Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně v povolení souběžného dovozu sp. zn.: sukls183468/2012, sukls182552/2012

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

TORVACARD 10 TORVACARD 20

Potahované tablety

Atorvastatinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. - Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. - Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl

by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo

lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

Co naleznete v této příbalové informaci: 1. Co je přípravek TORVACARD a k čemu se používá. 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek TORVACARD užívat. 3. Jak se přípravek TORVACARD užívá. 4. Možné nežádoucí účinky. 5. Jak přípravek TORVACARD uchovávat. 6. Obsah balení a další informace. 1. CO JE PŘÍPRAVEK TORVACARD A K ČEMU SE POUŽÍVÁ Přípravek TORVACARD patří do skupiny léků známých jako statiny, což jsou léky, které upravují hladinu lipidů (tuků) v těle. Přípravek TORVACARD se užívá ke snížení hladiny krevních tuků - cholesterolu a triglyceridů v případě, že jiná opatření jako změna dietního režimu, tělesné cvičení, snížení váhy nebyla dostatečně účinná. Přípravek TORVACARD se může užívat také ke snížení rizika onemocnění srdce dokonce i tehdy, máte-li hladiny cholesterolu na normálních hodnotách. Ve standardní nízkocholesterolové dietě byste měl/a pokračovat i během léčby. 2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK TORVACARD UŽÍVAT Neužívejte přípravek TORVACARD

- jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na atorvastatin nebo na jakýkoliv podobný

léčivý přípravek používaný ke snížení krevních tuků nebo na jakoukoliv složku přípravku (uvedenou v bodě 6),

- jestliže máte nebo jste někdy měl/a onemocnění mající vliv na játra, - jestliže jste měl/a neobjasněné abnormální hodnoty jaterních testů,

- jestliže jste žena v produktivním věku a nepoužíváte vhodnou antikoncepci, - jestliže jste těhotná nebo se snažíte otěhotnět, - jestliže kojíte.

Upozornění a opatření Před užitím přípravku TORVACARD se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem. Důvody, proč pro Vás přípravek TORVACARD nemusí být vhodný, jsou následující:

- jestliže jste prodělal/a cévní mozkovou příhodu s krvácením do mozku, jako důsledek

prodělané cévní mozkové příhody máte v mozku malé váčky s tekutinou,

- jestliže máte problémy s ledvinami, - jestliže máte sníženou funkci štítné žlázy (hypotyreózu), - jestliže máte opakované nebo neobjasněné bolesti svalů, vyskytlo-li se u Vás nebo ve

Vaší rodině dědičné svalové onemocnění,

- jestliže jste prodělal/a toxické poškození svalů při léčbě hypolipidemiky (např. jinými

statiny nebo fibráty),

- jestliže pravidelně konzumujete velké množství alkoholu, - jestliže jste prodělal/a jaterní onemocnění, - jste-li starší než 70 let.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat TORVACARD, jestliže

- máte těžké respirační (dechové) selhávání.

Jestliže se Vás některý z uvedených důvodů týká, Váš lékař Vám provede krevní testy před zahájením léčby a pravděpodobně i během léčby přípravkem TORVACARD, aby předpověděl možnost rizika nežádoucích účinků spojených se svaly. Je známo, že riziko nežádoucích svalových účinků, např. rhabdomyolýzy, se zvyšuje, pokud jsou některé léky užívány ve stejnou dobu (viz bod 2 „Další léčivé přípravky a přípravek TORVACARD “). V průběhu léčby tímto přípravkem Vás bude lékař pečlivě sledovat, pokud máte cukrovku nebo riziko pro vznik cukrovky. V případě, že máte zvýšenou hladinu cukru nebo tuků v krvi, máte nadváhu nebo vysoký krevní tlak, pravděpodobně patříte mezi pacienty s rizikem pro vznik diabetu. Další léčivé přípravky a přípravek TORVACARD Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Některé léčivé přípravky mohou ovlivňovat účinek přípravku TORVACARD nebo může být jejich účinek přípravkem TORVACARD ovlivněn. Tento typ vzájemného ovlivňování může způsobit, že jeden nebo oba léky se stanou méně účinnými. Navíc to může zvýšit riziko nebo závažnost nežádoucích účinků, včetně závažného zhoršení svalové kondice známé jako rhabdomyolýza popsaná v bodu 4 “Možné nežádoucí účinky“).

- Přípravky užívané ke snížení imunitních reakcí organismu, např. cyklosporin. - Určitá antibiotika nebo antimykotika např. erytromycin, klaritromycin, telitromycin,

ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol, rifampicin, kyselina fusidová.

- Jiné léčivé přípravky upravující hladinu tuků, např. gemfibrozil, jiné fibráty,

kolestipol.

- Některé blokátory vápníkového kanálu používané při angině pectoris nebo vysokém

krevním tlaku, např. amlodipin, diltiazem; přípravky regulující srdeční rytmus, např. digoxin, verapamil, amiodaron.

- Léky užívané při léčbě HIV, např. ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir,

apod.

- Jiné přípravky, o kterých je známo, že ovlivňují účinek přípravku Torvacard,

zahrnující ezetimib (snižující cholesterol), warfarin (snižující krevní srážlivost), perorální antikoncepce, stiripentol (používaný proti křečím u epilepsie), cimetidin (proti pálení žáhy a peptickým vředům), fenazon (proti bolesti) a antacida (užívané při potížích se zažíváním, obsahující hořčík a hliník).

- Přípravky k dostání bez lékařského předpisu: třezalka tečkovaná.

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu, neboť mohou na sebe navzájem působit. Přípravek TORVACARD s jídlem a pitím Viz bod 3 „Jak se přípravek TORVACARD užívá“. Prosím, vezměte v úvahu následující: Grapefruitová šťáva Neužívejte víc než jednu nebo dvě skleničky grapefruitové šťávy denně, protože velká množství mohou měnit účinek přípravku TORVACARD. Alkohol Vyhněte se konzumování příliš velkého množství alkoholu během užívání přípravku. Další podrobnosti viz bod 2 “Upozornění a opatření“. Těhotenství, kojení a fertilita Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Přípravek TORVACARD neužívejte, pokud jste těhotná nebo těhotenství plánujete. Přípravek TORVACARD neužívejte, jste-li v reprodukčním věku a nepoužíváte-li spolehlivé antikoncepční prostředky. Přípravek TORVACARD neužívejte, pokud kojíte. Bezpečnost přípravku TORVACARD během těhotenství a kojení nebyla zatím prokázána. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Tento přípravek běžně neovlivňuje schopnost řídit a obsluhovat stroje. Neřiďte dopravní prostředek, jestliže přípravek ovlivňuje Vaši schopnost řídit. Neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje, pokud je Vaše schopnost používat je ovlivněna tímto přípravkem. Přípravek TORVACARD obsahuje laktózu. Pokud Vám lékař sdělil, že trpíte nesnášenlivostí některých cukrů, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete užívat tento léčivý přípravek. 3. JAK SE PŘÍPRAVEK TORVACARD UŽÍVÁ

Před zahájením léčby Vám lékař doporučí nízkocholesterolovou dietu, kterou byste měl/a dodržovat také během léčby přípravkem TORVACARD. Obvyklá počáteční dávka přípravku TORVACARD je 10 mg 1x denně u dospělých a dětí ve věku 10 let a starších. Lékař Vám ji může zvýšit, pokud to uzná za vhodné, tak, abyste užíval/a dostatečné množství. Váš lékař bude upravovat dávku v intervalu 4 týdnů nebo déle. Maximální dávka přípravku TORVACARD je 80 mg 1x denně u dospělých a 20 mg 1x denně u dětí. Tablety přípravku TORVACARD se polykají celé, zapíjejí se vodou a mohou být užívány kdykoliv v průběhu dne, s jídlem nebo bez něj. Snažte se však užívat tabletu každý den ve stejnou dobu. Vždy užívejte tento léčivý přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jist/a, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Délku trvání léčby přípravkem TORVACARD stanoví Váš lékař. Pokud máte pocit, že účinek přípravku TORVACARD je příliš silný nebo slabý, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Jestliže jste užil/a více přípravku TORVACARD, než jste měl/a Pokud náhodou užijete nadměrné množství tablet najednou (více než je Vaše obvyklá denní dávka), vyhledejte svého lékaře nebo nejbližší nemocnici s pohotovostní službou. Jestliže jste zapomněl/a užít přípravek TORVACARD Jestliže jste zapomněl/a užít dávku, vezměte si další dávku v předepsaný čas. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil/a vynechanou dávku. Jestliže jste přestal/a užívat přípravek TORVACARD Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku nebo si přejete léčbu ukončit, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. 4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Pokud u sebe zpozorujete kterýkoliv z následujících závažných nežádoucích účinků, přestaňte užívat tablety a obraťte se neprodleně na svého lékaře nebo vyhledejte nejbližší nemocnici s pohotovostní službou. Vzácné nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout u méně než 1 pacienta z 1 000):

- Závažné alergické reakce způsobující otok obličeje, jazyka a krku, který může

způsobit velké obtíže při dýchání.

