Stránka 1 z 5

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.sukls39471/2012

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Transmetil 500 mg tablety

enterosolventní tablety

Ademetioninum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat. -

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se, prosím, svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1.

Co je přípravek Transmetil tablety a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Transmetil tablety užívat

3.

Jak se přípravek Transmetil tablety užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5

Jak přípravek Transmetil tablety uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK TRANSMETIL TABLETY A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Přípravek Transmetil je lék, který doplňuje pokles S-adenosylmethioninu, látky, jež je nezbytnou součástí metabolických pochodů jaterních buněk. Tím usnadňuje enzymové pochody v játrech, které jsou odpovědné za odbourávání odpadních látek v játrech a tvorbu a vylučování žluči. Přípravek Transmetil tablety se užívá u dospělých k léčbě intrahepatální cholestázy (městnání žluči v játrech) a u chronického zánětu jater a žlučových cest, u kterých existuje riziko přechodu do cirhózy (tvrdnutí jater). Přípravek se užívá k léčbě intrahepatální cholestázy v těhotenství. 2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK TRANSMETIL TABLETY UŽÍVAT

Stránka 2 z 5

Neužívejte přípravek Transmetil tablety - jestliže trpíte vrozenou poruchou zpracování methioninu (druh aminokyseliny) v organismu nebo vrozenou poruchou projevující se přítomností homocysteinu (druh aminokyseliny) v moči nebo jeho zvýšenou hladinou v krvi (např. deficit enzymu cystathion-beta syntázy, porucha metabolismu vitaminu B12). - jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na léčivou látku ademetionin nebo na kteroukoliv další složku přípravku. Zvláštní opatrnosti při použítí přípravku Transmetil je zapotřebí - pokud trpíte pre-cirhotickým stadiem onemocnění jater či cirhózou - pokud se léčíte pro bipolární afektivní poruchu, neboť u těchto pacientů byly při léčbě ademetioninem hlášeny případy přechodu z deprese k hypománii či mánii. - pokud během léčby zpozorujete, že trpíte větší úzkostí. U pacientů léčených ademetioninem byly hlášeny případy přechodného vzniku nebo zhoršení úzkosti. Obvykle není potřeba léčbu přerušit, ale v některých případech může být nezbytné snížit dávku nebo léčbu ukončit. Pokud se Vás týká některý z prvních dvou výše uvedených stavů, upozorněte na to lékaře před zahájením léčby. Pokud zpozorujete během léčby, že jste úzkostlivější než obvykle, upozorněte na to lékaře ihned. Pokud se Vás týká některý z výše uvedených stavů, upozorněte na to lékaře před zahájením léčby. Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Přípravek Transmetil by neměl být užíván společně s léky k léčbě deprese, jako jsou inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, tricyklická antidepresiva (klopramin) nebo s volně prodejnými přípravky a rostlinnými doplňky stravy obsahujícími tryptofan, protože u této kombinace může dojít k nadměrnému vzrůstu hladiny serotoninu v séru, což je doprovázeno řadou různorodých obtíží. Užívání přípravku Transmetil tablety s jídlem a pitím Pro lepší vstřebávání léčivé látky a lepší celkový léčebný účinek se doporučuje užívat Transmetil tablety v době mezi dvěma jídly. Těhotenství a kojení Užívání vysokých dávek ademetioninu u žen v těhotenství nevedlo k žádným nežádoucím účinkům. Je-li užívání přípravku zcela nezbytné, je možné jej v těhotenství užívat. Přípravek je možno užívat v období kojení, pokud jeho přínos převáží možné riziko pro dítě. Poraďte se se svým lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Stránka 3 z 5

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů U některých pacientů se mohou objevit závratě. Prosím, neřiďte ani neobsluhujte těžké stroje, dokud se neprokáže, že léčba tímto přípravkem u Vás nemá vliv na schopnost tyto aktivity vykonávat. 3.

