Příloha č. 1 ke sdělení sp.zn.sukls261876/2012, sukls261875/2012, sukls261874/2012 PŘÍBALOVÁ INFORMACE Informace pro použití, čtěte pozorně! Název přípravku Tracrium 25 Tracrium 50 Tracrium 250 Atracurii besilas Složení přípravku Léčivá látka: Atracurii besilas, 10 mg v 1 ml roztoku. Pomocné látky: Roztok kyseliny besylové, voda na injekci. Léková forma a velikost balení Injekční roztok. 5 x 2,5 ml/25 mg, 5 x 5,0 ml/50 mg, 2 x 25 ml/250 mg. Farmakoterapeutická skupina, způsob účinku Periferní myorelaxans. Tracrium (atrakuriumbesilat) je vysoce selektivní, kompetitivní čili nedepolarizující blokátor nervosvalového přenosu (neuromuskulární blokátor). Tracrium nemá přímý účinek na nitrooční tlak a je vhodné pro použití při oftalmochirurgických výkonech. Farmakokinetické údaje Atrakurium je inaktivováno jednak Hofmannovou eliminací, což je spontánní neenzymatická degradační reakce, probíhající za fyziologického pH a fyziologické teploty, jednak enzymatickou hydrolýzou esterové vazby, katalyzovanou nespecifickými esterázami. Ukončení neuromuskulární blokády navozené atrakuriem není závislé na hepatální ani renální biotransformaci ani exkreci. Je tudíž nepravděpodobné, že by renální, hepatální nebo cirkulační dysfunkce měla vliv na trvání účinku. Eliminační poločas atrakuriumbesilatu je přibližně 20 minut a distribuční objem činí 0,16 l/kg. Atrakuriumbesilat se z 82 % váže na plazmatické bílkoviny. Zvláštní skupiny pacientů: Hemofiltrace a hemodiafiltrace ovlivňují plamatické hladiny atrakuria a jeho metabolitů, včetně laudanosinu, jen v malé míře. Vliv hemodialýzy a hemoperfuze na plazmatické hladiny atrakuria a jeho metabolity není znám. Koncentrace metabolitů je vyšší u pacientů hospitalizovaných na jednotkách intenzivní péče s poruchou renální a/nebo jaterní funkce. Tyto metabolity nepřispívají k neuromuskulární blokádě. Držitel rozhodnutí o registraci The Wellcome Foundation Ltd., 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Velká Británie Výrobce GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A., San Polo di Torrile, Parma, Itálie.

Indikace Tracrium je vysoce selektivní, kompetitivní čili nedepolarizující neuromuskulární blokátor, který se používá jako doplněk celkové anestezie k umožnění tracheální intubace, k relaxaci kosterního svalstva a k usnadnění řízené ventilace v průběhu nejrůznějších chirurgických výkonů. Použití je možné i při myasthenia gravis a myastenických syndromech a při renální nebo hepatální dysfunkci. Kontraindikace Přípravek je kontraindikován při známé přecitlivělosti na atrakurium, cisatrakurium nebo roztok kyseliny besylové. Zvláštní upozornění Tracrium, stejně jako všechny ostatní neuromuskulární blokátory, paralyzuje spolu s jinými kosterními svaly také svaly dýchací, neovlivňuje však vědomí. Tracrium má být podáváno na pracovišti s příslušným vybavením pro endotracheální intubaci a řízenou ventilaci, jen při adekvátní celkové anestezii a pouze zkušeným anesteziologem nebo pod jeho přímým dozorem. Při podání přípravku Tracrium může dojít u vnímavých pacientů k uvolnění histaminu. U pacientů s anamnézou svědčící o zvýšené citlivosti vůči účinkům histaminu je při podání přípravku Tracrium nutná zvláštní opatrnost. Podává-li se Tracrium pacientům, u kterých se v minulosti vyskytla reakce přecitlivělosti na jiné blokátory nervosvalového přenosu, je nutné zachovávat zvláštní opatrnost, protože mezi blokátory nervosvalového přenosu byla popsána zkřížená reaktivita ve zvýšené míře (více než 50%) (viz Kontraindikace).U astmatických pacientů hospitalizovaných na jednotce intenzivní péče, kterým jsou podávány vysoké dávky kortikosteroidů a neuromuskulární blokátory, se doporučuje periodická monitorace sérové kreatininfosfokinázy. Tracrium v doporučeném dávkovacím rozmezí nemá významné vagolytické ani ganglioplegické účinky. Proto Tracrium v doporučeném dávkovacím rozmezí nemá klinicky významný vliv na srdeční frekvenci a nepůsobí proti bradykardii vyvolávané mnohými anestetiky či vagovou stimulací během chirurgického výkonu. Jako u ostatních nedepolarizujících neuromuskulárních blokátorů lze zvýšenou vnímavost vůči atrakuriu očekávat u pacientů s myasthenia gravis nebo s jinými neuromuskulárními poruchami a při těžkých elektrolytových dysbalancích. Podobně jako u ostatních nedepolarizujících neuromuskulárních blokátorů může být pozorována prodloužená hypofosfatémie. U pacientů, kteří mohou být neobvykle citliví na pokles arteriálního krevního tlaku, tj. například u pacientů s hypovolémií, má podání přípravku Tracrium trvat 60 sekund. Zvýšená opatrnost je nutná i u atopiků. Tracrium je inaktivováno v prostředí s vysokou hodnotou pH, a proto se nesmí mísit ve stejné injekční stříkačce ani podávat stejnou injekční jehlou nebo kanylou s alkalicky reagujícími roztoky (např. roztoky thiopentalu). Je-li za místo injekce vybrána malá žíla, je třeba ji po injekci přípravku Tracrium propláchnout fyziologickým roztokem. Podávají-li se kromě přípravku Tracrium stejnou zavedenou jehlou nebo kanylou i jiná léčiva, je zapotřebí po aplikaci každého léčiva propláchnutí dostatečným objemem fyziologického roztoku. Tracrium je hypotonický roztok, a nesmí se proto podávat stejným žilním přístupem jako krevní transfuze. Studie maligní hypertermie u vnímavých zvířat (prase) a klinické studie u pacientů se sklonem k maligní hypertermii prokázaly, že atrakuriumbesilat tento syndrom nevyvolává. U pacientů s popáleninami se, stejně jako u jiných nedepolarizujících blokátorů, může vyvinout rezistence vůči myorelaxačnímu působení přípravku Tracrium. Tito pacienti mohou vyžadovat vyšší dávkování, a to v závislosti na době, která uplynula od popálení, a na rozsahu popáleniny.