- Závažný stav s olupováním a otokem kůže, se vznikem puchýřů na kůži, v ústech, na

očích a genitáliích a horečkou. Kožní vyrážka s růžovočervenými skvrnami zvláště na dlaních nebo ploskách nohou, s možným vznikem puchýřů.

- Slabost, citlivost nebo bolest svalů, a zvláště, pokud se zároveň necítíte dobře nebo

máte vysokou horečku; toto může být způsobeno neobvyklým rozpadem svalových buněk, což je život ohrožující stav a může vést i k poškození ledvin.

Velmi vzácné nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout u méně než 1 pacienta z 10 000):

- Jestliže zaznamenáte problémy s neočekávaným nebo neobvyklým krvácením nebo

zvýšenou tvorbou modřin, může to být známka jaterních komplikací. Informujte svého lékaře co nejdříve.

Další možné nežádoucí účinky přípravku TORVACARD Časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout u méně než 1 pacienta z 10) zahrnují:

- Zánět nosních cest, bolest hrdla, krvácení z nosu. - Alergické reakce. - Zvýšení hladiny cukru v krvi (pokud máte cukrovku, pokračujte v pečlivém sledování

hladin cukru v krvi), zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy v krvi.

- Bolest hlavy. - Nevolnost, zácpa, plynatost, trávicí obtíže, průjem. - Bolest kloubů, bolest svalů, bolest zad. - Výsledky jaterních testů signalizující zhoršenou funkci jater.

Méně časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout u méně než 1 pacienta z 100) zahrnují:

- Anorexie (ztráta chuti k jídlu), nárůst tělesné hmotnosti, snížení hladiny cukru v krvi

(pokud máte cukrovku, pokračujte v pečlivém sledování hladin cukru v krvi).

- Noční můry, nespavost. - Závrať, pocit necitlivosti nebo mravenčení v prstech na rukou a nohou, snížená

citlivost na bolest nebo dotyk, poruchy chuti, ztráta paměti.

- Zastřené vidění. - Zvonění v uších a/nebo v hlavě. - Zvracení, říhání, bolest horní i dolní části břicha, pankreatitida (zánět slinivky

vyvolávající bolesti břicha).

- Hepatitida (zánět jater). - Vyrážka a svědění, kopřivka, ztráta vlasů. - Bolest krku, svalová únava. - Únava, pocit, že člověku není dobře, slabost, bolest na hrudi, otok zejména kotníků

(edém), horečka.

- Přítomnost bílých krvinek v moči.

Vzácné nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout u méně než 1 pacienta z 1 000) zahrnují:

- Poruchy zraku. - Neočekávané krvácení nebo tvorba modřin. - Cholestáza (zežloutnutí kůže a bělma očí). - Poranění šlach.

Velmi vzácné nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout až u 1 z 10 000 pacientů) zahrnují:

- Alergické reakce – příznaky mohou zahrnovat náhlý sípot a bolest nebo sevření na

hrudi, otok očních víček, obličeje, rtů, úst, jazyka nebo hrdla, potíže s dýcháním, kolaps.

- Ztráta sluchu. - Gynekomastie (zvětšení prsů u mužů).

Možné nežádoucí účinky hlášené u stejné skupiny léků - statinů:

- Sexuální potíže. - Deprese. - Dýchací potíže, mezi které patří přetrvávající kašel a/nebo dušnost nebo horečka. - Cukrovka. Je pravděpodobnější, pokud máte zvýšenou hladinu cukru nebo tuků v krvi,

nadváhu nebo vysoký krevní tlak. Váš lékař Vás bude sledovat v průběhu léčby.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. 5. JAK PŘÍPRAVEK TORVACARD UCHOVÁVAT Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Přípravek TORVACARD nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na obalu za „Použitelné do:“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. 6. OBSAH BALENÍ A DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek TORVACARD obsahuje Léčivou látkou je atorvastatin. Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 10 mg, resp. 20 mg ve formě atorvastatinum calcicum. Pomocnými látkami jsou: mikrokrystalická celulóza, těžký oxid hořečnatý, monohydrát laktózy, sodná sůl kroskarmelózy, částečně substituovaná hyprolosa, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát, hypromelóza, makrogol 6000, oxid titaničitý, mastek. Jak přípravek TORVACARD vypadá a co obsahuje toto balení TORVACARD 10: Bílé až téměř bílé, oválné, bikonvexní, potahované tablety o rozměrech 9,0 x 4,5 mm. TORVACARD 20: Bílé až téměř bílé, oválné, bikonvexní, potahované tablety o rozměrech 12,0 x 6,0 mm. Velikost balení: 30 a 90 potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci: Zentiva, k. s., Praha, Česká republika Výrobce: Zentiva, k. s., Praha, Česká republika Zentiva, a. s., Hlohovec, Slovenská republika

Souběžný dovozce Chemark s.r.o., U Staré tvrze 285/21, 196 00 Praha 9, Česká republika Tato příbalová informace byla naposledy revidována: 22.8.2012

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně v povolení souběžného dovozu sp. zn.: sukls183468/2012, sukls182552/2012

Souhrn údajů o přípravku

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

TORVACARD 10 TORVACARD 20 Potahované tablety 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ:

TORVACARD 10:

Jedna potahovaná tableta obsahuje 10 mg atorvastatinu (ve formě atorvastatinum calcicum).

TORVACARD 20:

Jedna potahovaná tableta obsahuje 20 mg atorvastatinu (ve formě atorvastatinum calcicum).

Pomocné látky se známým účinkem: TORVACARD 10: Jedna potahovaná tableta obsahuje 26,30 mg monohydrátu laktózy. TORVACARD 20: Jedna potahovaná tableta obsahuje 52,60 mg monohydrátu laktózy. Úplný seznam pomocných látek – viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

TORVACARD 10: Bílé až téměř bílé, oválné, bikonvexní, potahované tablety o rozměrech 9,0 x 4,5 mm. TORVACARD 20: Bílé až téměř bílé, oválné, bikonvexní, potahované tablety o rozměrech 12,0 x 6,0 mm. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace Hypercholesterolemie Torvacard je indikován se současně navrhovanou dietou ke snížení zvýšeného celkového cholesterolu (TC), LDL-cholesterolu (LDL-C), apolipoproteinu B a hladiny triglyceridů u dospělých, dospívajících a dětí ve věku 10 let a starších s primární hypercholesterolemií včetně familiární hypercholesterolemie (heterozygotní forma) nebo se smíšenou (kombinovanou) hyperlipidemií (odpovídající typu IIa nebo typu IIb podle Fredricksona), pokud dieta a jiné nefarmakologické možnosti nevedly k dostatečnému účinku. Torvacard je též indikován ke snížení celkového cholesterolu a LDL-cholesterolu u dospělých s homozygotní familiární hypercholesterolemií, jako přídatná léčba k další hypolipidemické terapii (jako je LDL aferéza) nebo v případech, když tyto léčebné metody nejsou dostupné.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění Torvacard je indikován jako prevence kardiovaskulárních příhod u pacientů s předpokládaným vysokým rizikem první kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1), jako doplněk při úpravách dalších rizikových faktorů. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Před zahájením léčby přípravkem Torvacard by měl mít pacient naordinován standardní nízkocholesterolový dietní režim, který by měl dodržovat i po celou dobu léčby přípravkem Torvacard. Úprava dávkování následuje individuálně podle výchozích výsledků LDL-cholesterolu, v porovnání s cílovými hladinami LDL-cholesterolu a podle reakce pacienta na léčbu. Obvykle se léčba zahajuje dávkou 10 mg atorvastatinu 1x denně. Úprava dávkování se provádí s odstupem 4 týdnů a déle. Maximální dávka je 80 mg atorvastatinu 1x denně. Primární hypercholesterolemie a smíšená (kombinovaná) hyperlipidemie Ve většině případů je dávka 10 mg přípravku Torvacard 1x denně dostačující. Terapeutický účinek se objeví zpravidla za 2 týdny a maximální terapeutický efekt bývá zpravidla dosažen za 4 týdny. Účinek je při dlouhodobé terapii stálý. Heterozygotní familiární hypercholesterolemie Léčba se má zahájit přípravkem Torvacard 10 mg denně. Další úprava dávkování je pak individuální a úpravy dávkování by měly být prováděny po 4 týdnech až do dávky 40 mg atorvastatinu denně. Poté může být dávkování zvýšeno až na maximální dávku 80 mg denně nebo se může kombinovat sekvestrant žlučových kyselin se 40 mg atorvastatinu. Homozygotní familiární hypercholesterolemie K dispozici jsou pouze omezené údaje (viz bod 5.1). U pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií se atorvastatin podává v dávce 10-80 mg denně (viz bod 5.1). Atorvastatin by se měl podávat jako přídatná léčba k další hypolipidemické terapii (jako je LDL aferéza) nebo v případech, když tyto léčebné metody nejsou dostupné. Prevence kardiovaskulárních onemocnění V primárně preventivních studiích byla použita dávka 10 mg denně. Pro dosažení cílových hladin (LDL) cholesterolu v souladu se současnými doporučeními může být nutné použití vyšších dávek. Renální poškození Není nutná úprava dávkování (viz bod 4.4). Poškození jater Torvacard je nutné používat s opatrností u pacientů s poškozením jater (viz bod 4.4 a 5.2). Torvacard je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním v aktivním stavu (viz bod 4.3). Dávkování u starších pacientů Účinnost a snášenlivost atorvastatinu je u pacientů starších 70 let při doporučeném dávkování srovnatelná s ostatní populací.