JAK SE TRANSMETIL TABLETY UŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek Transmetil tablety přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Léčbu je možné zahájit buď podáním injekční formy přípravku (Transmetil 500 mg injekce) a poté přejít na perorální užívání přípravku (tablety), nebo se léčba zahajuje přímo užíváním tablet. Zahajovací léčba: Doporučovaná dávka je 1-2 injekce přípravku Transmetil 500 mg injekce do žíly či do svalu denně po dobu 2 týdnů nebo 1-2 tablety přípravku Transmetil 500 mg tablety denně po dobu 2 týdnů.

Udržovací léčba: Doporučovaná denní dávka je 10 - 25 mg na kg tělesné hmotnosti tj. 1000 - 1500 mg/denně, což odpovídá 2-3 tabletám, v jedné nebo dvou dávkách (ráno a večer). Tablety je třeba vyjmout z blistru bezprostředně před užitím. Tablety se polykají celé, nerozkousané, zapijí se vodou. Jelikož nedostatek vitaminu B12 a kyseliny listové může snížit hladinu ademetioninu v krvi, doporučuje se během léčby hladiny těchto látek sledovat a při jejich nedostatku je vhodné jejich užívání. Jestliže jste užil(a) více přípravku Transmetil tablety, než jste měl(a) Jestliže jste užil(a) větší množství tohoto přípravku a necítíte se dobře, kontaktujte svého lékaře, nemocnici nebo lékárníka. U tohoto přípravku nebyl hlášen žádný případ předávkování. Jestliže jste zapomněl(a) užít Transmetil tablety Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Transmetil tablety Je důležité, abyste užíval(a) tablety do té doby, dokud Vám lékař neřekne, abyste léčbu tímto přípravkem ukončil(a). Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. 4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i Transmetil tablety nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Stránka 4 z 5

Žádné závažnější nežádoucí účinky nebyly hlášeny ani po dlouhodobém užívání, ani při podání vysokých dávek. Nebyly pozorovány žádné případy lékové závislosti nebo návykovosti. Nejčastější nežádoucí účinky u pacientů z klinických studií byly nevolnost, bolesti břicha a průjem. Některé další pozorované nežádoucí účinky byly tyto: Infekce: infekce močových cest Psychiatrické a nervové poruchy: nespavost, zmatenost, závratě, bolesti hlavy, pocity brnění či mravenčení Srdce a cévní systém: návaly horka, srdeční potíže, zánět povrchových žil Poruchy trávicícho ústrojí: nadmutí břicha, bolesti břicha, průjem, nevolnost, zvracení, poruchy trávení, sucho v ústech, plynatost, zánět jícnu Poruchy kůže: zvýšené pocení, svědění kůže Poruchy svalů a kloubů: bolesti kloubů, křeče ve svalech Celkové reakce: zimnice, onemocnění podobné chřipce, malátnost, otoky na periferních částech těla, pálení žáhy, zimnice Nicméně u těchto nežádoucích účinků však nebylo vždy možné určit příčinný vztah mezi pozorovaným účinkem a léčivem. Nežádoucí účinky sledované v klinické praxi – po uvedení přípravku na trh: Poruchy imunity: anafylaktická reakce Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: otok hrtanu Poruchy kůže a podkožní tkáně: vyrážka, angioedém (difúzní otok podkožní tkáně) Psychiatrické poruchy: úzkost

Pokud se kterýkoliv z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoliv nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. 5.

JAK PŘÍPRAVEK TRANSMETIL TABLETY UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. Přípravek uchovávejte při teplotě do 25 °C. Přípravek Transmetil tablety nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na krabičce a blistru. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Nepoužívejte Transmetil tablety, pokud si všimnete, že mají jinou než bílou barvu. Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