Gravidita a laktace: Stejně jako všechny neuromuskulární blokátory se Tracrium má podat gravidní ženě jen tehdy, jestliže očekávaný přínos pro matku převažuje nad možným rizikem pro plod. Tracrium je vhodné k udržování svalové relaxace při císařském řezu a po podání doporučených dávek neproniká placentou v klinicky významných množstvích. Není známo, zda je atrakuriumbesilat vylučován do mateřského mléka. Předávkování: Hlavními známkami předávkování jsou prolongovaná svalová paralýza a její následky. V terapii předávkování je nezbytné udržet průchodnost dýchacích cest a provádět řízenou přetlakovou ventilaci až do adekvátní obnovy spontánního dýchání. Z důvodu zachovalého vědomí je nutná plná sedace. Jakmile se vyskytnou první známky spontánního zotavování, lze zotavení urychlit podáním inhibitoru cholinesterázy (neostigminu nebo edrofonia) souběžně s atropinem či glykopyrolátem. Interakce Neuromuskulární blokádu vyvolanou atrakuriem může zesílit současné použití inhalačních anestetik, jako je halothan, isofluran či enfluran. Stejně jako je tomu u všech nedepolarizujících neuromuskulárních blokátorů, nedepolarizující neuromuskulární blokáda může být zesílena a/nebo prodloužena interakcí s: - antibiotiky, včetně aminoglykosidů, polymyxinů, spektinomycinu, tetracyklinů,

linkomycinu a klindamycinu;

- antiarytmiky: propranololem, blokátory kalciových kanálů, lidokainem, prokainamidem a

chinidinem;

- diuretiky: furosemidem a možná mannitolem, thiazidovými diuretiky a acetazolamidem; - síranem hořečnatým; - ketaminem; - solemi lithia; - ganglioplegiky: trimetafanem, hexamethoniem. Některá léčiva mohou ve vzácných případech zhoršit nebo demaskovat latentní myasthenia gravis, nebo dokonce vyvolat myastenický syndrom; následkem takového vývoje by pak byla zvýšená citlivost na přípravek Tracrium. K těmto léčivům patří různá antibiotika, -blokátory (propranolol, oxprenolol), antiarytmika (prokainamid, chinidin), antirevmatika (chlorochin, penicilamin), trimetafan, chlorpromazin, steroidy, fenytoin a lithium. U pacientů dlouhodobě léčených antikonvulzivy je pravděpodobné, že bude prodloužen nástup nedepolarizující neuromuskulární blokády a zkráceno její trvání. Podání jiných nedepolarizujících neuromuskulárních blokátorů v kombinaci s přípravkem Tracrium může vést k poněkud větší neuromuskulární blokádě, než jakou by bylo možno očekávat po podání ekvipotentní celkové dávky přípravku Tracrium. Míra synergického působení může být u různých kombinovaných léčiv odlišná. K prodloužení neuromuskulární blokády navozené nedepolarizujícími myorelaxancii jako je atrakurium se nemají používat depolarizující myorelaxancia jako je suxamethonium, poněvadž taková kombinace by mohla vést k prolongované a komplexní blokádě, která by byla obtížně zrušitelná inhibitory cholinesterázy. Inhibitory cholinesteráz (např. neostigmin, edrofonium, pyridostigmin) antagonizují myorelaxační účinky atrakuria. Anticholinesterázy, které se běžně užívají k léčbě Alzheimerovy choroby (např. donezepil), mohou zkracovat délku trvání nebo snižovat neuromuskulární blokádu atrakuriumbesilatu. Dávkování Dávkování nitrožilní injekcí u dospělých: Tracrium se podává nitrožilní injekcí. Obvyklá dávka pro dospělé se pohybuje (v závislosti na požadovaném trvání úplné blokády) v rozmezí od 0,3 do 0,6 mg/kg tělesné hmotnosti a navozuje potřebnou relaxaci na 15 až 35 minut. Dávka 0,5 až 0,6 mg/kg tělesné hmotnosti navodí dobré podmínky pro endotracheální intubaci obvykle do 90 sekund. Úplnou blokádu lze podle potřeby prodloužit podáním