Pediatrické použití Hypercholesterolemie O podávání dětem by měl rozhodnout a léčbu sledovat pouze specialista se zkušenostmi v léčbě hyperlipidemie u dětí, pacienti musejí být pravidelně kontrolováni a jejich odpověď na léčbu musí být pravidelně vyhodnocována. U pacientů ve věku 10 let a starších je doporučena zahajovací dávka atorvastatinu 10 mg denně s titrací až na 20 mg denně. Titrace má být prováděna na základě individuální odpovědi a snášenlivosti u dotyčného pediatrického pacienta. Informace o bezpečnosti u pediatrických pacientů léčených dávkou vyšší než 20 mg, což odpovídá dávce 0,5 mg/kg, jsou omezené. S léčbou u dětí ve věku 6-10 let jsou pouze malé zkušenosti (viz bod 5.1). Atorvastatin není k léčbě pacientů mladších 10 let indikován. Jiné farmaceutické formy/síly mohou být pro tuto populaci pacientů vhodnější. Způsob podání Torvacard je určen k perorálnímu podání. Každá denní dávka atorvastatinu se podává celá najednou, užívání není závislé na denní době či příjmu potravy. 4.3 Kontraindikace Přípravek Torvacard je kontraindikován u pacientů:

s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto

přípravku, uvedenou v bodu 6.1;

s jaterním onemocněním v aktivním stavu nebo neobjasněným přetrvávajícím

zvýšením sérových transamináz na více než trojnásobek normálních hodnot;

v těhotenství, v období kojení a u žen v reprodukčním věku, které neužívají vhodnou

antikoncepci (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Vliv na játra Jaterní testy by měly být provedeny před zahájením léčby a pravidelně kontrolovány v průběhu léčby přípravkem. Pacientům, u kterých se zjistí jakékoliv známky nebo symptomy jaterního poškození, by měly být provedeny jaterní testy. Pacienti, u kterých se objeví zvýšení transamináz, musí být sledováni až do doby než se hodnoty opět znormalizují. Pokud přetrvávají více než trojnásobně zvýšené hodnoty transamináz, doporučuje se dávku Torvacardu snížit nebo terapii vysadit (viz bod 4.8). Pacienti, kteří konzumují velké množství alkoholu nebo mají v anamnéze jaterní onemocnění, by měli být léčeni přípravkem Torvacard s opatrností. Prevence cévní mozkové příhody agresivním snížením hladiny cholesterolu (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL) V post-hoc analýze subtypů cévní mozkové příhody (CMP) u pacientů bez ischemické choroby srdeční (ICHS), kteří nedávno prodělali CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA), byl vyšší výskyt hemoragické CMP u pacientů zahajujících léčbu atorvastatinem 80 mg ve srovnání s pacienty užívajícími placebo. Zvýšené riziko platí zejména u pacientů, kteří prodělali hemoragickou CMP nebo lakunární infarkt před vstupem do studie. Pro pacienty s hemoragickou CMP nebo lakunárním infarktem v anamnéze není poměr riziko-přínos při

užívání atorvastatinu 80 mg zcela jasný a před zahájením léčby by mělo být pečlivě zváženo potenciální riziko hemoragické CMP (viz bod 5.1). Vliv na kosterní svalstvo Atorvastatin, stejně jako ostatní zástupci inhibitorů HMG-CoA reduktázy, může mít v ojedinělých případech vliv na kosterní svalstvo a způsobovat myalgii, myositidu a myopatii, které mohou progredovat do rhabdomyolýzy – potenciálně život ohrožujícího stavu charakterizovaného výrazně zvýšenými hladinami kreatinfosfokinázy (CK > desetinásobek horní hranice normálních hodnot), myoglobinémií a myoglobinurií, která může vyústit v renální selhání. Před zahájením léčby Atorvastatin je třeba předepisovat s opatrností u pacientů s predisponujícími faktory pro rhabdomyolýzu. Před zahájením léčby statiny je nutné změřit hladinu kreatinfosfokinázy (CK) v následujících případech:

renální poškození; hypotyreóza; dědičné onemocnění svalů v osobní nebo rodinné anamnéze; svalová toxicita způsobená statiny nebo fibráty v anamnéze; jaterní onemocnění v anamnéze a/nebo nadměrná konzumace alkoholu; u pacientů starších 70 let je třeba zvážit potřebu měření s ohledem na přítomnost

faktorů predisponujících pro rhabdomyolýzu;

případy, kdy může dojít ke zvýšení plazmatických hladin, jako jsou interakce (viz bod

4.5) a zvláštní populace včetně subpopulací s geneticky podmíněnými chorobami (viz bod 5.2).

V těchto případech je třeba zvážit riziko léčby v porovnání s možným prospěchem a je doporučeno klinické monitorování. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (5x ULN) oproti normálním hodnotám, léčba nemá být zahájena. Měření kreatinfosfokinázy Kreatinfosfokinázu (CK) se nemá měřit po namáhavém cvičení, nebo existuje-li jiná pravděpodobná příčina zvýšení CK – ztěžuje to interpretaci hodnot. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (5x ULN) oproti normálním hodnotám, měly by být pro potvrzení výsledků přeměřeny během dalších 5-7 dní. Během léčby:

Pacient musí okamžitě oznámit bolest svalů, křeče nebo slabost, zvláště je-li

provázena malátností a horečkou.

Objeví-li se tyto symptomy během léčby atorvastatinem, je třeba změřit pacientovi

hladiny CK. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (5x ULN), léčbu je třeba přerušit.

Jsou-li svalové příznaky vážné a jsou obtěžující, je třeba zvážit přerušení léčby, i když

hladiny CK jsou nižší než ≤5x ULN.

Jsou-li symptomy odstraněny a hladiny CK se vrátí k normě, je možné zvážit další

podávání atorvastatinu nebo jiného statinu, při nižších dávkách a pod pečlivým dohledem.

Léčbu atorvastatinem je třeba přerušit, objeví-li se významné zvýšení hladin CK (>

10x ULN), nebo je-li diagnostikována, příp. předpokládána rhabdomyolýza.

Souběžná léčba s jinými léčivými přípravky

Riziko rhabdomyolýzy při užívání statinů je zvýšené při současném podávání určitých léků, které mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci atorvastatinu, jako jsou silné inhibitory CYP3A4 nebo inhibitory transportních proteinů (např. cyklosporin, telitromycin, klaritromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibitory HIV proteázy zahrnující ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, atd.). Riziko myopatie může být rovněž zvýšeno současným užíváním gemfibrozilu a jiných fibrátů, erytromycinu, niacinu a ezetimibu. Je-li to možné, měly by být namísto těchto léků zváženy alternativní (neinteragující) typy léčby. V případech, kdy je současné podávání těchto léků s atorvastatinem nezbytné, měl by být pečlivě zvážen poměr riziko/přínos souběžné léčby. Pokud pacienti užívají léky, které zvyšují plazmatickou koncentraci atorvastatinu, je doporučena nižší maximální dávka atorvastatinu. V případě silných inhibitorů CYP3A4 by měla být zvážena nižší zahajovací dávka atorvastatinu a je doporučeno pečlivé klinické sledování těchto pacientů (viz bod 4.5). Současné podávání atorvastatinu a kyseliny fusidové se nedoporučuje, proto je během léčby kyselinou fusidovou vhodné zvážit dočasné přerušení léčby atorvastatinem (viz bod 4.5). Použití u dětí Údaje o bezpečnosti léčby ve vztahu k vývoji dětí nebyly sledovány (viz bod 4.8). Intersticiální plicní onemocnění V souvislosti s užíváním statinů byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé terapii statiny (viz bod 4.8). Mezi nejčastější projevy tohoto onemocnění patří: dyspnoe, neproduktivní kašel a zhoršení celkového stavu (únava, ztráta hmotnosti a horečka). Při podezření na vznik intersticiálního plicního onemocnění u pacienta musí být terapie statiny přerušena. Diabetes mellitus Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů se zvýšeným rizikem vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza nalačno 5,6 – 6,9 mmol/l, BMI > 30kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními. Pomocné látky Přípravek Torvacard obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými poruchami typu intolerance galaktózy, vrozené deficience laktázy nebo malabsorbce glukózy a galaktózy by neměli tento přípravek užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Účinek současně užívaných léků na atorvastatin Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem transportních proteinů, např. transportéru pro jaterní vychytávání OATP1B1. Současná léčba inhibitory cytochromu CYP3A4 nebo inhibitory transportních proteinů, může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací atorvastatinu a zvýšenému riziku myopatie. Toto riziko může být zvýšené i při souběžném podání atorvastatinu s dalšími léčivými přípravky, které mohou potencovat myopatii, jako jsou fibráty a ezetimib (viz bod 4.4).

