Příloha č.2 k rozhodnutí o převodu sp.zn.sukls41507/2012 a příloha k sp.zn.sukls2946/2012

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

TOPOTECAN ONCOEUROPE 1mg/ml prášek pro koncentrát pro infuzní roztok topotecani hydrochloridum

Velikost balení 1 mg/lahvička

Velikost balení 4 mg/lahvička

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat.

•

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

•

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře.

•

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře nebo pokud si všimnete jakýchkoli

nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři.

V příbalové informaci naleznete:

1. Co je Topotecan Oncoeurope a k čemu se používá

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Topotecan Oncoeurope používat

3 Jak se Topotecan Oncoeurope používá

4. Možné nežádoucí účinky

5. Jak se Topotecan Oncoeurope uchovává

6. Další informace

1. CO JE TOPOTECAN ONCOEUROPE A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Topotecan Oncoeurope pomáhá ničit nádorové buňky. Lék Vám bude podán v nemocnici do žíly pomocí infuze

(”kapačka”) lékařem nebo zdravotní sestrou.

Topotecan Oncoeurope se používá k léčbě:

•

nádorů vaječníků a malobuněčného plicního nádoru, které se znovu objevily po cytostatické léčbě

•

pokročilého nádoru děložního hrdla v případech, kdy není možná operační léčba nebo léčba

ozařováním. K léčbě nádoru děložního hrdla se Topotecan Oncoeurope podává v kombinaci s další

léčivou látkou nazývanou cisplatina.

Lékař rozhodne spolu s Vámi, zda je pro Vás léčba přípravkem Topotecan Oncoeurope vhodnější než

pokračování v cytostatické léčbě, která byla použita již dříve.

2. ČEMU MUSÍTE VÉNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE TOPOTECAN ONCOEUROPE

POUŽÍVAT

Nepoužívejte Topotecan Oncoeurope:

•

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na topotekan nebo na kteroukoliv další složku přípravku

Topotecan Oncoeurope.

•

jestliže v současné době kojíte.

•

jestliže máte málo krvinek. O tom Vás bude informovat lékař na základě výsledků posledních

krevních testů.

Pokud se Vás týká cokoli z výše uvedeného, oznamte to svému lékaři.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Topotecan Oncoeurope je zapotřebí

Předtím, než začnete používat přípravek Topotecan Oncoeurope, musí být lékař informován, jestliže:

•

trpíte poruchou funkce ledvin nebo jater. Tyto případy mohou vyžadovat úpravu dávkování přípravku

Topotecan Oncoeurope.

•

jste těhotná nebo plánujete těhotenství.

•

plánujete stát se otcem dítěte.

V případě početí před léčbou, v průběhu léčby nebo brzy po ukončení léčby by mohlo dojít k poškození dítěte.

Je proto nezbytné používat účinnou antikoncepční metodu. Poraďte se se svým lékařem.

Pokud se Vás týká cokoli z výše uvedeného, oznamte to svému lékaři.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky

Prosím, informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a v nedávné době, a

to i o rostlinných přípravcích nebo lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Nezapomeňte

informovat svého lékaře o jakýchkoli léčivých přípravcích, které začnete užívat v průběhu léčby přípravkem

Topotecan Oncoeurope.

Používání přípravku Topotecan Oncoeurope s jídlem a pitím

Interakce mezi přípravkem Topotecan Oncoeurope a alkoholem nejsou známy. Přesto byste se měl/a poradit se

svým lékařem, je-li ve Vašem případě vhodné požívání alkoholických nápojů.

Těhotenství a kojení

Přípravek Topotecan Oncoeurope nemají používat těhotné ženy. V případě početí před léčbou, v

průběhu léčby nebo brzy po ukončení léčby by mohlo dojít k poškození dítěte. Používejte vhodnou

antikoncepční metodu. Poraďte se o vhodné antikoncepci se svým lékařem. Nesnažte se otěhotnět/stát se

otcem dítěte, dokud Vám lékař nesdělí, že je to již bezpečné.

Pacienti, kteří se chtějí stát otcem dítěte, se mají poradit o plánovaném rodičovství a léčbě se svým lékařem.

Pokud dojde k početí v průběhu léčby, okamžitě to oznamte svému lékaři.

V průběhu léčby přípravkem Topotecan Oncoeurope nekojte. Po skončení léčby nezačínejte s kojením,

dokud Vám ošetřující lékař neřekne, že je to bezpečné.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Při používání přípravku Topotecan Oncoeurope se může objevit zvýšená únava. Pokud se cítíte unavený/á nebo

zesláblý/á, neřiďte dopravní prostředek a neobsluhujte žádné stroje.

3. JAK SE TOPOTECAN ONCOEUROPE POUŽÍVÁ

Dávka přípravku Topotecan Oncoeurope, kterou budete dostávat, bude přesně určena lékařem na základě:

•

celkového povrchu těla (měřeno v metrech čtverečních)

•

výsledků krevních testů provedených před započetím léčby

•

onemocnění, které je léčeno.

Obvyklá dávka

•

Při léčbě nádorů vaječníků a malobuněčného plicního nádoru: 1,5 mg na metr čtvereční povrchu těla za

den.

•

Při léčbě nádoru děložního hrdla: 0,75 mg na metr čtvereční povrchu těla za den.

Při léčbě nádoru děložního hrdla se Topotecan Oncoeurope podává v kombinaci s další léčivou látkou

nazývanou cisplatina. Lékař Vám určí správnou dávku cisplatiny.

Jak se Topotecan Oncoeurope podává

Lékař nebo zdravotní sestra Vám podají vhodnou dávku přípravku Topotecan Oncoeurope pomocí infuze

(”kapačka”).

Infuze trvající přibližně 30 minut se obvykle podává do žíly na horní končetině.

•

Při léčbě nádorů vaječníků a malobuněčného plicního nádoru Vám bude přípravek podáván jedenkrát

denně po dobu pěti dnů.

•

Při léčbě nádoru děložního hrdla Vám bude přípravek podáván jedenkrát denně po dobu tří dnů.

Toto léčebné schéma se bude obvykle opakovat každé tři týdny při léčbě všech výše uvedených nádorových

onemocnění. Léčebné schéma však může být upraveno podle výsledků krevních testů, které budou pravidelně

kontrolovány.

Ukončení léčby

O ukončení léčby rozhodne Váš lékař.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Topotecan Oncoeurope nežádoucí účinky, které se ale nemusí

vyskytnout u každého.