udržovacích dávek 0,1 až 0,2 mg/kg tělesné hmotnosti. Tyto další dávky nevedou ke kumulaci myorelaxačního účinku. Spontánní zotavení svalového tonu nastává přibližně po 35 minutách od konce úplné blokády, kdy se obnoví neuromuskulární funkce na 95 % výchozí hodnoty (měřeno obnovením reakce na tetanizaci). Neuromuskulární blokádu navozenou atrakuriem lze rychle zrušit podáním inhibitorů cholinesterázy, jako je neostigmin a edrofonium, při současném nebo předchozím podání atropinu. Riziko rekurarizace nehrozí. Dávkování nitrožilní infuzí u dospělých: Po iniciální bolusové dávce 0,3 až 0,6 mg/kg lze při dlouhých chirurgických výkonech k udržení adekvátní neuromuskulární blokády použít kontinuální nitrožilní infuze atrakuria rychlostí 0,3 až 0,6 mg/kg/h. Po infuzi je rychlost dekurarizace jako u opakovaných bolusů, tedy 30 až 40 minut. V průběhu chirurgických výkonů s mimotělním oběhem lze Tracrium podávat nitrožilní infuzí v doporučených rychlostech infuze. Indukovaná hypotermie na tělesnou teplotu 25 až 26 °C snižuje rychlost inaktivace atrakuria, a proto lze při těchto nízkých teplotách udržovat úplnou neuromuskulární blokádu rychlostí infuze přibližně poloviční oproti původní rychlosti. Dávkování u dětí: Dávkování vztažené na tělesnou hmotnost je u dětí starších jednoho měsíce stejné jako u dospělých. Vzhledem k nedostatečným údajům se nedoporučuje podávat Tracrium novorozencům. Dávkování u starších pacientů: Této skupině pacientů se podává standardní dávka. Doporučuje se však, aby úvodní dávka byla na dolní hranici doporučeného dávkovacího rozmezí a aby byla podána pomaleji. Dávkování u pacientů s renální nebo hepatální dysfunkcí: U těchto pacientů není třeba dávku upravovat a podává se standardní dávka, a to i v terminálních stadiích onemocnění. Dávkování u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním: Počáteční dávka u pacientů se zjevným kardiovaskulárním onemocněním by měla být podávána pomalu, déle než 60 sekund. Dávkování u pacientů na jednotce intenzivní péče: Po počátečním bolusu přípravku Tracrium v dávce 0,3 až 0,6 mg/kg se udržuje adekvátní neuromuskulární blokáda pomocí kontinuální infuze o rychlosti 11 až 13 g/kg/min (0,65 - 0,78 mg/kg/h). Dávka však závisí na individuální reakci pacienta. Někteří pacienti vyžadují dávku v rozmezí 4,5 g/kg/min (0,27 mg/kg/h) až 29,5 g/kg/min (1,77 mg/kg/h). Spontánní navození normálního svalového tonu u pacientů na jednotce intenzívní péče nezávisí na trvání aplikace přípravku. Spontánní zotavení k dosažení TOF “train-of-four” poměru 0,75 (poměr mezi výškou čtvrtého a prvního záškubu při TOF testu) lze očekávat do 60 minut. V klinických studiích byl pozorován rozptyl od 32 do 108 minut. Monitorování: Jako u všech neuromuskulárních blokátorů je i při podávání přípravku Tracrium nezbytné pravidelné sledování neuromuskulárního přenosu a je třeba přizpůsobit mu dávkování. Způsob podávání Tracrium se podává nitrožilní injekcí nebo nitrožilní infuzí podle pokynů uvedených v oddílu Dávkování. Inkompatibility: Tracrium je inaktivováno v prostředí s vysokou hodnotou pH, a proto se nesmí mísit s alkalicky reagujícími roztoky (např. roztoky thiopentalu). Tracrium je hypotonický roztok, a nesmí se proto podávat stejným žilním přístupem jako krevní transfuze. Přípravek Tracrium je kompatibilní s následujícími infuzními roztoky: Infuzní roztok: Doba, po kterou je roztok stabilní:

izotonický infuzní roztok chloridu sodného (0,9 % m/V) 24 hodin

izotonický infuzní roztok glukózy (5 % m/V) 8 hodin

Ringerův roztok 8 hodin

izotonický infuzní roztok chloridu sodného (0,18 % m/V) 8 hodin

s glukózou (4 % m/V)