Inhibitory CYP3A4 Bylo prokázáno, že silné inhibitory CYP3A4 vedou k významně zvýšeným koncentracím atorvastatinu (viz Tabulka 1 a podrobnější údaje níže). Souběžnému podání silných inhibitorů CYP3A4 (např. cyklosporin, telitromycin, klaritromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibitory HIV proteázy zahrnující ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, atd.) je třeba se, pokud možno, vyvarovat. V případech kdy souběžnému podání není možné zabránit, je nutné užít nižší zahajovací a maximální dávky atorvastatinu a je doporučeno pečlivě sledovat pacienta (viz Tabulka 1). Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erytromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou zvýšit plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz Tabulka 1). Při užití erytromycinu v kombinaci se statiny bylo pozorováno zvýšené riziko myopatie. Interakční studie hodnotící účinek amiodaronu nebo verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Amiodaron a verapamil jsou známé svojí inhibiční aktivitou CYP3A4 a souběžné podání s atorvastatinem může mít za následek zvýšenou expozici atorvastatinu. Proto je při souběžném podání se středně silnými inhibitory CYP3A4 vhodné podávat nižší maximální dávku atorvastatinu a je doporučeno vhodné klinické sledování pacienta. Po zahájení léčby nebo úpravě dávky inhibitoru je doporučeno vhodné klinické sledování. Induktory CYP3A4 Současné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A (např. efavirenz, rifampicin, třezalka tečkovaná) může vést k proměnlivým snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. S ohledem na duální mechanizmus interakce rifampicinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice transportéru OATP1B1 jaterní buňky), se doporučuje při souběžné podávání atorvastatinu s rifampicinem podání obou léčivých přípravků současně, protože podání atorvastatinu opožděně za podáním rifampicinu může být spojeno s významným snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. Účinek rifampicinu na koncentrace atorvastatinu v jaterních buňkách ovšem není znám, a není-li možné souběžnému podání zabránit, je nutné pacienta sledovat kvůli účinnosti léčby. Inhibitory transportních proteinů Inhibitory transportních proteinů (např. cyklosporin) mohou zvýšit systémovou expozici atorvastatinu (viz Tabulka 1). Účinek inhibice transportérů hepatálního vychytávání na koncentraci atorvastatinu v jaterních buňkách není znám. Není-li možné se souběžnému podání vyhnout, doporučuje se snížení dávky a klinické monitorování kvůli účinnosti léčby (viz Tabulka 1). Gemfibrozil/fibráty Použití fibrátů samotných je občas spojováno s účinky na svaly, včetně rhabdomyolýzy. Riziko těchto účinků může být vyšší za současného užívání fibrátů s atorvastatinem. Není-li možné se souběžnému podání vyhnout, je nutné podávat nejnižší terapeuticky účinnou dávku atorvastatinu a náležitě sledovat pacienta (viz bod 4.4). Ezetimib Použití ezetimibu samotného je spojováno s účinky na svaly, včetně rhabdomyolýzy. Riziko těchto účinků může být vyšší za současného užívání ezetimibu s atorvastatinem. Doporučuje se náležité klinické sledování pacienta. Kolestipol

Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byla snížena při současném užívání Torvacardu a kolestipolu (asi o 25 %). Hypolipidemický účinek byl vyšší při souběžném podání Torvacardu a kolestipolu než při podání každého přípravku samostatně. Kyselina fusidová Nebyly provedeny žádné studie interakcí mezi atorvastatinem a kyselinou fusidovou. Podobně jako u jiných statinů byly po uvedení na trh hlášeny po souběžném užití atorvastatinu a kyseliny fusidové účinky na svaly, včetně rhabdomyolýzy. Mechanizmus této interakce není znám. Pacienty je nutné pečlivě sledovat a případně dočasně vysadit léčbu atorvastatinem. Účinky atorvastatinu na souběžně podávané léky Digoxin Při současném opakovaném užívání digoxinu a atorvastatinu v dávce 10 mg se mírně zvýšila koncentrace digoxinu v rovnovážném stavu. Je nutné náležitě sledovat pacienty léčené digoxinem. Perorální kontraceptiva Současné užívání atorvastatinu a perorálních kontraceptiv vede ke zvýšení plazmatické koncentrace norethisteronu a ethinylestradiolu. Warfarin V klinické studii s pacienty dlouhodobě léčenými warfarinem, vedlo souběžné užívání atorvastatinu v dávce 80 mg denně a warfarinu během prvních 4 dnů léčby k mírnému zkrácení protrombinového času (o 1,7 sekundy), který se normalizuje v průběhu 15 dnů léčby atorvastatinem. Přestože bylo hlášeno pouze několik případů klinicky významných antikoagulačních interakcí, je nutné u pacientů užívajících kumarinová antikoagulancia zjistit protrombinový čas před zahájením léčby atorvastatinem a poté opět na začátku léčby k potvrzení, že nedochází k významným změnám protrombinového času. Po potvrzení stabilního protrombinového času je vhodné protrombinový čas sledovat v obvyklých intervalech doporučených pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia. Při změně dávky nebo vysazení atorvastatinu se celý postup opakuje. Léčba atorvastatinem nebyla spojena s krvácením nebo změnami protrombinového času u pacientů neužívajících antikoagulancia. Tabulka 1: Účinek souběžně podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu Souběžně podávané léčivé přípravky a dávkování

Atorvastatin

Dávka (mg)

Změna v AUC

&

Klinické doporučení

#

Tipranavir 500 mg 2x denně/ Ritonavir 200 mg 2x denně, 8 dnů (14. – 21.den)

40 mg 1. den, 10 mg 20. den

↑ 9,4x

V případech, kdy je souběžné podání nezbytné, nepřekračujte dávku 10 mg atorvastatinu denně. Je doporučeno klinické sledování pacientů.

Cyklosporin 5,2 mg/kg/den, stabilní dávka

10 mg 1x denně po dobu 28 dnů

↑ 8,7x

Lopinavir 400 mg 2x denně/ Ritonavir 100 mg 2x denně, 14 dnů

20 mg 1x denně po dobu 4 dnů

↑ 5,9x

V případech, kdy je souběžné podání nezbytné, je doporučena nižší udržovací dávka atorvastatinu. Při dávkách

Klaritromycin 500 mg 2x denně, 9 80 mg 1x denně po

↑ 4,4x

dnů

dobu 8 dnů

atorvastatinu překračujících 20 mg, je doporučeno klinické sledování pacientů.

Sachinavir 400 mg 2x denně/ Ritonavir (300 mg 2x denně od 5. - 7. dne, zvýšení na 400 mg 2x denně 8. den), 5. - 18. den, 30 min po podání atorvastatinu

40 mg 1x denně po dobu 4 dnů

↑ 3,9x

V případech, kdy je souběžné podání nezbytné, je doporučena nižší udržovací dávka atorvastatinu. Při dávkách atorvastatinu překračujících 40 mg, je doporučeno klinické sledování pacientů.

Darunavir 300 mg 2x denně/ Ritonavir 100 mg 2x denně, 9 dnů

10 mg 1x denně po dobu 4 dnů

↑ 3,3x

Itrakonazol 200 mg 1x denně, 4 dny

40 mg jednorázová dávka

↑ 3.3x

Fosamprenavir 700 mg 2x denně/ Ritonavir 100 mg 2x denně, 14 dnů

10 mg 1x denně po dobu 4 dnů

↑ 2.5x

Fosamprenavir 1400 mg 2x denně, 14 dnů

10 mg 1x denně po dobu 4 dnů

↑ 2.3x

Nelfinavir 1250 mg 2x denně, 14 dnů

10 mg 1x denně po dobu 28 dnů

↑ 1,7x^

Žádné zvláštní doporučení.