Stránka 5 z 5

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Transmetil tablety obsahuje Léčivou látkou je Ademetionini busilas 949 mg, což odpovídá ademetioninum 500 mg. Pomocnými látkami jsou koloidní oxid křemičitý, mikrokrystalická celulóza, sodná sůl karboxymethylškrobu, magnesium-stearát, metakrylátový kopolymer Typ A, makrogol 6000, mastek, dimetikonová emulze, polysorbát. Jak přípravek Transmetil tablety vypadá a co obsahuje toto balení Přípravek Transmetil tablety jsou bílé oválné potahované tablety, které se rozpouštějí v tenkém střevě (enterosolventní tablety). Tablety jsou baleny v blistru a krabičce a jsou dostupné po 10 nebo 30 tabletách. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci Abbott GmbH Co. KG, Wiesbaden, Německo Výrobce Hospira S.p.A., Liscate (Milano), Itálie Abbott S.r.l., Campoverde di Aprilia, Itálie Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci. Česká republika Abbott Laboratories s. r. o. Hadovka Office Park Evropská 2591/33d CZ-160 00 Praha 6 Tel: + 420 267 292 111 Tato příbalová informace byla naposledy schválena 19.9.2012

Stránka 1 z 10

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.sukls39471/2012 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. Název přípravku Transmetil 500 mg tablety enterosolventní tablety 2. Kvalitativní a kvantitativní složení 1 enterosolventní tableta obsahuje ademetionini busilas 949 mg, což odpovídá ademetioninum 500 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1 3. Léková forma Enterosolventní tablety Popis přípravku: bílé oválné konvexní potahované tablety 4. Klinické údaje 4.1 Terapeutické indikace Přípravek se užívá u dospělých k léčbě intrahepatální cholestázy u chronického zánětu jater a žlučových cest, u kterých je riziko přechodu do cirhózy. Přípravek se dále užívá k léčbě intrahepatální cholestázy v těhotenství. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování se stanoví individuálně s přihlédnutím k závažnosti onemocnění a k tělesné hmotnosti nemocného. Léčbu lze zahájit parenterálním podáním přípravku (Transmetil 500 mg injekce) a přejít na perorální užívání, nebo se léčba zahajuje přímo perorálním podáním přípravku (Transmetil 500 tablety). Zahajovací léčba: Úvodní dávka při léčbě cholestázy a chronického onemocnění jater, bez ohledu na etiologii, je 7-14 mg/kg/den, což odpovídá přibližně 1-2 injekcím přípravku Transmetil 500 mg denně podávaným intravenózně či intramuskulárně po dobu 2 týdnů. Léčbu je možné zahájit i podáním perorální formy přípravku v dávce 1-2 tablety přípravku Transmetil 500 mg tablety denně. Celková denní dávka by při zahajovací léčbě neměla překročit 1000 mg. Udržovací léčba: Doporučovaná denní dávka je 10-25 mg na kg tělesné hmotnosti, tj. 1000–1500 mg, což odpovídá 2-3 tabletám denně v jedné nebo dvou denních dávkách (ráno a večer). Celková denní dávka by při udržovací léčbě neměla překročit 1500 mg.

Stránka 2 z 10

Starší pacienti Jelikož do klinických studií s ademetioninem nebyl zahrnut dostatečný počet subjektů ve věku 65 let a vyšším, není možné určit, zda tito pacienti odpovídají na léčbu odlišně od mladších subjektů. Ve zveřejněných údajích získaných z klinických studií nebyl zaznamenán rozdíl v odpovědi na léčbu mezi starší a mladší skupinou pacientů. Při určování dávky u starších pacientů je zpravidla zapotřebí opatrnosti, obvykle se začíná dávkou na spodní hranici dávkovacího rozmezí z důvodu vyšší frekvence snížené hepatální, renální či kardiální funkce a přítomnosti doprovodných onemocnění či současné léčby jinými přípravky. Děti Bezpečnost a účinnost ademetioninu u dětí nebyla stanovena. Poškození hepatálních funkcí Farmakokinetické parametry jsou u zdravých dobrovolníků a pacientů s chronickým onemocněním jater podobné. Poškození renálních funkcí U pacientů s poškozením renálních funkcí nebyly studie provedeny. Z tohoto důvodu se při předepisování ademetioninu těmto pacientům doporučuje opatrnost. Tablety je třeba vyjmout bezprostředně před užitím, polykají se celé, nerozkousané. Pro lepší vstřebávání léčivé látky a lepší celkový léčebný účinek se doporučuje užívat Transmetil® tablety v době mezi dvěma jídly.