Hartmannův roztok 4 hodiny

Roztoky jsou stabilní (při koncentraci atrakurim-besylátu ≥ 0,5 mg/ml) po výše uvedenou dobu při teplotě do 30°C. Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky seřazené dle systémově-orgánové klasifikace a frekvence jsou uvedeny níže. Frekvence nežádoucích účinků je následující:

Velmi časté ≥1/10, časté ≥1/100, <1/10, méně časté ≥1/1000, <1/100, vzácné ≥1/10000, <1/1000, velmi vzácné <1/10000. Velmi časté, časté a méně časté nežádoucí účinky vycházejí z údajů klinických studií. Vzácné a velmi vzácné nežádoucí účinky byly většinou zaznamenány na základě spontánních hlášení. „Neznámá četnost“ je uvedena u těch nežádoucích účinků, kde frekvenci není možno na základě dostupných údajů určit.

Údaje z klinických studií:

Cévní poruchy

Časté: hypotenze (mírná, přechodná)*, zrudnutí kůže*

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Méně časté: bronchospasmus*

* Vznik těchto nežádoucích účinků je přisuzován uvolňování histaminu.

Údaje z postmarketingového sledování:

Poruchy imunitního systému

Velmi vzácné: anafylaktická reakce, anafylaktoidní reakce

Velmi vzácně byly hlášeny těžké anafylaktoidní nebo anafylaktické reakce u pacientů, jimž bylo podáno Tracrium v kombinaci s jedním nebo více anestetiky. Poruchy nervového systému

Neznámá četnost: křeče

U pacientů na jednotce intenzivní péče, kterým byl atrakuriumbesilát podáván společně s dalšími přípravky, byly výjimečně pozorovány křeče. Tito nemocní mají obvykle jednu nebo více závažných nemocí predisponujících ke křečím, např. kraniální trauma, edém mozku, virovou encefalitidu, hypoxickou encefalopatii nebo urémii. Kauzální souvislost s laudanosinem nebyla prokázána. V klinických studiích nebyla zaznamenána korelace mezi plazmatickou hladinou laudanosinu a výskytem křečových stavů. Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Neznámá četnost: myopatie, svalová slabost U těžce nemocných pacientů na jednotce intenzivní péče byly po dlouhodobém podávání myorelaxancií pozorovány svalová slabost a myopatie. Většina těchto pacientů dostávala současně kortikosteroidy. V souvislosti s podáváním atrakuriumbesylátu byly tyto nežádoucí účinky pozorovány vzácně. Kauzální souvislost s podáváním atrakuriumbesylátu nebyla stanovena.

Doba použitelnosti Přípravek nesmí být používán po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na obalu. Uchovávání Přípravek uchovávejte při teplotě od 2 do 8 °C. Chraňte před mrazem. Nezmrazujte. Uchovávejte vnitřní obal v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Z mikrobiologického hlediska přípravek používejte okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8 °C, pokud rekonstituce/ředění (atd.) neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Po otevření ampulky nebo lahvičky nesmí být přípravek opětovně použit. Datum poslední revize textu 7.12.2012

Stránka 1 z 9

Příloha č. 2 ke sdělení sp.zn.sukls261876/2012, sukls261875/2012, sukls261874/2012 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Tracrium 25 Tracrium 50 Tracrium 250 injekční roztok 2. KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Atracurii besilas 10 mg v 1 ml roztoku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok. Čirý, lehce nažloutlý roztok, prakticky bez částic. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1.

Terapeutické indikace

Tracrium je vysoce selektivní, kompetitivní čili nedepolarizující neuromuskulární blokátor, který se používá jako doplněk celkové anestezie k umožnění tracheální intubace, k relaxaci kosterního svalstva a k usnadnění řízené ventilace v průběhu nejrůznějších chirurgických výkonů. Použití je možné i při myasthenia gravis a myastenických syndromech a při renální nebo hepatální dysfunkci. 4.2. Dávkování a způsob podání Dávkování nitrožilní injekcí u dospělých Tracrium se podává nitrožilní injekcí. Obvyklá dávka pro dospělé se pohybuje (v závislosti na požadovaném trvání úplné blokády) v rozmezí od 0,3 do 0,6 mg/kg tělesné hmotnosti a navozuje potřebnou relaxaci na 15 až 35 minut. Dávka 0,5 až 0,6 mg/kg tělesné hmotnosti navodí dobré podmínky pro endotracheální intubaci obvykle do 90 sekund. Úplnou blokádu lze podle potřeby prodloužit podáním udržovacích dávek 0,1 až 0,2 mg/kg tělesné hmotnosti. Tyto další dávky nevedou ke kumulaci myorelaxačního účinku. Spontánní navození normálního svalového tonu nastává přibližně po 35 minutách, kdy se obnoví neuromuskulární funkce na 95 % výchozí hodnoty (měřeno obnovením reakce na tetanizaci). Neuromuskulární blokádu navozenou atrakuriumbesilatem lze rychle zrušit podáním inhibitorů cholinesterázy, jako je neostigmin a edrofonium, při současném nebo předchozím podání atropinu. Riziko rekurarizace nehrozí.