Grepfruitová šťáva, 240 ml 1x denně*

40 mg, jednorázová dávka

↑ 37 %

Příjem velkého množství grepfruitové šťávy současně s atorvastatinem se nedoporučuje.

Diltiazem 240 mg OD, 28 dnů

40 mg, jednorázová dávka

↑ 51 %

Po zahájení léčby nebo po úpravě dávky diltiazemu, je doporučeno klinické sledování pacientů.

Erytromycin 500 mg 4x denně, 7 dnů

10 mg, jednorázová dávka

↑ 33 %^ Doporučuje se nižší

maximální dávka a klinické sledování pacientů.

Amlodipin 10 mg, jednorázová dávka

80 mg, jednorázová dávka

↑ 18 %

Žádné zvláštní doporučení.

Cimetidin 300 mg 4x denně, 2 týdny

10 mg 1x denně po dobu 4 týdnů

než 1 %^

Žádné zvláštní doporučení.

Antacida obsahující hořčík a hydroxidy hliníku, 30 ml 4x denně, 2 týdny

10 mg 1x denně po dobu 4 týdnů

↓ 35 %^ Žádné zvláštní doporučení.

Efavirenz 600 mg 1x denně, 14 dnů

10 mg po dobu 3 dnů ↓ 41 %

Žádné zvláštní doporučení.

Rifampicin 600 mg 1x denně, 7 dnů (souběžné podání)

40 mg jednorázová dávka

↑ 30 %

V případech, kdy je souběžné podání nezbytné, je souběžné podání atorvastatinu s rifampicinem doporučeno, s klinickým sledováním.

Rifampicin 600 mg 1x denně, 5 dnů (oddělené dávky)

40 mg jednorázová dávka

↓ 80 %

Gemfibrozil 600 mg 2x denně, 7 dnů

40 mg jednorázová dávka

↑ 35 %

Doporučuje se nižší zahajovací dávka a klinické sledování pacientů.

Fenofibrát 160 mg 1x denně, 7 dnů 40 mg jednorázová

dávka

↑ 3 %

Doporučuje se nižší zahajovací dávka a klinické sledování pacientů.

&

Uvedeno jako x-násobek změny reprezentující jednoduchý poměr mezi souběžným podáním a atorvastatinem samotným (tj. 1-x = žádná změna). Údaje uvedené jako % změna reprezentují relativní % rozdíl k atorvastatinu samotnému (tj. 0 % = žádná změna).

#

Viz body 4.4 a 4.5 pro klinickou významnost.

* Obsahuje 1 nebo více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatické

koncentrace léčivých přípravků metabolizovaných CYP3A4. Příjem 240 ml grepfruitové šťávy měl rovněž za následek snížení AUC o 20,4 % u aktivního orthohydroxy metabolitu. Velká množství grepfruitové šťávy (více než 1,2 l denně po dobu 5 dnů) mohou zvýšit AUC atorvastatinu 2,5x a AUC aktivních inhibitorů HMG-CoA reduktázy (atorvastatinu a metabolitů) 1,3x.

^ Celková aktivita ekvivalentní atorvastatinu. Nárůst je označen “↑”, pokles “↓” Tabulka 2: Účinek atorvastatinu na farmakokinetiku souběžně podávaných léčivých přípravků Atorvastatin a dávkování

Souběžně podávané léčivé přípravky Léčivý přípravek/ Dávka (mg)

Změna v AUC

&

Klinické doporučení

80 mg 1x denně po dobu 10 dnů

Digoxin 0,25 mg 1x denně, 20 dnů

↑ 15 %

Pacienti užívající digoxin musí být klinicky sledováni.

40 mg 1x denně po dobu 22 dnů

Perorální kontraceptiva 1x denně, 2 měsíce - norethisteron 1 mg - ethinylestradiol 35 μg

↑ 28 % ↑ 19 %

Žádné zvláštní doporučení.

80 mg 1x denně po dobu 15 dnů

* Fenazon, 600 mg jednorázová dávka

↑ 3 %

Žádné zvláštní doporučení.

&

Údaje uvedené v % reprezentují relativní % rozdíl k atorvastatinu samotnému (tj. 0% = žádná změna).

* Souběžné podání několika dávek atorvastatinu a fenazonu mělo za následek malý nebo

nezjistitelný účinek na clearance fenazonu.

Nárůst je označen “↑”, pokles “↓” Pediatrická populace Studie lékových interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí u pediatrické populace není znám. Výše uvedené interakce u dospělých a upozornění v bodu 4.4 je třeba vzít v úvahu i při léčbě dětí. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby vhodné antikoncepční prostředky (viz bod 4.3). Těhotenství Torvacard je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Bezpečnost atorvastatinu u těhotných žen nebyla doložena. U těhotných žen nebyly provedeny kontrolované klinické studie s atorvastatinem. Po intrauterinní expozici inhibitorům HMG-CoA reduktázy byly vzácně hlášeny kongenitální anomálie. Studie se zvířaty prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Léčba matek atorvastatinem může snížit hladinu mevalonátu u plodu, jenž je prekurzorem biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a obvyklé vysazení hypolipidemik během těhotenství může mít malý vliv na dlouhodobé riziko spojené s primární hypercholesterolémií. Z těchto důvodů by Torvacard neměl být užíván u těhotných, žen plánujících těhotenství nebo pravděpodobně těhotných. Léčba Torvacardem má být vysazena po celou dobu těhotenství nebo do doby, kdy je potvrzeno, že žena těhotná není. (viz bod 4.3). Kojení Není známo, zda atorvastatin nebo jeho metabolity přestupují do lidského mateřského mléka. U potkanů byla zjištěna prakticky stejná koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů v mléce jako v plazmě (viz bod 5.3). Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích účinků nesmějí ženy užívající Torvacard kojit (viz bod 4.3). Atorvastatin je během kojení kontraindikován (viz bod 4.3). Fertilita Ve studiích se zvířaty neměl atorvastatin vliv na samčí ani samičí fertilitu (viz bod 5.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Torvacard má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky V databázi placebem kontrolovaných klinických studií s atorvastatinem zahrnující 16 066 pacientů léčených v průměru 53 týdnů (8 755 atorvastatin vs. 7 311 placebo), ukončilo léčbu atorvastatinem kvůli nežádoucím účinkům 5,2 % pacientů ve srovnání se 4 % pacientů užívajících placebo. Na základě dat získaných z klinických studií a sledování po uvedení přípravku na trh byl stanoven profil nežádoucích účinků atorvastatinu v následujícím přehledu. Uvedeny jsou podle frekvence (časté ≥ 1/100 a < 1/10, méně časté ≥ 1/1 000 a < 1/100, vzácné ≥ 1/10 000 a < 1/1 000 a velmi vzácné ≤ 1/10 000). Infekce a infestace: Časté: nasofaryngitida. Poruchy krve a lymfatického systému Vzácné: trombocytopenie. Poruchy imunitního systému Časté: alergické reakce.

Velmi vzácné: anafylaxe. Poruchy metabolismu a výživy Časté: hyperglykémie. Méně časté: hypoglykémie, nárůst tělesné hmotnosti, anorexie. Psychiatrické poruchy Méně časté: noční můry, insomnie. Poruchy nervového systému Časté: bolest hlavy. Méně časté: závrať, parestézie, hypestézie, dysgeuzie, amnézie. Vzácné: periferní neuropatie. Poruchy oka Méně časté: zastřené vidění. Vzácné: poruchy zraku. Poruchy ucha a labyrintu Méně časté: tinitus. Velmi vzácné: ztráta sluchu. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté: faryngolaryngeální bolest, epistaxe. Gastrointestinální poruchy Časté: zácpa, plynatost, dyspepsie, nauzea, průjem. Méně časté: zvracení, bolest horní i dolní části břicha, říhání, pankreatitida. Poruchy jater a žlučových cest Méně časté: hepatitida. Vzácné: cholestáza. Velmi vzácné: jaterní selhání. Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté: kopřivka, kožní vyrážka, pruritus, alopecie. Vzácné: angioneurotický edém, bulózní dermatitida (včetně erythema multiforme, Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy). Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté: myalgie, artralgie, bolest končetin, svalové křeče, otok kloubů, bolesti zad. Méně časté: bolest krku, svalová únava. Vzácné: myopatie, myositida, rhabdomyolýza, tendinopatie, někdy komplikovaná rupturou. Poruchy reprodukčního systému a prsu Velmi vzácné: gynekomastie. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Méně časté: malátnost, asténie, bolest na hrudi, periferní otok, únava, pyrexie. Vyšetření

Časté: abnormální jaterní funkční testy, zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy v krvi. Méně časté: přítomnost bílých krvinek v moči. Stejně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy byl u pacientů léčených přípravkem Torvacard pozorován vzestup transamináz v séru. Tyto změny byly obvykle mírné, přechodné a nevyžadovaly přerušení léčby. Klinicky významné zvýšení (více než trojnásobek normálních hodnot) sérových transamináz se vyskytlo u 0,8 % pacientů léčených přípravkem Torvacard. Toto zvýšení je závislé na dávce a u všech pacientů bylo reverzibilní. Zvýšení sérové kreatinfosfokinázy (CK) na více než na trojnásobek normálních hodnot se v klinických studiích vyskytlo při léčbě přípravkem Torvacard u 2,5 % pacientů, což bylo obdobné jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Hodnoty, které byly vyšší než desetinásobek normálních hodnot, se vyskytly u 0,4 % pacientů léčených přípravkem Torvacard (viz bod 4.4). Skupinové účinky

sexuální dysfunkce; deprese; výjimečné případy intersticiálního onemocnění plic, zvláště při dlouhodobé terapii statiny

(viz bod 4.4);

diabetes mellitus: frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových

faktorů (glukóza nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze v anamnéze).