4.3 Kontraindikace Ademetionin je kontraindikován u pacientů s genetickou poruchou methioninového cyklu a genetickou poruchou způsobující homocysteinurii a/nebo hyperhomocysteinémii (např. deficit cystathion-beta syntázy, porucha metabolismu vitaminu B12). Přípravek se nesmí podávat při přecitlivělosti na ademetionin nebo kteroukoliv pomocnou látku přípravku.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Dojde-li v důsledku narušení obalu ke změně barvy tablet na jinou než bílou (z důvodu porušení hliníkové fólie na blistru), nedoporučuje se přípravek užívat a je nutno vrátit celé balení do lékárny. U pacientů s pre-cirhotickým stadiem onemocnění jater a pacientů s cirhózou by měly být sledovány hladiny amoniaku z důvodu vyloučení rizika hyperamonémie při užívání ademetioninu. Jelikož nedostatek vitaminu B12 a folátů může snížit hladinu ademetioninu, měly by být u rizikových pacientů (těhotné ženy, pacienti, kteří trpí anémií, mají onemocnění jater nebo potenciální vitaminový deficit způsobený jiným onemocněním či způsobem stravování, jako je veganství) rutinně sledovány plasmatické koncentrace a pokud je zjištěn jejich nedostatek, doporučuje se

Stránka 3 z 10

doplnit podávání ademetioninu vitaminem B12 a/nebo foláty anebo podávat tyto vitaminy současně s ademetioninem (viz bod 5.1 Farmakokinetické vlastnosti). U některých pacientů se mohou při užívání ademetioninu objevit závratě. Pacienti by měli být upozorněni, aby se po dobu léčby vyvarovali řízení vozidel a obsluhování strojů po dobu, než se prokáže, že léčba adementioninem u nich nemá vliv na schopnost tyto aktivity vykonávat (viz bod 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje). Ademetionin není doporučován pro užití u pacientů s bipolární afektivní poruchou. U těchto pacientů byly při léčbě ademetioninem hlášeny případy přechodu z deprese k hypománii či mánii. U pacientů léčených ademetioninem byly hlášeny případy přechodného vzniku nebo zhoršení úzkosti. Ve většině případů nebylo potřeba léčbu ademetioninem přerušit. V několika případech došlo k vymizení úzkosti až po snížení dávky nebo přerušení léčby. Možnost ovlivnění imunologické zkoušky k určení hladiny homocysteinu Ademetionin ovlivňuje imunologické zkoušky k určení hladiny homocysteinu, pacienti užívající ademetionin tedy mohou vykazovat falešné výsledky zvýšených hladin homocysteinu v plasmě. Z tohoto důvodu se u pacientů léčených ademetioninem doporučuje k určení hladin homocysteinu v plasmě užívat neimunologické metody. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Byl hlášen případ serotoninového syndromu u pacienta léčeného současně ademetioninem a klomipraminem. Z tohoto důvodu se i při předpokládané potenciální interakci doporučuje opatrnost při současném užívání selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), tricyklických antidepresiv (jako je klopramin), volně prodejných přípravků a rostlinných doplňků stravy obsahujících tryptofan. 4.6 Těhotenství a kojení Přípravek se smí užívat v době těhotenství. Užívání vysokých dávek ademetioninu u žen v posledních třech měsících těhotenství nevedlo k žádným nežádoucím účinkům (viz bod 5.1 Farmakodynamické vlastnosti - Intrahepatální cholestáza a Intrahepatální cholestáza v těhotenství). Údaje o jeho užívání v prvním a druhém trimestru nejsou k dispozici. Kojící matky Studie hodnotící vylučování ademetioninu do mateřského mléka nebyly provedeny. Ademetionin může být během kojení užíván, pokud potenciální přínos léčby převáží možné riziko pro dítě. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Pacienti by měli být upozorněni, aby se po dobu léčby vyvarovali řízení vozidel a obsluhování strojů po dobu, než se prokáže, že léčba adementioninem u nich