S jistou četností se mohou vyskytnout tyto dále definované nežádoucí účinky:

velmi časté: postihují více než 1 z 10 pacientů

časté: postihují 1 až 10 pacientů ze 100

méně časté: postihují 1 až 10 pacientů z 1 000

vzácné: postihují 1 až 10 pacientů z 10 000

velmi vzácné: postihují méně než 1 pacienta z 10 000

není známo: z dostupných údajů nelze četnost určit

Vážné nežádoucí účinky: při jejich výskytu informujte svého lékaře

Velmi časté

•

Příznaky infekce: Topotecan Oncoeurope může způsobit snížení počtu bílých krvinek a odolnost proti

infekci může být snížena. To může být dokonce život ohrožující. Příznaky zahrnují:

- horečku

- závažné zhoršení celkového stavu

- místní příznaky infekce jako bolest v krku nebo potíže s močením (např. pálení při močení, což může být

příznakem infekce močových cest)

•

Občas se objevující výrazná bolest břicha, horečka a někdy též průjem (vzácně s příměsí krve) mohou

být příznaky zánětu tlustého střeva (kolitida).

Vzácný nežádoucí účinek

•

Zánět plic (intersticiální plicní nemoc): Větší riziko tohoto onemocnění se objevuje tehdy, jestliže již

máte nějaké plicní onemocnění, jestliže jste podstoupil/a ozařování plic nebo jestliže jste užíval/a léky,

které mohou poškodit plíce. Příznaky zahrnují:

•

obtížné dýchání

•

kašel

•

horečku.

Pokud se u Vás objeví kterýkoli z příznaků těchto stavů, okamžitě to oznamte svému lékaři, neboť v

tomto případě může být nezbytná hospitalizace.

Velmi časté nežádoucí účinky

•

Pocit celkové slabosti a únavy (dočasná chudokrevnost). V některých případech může být nezbytné

podání krevní transfúze.

•

Neobvyklá tvorba modřin nebo krvácení, způsobené snížením počtu krevních destiček. To může vést k

výraznému krvácení z relativně malých poranění, jako jsou drobné řezné rány. Vzácně může dojít

dokonce k velmi těžkému krvácení (hemoragie). Poraďte se se svým lékařem, jak snížit riziko krvácení.

•

Pokles počtu bílých krvinek (neutropenie) v krvi., někdy s horečkou nebo příznaky zánětu (febrilní

neutropenie).

•

Snížení tělesné hmotnosti a snížení chuti k jídlu (nechutenství); únava ; slabost; celkový pocit nemoci.

•

Nevolnost (pocit na zvracení), zvracení, průjem, bolesti břicha, zácpa.

•

Zánět nebo vředy na jazyku a dásních.

•

Vysoká tělní teplota (horečka)

•

Infekce

•

Vypadávání vlasů.

Časté nežádoucí účinky

•

Alergické reakce nebo reakce přecitlivělosti (včetně vyrážky)

•

Zežloutnutí kůže

•

Svědění

•

Závažná infekce krve (sepse)

•

Pokles počtu některých typů krevních buněk (červených a bílých krvinek, destiček)

•

Bolesti svalů.

Vzácné nežádoucí účinky

•

Těžké alergické nebo anafylaktické reakce

•

Otoky způsobené zadržováním vody v těle (angioedém)

•

Mírná bolest nebo zánět v místě infuze.

•

Svědivá vyrážka (nebo kopřivka).

Pokud jste léčena pro nádor děložního hrdla, mohou se u Vás objevit nežádoucí účinky vyvolané další léčivou

látkou (cisplatina), kterou budete dostávat zároveň s přípravkem Topotecan Oncoeurope.

Tyto nežádoucí účinky jsou uvedeny v příbalové informaci pro cisplatinu.

Pokud zaznamenáte nežádoucí účinky

Oznamte svému lékaři nebo lékárníkovi, jestliže se kterýkoli z těchto nežádoucích účinků vyskytne v závažné

míře nebo pokud Vás obtěžuje, nebo pokud zaznamenáte jakékoli nežádoucí účinky, které nejsou uvedeny v této

příbalové informaci.

5. JAK SE TOPOTECAN ONCOEUROPE UCHOVÁVÁ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Přípravek Topotecan Oncoeurope nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce po „Exp.“:

Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Lékař znehodnotí nepotřebný

přípravek. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí

6. DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Topotecan Oncoeurope obsahuje

Léčivou látkou je topotekan. Jedna lahvička obsahuje 1 mg nebo 4 mg topotecanum (ve formě hydrochloridu)

v závislosti na velikosti balení. Před podáním infuze musí být prášek rekonstituován a naředěn. Jedna lahvička

obsahuje 1 mg nebo 4 mg topotekanu v ml, pokud je naředěn podle doporučení.

Pomocnými látkami jsou kyselina vinná (E334), mannitol (E421), kyselina chlorovodíková 35 % , hydroxid

sodný. Poslední dvě látky slouží pro úpravu pH.

Jak přípravek Topotecan Oncoeurope vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Topotecan Oncoeurope je světle žlutý až nazelenalý prášek pro přípravu koncentrátu pro přípravu

infuzního roztoku. Po naředění je světle žlutý až nazelenalý čirý roztok.

Přípravek TOPOTECAN ONCOEUROPE 1mg/ml o velikosti balení 1 mg v jedné lahvičce je dodáván v 5 ml

bezbarvých lahvičkách ze skla typu I s 13 mm šedým pryžovým uzávěrem a 13 mm hliníkovou pertlí s plastovým

odtrhovacím uzávěrem.

Přípravek TOPOTECAN ONCOEUROPE 1mg/ml o velikosti balení 1mg v jedné lahvičce se dodává v

krabičkách obsahujících 1

nebo 5 injekčních lahviček.

Přípravek TOPOTECAN ONCOEUROPE 1 mg/ml o velikosti balení 4 mg v jedné lahvičce je dodáván v17 ml

bezbarvých lahvičkách ze skla typu I s 20 mm šedým pryžovým uzávěrem a 20 mm hliníkovou pertlí s

plastovým odtrhovacím uzávěrem.

TOPOTECAN ONCOEUROPE 1 mg/ml o velikosti balení 4 mg v jedné lahvičce e dodává v krabičkách

obsahujících 1 nebo 5 injekčních lahviček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci:

ONCO-EUROPE Ltd.