Pediatrická populace Databáze klinické bezpečnosti zahrnuje údaje o bezpečnosti u 249 pediatrických pacietů, kterým byl podáván atorvastatin, z nichž 7 pacientů bylo mladších 6 let, 14 pacientů bylo ve věku 6-9 let a 228 pacientů bylo ve věku 10-17 let. Poruchy nervového systému Časté: bolest hlavy. Gastrointestinální poruchy Časté: bolest břicha. Vyšetření Časté: zvýšení alaninaminotransferázy, zvýšení sérové kreatinfosfokinázy. Na základě dostupných údajů se u dětí očekávají stejné četnosti, typ a závažnost nežádoucích účinků jako u dospělých. O dlouhodobé bezpečnosti u dětí je v současnosti pouze omezené množství údajů. 4.9 Předávkování Speciální léčba při předávkování přípravkem Torvacard neexistuje. Pokud dojde k předávkování, je třeba pacienta léčit symptomaticky a v případě potřeby použít podpůrnou léčbu. Je třeba monitorovat jaterní testy a CK v krevním séru. Jelikož se léčivá látka výrazně váže na plazmatické proteiny, nemá léčba hemodialýzou pro urychlení vyloučení atorvastatinu význam. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Hypolipidemika, inhibitory HMG-CoA reduktázy. ATC kód: C10AA05 Atorvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy. Tento enzym katalyzuje přeměnu z 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor sterolů včetně cholesterolu. V játrech jsou triglyceridy a cholesterol zabudovány do VLDL a plazmou jsou transportovány do periferních tkání. Lipoproteiny o nízké hustotě (LDL), vzniklé z VLDL, jsou katabolizovány primárně vysoce afinitními LDL receptory. Atorvastatin snižuje hladiny cholesterolu a lipoproteinů v plazmě inhibicí HMG-CoA reduktázy a inhibicí syntézy cholesterolu v játrech a zvyšuje počet jaterních LDL receptorů na buněčném povrchu, a tím je urychlena absorpce a katabolismus LDL. Atorvastatin snižuje tvorbu LDL a počet LDL částic. Zapříčiňuje výrazné a trvalé zvýšení aktivity LDL receptorů, spojené s výhodnými změnami kvality cirkulujících LDL částic. Atorvastatin účinně snižuje hladiny LDL-cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií, což je populace pacientů, která obvykle nereaguje na hypolipidemickou léčbu. V klinické studii sledující vliv dávky na účinnost léčby bylo prokázáno, že atorvastatin snížil hladiny celkového cholesterolu (o 30-46 %), LDL-cholesterolu (o 41-61 %), apolipoproteinu B (o 34-50 %) a triglyceridů (o 14-33 %), přičemž současně vyvolává ve variabilní míře zvýšení HDL-cholesterolu a apolipoproteinu A1. Tyto výsledky byly zjištěny u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií, nefamiliárními formami hypercholesterolemie a smíšenými hyperlipidemiemi včetně pacientů s non-inzulin dependentním diabetes mellitus. Bylo prokázáno, že snížení celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a triglyceridů snižuje riziko kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality. Homozygotní familiární hypercholesterolémie V multicentrické 8-týdenní otevřené studii s dobrovolnou možností prodloužení bylo zapojeno 335 pacientů, z nichž 89 trpělo homozygotní familiární hypercholesterolémií. U těchto 89 pacientů bylo průměrné snížení LDL-cholesterolu přibližně 20 %. Atorvastatin byl podáván v dávce až 80 mg/den. Ateroskleróza Ve studii REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) se hodnotil efekt intenzivní hypolipidemické léčby pomocí atorvastatinu 80 mg a standardní hypolipidemické léčby pomocí pravastatinu 40 mg na aterosklerózu koronárních arterií pomocí IVUS (intravaskulárního ultrazvuku) během angiografie u pacientů s ICHS. V tomto randomizovaném, dvojitě slepém, multicentrickém, kontrolovaném klinickém hodnocení byl IVUS proveden při zahájení a poté po 18 měsících, a sice u 502 pacientů. Ve skupině s atorvastatinem (n=253) nebyla zjištěna žádná progrese aterosklerózy. Střední změna celkového objemu ateromu (primární kritérium klinického hodnocení) oproti základním hodnotám, vyjádřená v procentech, činila - 0,4 % (p = 0,98) ve skupině s atorvastatinem + 2,7 % (p = 0,001) ve skupině s pravastatinem (n = 249). V porovnání s pravastatinem byly účinky atorvastatinu statisticky významné (p = 0,02). Účinek intenzivního

snižování hladiny lipidů na kardiovaskulární endpointy (např. potřeba revaskularizace, nefatální IM, koronární smrt) nebyl v rámci tohoto klinického hodnocení zkoumán. Ve skupině s atorvastatinem byla hladina LDL-C snížena na střední hodnotu 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) oproti základní hladině 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) a ve skupině s pravastatinem byla hladina LDL-C snížena na střední hodnotu 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) oproti základní hladině 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p < 0,0001). Atorvastatin rovněž vedl ke statisticky významnému snížení střední hodnoty TC o 34,1% (pravastatin: - 18,4 %, p < 0,0001), středních hladin TG o 20 % (pravastatin: - 6,8 %, p < 0,0009) a střední hladiny apolipoproteinu B o 39,1 % (pravastatin: - 22,0 %, p < 0,0001). Atorvastatin vedl k nárůstu střední hladiny HDL-C o 2,9 % (pravastatin: + 5,6 %, p = NS). Ve skupině s atorvastatinem byl zjištěn střední pokles CRP o 36,4 %, v porovnání se snížením o 5,2 % ve skupině s pravastatinem (p < 0,0001). Výsledky tohoto klinického hodnocení byly získány při použití dávky 80 mg. Nelze je tudíž extrapolovat na sílu nižších dávek. Profily bezpečnosti a snášenlivosti byly u obou léčebných skupin srovnatelné. Účinek intenzivního snižování lipidů na hlavní kardiovaskulární cílové parametry nebyl v této studii sledován. Proto není klinický význam těchto výsledků s ohledem na primární a sekundární prevenci kardiovaskulárních příhod znám. Akutní koronární syndrom Ve studii MIRACL byl hodnocen atorvastatin 80 mg u 3 086 pacientů (atorvastastin n = 1 538; placebo n = 1 548) s akutním koronárním syndromem (non-Q infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris). Léčba byla zahájena v akutní fázi po přijetí do nemocnice a trvala po dobu 16 týdnů. Léčba atorvastatinem 80 mg/den prodloužila dobu do výskytu kombinovaného primárního cílového ukazatele (úmrtí z jakékoli příčiny, nefatální IM, resuscitovaná srdeční zástava nebo angina pectoris s prokázanou ischémií vyžadující hospitalizaci) ukazující na snížení rizika o 16 % (p = 0,048). K tomuto výsledku přispělo především 26 % (p = 0,018) snížení hospitalizací pro anginu pectoris s prokázanou ischemií. Další sekundární cílové ukazatele nedosáhly statistické signifikance (souhrnně: placebo 22,2 %, atorvastatin: 22,4 %). Bezpečnostní profil atorvastatinu ve studii MIRACL byl v souladu s popisem v bodu 4.8. Prevence kardiovaskulárních onemocnění Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální ICHS byl hodnocen v randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Pacienti byli hypertonici ve věku 40-79 let, bez předchozího infarktu myokardu nebo léčené anginy pectoris a s hladinami TC ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všichni pacienti měli alespoň 3 předem definované kardiovaskulární rizikové faktory: mužské pohlaví, věk ≥ 55 let, kouření, diabetes, pozitivní rodinná anamnéza ICHS u příbuzných 1. stupně, TC: HDL-C > 6, ischemická choroba dolních končetin, hypertrofie levé komory, předchozí

cerebrovaskulární

příhoda,

specifické

abnormality

na

EKG,

proteinurie/albuminurie. Ne u všech pacientů bylo odhadované riziko první kardiovaskulární příhody považováno za vysoké. Pacienti byli léčeni antihypertenzní terapií (buď režimem založeným na amlodipinu nebo na atenololu) a buď atorvastatinem 10 mg denně (n = 5 168) nebo placebem (n = 5 137). Absolutní a relativní redukce rizika pomocí atorvastatinu byla následující:

Příhoda

Relativní pokles

rizika (%)

Počet příhod

(atorvastatin vs.

