parametrem sledování byl výskyt uzavřené infarktové tepny prokázaný koronarografií, provedenou před propuštěním nemocného, nebo úmrtí nebo recidiva infarktu myokardu před provedením koronarografie. Pro ty pacienty, kterým nebyla provedena koronarografie, bylo primárním kritériem hodnocení úmrtí nebo recidiva infarktu myokardu do 8. dne nebo do propuštění z nemocnice. V celkové populaci pacientů bylo 19,7 % žen, 29,2 % pacientů bylo ve věku 65 a více let. Celkem 99,7 % pacientů bylo léčeno fibrinolytiky (68,7 % fibrin specifickými fibrinolytiky, 31,1 % fibrin nespecifickými fibrinolytiky), 89,5 % heparinem, 78,7 % betablokátory, 54,7 % ACE inhibitory a 63 % statiny.

Patnáct procent (15,0 %) pacientů v klopidogrelové skupině a 21,7 % pacientů v placebové skupině dosáhlo primárního kritéria hodnocení, což znamená absolutní snížení rizika o 6,7 % a snížení relativního rizika o 36 % ve prospěch klopidogrelu (95% IS: 24, 47 %; p<0,001). Tento výsledek byl dán zejména snížením výskytu uzavřené infarktové tepny. Tento prospěch byl patrný ve všech předem specifikovaných podskupinách zahrnujících rozdělení pacientů podle věku a pohlaví, lokalizace infarktu, použitého fibrinolytika a heparinu.

Studie COMMIT s faktoriálním uspořádáním 2x2 zahrnovala 45852 pacientů, kteří se dostavili k lékaři do 24 hodin od počátku příznaků suspektního infarktu myokardu s abnormálním nálezem na EKG (to je elevací ST, depresí ST nebo blokem levého raménka Tawarova). Pacientům byl podáván klopidogrel (75 mg/den, n=22 961) nebo placebo (n=22 891) v kombinaci a ASA (162 mg/den) po dobu 28 dní nebo do propuštění z nemocnice. Koprimárními kritérii hodnocení bylo úmrtí z jakékoliv příčiny a první recidiva infarktu, cévní mozková příhoda a úmrtí. V celkové populaci bylo 27,8 % žen, 58,4 % nemocných bylo ve věku 60 roků a více (26 % 70 roků a více) a 54,5 % pacientů bylo léčeno fibrinolytiky.

Klopidogrel významně snížoval relativní riziko úmrtí z jakékoli příčiny o 7 % (p=0,029) a relativní riziko kombinovaného výskytu buď relapsu infarktu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí o 9 % (p=0,002) , což představuje absolutní snížení rizika o 0,5 % resp. 0,9 %. Tento prospěch byl shodný bez ohledu na věk, pohlaví, podání nebo nepodání fibrinolytik a byl patrný již po 24 hodinách.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

AbsorpcePo jednorázových a opakovaných perorálních dávkách 75 mg denně je klopidogrel rychle absorbován.

Střední hodnoty nejvyšších hladin nezměněného klopidogrelu v plazmě (přibližně 2,2 – 2,5 ng/ml po jednorázové perorální dávce 75 mg) se vyskytovaly přibližně 45 minut po podání. Absorpce je nejméně 50%, na základě exkrece metabolitů klopidogrelu močí.

DistribuceKlopidogrel a jeho hlavní cirkulující (neaktivní) metabolit se reverzibilně váže in vitro na bílkoviny lidské

plazmy (98 % klopidogrelu a 94 % cirkulujícího metabolitu). Vazba je nesaturovatelná in vitro v širokém rozmezí koncentrací.

MetabolismusKlopidogrel je extenzivně metabolizován v játrech. Klopidogrel je in vitro a in vivo metabolizován ve dvou

metabolických drahách: jedné zprostředkované esterasami a vedoucí k hydrolýze na neaktivní karboxylový derivát (85 % cirkulujících metabolitů), a druhé zprostředkované četnými cytochromy P450. Klopidogrel je nejprve transformován na intermediát 2-oxo-klopidogrel. Výsledkem následného metabolismu intermediátu 2-oxo-klopidogrelu je vznik aktivního metabolitu, thiolového derivátu klopidogrelu. Tato metabolická dráha je zprostředkoána in vitro isoenzymy CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 a CYP2B6. Aktivní thiolový metabolit, který byl izolován in vitro, se rychle a ireverzibilně váže na receptory krevních destiček, čímž inhibuje jejich agregaci.

Cmax aktivního metabolitu po jednorázové úvodní dávce 300 mg klopidogrelu je dvakrát větší, než po čtyřech dnech podávání 75 mg udržovací dávky. Cmax je dosažena přibližně 30 až 60 minut po podání.