Stránka 2 z 9

Dávkování nitrožilní infuzí u dospělých Po iniciální bolusové dávce 0,3 až 0,6 mg/kg lze při dlouhých chirurgických výkonech k udržení adekvátní neuromuskulární blokády použít kontinuální nitrožilní infuze atrakuriumbesilatu rychlostí 0,3 až 0,6 mg/kg/h. Po infuzi je rychlost dekurarizace jako u opakovaných bolusů, tedy 30 až 40 minut. V průběhu chirurgických výkonů s mimotělním oběhem lze Tracrium podávat nitrožilní infuzí v doporučených rychlostech infuze. Indukovaná hypotermie na tělesnou teplotu 25 až 26 °C snižuje rychlost inaktivace atrakuriumbesilatu, a proto lze při těchto nízkých teplotách udržovat úplnou neuromuskulární blokádu rychlostí infuze přibližně poloviční oproti původní rychlosti. Dávkování u dětí Dávkování vztažené na tělesnou hmotnost je u dětí starších jednoho měsíce stejné jako u dospělých. Vzhledem k nedostatečným údajům se nedoporučuje podávat Tracrium novorozencům. Dávkování u starších pacientů Této skupině pacientů se podává standardní dávka. Doporučuje se však, aby úvodní dávka byla na dolní hranici doporučeného dávkovacího rozmezí a aby byla podána pomaleji. Dávkování u pacientů s renální nebo hepatální dysfunkcí U těchto pacientů není třeba dávku upravovat a podává se standardní dávka, a to i v terminálních stadiích onemocnění. Dávkování u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním Počáteční dávka u pacientů se zjevným kardiovaskulárním onemocněním by měla být podávána pomalu, déle než 60 sekund. Dávkování u pacientů na jednotce intenzivní péče Po počátečním bolusu přípravku Tracrium v dávce 0,3 až 0,6 mg/kg se udržuje adekvátní neuromuskulární blokáda pomocí kontinuální infuze o rychlosti 11 až 13 g/kg/min (0,65 - 0,78 mg/kg/h). Dávka však závisí na individuální reakci pacienta. Někteří pacienti vyžadují dávku v rozmezí 4,5 g/kg/min (0,27 mg/kg/h) až 29,5 g/kg/min (1,77 mg/kg/h). Spontánní navození normálního svalového tonu u pacientů na jednotce intenzivní péče nezávisí na trvání aplikace přípravku. Spontánní zotavení k dosažení TOF “train-of-four” poměru 0,75 (poměr mezi výškou čtvrtého a prvého záškubu při TOF testu) lze očekávat do 60 minut. V klinických studiích byl pozorován rozptyl od 32 do 108 minut. Monitorování Jako u všech neuromuskulárních blokátorů je i při podávání přípravku Tracrium nezbytné pravidelné sledování neuromuskulárního přenosu a je třeba přizpůsobit mu dávkování. 4.3. Kontraindikace Známá přecitlivělost na atrakurium, cisatrakurium nebo roztok kyseliny besylové.

Stránka 3 z 9

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití Tracrium, stejně jako všechny ostatní neuromuskulární blokátory, paralyzuje spolu s jinými kosterními svaly také svaly dýchací, neovlivňuje však vědomí. Tracrium má být podáváno na pracovišti s příslušným vybavením pro endotracheální intubaci a řízenou ventilaci, jen při adekvátní celkové anestezii a pouze zkušeným anesteziologem nebo pod jeho přímým dozorem. Při podání přípravku Tracrium může dojít u vnímavých pacientů k uvolnění histaminu. U pacientů s anamnézou svědčící o zvýšené citlivosti vůči účinkům histaminu je při podání přípravku Tracrium nutná zvláštní opatrnost. Podává-li se Tracrium pacientům, u kterých se v minulosti vyskytla reakce přecitlivělosti na jiné blokátory nervosvalového přenosu, je nutné zachovávat zvláštní opatrnost, protože mezi blokátory nervosvalového přenosu byla popsána zkřížená reaktivita (viz bod 4.3. Kontraindikace).