Absolutní pokles

rizika (%)*

Hladina

významnosti (p)

placebo)

Fatální ICHS nebo nefatální IM

36 %

100 vs. 154

1,1 %

0,0005

Celkové kardiovaskulární příhody a revaskularizace

20 %

389 vs. 483

1,9 %

0,0008

Celkové koronární příhody

29 %

178 vs. 247

1,4 %

0,0006

* Založeno na rozdílu příhod které se vyskytly v průběhu sledování 3,3 roku. ICSH = ischemická choroba srdeční; IM = infarkt myokardu. Celková mortalita a kardiovaskulární mortalita nebyly signifikantně sníženy (185 vs. 212 příhod, p = 0,17 a 74 vs. 82 příhod, p = 0,51). V analýze podskupin založené na pohlaví (81 % mužů a 19 % žen), prospěšný účinek z použití atorvastatinu bylo možno sledovat u mužů, ale nebyl zaznamenán u žen pravděpodobně v důsledku malého počtu příhod v ženské podskupině. Celková a kardiovaskulární mortalita byly číselně vyšší u žen (38 vs. 30 a 17 vs. 12), ale nedosáhly statistické významnosti. Byla nalezena statisticky významná interakce v závislosti na použité antihypertenzní terapii. Primární cílový ukazatel (fatální ICHS a nefatální IM) byl signifikantně snížen atorvastatinem u pacientů léčených amlodipinem (HR 0,47 (0,32 - 0,69), p = 0,00008), ale nikoli u pacientů léčených atenololem (HR 0,83 (0,59 - 1,17), p = 0,287). Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální kardiovaskulární onemocnění byl též hodnocen v randomizované, dvojitě slepé, multicentrické, placebem kontrolované studii the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) u pacientů s diabetem II. typu, ve věku 40-75 let, bez kardiovasulárního onemocnění v anamnéze a s LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Všichni pacienti měli přítomen alespoň jeden z následujících rizikových faktorů: hypertenze, kouření, retinopatie, mikroalbuminurie a makrolabuminurie. Pacienti byli léčeni buď atorvastatinem 10 mg denně (n = 1428) nebo placebem (n = 1 410), medián doby sledování byl 3,9 let. Absolutní a relativní redukce rizika pomocí atorvastatinu byly následující:

Příhoda

Relativní pokles rizika (%)

Počet příhod (Atorvastatin vs. placebo)

Absolutní pokles rizika (%)*

Hladina významnosti (p)

Hlavní kardiovaskulární příhody(fatální a nefatální IM, němý IM, náhlá srdeční smrt, nestabilní angina pectoris, CABG, PTCA, revaskularizace,

37 %

83 vs. 127

3,2 %

0,0010

CMP) IM (fatální a nefatální IM, ně mý IM)

42 %

38 vs. 64

1,9 %

0,0070

CMP (fatální a nefatální)

48 %

21 vs. 39

1,3 %

0,0163

* Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu sledování 3,9 roku. ICSH = ischemická choroba srdeční, IM = infarkt myokardu, CABG = coronary artery bypass graft(aortokoronární bypass), PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty (perkutánní transluminální koronární angioplastika), CMP = cévní mozková příhoda. Nebyl nalezen rozdíl účinku léčby v závislosti na pacientově pohlaví, věku nebo vstupních hodnotách LDL-C. Byl zaznamenán příznivý trend v podílu celkové mortality ve prospěch atorvastatinu (82 úmrtí ve skupině na placebu vs. 61 úmrtí ve skupině atorvastatinu, p = 0,0592). Opakované cévní mozkové příhody (CMP) Ve studii SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) byl hodnocen účinek atorvastatinu 80 mg denně nebo placeba na následný výskyt CMP u 4731 pacientů, kteří prodělali CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA) během předcházejících 6 měsíců a neměli ischemickou chorobu srdeční (ICHS) v anamnéze. 60 % pacientů byli muži ve věku 21-92 let (průměrný věk 63 let), a měli průměrné vstupní hodnoty LDL-C 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Průměrný LDL-C byl 1,9 mmol/l (73 mg/dl) během léčby atorvastatinem a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) během léčby placebem. Medián doby sledování byl 4,9 let. Atorvastatin v dávce 80 mg snižoval riziko primárního cílového parametru fatální nebo nefatální CMP o 15 % (HR 0,85; 95 % CI, 0,72-1,00; p = 0,05 nebo 0,84; 95 % CI, 0,71-0,99; p = 0,03 po úpravě vstupních faktorů) v porovnání s placebem. Mortalita ze všech příčin byla 9,1 % (216/2 365) u atorvastatinu vs. 8,9 % (211/2 366) u placeba. V post-hoc analýze, atorvastatin 80 mg snižoval výskyt ischemické CMP (218/2 365, 9,2 % vs. 274/2 366, 11,6 %, p = 0,02) a zvyšoval výskyt hemoragické CMP (55/2 365, 2,3 % vs. 33/2 366, 1,4 %, p = 0,02) ve srovnáním s placebem.

- Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s

hemoragickou CMP v anamnéze (7/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba; HR 4,06; 95 % CI, 0,84-19,57), a riziko ischemické CMP bylo mezi skupinami podobné (3/45 u atorvastatinu vs.2/48 u placeba; HR 1,64; 95 % CI, 0,27-9,82).

- Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s

lakunárním infarktem v anamnéze (20/708 u atorvastatinu versus 4/701 u placeba; HR 4,99; 95 % CI, 1,71-14,61), ovšem riziko ischemické CMP bylo u těchto pacientů sníženo (79/708 u atorvastatinu vs.102/701 u placeba; HR 0,76; 95 % CI, 0,57-1,02). Je možné, že riziko CMP je zvýšené u pacientů s lakunárním infarktem v anamnéze, kteří užívají atorvastatin 80 mg/den.

Mortalita ze všech příčin byla 15,6 % (7/45) u atorvastatinu versus 10,4 % (5/48) u podskupiny pacientů s dříve prodělanou hemoragickou CMP. Mortalita ze všech příčin byla 10,9 % (77/708) u atorvastatinu vs. 9,1 % (64/701) u placeba u podskupiny pacientů s dříve prodělaným lakunárním infarktem.