H-1038 Budapest

Bebó K u. 9. fszt. 1.

Maďarsko

Výrobce:

Venus Pharma GmbH

Am Bahnhof 1-3

59368 Werne

Německo

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 4.4.2012

Informace pro zdravotnické pracovníky

NÁVOD K POUŽITÍ PŘÍPRAVKU

TOPOTECAN ONCOEUROPE 1mg/ml prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

(Tento návod není SPC, úplné informace o přípravku získáte v SPC.)

Následující informace je určena pouze pro zdravotnické pracovníky:

NÁVOD K REKONSTITUCI, UCHOVÁVÁNÍ A LIKVIDACI PŘÍPRAVKU TOPOTECAN ONCOEUROPE

1mg/ml prášek prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Rozpouštění

Topotecan Oncoeurope 1 mg/ml prášek pro koncentrát pro infuzní roztok je třeba rekonstituovat v 1,1 ml vody

na injekci, čímž vznikne roztok o koncentraci 1 mg topotekanu/1 ml.

Rekonstituce přípravku Topotecan Oncoeurope 1 mg/ml prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

v balení 4mg/lahvička je třeba rozpustit ve 4 ml vody na injekci, čímž vznikne roztok o koncentraci 1 mg

topotekanu/1 ml.

Tento roztok je nutno dále naředit. Příslušný objem rozpuštěného roztoku je třeba dále naředit buď 5% infuzním

roztokem glukózy nebo 0,9% infuzním roztokem chloridu sodného na výslednou koncentraci 25 až 50

mikrogramů v 1 ml.

Nepoužívejte rozpuštěný přípravek, pokud jsou v roztoku viditelné částice.

_______________________________________________________________________

Uchovávání připraveného roztoku Přípravek má být použit ihned, jakmile je připraven k podání. Pokud se rekonstituce a ředění provádí za přísně

aseptických podmínek, je možné infuzi podat (infuze ukončena) až do 12 hodin při uchovávání za pokojové

teploty, nebo do 24 hodin při uchovávání za teploty 2 až 8 °C po prvním otevření injekční lahvičky.

Manipulace s přípravkem a jeho likvidace

Při nakládání s protinádorovými léčivými přípravky a odstraňování jejich zbytků musí být dodrženy

následující zásady:

•

Rekonstituci léčivého přípravku smí provádět pouze školený personál.

•

Těhotné ženy nesmí s tímto léčivým přípravkem pracovat.

•

Při rekonstituci tohoto léčivého přípravku je nutné používat ochranný oděv, včetně masky, brýlí a

rukavic.

•

Všechny pomůcky použité při aplikaci nebo čištění, včetně rukavic, musí být uloženy do odpadních

vaků určených pro vysoce rizikový odpad likvidovaný spálením při vysoké teplotě.

•

Tekuté zbytky je možno vylít po naředění větším množstvím vody.

•

Pokud se topotekan dostane na kůži nebo do oka, je nutné okamžité a důkladné opláchnutí

postiženého místa velkým množstvím vody.

Všechen nepoužitý přípravek a odpadový materiál je nutno zlikvidovat v souladu s místními požadavky.

Příloha č.3 k rozhodnutí o převodu sp.zn.sukls41507/2012 a příloha k

sp.zn.sukls2946/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

TOPOTECAN ONCOEUROPE 1mg/ml prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŢENÍ

Jedna 1 mg lahvička obsahuje 1 mg topotecanum (ve formě topotecani hydrochloridum). Lahvička je

dodávána s 10% přeplněním.

Jedna 4 mg lahvička obsahuje 4 mg topotecanum (topotecani hydrochloridum).

Jeden ml rekonstituovaného koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku obsahuje topotecanum 1 mg v

1 ml.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Světle žlutý až nazelenalý prášek.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Topotekan v monoterapii je indikován k léčbě:



nemocných s metastazujícím karcinomem ovarií v případě selhání

terapie první volby nebo následné terapie.



nemocných s relapsem malobuněčného plicního karcinomu (SCLC), u kterých není opakovaná

léčba režimem první volby považována za vhodnou (viz bod 5.1).

Topotekan v kombinaci s cisplatinou je indikován u pacientek s karcinomem děložního hrdla

rekurentním po radioterapii a u pacientek s onemocněním ve stádiu IVB. U pacientek, které již byly

léčeny cisplatinou, se vyžaduje dostatečně dlouhý interval bez léčby k tomu, aby bylo možno

považovat podání této kombinace za odůvodněné (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Způsob podání

Topotekan lze používat pouze na pracovištích specializovaných na podávání cytotoxické

chemoterapie a smí být podáván pouze pod dohledem lékaře se zkušenostmi v používání chemoterapie

(viz bod 6.6).

Topotekan musí být před použitím rekonstituován a dále naředěn (viz bod 6.6.)

Dávkování

Při současném podávání s cisplatinou je třeba prostudovat úplnou informaci (souhrn údajů o přípravku)

o použití cisplatiny.

Před podáním prvního cyklu topotekanu musí mít pacientky výchozí počet neutrofilů ≥ 1,5 x 109 /l,

počet trombocytů musí být ≥ 100 x 109 /l a hodnoty hemoglobinu ≥ 9 g/dl (po transfuzi, pokud je

nutná).

Ovariální karcinom a malobuněčný plicní karcinom

Počáteční dávkování

Doporučená dávka topotekanu je 1,5 mg/m2 tělesného povrchu/den. Podává se denně formou 30 minut

trvající nitrožilní infuze, a to pět po sobě následujících dní, s intervalem tří týdnů mezi začátky

jednotlivých cyklů.

V léčbě je možné pokračovat, pokud je dobře snášena, až do progrese onemocnění (viz bod 4.8

a 5.1).

Následné dávkování

Topotekan nesmí být znovu aplikován, pokud není počet neutrofilů ≥ 1 x 109 /l, počet

trombocytů ≥ 100 x 109/l a pokud nejsou hodnoty hemoglobinu ≥ 9 g/dl (po transfuzi, pokud je

nutná).

V běžné onkologické praxi se ke zvládnutí neutropenie buď podává topotekan současně s další léčbou

(např. G-CSF), nebo se k udržení počtu neutrofilů snižuje dávka.