U astmatických pacientů hospitalizovaných na jednotce intenzivní péče, kterým jsou podávány vysoké dávky kortikosteroidů a neuromuskulární blokátory, se doporučuje periodická monitorace sérové kreatininfosfokinázy. Tracrium v doporučeném dávkovacím rozmezí nemá významné vagolytické ani ganglioplegické účinky. Proto Tracrium v doporučeném dávkovacím rozmezí nemá klinicky významný vliv na srdeční frekvenci a nepůsobí proti bradykardii vyvolávané mnohými anestetiky či vagovou stimulací během chirurgického výkonu. Jako u ostatních nedepolarizujících neuromuskulárních blokátorů lze zvýšenou vnímavost vůči atrakuriumbesilatu očekávat u pacientů s myasthenia gravis nebo s jinými neuromuskulárními poruchami a při těžkých elektrolytových dysbalancích. Podobně jako u ostatních nedepolarizujících neuromuskulárních blokátorů může být pozorována prodloužená hypofosfatémie. U pacientů, kteří mohou být neobvykle citliví na pokles arteriálního krevního tlaku, tj. například u pacientů s hypovolémií, má podání přípravku Tracrium trvat 60 sekund. Zvýšená opatrnost je nutná i u atopiků. Tracrium je inaktivováno v prostředí s vysokou hodnotou pH, a proto se nesmí mísit ve stejné injekční stříkačce ani podávat stejnou injekční jehlou nebo kanylou s alkalicky reagujícími roztoky (např. roztoky thiopentalu). Je-li za místo injekce vybrána malá žíla, je třeba ji po injekci přípravku Tracrium propláchnout fyziologickým roztokem. Podávají-li se kromě přípravku Tracrium stejnou zavedenou jehlou nebo kanylou i jiná léčiva, je zapotřebí po aplikaci každého léčiva propláchnutí dostatečným objemem fyziologického roztoku. Tracrium je hypotonický roztok, a nesmí se proto podávat stejným žilním přístupem jako krevní transfuze. Studie maligní hypertermie u vnímavých zvířat (prase) a klinické studie u pacientů se sklonem k maligní hypertermii prokázaly, že atrakurium tento syndrom nevyvolává.

Stránka 4 z 9

U pacientů s popáleninami se, stejně jako u jiných nedepolarizujících blokátorů, může vyvinout rezistence vůči myorelaxačnímu působení Tracria. Tito pacienti mohou vyžadovat vyšší dávkování, a to v závislosti na době, která uplynula od popálení, a na rozsahu popáleniny. Podávání laudanosinu, jednoho z metabolitů atrakuriumbesilatu, pokusným zvířatům bylo spojováno s excitačním působením na CNS. Ačkoliv byl výskyt křečí u pacientů na jednotce intenzivní péče při podání atrakuriumbesilatu pozorován, nikdy nebyla prokázána jejich souvislost s laudanosinem nebo atrakuriem ani po několikatýdenním infuzním podávání. 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Neuromuskulární blokádu vyvolanou atrakuriumbesilatem může zesílit současné použití inhalačních anestetik, jako je halothan, isofluran či enfluran. Stejně jako je tomu u všech nedepolarizujících neuromuskulárních blokátorů, nedepolarizující neuromuskulární blokáda může být zesílena a/nebo prodloužena interakcí s: - antibiotiky, včetně aminoglykosidů, polymyxinů, spektinomycinu, tetracyklinů,

linkomycinu a klindamycinu;

- antiarytmiky: propranololem, blokátory kalciových kanálů, lidokainem, prokainamidem a

chinidinem;

- diuretiky: furosemidem a možná mannitolem, thiazidovými diuretiky a acetazolamidem; - síranem hořečnatým; - ketaminem; - solemi lithia; - ganglioplegiky: trimetafanem, hexamethoniem. Některá léčiva mohou ve vzácných případech zhoršit nebo demaskovat latentní myasthenia gravis, nebo dokonce vyvolat myastenický syndrom; následkem takového vývoje by pak byla zvýšená citlivost na Tracrium. K těmto léčivům patří různá antibiotika, -blokátory (propranolol, oxprenolol), antiarytmika (prokainamid, chinidin), antirevmatika (chlorochin, penicilamin), trimetafan, chlorpromazin, steroidy, fenytoin a lithium. U pacientů dlouhodobě léčených antikonvulzivy je pravděpodobné, že bude prodloužen nástup nedepolarizující neuromuskulární blokády a zkráceno její trvání. Podání jiných nedepolarizujících neuromuskulárních blokátorů v kombinaci s přípravkem Tracrium může vést k poněkud větší neuromuskulární blokádě, než jakou by bylo možno očekávat po podání ekvipotentní celkové dávky přípravku Tracrium. Míra synergického působení může být u různých kombinovaných léčiv odlišná. K prodloužení neuromuskulární blokády navozené nedepolarizujícími myorelaxancii jako je atrakuriumbesilat se nemají používat depolarizující myorelaxancia jako je suxamethonium, poněvadž taková kombinace by mohla vést k prolongované a komplexní blokádě, která by byla obtížně zrušitelná inhibitory cholinesterázy. Inhibitory cholinesteráz (např. neostigmin, edrofonium, pyridostigmin) antagonizují myorelaxační účinky atrakuriumbesilatu. 4.6. Těhotenství a kojení Teratogenita: Studie na zvířatech prokázaly, že atrakuriumbesilat nemá významné účinky na fetální vývoj.