Pediatrická populace Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u dětí ve věku 6-17 let U dětí a dospívajících s geneticky potvrzenou heterozygotní familiární hypercholesterolemií a výchozí hodnotou LDL-C 4 mmol/l byla provedena 8-týdenní otevřená studie s cílem vyhodnotit farmakokinetiku, farmakodynamiku a bezpečnost a snášenlivost atorvastatinu. Do této studie bylo zahrnuto celkem 39 dětí a dospívajících ve věku 10-17 let. V kohortě A bylo 15 dětí ve věku 6-12 let, vývojový stupeň 1 dle Tannerovy stupnice. V kohortě B bylo 24 dětí ve věku 10-17 let, vývojový stupeň 2 dle Tannera. Zahajovací dávka atorvastatinu byla 5 mg denně ve formě žvýkacích tablet v kohortě A a 10 mg denně ve formě tablet v kohortě B. Bylo umožněno zdvojit dávku atorvastatinu v případě, že subjekt nedosáhl cílové hladiny LDL-C < 3,35 mmol/l ve 4. týdnu a byl-li atorvastatin dobře snášen. Střední hodnoty LDL-C, TC, VLDL-C, a Apo B se do 2. týdne snížily u všech subjektů. U subjektů se zdvojenou dávkou byl pozorován další pokles již ve 2. týdnu, při prvním vyhodnocení, po zvýšení dávky. Střední hodnoty procentního snížení lipidových parametrů byly podobné u obou kohort, nezávisle na tom, zda subjekt užíval zahajovací dávku nebo zdvojenou dávku. V 8. týdnu se hladina LDL cholesterolu snížila v průměru o 40 % ve srovnání s výchozí hodnotou a hladina celkového cholesterolu v průměru o 30 % ve srovnání s výchozí hodnotou. Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u dětí ve věku 10-17 let Do dvojitě slepé, placebem kontrolované studie následované otevřenou fází bylo zahrnuto 187 chlapců a dívek po menarché ve věku 10-17 let (střední věk 14,1 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (FH) nebo těžkou hypercholesterolemií. Tito pacienti byli na dobu 26 týdnů randomizováni buď do skupiny s atorvastatinem (n = 140), nebo placebem (n = 47), a poté byl všem po dobu dalších 26 týdnů podáván atorvastatin. Dávka atorvastatinu (1x denně) byla první 4 týdny 10 mg a byla titrována na 20 mg v případě, že hladina LDL-C >3,36 mmol/l. Během 26-týdenní dvojitě zaslepené fáze vedlo podávání atorvastatinu k významnému snížení plazmatické hladiny celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu, triglyceridů a apolipoproteinu B. Během 26-týdenní dvojitě zaslepené fáze byla střední hodnota dosažené hladiny LDL-C 3,38 mmol/l (rozmezí: 1,81-6,26 mmol/l) ve skupině užívající atorvastatin, v porovnání s 5,91 mmol/l (rozmezí: 3,93-9,96 mmol/l) ve skupině užívající placebo. Další pediatrická studie, srovnávající atorvastatin s kolestipolem u pacientů s hypercholesterolemií ve věku 10-18 let, ukázala, že podávání atorvastatinu (n = 25), v porovnání s podáváním kolestipolu (n = 31), vedlo k významnému snížení LDL-C ve 26. týdnu (p < 0,05). Program použití ze soucitu u pacientů s těžkou hypercholesterolemií (včetně homozygotní hypercholesterolemie) zahrnoval 46 pediatrických pacientů léčených atorvastatinem titrovaným podle odpovědi (některým subjektům byla podávána dávka 80 mg denně). Studie probíhala po dobu 3 let: LDL-C byl snížen o 36 %. Dlouhodobá účinnost podávání atorvastatinu u dětí na snížení morbidity a mortality v dospělosti nebyla stanovena. Evropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s atorvastatinem u dětí ve věku 0-6 let v léčbě heterozygotní hypercholesterolemie a u dětí ve věku 0-18 let v léčbě homozygotní familiární hypercholesterolemie, smíšené hypercholesterolemie, primární hypercholesterolemie a v prevenci kardiovaskulárních příhod (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Atorvastatin je po perorálním podání rychle absorbován; maximální plazmatické koncentrace je dosaženo po 1-2 hodinách. Míra absorpce vzrůstá proporcionálně s dávkou atorvastatinu. Tablety s atorvastatinem mají v porovnání s roztokem 95-99 % biologickou dostupnost. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12 % a systémově dosažitelná inhibiční aktivita HMG-CoA reduktázy je cca 30 %. Nízká systémová dostupnost bývá připisována presystémové clearance na sliznici GIT a/nebo tzv. first-pass metabolismu v játrech. Distribuce Průměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 litrů. Atorvastatin je vázán z ≥ 98 % na plazmatické proteiny. Biotransformace Atorvastatin je metabolizován cytochromem P 450 3A4 na orto- a parahydroxylové deriváty a různé beta-oxidační produkty. Bez ohledu na jiné cesty je tento přípravek metabolizován cestou glukuronidace. In vitro je inhibice HMG-CoA reduktázy orto- a parahydroxylovými metabolity ekvivalentní inhibici atorvastatinem. Přibližně 70 % cirkulující inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je připisováno aktivním metabolitům. Vylučování Atorvastatin je vylučován žlučí po hepatální a extrahepatální metabolizaci. Nezdá se však, že by atorvastatin procházel signifikantní enterohepatální recirkulací. Střední eliminační poločas atorvastatinu z plasmy je u člověka přibližně 14 hod. Poločas inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je asi 20-30 hod vzhledem k přítomným aktivním metabolitům. Zvláštní skupiny nemocných

Starší pacienti: Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou

vyšší u zdravých starších osob než u mladých dospělých jedinců, přičemž hypolipidemické účinky byly u obou skupin srovnatelné.

Děti: V 8-týdenní otevřené studii byl dětem a dospívajícím (ve věku 6-17 let)

s heterozygotní familiární hypercholesterolemií a výchozí hodnotou LDL-C ≥ 4 mmol/l podáván atorvastatin 5 nebo 10 mg 1x denně ve formě žvýkacích tablet (vývojový stupeň subjektů - stupeň 1 dle Tannerovy stupnice (n = 15)), nebo atorvastatin 10 nebo 20 mg 1x denně ve formě potahovaných tablet (vývojový stupeň ≥ 2 dle Tannerova stupnice (n = 24)). V populačním farmakokinetickém modelu atorvastatinu byla jedinou další významnou proměnnou tělesná hmotnost. Zdánlivá perorální clearance atorvastatinu byla u pediatrických subjektů při alometrickém měření podle tělesné hmotnosti podobná jako u dospělých. V celém rozsahu dosažených expozic atorvastatinu a o-hydroxyatorvastatinu byly pozorovány konzistentní poklesy LDL-C a TC.

Pohlaví: Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou odlišné u žen (zhruba

o 20 % vyšší Cmax a o 10 % nižší AUC – plocha pod křivkou) než u mužů. Tyto rozdíly nejsou klinicky významné a nepředstavují žádné klinicky významné rozdíly v účinku na lipidy mezi muži a ženami.

Renální insuficience: Onemocnění ledvin nemá vliv na plazmatickou hladinu atorvastatinu

a jeho aktivních metabolitů nebo na jeho účinek na lipidy.

Jaterní insuficience: Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů je

výrazně zvýšena (zhruba 16x vyšší Cmax a 11x vyšší AUC) u pacientů s chronickým alkoholickým poškozením jater (Child-Pugh skóre B).

Polymorfizmus SLOC1B1: Jaterní vychytávání všech inhibitorů HMG-CoA reduktázy

včetně atorvastatinu zapojuje transportér OATP1B1. U pacientů s polymorfizmem SLOC1B1 existuje riziko zvýšené expozice atorvastatinu, které může vést ke zvýšenému riziku rhabdomyolýzy (viz bod 4.4). Polymorfizmus genu kódujícího OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojen s 2,4x vyšší expozicí atorvastatinu (AUC) než u subjektů bez této genotypové varianty (c.521TT). U těchto pacientů je rovněž možné geneticky zhoršené jaterní vychytávání atorvastatinu. Možné důsledky na účinek nejsou známé.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Atorvastatin nevykazoval ani mutagenní ani klastogenní potenciál ve čtyřech testech in vitro a v jednom testu in vivo. Atorvastatin nebyl u potkanů kancerogenní, ale vysoké dávky podávané myším (6-11x vyšší AUC než AUC

(0-24)

dosažená u člověka při nejvyšší doporučené

dávce) měly za následek hepatocelulární adenomy u samců a hepatocelulární karcinomy u samic. Z experimentálních studií se zvířaty vyplývá, že inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou ovlivnit vývoj embrya a plodu. U potkanů, králíků a psů neměl atorvastatin účinek na fertilitu a nebyl teratogenní, ale u dávek toxických pro matku byla u potkanů a králíků pozorovaná toxicita pro plod. Vývoj potomků potkanů byl opožděn a poporodní přežívání bylo při expozici samic vysokým dávkám atorvastatinu sníženo. U potkanů byl prokázán přechod placentou. U potkanů byly plazmatické koncentrace atorvastatinu podobné koncentracím v mléce. Není známo, zda se atorvastatin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek Mikrokrystalická celulosa Těžký oxid hořečnatý Monohydrát laktosy Sodná sůl kroskarmelosy Částečně substituovaná hyprolosa Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát Hypromelóza Makrogol 6000 Oxid titaničitý Mastek 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 4 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a velikost balení

Al/Al blistr, krabička Velikost balení: TORVACARD 10: blistr Al/Al – 30 a 90 tablet TORVACARD 20: blistr Al/Al – 30 a 90 tablet 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., Praha, Česká republika SOUBĚŽNÝ DOVOZCE Chemark s.r.o., U Staré tvrze 285/21, 196 00 Praha 9, Česká republika 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLA

10 mg: 31/204/04-C/PI/001/11 20 mg: 31/205/04-C/PI/001/11 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

14.9. 2011 10.

DATUM REVIZE TEXTU

22.8.2012

Torvacard 20 mg; 90 tablet Přelepka přes EAN – max. š. 4.7 x v. 2.5 cm (na boční straně)

EAN Souběžný dovozce: Chemark s.r.o., U Staré tvrze 285/21, 196 00, Praha 9, Česká republika Registrační číslo: 31/205/04-C/PI/001/11

Braillovo písmo: torvacard 20 - uvedeno na původní krabičce Torvacard 20 mg; 30 tablet Přelepka přes EAN – max. š. 4.7 x v. 4.4 cm (na boční straně)

EAN Souběžný dovozce: Chemark s.r.o., U Staré tvrze 285/21, 196 00, Praha 9, Česká republika Registrační číslo: 31/205/04-C/PI/001/11 Braillovo písmo: torvacard 20 - uvedeno na původní krabičce