Pokud se u pacientů s výskytem těžké neutropenie (počet neutrofilů < 0,5 x 109/l) trvající sedm nebo

více dní nebo u těch, kde byla neutropenie spojena s horečkou nebo infekcí, případně u pacientů, u

nichž byla terapie pro neutropenii zpožděna, snižuje dávka, měla by být snížena o 0,25 mg/m2/den na

1,25 mg/m2/den (nebo následně až na 1,0 mg/m2/den, pokud je to nezbytné).

Dávky topotekanu je třeba rovněž snížit, pokud počet trombocytů klesne pod hodnotu 25 x 109/l.

V klinických studiích byla aplikace topotekanu přerušena, pokud redukce dávky na 1,0 mg/m 2

nedostačovala a vzhledem k nežádoucím účinkům by bylo nezbytné její další snížení.

Karcinom děložního hrdla

Počáteční dávkování

Doporučená dávka topotekanu je 0,75 mg/m2/den podávaná 1., 2. a 3. den léčby formou intravenózní

infuze trvající 30 minut. Cisplatina se podává formou intravenózní infuze 1. den léčby v dávce 50

mg/m2/den následně po podání dávky topotekanu. Toto léčebné schéma se opakuje každých 21 dnů, a

to v šesti cyklech nebo do progrese onemocnění.

Následné dávkování

Topotekan nesmí být znovu aplikován, pokud není počet neutrofilů vyšší nebo roven 1,5 x 109 /l,

počet trombocytů není vyšší nebo roven 100 x 109/l a pokud nejsou hodnoty hemoglobinu vyšší nebo

rovny 9 g/dl (po transfúzi, pokud je nutná).

V běžné onkologické praxi se ke zvládnutí neutropenie buď podává topotekan současně s další léčbou

(např. G-CSF), nebo se k udržení počtu neutrofilů snižuje dávka.

Pokud se u pacientek s výskytem těžké neutropenie (počet neutrofilů méně než 0,5 x 109/l ) trvající

sedm nebo více dní nebo u těch, kde byla neutropenie spojena s horečkou nebo infekcí, případně u

pacientek, u nichž byla terapie pro neutropenii zpožděna, snižuje dávka, má být snížena o 20 % na 0,60

mg/m2/den v následujících cyklech (nebo následně až na 0,45 mg/m2/den, pokud je to nezbytné).

Podobně má být dávka snížena, pokud dojde k poklesu počtu trombocytů pod 25 x 109/l.

Dávkování při renální insuficienci

Monoterapie (ovariální a malobuněčný plicní karcinom)

U pacientů s clearance kreatininu < 20 ml/min nejsou k dispozici dostatečná data

pro stanovení doporučené dávky. Omezená data naznačují, že by se u pacientů se středně těžkým

renálním poškozením měly dávky snížit. Doporučené dávkování topotekanu v monoterapii u pacientů s ovariálním nebo malobuněčným plicním karcinomem a s clearance kreatininu mezi 20 až 39 ml/min

je 0,75 mg/m2/den po dobu pěti po sobě následujících dnů.

Kombinovaná léčba (karcinom děložního hrdla)

V klinických studiích s topotekanem podávaným v kombinaci s cisplatinou k léčbě karcinomu

děložního hrdla byla léčba zahájena pouze u pacientek s hodnotou sérového kreatininu menší nebo

rovnou 1,5 mg/dl. Pokud při kombinované léčbě topotekanem/cisplatinou přesáhnou hodnoty

sérového kreatininu 1,5 mg/dl, je třeba se řídit doporučeními pro snížení dávky/pokračování v léčbě

cisplatinou uvedenými v souhrnu údajů o použití cisplatiny. K dispozici jsou pouze nedostatečné

údaje týkající se pokračování monoterapie topotekanem u pacientek s karcinomem děložního hrdla,

pokud je podávání cisplatiny přerušeno.

Pediatričtí pacienti

Vzhledem k omezeným zkušenostem s podáváním přípravku dětem nemůže být podáno žádné

doporučení pro léčbu přípravkem TOPOTECAN ONCOEUROPE u pediatrických pacientů

(viz bod 5.1 a 5.2).

4.3 Kontraindikace

TOPOTECAN ONCOEUROPE je kontraindikován u nemocných,

-

kteří mají v anamnéze výskyt hypersenzitivních reakcí na léčivou látku nebo na kteroukoli

pomocnou látku obsaženou v přípravku

-

které kojí (viz bod 4.6 )

-

kteří mají již před zahájením prvního cyklu těžký útlum kostní dřeně vyjádřený výchozím

počtem neutrofilů < 1,5 x 109/l a/nebo počtem trombocytů < 100 x 109/l.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hematologická toxicita je závislá na dávce. Během léčby je nutné pravidelně kontrolovat krevní obraz

včetně diferenciálního rozpočtu bílých krvinek a počtu trombocytů (viz bod 4.2).

Podobně jako ostatní cytostatika může topotekan způsobit těžkou myelosupresi. U pacientů léčených

topotekanem byla hlášena myelosuprese vedoucí k sepsi a úmrtí v důsledku sepse (viz bod 4.8).

Topotekanem vyvolaná neutropenie může způsobit neutropenickou kolitidu. V klinických studiích s

topotekanem byly hlášeny případy neutropenické kolitidy s fatálními následky. U pacientů s horečkou,

neutropenií a odpovídajícími příznaky abdominální bolesti by měla být zvážena možnost rozvoje

neutropenické kolitidy.

Při léčbě topotekanem byly hlášeny případy intersticiální plicní nemoci (IPN), z nichž některé byly

fatální (viz bod 4.8). Rizikové faktory zahrnují intersticiální plicní nemoc v anamnéze, plicní fibrózu,

plicní karcinom, ozařování hrudníku a užívání pneumotoxických léků a/nebo užívání faktorů

stimulujících kolonie.

Pacienti musí být sledováni s ohledem na možný výskyt plicních příznaků svědčících pro intersticiální

plicní chorobu (např. kašel, horečka, dušnost a/nebo hypoxie) a v případě potvrzení diagnózy

intersticiální plicní nemoci musí být léčba topotekanem ukončena.

Léčba topotekanem v monoterapii a topotekanem v kombinaci s cisplatinou je často spojena s klinicky

relevantní trombocytopenií. Tuto skutečnost je třeba při předepisování přípravku TOPOTECAN

ONCOEUROPE vzít v úvahu např. v případech, kdy se zvažuje léčba u pacientek se zvýšeným rizikem

nádorového krvácení.

U pacientů v celkově špatném stavu (PS >1) lze očekávat nižší terapeutickou odpověď a vyšší výskyt

komplikací, jako jsou například horečka, infekce a sepse (viz bod 4.8).