EliminacePo perorálním podání klopidogrelu značeném radioaktivním uhlíkem

14C lidským subjektům, asi 50 %

množství bylo vyloučeno mocí a přibližně 46 % stolicí v odstupu 120 hodin od podání. Po jednorázové perorální dávce 75 mg byl biologický poločas klopidogrelu přibližně 6 hodin. Eliminačni poločas hlavního cirkulujícího (neaktivního) metabolitu byl 8 hodin po jednorázovém a opakovaném podání.

Farmakogenetika

CYP2C19 se podílí na vzniku aktivního metabolitu i intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu. Farmakokinetika a protisrážlivý účinek aktivního metabolitu klopidogrelu se liší v závislosti na genotypu CYP2C19, jak bylo měřeno ex vivo stanovením agregace destiček.

Alela CYP2C19*1 je spojena s plně funkčním metabolismem, zatímco alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 jsou nefunkční. Alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 tvoří většinu alel se sníženou funkcí v kavkazské (85 %) a v asijské (99 %) populaci pomalých metabolizátorů. Ostatní alely spojované s nepřítomností nebo se sníženým metabolismem jsou méně časté a zahrnují: CYP2C19*4, *5, *6, *7 a 8. Jak je uvedeno výše, pacient se statutem pomalého metabolizátora bude mít dvě nefunkční alely. Publikované údaje o genotypových frekvencích pomalých metabolizátorů CYP2C19 udávají zhruba 2 % v kavkazské populaci, 4% v černošské populaci a 14 % u Číňanů. Jsou k dispozici testy pro zjištění pacientova genotypu CYP2C19.

V překřížené studii zahrnující 40 zdravých subjektů, přičemž v každé ze čtyř skupin metabolizátorů CYP2C19 (ultrarychlí, rychlí, středně rychlí a pomalí) bylo 10 subjektů, byly hodnoceny farmakokinetické a protisrážlivé odpovědi při podávání dávky 300 mg a následně 75 mg/den, a 600 mg a následně 150 mg/den, v obou případech celkem po dobu 5 dní (ustálený stav). Mezi ultrarychlými, rychlými a středně rychlými metabolizátory nebyly pozorovány žádné podstatné rozdíly v expozici aktivnímu metabolitu a ve střední hodnotě inhibice agregace destiček (IPA). U pomalých metabolizátorů byla expozice aktivnímu metabolitu snížena o 63-71 % ve srovnání s rychlými metabolizátory. V dávkovacím režimu 300 mg/75 mg byly u pomalých metabolizátorů se střední hodnotou IPA (5 μmol ADP) 24 % (24 hodin) a 37 % (den 5) protisrážlivé odpovědi sníženy, ve srovnání s IPA 39 % (24 hodin) a 58 % (den 5) u rychlých metabolizátorů a 37 % (24 hodin) a 60 % (den 5) u středně rychlých metabolizátorů. V případě dávkovacího režimu 600 mg/150 mg byla u pomalých metabolizátorů expozice aktivnímu metabolitu vyšší, než při režimu 300 mg/75 mg. Kromě toho byly hodnoty IPA 32 % (24 hodin) a 61 % (den 5), což byly hodnoty vyšší než u pomalých metabolizátorů v režimu 300 mg/75 mg, a byly obdobné jako u jiných skupin metabolizátorů CYP2C19 dostávajících dávky 300 mg/75 mg. V klinických studiích dosud nebyl pro tuto populaci pacientů stanoven odpovídající dávkovací režim.

V souladu s výše uvedenými výsledky bylo metaanalýzou 6 studií zahrnujících 335 subjektů léčených klopidogrelem v ustáleném stavu prokázáno, že expozice aktivnímu metabolitu u středně rychlých metabolizátorů byla snížena o 28 % a u pomalých metabolizátorů o 72 %, zatímco inhibice agregace destiček (5 μmol ADP) byla snížena, přičemž IPA byla o 5,9 % resp. 21,4 % nižší než u rychlých metabolizátorů.

Vliv genotypu CYP2C19 na klinický výsledek u pacientů léčených klopidogrelem ještě nebyl v prospektivních randomizovaných kontrolovaných klinických studiích hodnocen. Pro vyhodnocení jeho vlivu však byla u pacientů léčených klopidogrelem provedena řada retrospektivních analýz, z nichž jsou známy výsledky genotypu: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477), and ACTIVE-A (n=601), stejně jako množství publikovaných kohortních studií.

V TRITON-TIMI 38 a 3 kohortních studiích (Collet, Sibbig, Giusti) byl u kombinované skupiny pacientů se statutem buď středně rychlých nebo pomalých metabolizátorů vyšší výskyt kardiovaskulárních příhod (úmrtí, infarkt myokardu a mozková příhoda) nebo trombózy stentu ve srovnání s rychlými metabolizátory.

V CHARISMA a v jedné kohortní studii (Simon) byl pozorován zvýšený výskyt příhod pouze u pomalých metabolizátorů ve srovnání s rychlými metabolizátory.

V CURE, CLARITY, ACTIVE-A a v jedné kohortní studii (Trenk) nebyl zjištěn zvýšený výskyt příhod na základě metabolického statutu.