Stránka 5 z 9

Vliv na fertilitu: Studie vlivu na fertilitu nebyly provedeny. Gravidita a laktace: Stejně jako všechny neuromuskulární blokátory se Tracrium má podat gravidní ženě jen tehdy, jestliže očekávaný přínos pro matku převažuje nad možným rizikem pro plod. Tracrium je vhodné k udržování svalové relaxace při císařském řezu a po podání doporučených dávek neproniká placentou v klinicky významných množstvích. Není známo, zda je atrakuriumbesilat vylučován do mateřského mléka. 4.7. . Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Při podání přípravku Tracrium pacient není schopen řídit motorové vozidlo ani vykonávat další činnosti vyžadující zvýšenou pozornost, schopnost soustředění a koordinaci pohybů. 4.8. Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky seřazené dle systémově-orgánové klasifikace a frekvence jsou uvedeny níže. Frekvence nežádoucích účinků je následující:

Velmi časté ≥1/10, časté ≥1/100, <1/10, méně časté ≥1/1000, <1/100, vzácné ≥1/10000, <1/1000, velmi vzácné <1/10000. Velmi časté, časté a méně časté nežádoucí účinky vycházejí z údajů klinických studií. Vzácné a velmi vzácné nežádoucí účinky byly většinou zaznamenány na základě spontánních hlášení. „Neznámá četnost“ je uvedena u těch nežádoucích účinků, kde frekvenci není možno na základě dostupných údajů určit.

Údaje z klinických studií:

Cévní poruchy

Časté: hypotenze (mírná, přechodná)*, zrudnutí kůže*

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Méně časté: bronchospasmus*

* Vznik těchto nežádoucích účinků je přisuzován uvolňování histaminu.

Údaje z postmarketingového sledování:

Poruchy imunitního systému

Velmi vzácné: anafylaktická reakce, anafylaktoidní reakce

Velmi vzácně byly hlášeny těžké anafylaktoidní nebo anafylaktické reakce u pacientů, jimž bylo podáno Tracrium v kombinaci s jedním nebo více anestetiky. Poruchy nervového systému

Neznámá četnost: křeče

U pacientů na jednotce intenzivní péče, kterým byl atrakuriumbesilát podáván společně s dalšími přípravky, byly výjimečně pozorovány křeče. Tito nemocní mají obvykle jednu nebo více závažných nemocí predisponujících ke křečím, např. kraniální trauma, edém mozku, virovou encefalitidu, hypoxickou encefalopatii nebo urémii. Kauzální souvislost

Stránka 6 z 9

s laudanosinem nebyla prokázána. V klinických studiích nebyla zaznamenána korelace mezi plazmatickou hladinou laudanosinu a výskytem křečových stavů.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Neznámá četnost: myopatie, svalová slabost U těžce nemocných pacientů na jednotce intenzivní péče byly po dlouhodobém podávání myorelaxancií pozorovány svalová slabost a myopatie. Většina těchto pacientů dostávala současně kortikosteroidy. V souvislosti s podáváním atrakuriumbesylátu byly tyto nežádoucí účinky pozorovány vzácně. Kauzální souvislost s podáváním atrakuriumbesylátu nebyla stanovena. 4.9. Předávkování Příznaky: Hlavními známkami předávkování jsou prolongovaná svalová paralýza a její následky. Terapie: Je nezbytné udržet průchodnost dýchacích cest a provádět řízenou přetlakovou ventilaci až do adekvátní obnovy spontánního dýchání. Z důvodu zachovalého vědomí je nutná plná sedace. Jakmile se vyskytnou první známky spontánního zotavování, lze zotavení urychlit podáním inhibitoru cholinesterázy (neostigminu nebo edrofonia) souběžně s atropinem či glykopyrolátem. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti farmakoterapeutická skupina: Periferní myorelaxancia. ATC klasifikace: M03AC04 mechanismus účinku: Tracrium (atrakuriumbesilat) je vysoce selektivní, kompetitivní čili nedepolarizující blokátor nervosvalového přenosu (neuromuskulární blokátor). Tracrium nemá přímý účinek na nitrooční tlak a je vhodné pro použití při oftalmochirurgických výkonech. 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Atrakuriumbesilat je inaktivován jednak Hofmannovou eliminací, což je spontánní neenzymatická degradační reakce, probíhající za fyziologického pH a fyziologické teploty, jednak enzymatickou hydrolýzou esterové vazby, katalyzovanou nespecifickými esterázami. Ukončení neuromuskulární blokády navozené atrakuriumbesilatem není závislé na hepatální ani renální biotransformaci ani exkreci. Je tudíž nepravděpodobné, že by renální, hepatální nebo cirkulační dysfunkce měla vliv na trvání účinku. V pokusech s krevní plazmou pacientů s deficitem pseudocholinesterázy probíhala inaktivace atrakuriumbesilatu beze změny. Změnami pH krve a tělesné teploty v rámci fyziologických mezí nedochází k významným změnám v trvání účinku atrakuria.