Pečlivé posouzení celkového stavu v době podávání léčby je důležité pro ujištění, že nedošlo ke

zhoršení celkového stavu pacienta na úroveň 3.

Dosud jsou jen omezené zkušenosti s podáváním topotekanu nemocným s těžkým poškozením funkce

ledvin (clearance kreatininu < 20 ml/min) nebo s těžkým poškozením jaterních funkcí

způsobeným cirhózou (sérový bilirubin 10 mg/dl). U těchto skupin nemocných nelze

proto podání topotekanu doporučit.

Malé skupině nemocných s poruchou jaterních funkcí (sérový bilirubin v rozmezí 1,5 mg/dl

a 10 mg/dl) byla podávána intravenózní dávka topotekanu 1,5 mg/m2 po dobu 5 dní každé 3 týdny.

Došlo k redukci clearance topotekanu, nicméně pro stanovení doporučeného dávkování pro tuto

skupinu nemocných dosud není dostačující množství údajů.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly prováděny žádné in vivo studie u lidí týkající se farmakokinetických interakcí.

Topotekan neinhibuje humánní enzymy P450 (viz bod 5.2). V populační studii nebylo při intravenózní

formě aplikace prokázáno, že by souběžné podávání granisetronu, ondansetronu, morfinu nebo

kortikosteroidů mělo signifikantní vliv na farmakokinetiku celkového topotekanu (účinné i neúčinné

formy).

Při kombinované léčbě topotekanem a dalšími protinádorovými chemoterapeutiky může být pro

zlepšení snášenlivosti nezbytná redukce dávek jednotlivých léčivých přípravků. Při kombinaci

topotekanu s platinovými cytostatiky dochází k rozdílným interakcím v závislosti na tom, zda je

platinové cytostatikum podáno 1. nebo 5. den podávání topotekanu. Pokud jsou cisplatina nebo

karboplatina aplikovány 1. den podávání topotekanu, musí být pro zlepšení snášenlivosti podány

nižší dávky těchto léčiv než v případě jejich aplikace 5. den podávání topotekanu.

Při podávání topotekanu (0,75 mg/m2 /den po dobu pěti po sobě následujících dnů) a cisplatiny (60

mg/m2 /den první den) 13 pacientkám s ovariálním karcinomem bylo 5. den léčby zaznamenáno mírné

zvýšení AUC (12 %, n=9) a Cmax (23 %, n=11). Není pravděpodobné, že by toto zvýšení bylo klinicky

relevantní.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen

Podobně jako při léčbě jinými cytostatiky musí být i při léčbě topotekanem kteréhokoli ze

sexuálních partnerů používána účinná antikoncepční metoda.

Léčba u fertilních žen

V preklinických studiích bylo prokázáno, že topotekan má embryotoxické i fetotoxické účinky (viz

bod 5.3). Podobně jako ostatní cytostatika může topotekan způsobit poškození plodu, a proto by měly

být ženy v reprodukčním věku poučeny o tom, že nemají v období terapie topotekanem otěhotnět.

Těhotenství

Pokud je topotekan užíván v průběhu těhotenství nebo pokud dojde k otěhotnění v průběhu léčby

topotekanem, musí být pacientka upozorněna na možná rizika pro plod.

Kojení

Během kojení je podávání topotekanu kontraindikováno (viz bod 4.3). I když není prokázáno, zda

topotekan prochází do mateřského mléka, musí se kojení na začátku terapie přerušit.

Fertilita

Ve studiích reprodukční toxicity prováděných na potkanech nebylo pozorováno žádné ovlivnění samčí

nebo samičí fertility. Nicméně, podobně jako všechna cytotoxická léčiva je topotekan genotoxický a

ovlivnění fertility, včetně fertility mužů, nemůže být vyloučeno.

5

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při řízení

motorových vozidel a při obsluze strojů by se však měla zachovávat opatrnost, zvláště pokud

přetrvává únava a slabost.

4.8 Nežádoucí účinky

Ve studiích zabývajících se hledáním optimálního dávkování, do kterých bylo zahrnuto 523 pacientek

s relapsem ovariálního karcinomu a 631 nemocných s relapsem malobuněčného plicního karcinomu,

byly limitujícím faktorem monoterapie topotekanem projevy hematologické toxicity. Tato toxicita

byla očekávaná a reverzibilní.

Nebyly zjištěny žádné známky kumulativní hematologické nebo jiné toxicity.

Profil nežádoucích účinků topotekanu podávaného v kombinaci s cisplatinou v klinických studiích u

pacientek s karcinomem děložního hrdla byl v souladu s profilem nežádoucích účinků zaznamenaným

při léčbě topotekanem v monoterapii. Celková hematologická toxicita je nižší u pacientů léčených

topotekanem v kombinaci s cisplatinou ve srovnání s topotekanem podávaným v monoterapii, ale

vyšší než při podávání samotné cisplatiny.

Při podávání topotekanu v kombinaci s cisplatinou byly hlášeny další nežádoucí účinky, tyto

nežádoucí účinky však byly hlášeny při monoterapii cisplatinou a nebyly přisuzovány topotekanu.

Úplný seznam nežádoucích účinků zaznamenaných při užívání cisplatiny je uveden v souhrnu

údajů o použití cisplatiny.

Integrované údaje o bezpečnosti topotekanu podávaného v monoterapii jsou uvedeny níže.

Nežádoucí účinky seřazené dle systémově-orgánové klasifikace a absolutní frekvence (všechny

hlášené případy) jsou uvedeny níže. Frekvence nežádoucích účinků je definována jako: velmi častá

(≥1/10), častá (≥1/100 až <1/10), méně častá ( ≥1/1000 až <1/100), vzácná (≥1/10 000 až

<1/1000), velmi vzácná (<1/10 000) včetně ojedinělých případů a případů s neznámou četností (na

základě dostupných údajů nemůže být určena).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté: febrilní neutropenie, neutropenie (viz Gastrointestinální poruchy),

trombocytopenie, anémie, leukopenie.

Časté: pancytopenie

Není známo: závažné krvácení (spojeno s trombocytopenií)

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Vzácné: intersticiální plicní nemoc (některé případy skončily fatálně)

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté: nauzea, zvracení a průjem (tyto nežádoucí účinky mohou být závažné), zácpa,

bolest břicha1, a mukositida.