Stránka 4 z 10

nemá vliv na schopnost tyto aktivity vykonávat (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). 4.8 Nežádoucí účinky Žádné závažnější nežádoucí účinky nebyly hlášeny ani po dlouhodobém užívání ani při podání vysokých dávek. Nebyly pozorovány žádné případy lékové závislosti nebo návykovosti. Ademetionin byl studován v kontrolované a otevřené studii po dobu 2 let u 1983 pacientů, jimž byl ademetionin nasazen z důvodu onemocnění jater. V tabulce jsou obsaženy údaje od 1667 pacientů z 22 klinických studií u pacientů léčených ademetioninem, z nichž u 121 (7,2 %) byly pozorovány nežádoucí účinky o celkovém počtu 188. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly nevolnost, bolesti břicha a průjem. Kauzální vztah mezi nežádoucím účinkem a léčivem nebylo vždy možné určit.

Třídy orgánových systémů

Upřednostňovaný název

Infekce a infestace

infekce močových cest

Psychiatrické poruchy

zmatenost nespavost

Poruchy nervového systému

závratě bolesti hlavy parestézie

Srdeční poruchy

kardiovaskulární poruchy

Cévní poruchy

návaly horka povrchová flebitida

Gastrointestinální poruchy

distenze břicha bolesti břicha průjem sucho v ústech dyspepsie ezofagitida flatulence gastrointestinální bolesti gastrointestinální poruchy gastrointestinální krvácení nausea zvracení

Poruchy jater a žlučových cest

žlučníková kolika cirhóza jater

Poruchy kůže a podkožní tkáně

hyperhidróza pruritus

Stránka 5 z 10

kožní reakce

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

artralgie svalové křeče

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

astenie zimnice reakce v místě injekčního vpichu onemocnění podobné chřipce malátnost periferní edémy pyrexie

Reakce zaznamenané v postmarketingovém sledování nebo ve fázi IV klinických studií: Poruchy imunitního systému anafylaktická reakce Respirační, hrudní a mediastinální poruchy laryngeální edém Poruchy kůže a podkožní tkáně rash, angioedém Psychiatrické poruchy úzkost 4.9 Předávkování Zdá se, že případy předávkování ademetioninem jsou velmi vzácné. V případě potřeby by lékaři měli kontaktovat nejbližší regionální toxikologické centrum. Všeobecně lze říci, že by pacienti měli být sledováni a měla by jim být poskytnuta podpůrná léčba. 5. Farmakologické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: aminokyseliny a jejich deriváty, ATC kód: A16AA02 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Ademetionin (S-adenosyl-l-methionin) je molekula přítomná fyziologicky téměř ve všech tělesných tkáních a tekutinách. Účastní se důležitých biologických přeměn jako dárce methylových skupin (transmethylace) a jako prekursor fyziologických sloučenin obsahujících síru (cystein, taurin, glutathion, koenzym A aj.) - (transsulfurace), což je nepostradatelný metabolický proces, probíhající u lidí i zvířat. V játrech reguluje ademetionin fluiditu jaterních buněčných membrán methylací membránových fosfolipidů. Dále podporuje tato látka pomocí transsulfuračních reakcí syntézu látek obsahujících síru (glutathion), které se účastní detoxikačních procesů. Glutathion je nejsilnějším z jaterních