Stránka 7 z 9

Biologický poločas atrakuriumbesilatu je přibližně 20 minut.Distribuční objem činí 0,16 l/kg. Vazba na proteiny je 82%. Zvláštní skupiny pacientů: Hemofiltrace a hemodiafiltrace ovlivňují plamatické hladiny atrakuria a jeho metabolitů, včetně laudanosinu, jen v malé míře. Vliv hemodialýzy a hemoperfuze na plazmatické hladiny atrakuria a jeho metabolity není znám. Koncentrace metabolitů je vyšší u pacientů hospitalizovaných na jednotkách intenzivní péče s poruchou renální a/nebo jaterní funkce. Tyto metabolity nepřispívají k neuromuskulární blokádě. 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Mutagenita: Atrakuriumbesilat byl hodnocen ve třech krátkodobých testech na mutagenitu. Mutagenita atrakuriumbesilatu nebyla prokázána ani in vitro v Amesově salmonelovém testu v koncentracích až 1000 g/plotna, ani in vivo na buňkách kostní dřeně potkanů, kdy byly testovány dávky až do výše vyvolávající neuromuskulární blokádu. V druhém testu in vitro, zkoušce na buňkách myšího lymfomu, nebyla pozorována mutagenita až do dávek 60 g/ml (které usmrtily až 50 % exponovaných buněk), avšak byla zjištěna středně významná mutagenita při koncentraci 80 g/ml v nepřítomnosti metabolizujícího činidla, a slabá mutagenita při velmi vysokých koncentracích (1200 g/ml), když byly přidány metabolizující enzymy. V obou posledně uvedených koncentracích bylo usmrceno více než 80 % buněk. Vzhledem k povaze expozice člověka atrakuriumbesilatu je nutno považovat mutagenní ohrožení pacientů podstupujících chirurgickou myorelaxaci Tracriem za zanedbatelné. Karcinogenita: Testy na karcinogenitu nebyly provedeny. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Roztok kyseliny besylové Voda na injekce 6.2. Inkompatibility Tracrium je inaktivováno v prostředí s vysokou hodnotou pH, a proto se nesmí mísit s alkalicky reagujícími roztoky (např. roztoky thiopentalu). Tracrium je hypotonický roztok, a nesmí se proto podávat stejným žilním přístupem jako krevní transfuze. 6.3. Doba použitelnosti 2 roky. 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Stránka 8 z 9

Tracrium uchovávejte při teplotě od 2 do 8 °C. Uchovávejte vnitřní obal v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.. Chraňte před mrazem. Nezmrazujte. Po otevření ampulky nesmí být přípravek opětovně použit. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8 °C, pokud rekonstituce/ředění (atd.) neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.5. Druh obalu a velikost balení Tracrium 25, Tracrium 50: Ampule z bezbarvého skla, ochranný obal z plastické hmoty, krabička. Tracrium 250: Lahvička z bezbarvého skla s gumovou zátkou a Al plastikovým krytem (flip-off), krabička. Velikost balení: 5 x 2,5 ml / 25 mg, 5 x 5,0 ml / 50 mg, 2 x 25 ml / 250 mg. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a, zacházení s ním K nitrožilnímu podání. Přípravek Tracrium je kompatibilní s následujícími infuzními roztoky: Infuzní roztok: Doba, po kterou je roztok stabilní:

izotonický infuzní roztok chloridu sodného (0,9 % m/V) 24 hodin

izotonický infuzní roztok glukózy (5 % m/V) 8 hodin

Ringerův roztok 8 hodin

izotonický infuzní roztok chloridu sodného (0,18 % m/V) 8 hodin

s glukózou (4 % m/V)

Hartmannův roztok 4 hodiny

Roztoky jsou stabilní (při koncentraci atrakurim-besylátu ≥ 0,5 mg/ml) po výše uvedenou dobu při teplotě do 30°C. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI The Wellcome Foundation Ltd., 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Velká Británie

Stránka 9 z 9

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO Tracrium 25 mg: 63/103/84-A/C Tracrium 50 mg: 63/103/84-B/C Tracrium 250 mg: 63/103/84-C/C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 17. 2. 1984 / 28.11.2007 10. DATUM REVIZE TEXTU 7.12.2012

Strana 1 (celkem 2)

Návrh textů a údajů na obalech.

TRACRIUM 25

Vnější obal

Tracrium 25 Atracurii besilas Injekční roztok Léčivá látka: Atracurii besilas, 10 mg v 1 ml roztoku. Pomocné látky: Roztok kyseliny besylové, voda na injekci. 5 x 2,5 ml K intravenóznímu podání. Uchovávejte při teplotě od 2 °C do 8 °C. Chraňte před mrazem. Uchovávejte vnitřní obal v krabičce. Po otevření okamžitě použijte! Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny. Držitel rozhodnutí o registraci: The Wellcome Foundation Ltd., Brentford, Middlesex, Velká Británie. Registrační číslo : 63/103/84-A/C Č.š.: Použitelné do: GlaxoSmithKline Výjimka z uvedení Braille-odůvodnění přijato

Strana 2 (celkem 2)

Tracrium 25

Vnitřní obal - malý vnitřní balení

Tracrium 25 Atracurii besilas Injekční roztok 2,5 ml K intravenóznímu podání. Použ.do: Číslo šarže: GlaxoSmithKline