1 Neutropenická kolitida, včetně fatální neutropenické kolitidy, byla hlášena jako komplikace

topotekanem vyvolané neutropenie (viz bod 4.4).

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté: alopecie

Časté: svědění

6

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté: anorexie (může být závažná).

Infekce a infestace

Velmi časté: infekce

Časté: sepse2

2 Fatální případy způsobené sepsí byly hlášeny u pacientů léčených topotekanem (viz bod 4.4)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté: horečka, slabost, únava.

Časté: malátnost.

Velmi vzácné: extravazace3.

3Extravazace byly hlášeny velmi vzácně. Reakce byly mírné a obvykle nevyžadovaly

specifickou léčbu

Poruchy imunitního systému

Časté: hypersenzitivní reakce včetně exantému

Vzácné: anafylaktická reakce, angioedém, kopřivka.

Poruchy jater a žlučových cest

Časté: hyperbilirubinémie.

Incidence výše uvedených nežádoucích účinků je obvykle vyšší u pacientů v celkově špatném stavu

(viz bod 4.4).

Četnost hematologických a jiných než hematologických nežádoucích účinků uváděných níže vychází z

hlášení nežádoucích účinků považovaných za nežádoucí účinky vznikající v souvislosti/možné

souvislosti s léčbou topotekanem.

Hematologick é

Neutropenie: Během 1. cyklu byla pozorována těžká neutropenie (počet neutrofilů < 0,5 x 109/l) u

55 % pacientů (z toho u 20 % přetrvávaly sedm dní a déle) a celkově se vyskytovaly u 77 %

nemocných (ve 39 % cyklů). V souvislosti s výskytem těžké neutropenie se objevila horečka a

známky infekce u 16 % léčených během prvního cyklu a celkově u 23 % pacientů (v 6 % cyklů).

Střední doba nástupu těžké neutropenie byla devět dní a střední délka trvání byla sedm dní. Těžká

neutropenie trvající déle než sedm dní se objevila celkově v 11 % cyklů. Ve skupině všech pacientů

léčených v rámci klinických studií (zahrnující jak pacienty, u nichž se objevila těžká neutropenie, tak

pacienty, u nichž se těžká neutropenie neobjevila) se u 11 % nemocných (ve 4 % cyklů) vyskytly

horečky a u 26 % nemocných (v 9 % cyklů) se vyskytly infekce. U 5 % všech léčených pacientů (v 1

% cyklů) došlo navíc k rozvoji sepse (viz bod 4.4).

Trombocytopenie: Těžká trombocytopenie (počet trombocytů méně než 25 x 109/l) se objevila u 25 %

pacientů (v 8 % cyklů), středně těžká trombocytopenie (počet trombocytů 25,0 až 50,0 x 109/l) u 25 %

pacientů (v 15 % cyklů). Střední doba nástupu těžké trombocytopenie byla 15. den a střední délka

trvání byla pět dní. Transfuze trombocytární masy byla podána ve 4 % cyklů. Signifikantní následky

vznikající v souvislosti s trombocytopenií, včetně úmrtí v důsledku nádorového krvácení, byly hlášeny

vzácně.

Anémie: Středně těžká až těžká anémie (Hb 8,0 g/dl) byla pozorována u 37 % léčených (ve 14 %

cyklů). Transfuze erytrocytární masy byla aplikována u 52 % pacientů (v 21 % cyklů).

Jiné než hematologické

Nejčastěji zaznamenané nežádoucí účinky jiné než hematologické byly gastrointestinální nežádoucí

účinky, jako např. nauzea (52 %), zvracení (32 %), průjem (18 %), obstipace (9 %) a dále mukositida

7

(14 %). Těžké projevy (3. nebo 4. stupně) nauzey, zvracení, průjmu a mukositidy se objevovaly ve 4,

respektive 3, 2 a 1 %.

Mírná bolest břicha byla popsána u 4 % nemocných.

Únavu uvádělo asi 25 % a slabost 16 % nemocných léčených topotekanem. Výskyt těžké únavy a

slabosti (3. nebo 4.stupně) byl v obou případech 3 % .

Kompletní nebo významná alopecie byla pozorována u 30 % nemocných a částečná alopecie u 15 %

nemocných.

Mezi jiné vážné nežádoucí účinky, které se vyskytovaly u pacientů a které vznikaly v přímé nebo

možné souvislosti s léčbou topotekanem, patří anorexie (12 %), nevolnost (3 %) a hyperbilirubinémie

(1 %).

Alergické reakce zahrnující exantém, kopřivku, angioedém a anafylaktickou reakci byly hlášeny

vzácně. V klinických studiích byl exantém zaznamenán u 4 % nemocných a svědění u 1,5 %

nemocných.

4.9 Předávkování

Antidotum použitelné při předávkování topotekanem není známé. Při předávkování lze jako primární

komplikace očekávat myelosupresi a mukositidu.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika: ATC kód: L01X X17.

Cytostatická aktivita topotekanu spočívá v inhibici enzymu topoizomerázy , který hraje důležitou roli

při procesu replikace tím, že uvolňuje torzní napětí molekuly DNA před místem větvení. Topotekan

inhibuje topoizomerázu I stabilizací kovalentního komplexu mezi enzymem a štěpeným vláknem

DNA, což je mezistupeň katalytického procesu. Inhibice topoizomerázy topotekanem vede v buňce k

indukci jednovláknových zlomů v DNA.

Relabující ovariální karcinom

Ve srovnávací studii topotekanu a paklitaxelu byla u pacientek s ovariálním karcinomem léčených v

první fázi platinovými cytostatiky (n 112, resp. n 114) zaznamenána odpověď na léčbu (interval

spolehlivosti 95%) u 20,5% (13 %, 28 %) pacientek léčených topotekanem oproti 14% (8 %, 20 %)

pacientek léčených paklitaxelem. Střední doba do začátku progrese onemocnění byla 19 týdnů při

léčbě topotekanem a 15 týdnů při léčbě paklitaxelem (poměr rizik 0,7

[0,6; 1,0]). Střední doba

přežívání byla u topotekanu 62 týdnů, u paklitaxelu 53 týdnů (poměr rizik 0,9

[0,6; 1,3]).