Stránka 6 z 10

antioxidantů.9 Ademetionin zvyšuje hladiny glutathionu v játrech u pacientů s alkoholickým i nealkoholickým postižením jater. Tyto reakce pomáhají udržet v činnosti přirozené mechanizmy bránící cholestáze za předpokladu, že množství intrahepatálního ademetioninu se nachází v normálních fyziologických mezích. Při jaterní cirhóze se zjistilo, že k největšímu poklesu syntézy ademetioninu v játrech dochází v důsledku dramatického poklesu (o 50 %) aktivity ademetionin-syntetázy, enzymu účastnícího se přeměny methioninu (esenciální aminokyseliny obsahující síru) na ademetionin. Tato metabolická blokáda vede k poklesu přeměny methioninu na ademetionin, čímž zpomaluje a narušuje kaskádu fyziologických procesů bránících cholestáze. V důsledku toho dochází u nemocných s cirhózou jater k poklesu plazmatické clearence methioninu z potravy, jakož i ke snížení dostupnosti jeho fyziologických metabolitů, zejména cysteinu, glutathionu a taurinu. Dále vyvolává tento metabolický blok hypermethioninemii spojenou s rizikem encefalopathie. Bylo prokázáno, že hromadění methioninu v organizmu vyvolává zvýšení plazmatických hladin jeho metabolitů (merkaptanů a metathiolu), které hrají značnou roli v pathogenezi jaterní encefalopathie. Substituce ademetioninu z externích zdrojů zvyšuje syntézu thiolových sloučenin, aniž by docházelo ke zvýšení hladiny cirkulujícího methioninu. U nemocných trpících jaterní cirhózou, omezující biologickou dostupnost ademetioninu, obnovuje doplnění této esenciální sloučeniny její hladinu a spolu s tím i základní biologické mechanizmy bránící cholestáze, k čemuž by bez substituce docházelo jen velmi zřídka. Ademetionin proniká hematoencefalickou bariérou a ademetioninem zprostředkovaná transmetylace je nezbytná při tvorbě neurotransmiterů včetně katecholaminů (dopamin, noradrenalin, adrenalin) a serotoninu, melatoninu a histaminu v centrálním nervovém systému. Pro metabolismus a doplnění zásob ademetioninu jsou nezbytné také další složky výživy, foláty a vitamin B12. Absorpce U lidí je po intravenózním podání farmakokinetický profil ademetioninu bi-expoinenciální, skládá se z rychle patrné distribuční fáze, kdy přechází do tkání a terminální eliminační fáze, charakterizované poločasem o délce přibližne 1,5 hodiny. Pokud je užit intramuskulárně, je absorpce ademetioninu prakticky kompletní (96%), maximální plasmatické koncentrace ademetioninu jsou dosaženy po přibližně 45 minutách. Po perorálním podání ademetioninu jsou vrcholové plasmatické koncentrace dosaženy po 3 až 5 hodinách po požití potahovaných tablet (400-1000 mg). Biologickou dostupnost po perorálním podání lze zvýšit, pokud je ademetionin užit v podmínkách, které urychlují vstřebávání. Vrcholové plasmatické koncentrace dosažené po perorálním užití potahovaných tablet závisí na dávce, jejich hodnoty se pohybují v rozmezí 0,5 až 1 mg/l a je jich dosaženo v rozmezí 3 až 5 hodin po podání jednorázových dávek v rozsahu od 400 mg do 1000 mg. Plasmatické koncentrace klesají k výchozím hodnotám v průběhu 24 hodin.