Žádná z těchto analýz nebyla dostatečná pro zjištění odlišností výsledku u pomalých metabolizátorů.

Zvláštní skupiny pacientů

U těchto zvláštních skupin pacientů nejsou farmakokinetické vlastnosti aktivního metabolitu klopidogrelu známy.

Pacienti s poškozenou funkcí ledvin

U subjektů s těžkým onemocněním ledvin (clearance kreatininu 5 až 15 ml/min) byla po opakovaných dávkách 75 mg klopidogrelu inhibice agregace krevních destiček indukované ADP nižší (o 25 %) než inhibice pozorovaná u zdravých subjektů, avšak prodloužení doby krvácení bylo podobné jako u zdravých subjektů, kteří dostávali klopidogrel v dávce 75 mg denně. Mimoto u všech pacientů byla pozorována dobrá klinická snášenlivost.

Pacienti s poškozenou funkcí jater

U pacientů se závažným poškozením funkce jater byla po opakovaných dávkách 75 mg klopidogrelu denně podávaných po 10 dnů inhibice agregace krevních destiček indukované ADP podobná jako u zdravých subjektů. U obou skupin bylo také pozorováno podobné prodloužení doby krvácivosti.

Rasa pacientůPrevalence alel CYP2C19, která má za následek středně silný a pomalý metabolismus CYP2C19, se liší v závislosti na rase/etnické příslušnosti (viz Farmakogenetika). Omezené množství údajů o asijské populaci dostupné v literatuře slouží k posouzení klinické implikace genotypování tohoto CYP na klinické následky.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nejčastěji pozorovanými účinky v neklinických studiích na potkanech a paviánech byly jaterní změny. Ty se objevily v dávkách odpovídajících alespoň 25násobku expozice u člověka, které je dosaženo při podávání klinických dávek 75 mg/den, a byly důsledkem účinku na jaterní enzymy zúčastněné v metabolismu klopidogrelu. U člověka nebyl při terapeutických dávkách tento účinek na jaterní enzymy pozorován.

Při podávání velmi vysokých dávek byla u potkanů a paviánů zaznamenána nízká trávicí snášenlivost (gastritis, žaludeční eroze a/nebo zvracení).

Nebyl nalezen žádný důkaz kancerogenního účinku klopidogrelu podávaného po dobu 78 týdnů myším a 104 týdnů potkanům v dávkách až 77 mg/kg denně (což představuje více než 25násobek expozice u člověka při podávání klinických dávek 75 mg/den).

Klopidogrel byl testován v řadě in vitro a in vivo studií genotoxicity a nevykazoval žádnou genotoxickou aktivitu.

Bylo zjištěno, že klopidogrel neovlivňuje fertilitu potkaních samců nebo samic a není teratogenní ani u potkanů ani u králíků. U kojících potkanů způsobil klopidogrel nepatrné zpomalení vývoje potomstva. Zvláštní farmakokinetické studie prováděné s radioaktivně značeným klopidogrelem ukázaly, že původní

látka nebo její metabolity jsou vylučovány do mléka. Nelze tudíž vyloučit jejich účinek, ať přímý (slabá toxicita) nebo nepřímý (nízká palatabilita).

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety:Mikrokrystalická celulosa, mannitol, hyprolosa, krospovidon (typ A), monohydrát kyseliny citronové

monohydrát, Makrogol 6000, kyselina stearová, mastek.

Potahová vrstva tablety:Hypromelosa (E464), monohydrát laktosy, červený oxid železitý (E172), triacetin (E1518), oxid titaničitý

(E171).

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

V PVC/PE/PVdC/Al blistru přípravek uchovávejte při teplotě do 25°C.

V PA/ALL/PVC/Al blistru přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5

Druh obalu a velikost balení

28, 84 potahovaných tablet balených v blistrech PVC/PE/PVdC//Al blistr, papírová skládačka nebo PA/Al/PVC//Al blistr (Al/Al blistr) papírová skládačka.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci)

Všechen nepoužitý přípravek nebo jeho odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4, Česká republika

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

16/793/09-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / DATUM PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

18.11.2009

10.

DATUM REVIZE TEXTU

10.1.2012

ÚDAJE UVEDENÉ NA VNĚJŠÍM OBALUPapírová krabička

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Trogran 75 mg potahované tablety

(Clopidogrelum)

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje 75 mg clopidogrelum (jako clopidogreli besilas).

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje také monohydrát laktosy.

Další informace viz příbalová informace.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

28, 84 potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25°C (pro PVC/PE/PVdC/Al blistry).

Žádné zvláštní podmínky uchovávání (pro PA/ALL/PVC/Al blistry).

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4, Česká republika

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

16/793/09-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Trogran 75 mg potahované tablety

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVEDENÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALUBlistr

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Trogran 75 mg potahované tablety

(Clopidogrelum)

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.

3.

DOBA POUŽITELNOSTI

EXP (mm/rrrr)

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5.

JINÉ