V celém programu zaměřeném na nemocné s ovariálním karcinomem (n 392, všechny pacientky

byly v předchozím období léčeny cisplatinou nebo cisplatinou a paklitaxelem) byla pozitivní

terapeutická odpověď 16%. Střední doba do začátku odpovědi na léčbu činila v klinických studiích

7,6 – 11,6 týdnů. U pacientek, u nichž terapie cisplatinou nebyla účinná nebo u nichž došlo během 3

měsíců po léčbě cisplatinou k relapsu (n = 186), byla pozitivní terapeutická odpověď 10%.

Tyto údaje by se měly hodnotit v souvislosti s celkovým bezpečnostním profilem léčivého přípravku,

zvláště ve vztahu k hematologické toxicitě (viz bod 4.8 ).

8

Retrospektivně byly analyzovány údaje 523 pacientek s relapsem ovariálního karcinomu. Úplná nebo

částečná odpověď na léčbu byla pozorována v 87 případech, z toho u 13 pacientek během pátého a

šestého cyklu a u 3 pacientek ještě později. Z pacientek, které byly léčeny více než šesti cykly, 91 %

buď dokončilo léčbu podle plánu nebo bylo léčeno až do progrese onemocnění a pouze u 3 % byla

léčba ukončena pro nežádoucí účinky.

Relabující SCLC

Ve fázi III klinické studie (studie 478) byl porovnáván perorální topotekan plus nejvhodnější

symptomatická léčba (BSC) (n=71) se samotnou BSC (n=70) u pacientů s relapsem následujícím po

léčbě první volby (střední doba k začátku progrese onemocnění [TTP] od ukončení léčby první

volby: 84 dní pro perorální topotekan + BSC, 90 dní pro BSC), u kterých nebyla opakovaná léčba

intravenózními cytostatiky považována za vhodnou. Ve skupině užívající perorální topotekan v

kombinaci s BSC došlo ke statisticky významnému zlepšení celkového přežití ve srovnání se skupinou

užívající samotnou BSC (Log-rank p=0,0104). Neupravený poměr rizik činil pro skupinu užívající

perorální topotekan plus BSC v porovnání se skupinou užívající samotnou BSC 0,64 (95 % IS: 0,45;

0,90). Střední doba přežití u pacientů léčených topotekanem + BSC byla 25,9 týdnů (95 % IS 18,3;

31,6) ve srovnání s 13,9 týdny (95 % IS11,1; 18,6) u pacientů užívajících samotnou BSC (p=0,0104).

Hlášení symptomů pacienty za použití nezaslepeného hodnocení prokázala konzistentní trend

zlepšování symptomů pro perorální topotekan v kombinaci s BSC.

K posouzení účinnosti perorálního topotekanu ve srovnání s intravenózním topotekanem u pacientů, u

kterých došlo k relapsu za ≥ 90 dnů po skončení jednoho předchozího chemoterapeutického režimu,

byly provedeny jedna studie fáze 2 (studie 065) a jedna studie fáze 3 (studie 396) (viz tabulka 1).

Hlášení symptomů pacienty při nezaslepeném hodnocení v obou těchto studiích prokázala, že je perorální i intravenózní léčba topotekanem spojena s podobným paliativním účinkem na symptomy u pacientů s relapsem SCLC reagujícím na léčbu.

Tabulka 1. Souhrn údajů týkajících se přežití, četnosti odpovědi a doby do začátku progrese onemocnění u pacientů s SCLC léčených perorálním topotekanem nebo intravenózním topotekanem.

Studie 065

Studie 396

Perorální

topotekan

Intravenózní

topotekan

Perorální

topotekan

Intravenózní

topotekan

(N = 52)

(N = 54)

(N = 153)

(N = 151)

Střední doba přeţití

(týdny)

(95% IS)

32,3

(26,3; 40,9)

25,1

(21,1;33,0)

33,0

(29,1; 42,4)

35,0

(31,0; 37,1)

Poměr rizik (95% IS)

0,88 (0,59; 1,31)

0,88 (0,7;1,11)

Četnost odpovědi (%)

(95% IS)

23,1

(11,6; 34,5)

14,8

(5,3; 24,3)

18,3

(12,2; 24,4)

21,9

(15,3;28,5)

Rozdíl v četnosti odpovědi

(95% IS)

8,3 (-6,6; 23,1)

-3,6 (-12,6; 5,5)

Střední doba do začátku

progrese (týdny)

(95% IS)

14,9

(8,3; 21,3)

13,1

(11,6; 18,3)

11,9

(9,7; 14,1)

14,6

(13,3; 18,9)

Poměr rizik (95% IS)

0,90 (0,60; 1,35)

1,21 (0,96; 1,53)

N = celkový počet léčených pacientů.

IS = interval spolehlivosti.

9

Ve fázi III další randomizované klinické studie srovnávající i.v. topotekan s cyklofosfamidem,

Adriamycinem (doxorubicinem) a vinkristinem (CAV) u pacientů s relapsem SCLC odpovídajícím na

léčbu činila celková odpověď na léčbu 24,3 % u skupiny užívající topotekan ve srovnání s 18,3 % u

skupiny dostávající CAV. Střední doba do začátku progrese onemocnění byla u obou skupin podobná

(13,3 týdne, respektive 12,3 týdne). Poměr rizika pro přežití po podání i.v. topotekanu vzhledem k

podání CAV byl 1,04 (95 % CI 0,78 – 1,40).

Míra odpovědi na léčbu topotekanem v kombinovaném programu léčby malobuněčného plicního

karcinomu (n=480) u pacientů s relapsem onemocnění odpovídajícím na terapii první volby byla

20,2 %. Střední doba přežití byla 30,3 týdnů (95 % CI: 27,6; 33,4).

V populaci pacientů s refrakterním SCLC (neodpovídajícím na léčbu první volby) činila míra

odpovědi na léčbu 4,0 %.

Karcinom děložního hrdla

Ve fázi III randomizované, srovnávací studie prováděné Skupinou pro gynekologickou onkologii

(

Gynaecological Oncology Group ,GOG 0179) byl porovnáván topotekan plus cisplatina

(n=147) se samotnou cisplatinou (n=146) v léčbě histologicky potvrzeného perzistentního,

rekurentního karcinomu děložního hrdla nebo karcinomu děložního hrdla stádia IVB v případech,

kdy kurativní chirurgická léčba a/nebo radioterapie nebyly považovány za vhodné. Topotekan s

cisplatinou byly statisticky signifikantně účinnější v ovlivnění celkového přežití oproti monoterapii

cisplatinou po úpravě v interim analýze (Log-rank p = 0,033).

Tabulka 2. Výsledky studie GOG-0179.