Stránka 7 z 10

Distribuce Distribuční objemy, které byly hlášeny po podání ademetioninu v dávce 500 mg, činily 0,41 l/kg a po podání dávky 1000 mg dosahovaly 0,44 l/kg. Vazba na plasmatické proteiny je zanedbatelná, pohybovala se v rozmezí >5%. Metabolismus Reakce, které produkují, spotřebovávají a obnovují ademetionin, se nazývají ademetioninový cyklus. V prvním kroku tohoto cyklu ademetionin využívající methylázy zpracovávají ademetionin jako svůj substrát a produkují S-adenosyl-homocystein. S-adenosyl-homocystein je pak hydrolyzován na homocystein a adenosin pomocí S-adenosin-homocystein hydrolázy. Homocystein je poté zpětně recyklován na methionin spolu s přenosem methylové skupiny z 5-methyltetrahydrofolátu. V konečné fázi může být methionin přeměněn zpět na ademetionin, čímž se cyklus uzavírá. Exkrece Vylučování nemetabolizovaného ademetioninu probíhá u lidí zčásti jako vylučování močí (15,5±1,5%) a zčásti stolicí (23,5±3,5%). Rozdíly mezi pohlavími V malé studii na zdravých subjektech (4 muži a 4 ženy) se pozorované maximální plasmatické koncentrace zdály být vyšší u žen (průměr: 150 ng/ml, rozsah: 90-190 ng/ml), než u mužů (průměr: 100 ng/ml, rozsah: 75-150 ng/ml). Klinický význam tohoto hlášeného rozdílu není znám. Bezpečnostní údaje z preklinického období Toxikologické studie byly provedeny na několika zvířecích druzích (krysy, myši, psi) obou pohlaví. Studovaná chronická toxicita neodhalila žádné významné změny na tělesných orgánech. Toxicita jednorázové dávky, opakovaných dávek, reprodukční toxicita a mutagenní studie, jež byly provedeny, neprokázaly žádné známky toxických účinků. V případech, kdy byl ademetionin užíván během těhotenství, nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na růst a vývoj embrya nebo plodu. Klinické studie Početné vědecké studie prokazují, že ademetionin lze užít při léčbě jaterních onemocnění. Hodnocení klinického účinku ademetioninu v léčbě jaterních onemocnění bylo publikováno v roce 2002 Společností pro výzkum a kvalitu zdravotní péče (Agency for Healthcare Research and Duality, AHRQ). Bylo popsáno 41 studií týkajících se jaterních onemocnění. Metaanalýzy těchto studií shrnují, že ademetionin je účinnější než placebo při úlevě od pruritu při cholestáze v těhotenství a symptomů u intrahepatické cholestázy. Intrahepatální cholestáza Zkušenosti nashromážděné z perorálního a parenterálního podání ademetioninu v průběhu více než 20 let ukázaly, že tento léčivý přípravek je účinný v léčbě intrahepatické cholestázy při jaterních onemocněních a v těhotenství a při jiných chronických poruchách jater. Až do současnosti bylo

Stránka 8 z 10

více než 2700 pacientů postižených intrahepatickou cholestázou a/nebo chronickým onemocněním jater zahrnuto do klinických studií s ademetioninem, z nichž 1983 bylo touto látkou léčeno. Ve většině těchto studií byl ademetionin porovnáván s placebem z důvodu prakticky úplné absence alternativní léčby. U téměř 90 % případů byla cholestáza spojená s chronickým onemocněním jater. Zbývající pacienti trpěli alkoholickým onemocněním jater, akutní a chronickou hepatitidou nebo intrahepatickou cholestázou v těhotenství. Parametry účinnosti stanovené pro tyto klinické studie zahrnovaly hlavní subjektivní symptomy cholestázy (svědění, žloutenka, únava, návrat k celkovému pocitu zdraví) a biochemické ukazatele cholestázy a poškození jater, jako je celkový a konjugovaný bilirubin, alkalická fosfatáza, žlučové soli, transaminázy, gama-glutamyltransferáza. Léčba ademetioninem podaným I.V., I.M. nebo perorálně, zlepšila průběh intrahepatální cholestázy způsobené chronickým onemocněním jater či těhotenstvím a alkoholovou cirhózou. Účinek I.V. a I.M. je viditelný po 1-2 týdnech léčby, zatímco perorální léčba je vhodná pro udržovací léčbu. V jedné dlouhodobé, dvojitě-zaslepené, placebem kontrolované studii u 123 mužů a žen s alkoholickou cirhózou jater, bylo objeveno, že ademetionin v dávce 1200 mg/den, podávaný po dobu 2 let, může zlepšit délku přežití a oddálit nutnost transplantace jater účinněji než placebo. Celková mortalita/počet transplantací jater na konci studie poklesl(a) z 30% ve skupině kontrolované placebem na 16% ve skupině s ademetioninem, ačkoliv rozdíl nebyl statisticky významný. Dlouhodobá léčba ademetioninem snížila celkovou mortalitu/počet transplantací jater zejména u pacientů s méně rozvinutým onemocněním jater. Intrahepatální cholestáza se může vyskytnout jako komplikace akutního nebo chronického onemocnění jater bez ohledu na jejich etiologii. Při tomto onemocnění dochází k redukci sekrece žluči a následkem toho se v krvi hromadí látky (hlavně bilirubin, žlučové soli a enzymy), které jsou obvykle žlučí eliminovány. Klinicky se intrahepatální cholestáza projevuje symptomy, jako jsou např. ikterus nebo pruritus. Biochemický obraz je charakterizován zvýšením plazmatické hladiny složek žluči (celkového a konjugovaného bilirubinu, celkových žlučových solí) a jaterních enzymů (alkalické fosfatázy a gamma-glutamyl transdipeptidázy). Podáním ademetioninu dojde k překonání metabolické blokády způsobené snížením aktivity syntetázy ademetioninu a tím k obnovení fyziologických mechanizmů bránících cholestáze. Na různých experimentálních modelech byl prokázán mechanizmus anticholestatické aktivity ademetioninu ve vztahu k jeho účinku na: 1) zlepšení mikrofluidity cytoplazmické membrány methylací membránových fosfolipidů (redukce poměru cholesterol/fosfolipid) 2) překonání metabolické blokády transsulfurace podporou syntézy thiolových skupin, které se účastní endogenního detoxikačního procesu.

Stránka 9 z 10

Intrahepatální cholestáza v těhotenství Účinnost léčby ademetioninem byla hodnocena v 7 klinických studiích zahrnujících 264 žen s intrahepatální cholestázou v těhotenství. Z těchto žen bylo 156 léčeno ademetioninem, 21 užívalo placebo a 60 z nich aktivní kontrolu (kyselinu ursodeoxycholovou). Léčba ademetioninem podaným I.V., I.M. nebo perorálně byla účinná v léčbě intrahepatální cholestázy v těhotenství při zlepšení pruritu a biochemických parametrů. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Po orálním podání je ademetionin (SD4) resorbován z gastrointestinálního traktu. Po podání 400 mg SD4 ve formě enterosolventních tablet zdravým jedincům bylo dosaženo plazmatické koncentrace 0,7 ml/l. Nejvyšší plazmatické koncentrace bylo dosaženo 2 - 6 hodin po podání. Studie s látkou označenou izotopem u zvířat prokázaly, že po orálním podání dochází v játrech k tvorbě methylovaných produktů. Experimentálně se potvrdilo, že externí ademetionin je v organizmu zapojen do metabolických drah podobně jako endogenní látka (při transmetylaci, transsulfuraci, dekarboxylaci apod.). Vazba na plazmatické bílkoviny nebyla u ademetioninu zjištěna. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku U potkanů bylo dosaženo hodnoty LD 50 po orálním podání >4640 mg/kg hmotnosti. Testy chronické toxicity neprokázaly po podání ademetioninu žádné významné změny na orgánech. Látka rovněž neprokázala mutagenní vlastnosti nebo vliv na plodnost laboratorních zvířat, ani nepříznivý vliv na embryogenezi a normální vývoj plodu v průběhu gravidity.

6. Farmaceutické údaje

6.1 Seznam všech pomocných látek

Jádro: koloidní bezvodý oxid křemičitý mikrokrystalická celulóza sodná sůl karboxymethylškrobu magnesium-stearát Enterosolventní potah: metakrylátový kopolymer typ A makrogol 6000 mastek dimetikonová emulze polysorbát

Stránka 10 z 10

6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C.

6.5 Druh obalu a velikost balení PA/Al/PVC-Al blistr, krabička 10 a 30 enterosolventních tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Źádné zvláštní požadavky. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. Držitel rozhodnutí o registraci Abbott GmbH Co. KG, Wiesbaden, Německo 8. Registrační číslo 80/056/98-C 9. Datum první registrace/prodloužení registrace 13.5.1998/ 9.12.2009 10. Datum poslední revize textu 19.9.2012