ITT populace

Cisplatina

50 mg/m2 d. 1

q21 d.

Cisplatina

50mg/m2 d. 1 +

Topotekan

0,75mg/m2

dx3 q21

Přežití (měsíce)

(n= 146)

(n = 147)

Medián (95% I.S.)

6,5 (5,8; 8,8)

9,4 (7,9; 11,9)

Poměr rizik (95% I.S.)

0,76 (0,59-0,98)

Log rank p-hodnota

0,033

Pacientky

bez předchozího podání chemoradioterapie s cisplatinou

Cisplatina

Topotekan/Cisplatina

Přežití (měsíce)

(n= 46)

(n = 44)

Medián (95% I.S.)

8,8 (6,4; 11,5)

15,7 (11,9; 17,7)

Poměr rizik (95% I.S.)

0,51 (0,31; 0,82)

Pacientky s předchozím podáním chemoradioterapie s cisplatinou

Cisplatina

Topotekan/Cisplatina

Přežití (měsíce)

(n= 72)

(n = 69)

Medián (95% I.S.)

5,9 (4,7; 8,8)

7,9 (5,5; 10,9)

Poměr rizik (95% I.S.)

0,85 (0,59; 1,21)

U pacientek (n=39), u kterých došlo k rekurenci onemocnění během 180 dnů po chemoradioterapii

s cisplatinou, byl medián přežití ve větvi užívající topotekan a cisplatinu 4,6 měsíce (95 % I.S.: 2,6;

6,1) oproti 4,5 měsíce (95 % I.S.: 2,9; 9,6) ve větvi užívající samotnou cisplatinu s poměrem rizik

1,15 (0,59; 2,23).

10

U pacientek (n=102), u kterých došlo k rekurenci onemocnění po 180 dnech, byl medián přežití ve

větvi s topotekanem a cisplatinou 9,9 měsíce (95 % I.S.: 7; 12,6) oproti 6,3 měsíce (95 % I.S.: 4,9;

9,5) ve větvi s cisplatinou s poměrem rizik 0,75 (0,49; 1,16).

Pediatričtí pacienti

Topotekan byl také hodnocen v pediatrické populaci; k dispozici jsou však pouze omezené údaje

týkající se účinnosti a bezpečnosti.

V otevřené studii zahrnující děti (n=108, věkové rozmezí: od kojeneckého věku do 16 let)

s rekurentními nebo progresivními solidními nádory byl topotekan podáván v počáteční dávce 2,0

mg/m2 ve formě 30-minutové infuze po dobu 5 dnů opakovaně každé 3 týdny až po dobu jednoho roku

v závislosti na odpovědi na léčbu. Typy nádorů zahrnovaly Ewingův sarkom/primitivní

neuroektodermální nádor, neuroblastom, osteoblastom a rabdomyosarkom. Protinádorová aktivita

byla prokázána zejména u pacientů s neuroblastomem. Toxicita topotekanu u pediatrických pacientů

s rekurentními a refrakterními solidními nádory byla podobná toxicitě zaznamenané již dříve u

dospělých pacientů. V této studii dostalo 46 pacientů (43 %) G-CSF ve více než 192 (42,1 %)

cyklech; 65 pacientům (60 %) byla podána transfúze erytrocytů a 50 pacientů (46 %) dostalo transfúzi

trombocytů ve více než 139, respektive 159 cyklech (30,5 %, resp. 34,9 %). Na základě faktoru

limitujícího dávku, kterým byla myelosuprese, byla ve farmakokinetické studii u pediatrických

pacientů s refrakterními solidními nádory (viz bod 5.2) stanovena maximální tolerovaná dávka (MTD)

ve výši 2,0 mg/m2/den při podání G-CSF a 1,4 mg/m2/den bez podávání G-CSF.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenózním podání topotekanu v denních dávkách 0,5 až 1,5 mg/m2 ve formě 30minutové infuze

po dobu 5 dnů je jeho plazmatická clearance vysoká (62 l/hodinu; SD 22), odpovídá přibližně 2/3

krevního průtoku játry. Topotekan má též velký distribuční objem (okolo 132 l; standardní odchylka

57) a relativně krátký biologický poločas, asi 2 až 3 hodiny. Srovnání farmakokinetických parametrů

nenaznačuje žádné změny farmakokinetiky během opakované aplikace po dobu 5 dnů. Plocha pod

křivkou roste proporcionálně se zvyšující se dávkou léku. Při opakovaném denním podávání nedochází

k žádnému nebo dochází pouze k mírnému hromadění topotekanu a neexistuje žádný důkaz o změně

farmakokinetiky po podání opakovaných dávek. V preklinických studiích bylo prokázáno, že vazba na

plazmatické bílkoviny je nízká (35 %) a distribuce mezi krevními elementy a plazmou je homogenní.

Eliminace topotekanu z lidského organismu byla u člověka hodnocena jen částečně. Topotekan je

metabolizován z převážné části hydrolýzou laktonového kruhu za vzniku karboxylátu s otevřeným

kruhem.

Metabolismus představuje < 10 % eliminace topotekanu. N-demetylovaný metabolit, u kterého byla

v testu na buňkách prokázána aktivita podobná jako u mateřské látky nebo menší, byl nalezen v moči,

plazmě a stolici. Průměrný poměr AUC metabolitu a mateřské látky byl méně než 10 % pro celkový

topotekan i lakton topotekanu. Metabolit vznikající po O-glukuronidaci topotekanu a N-

demethylovaný topotekan byly nalezeny v moči.

Celkové vyloučení léčivu příbuzných látek po pěti dnech léčby topotekanem činilo 71 až 76 % podané

i.v. dávky. Přibližně 51 % bylo vyloučeno ve formě celkového topotekanu a 3 % ve formě N-demethyl

topotekanu močí.

Vylučování celkového topotekanu stolicí činilo 18 %, zatímco vylučování N-demethylovaného

metabolitu stolicí bylo 1,7 %. Celkově N-demethylovaný metabolit tvořil v průměru méně než 7 %

(rozmezí 4-9 %) z celkového množství léčivu příbuzných látek v moči a stolici. Množství topotekan-

O-glukuronidu a N-demethylovaného topotekan-O-glukuronidu v moči bylo méně než 2,0 %.

Údaje z in vitro studií používajících lidské jaterní mikrozomy naznačují tvorbu malého množství N-

demethylovaného topotekanu. In vitro topotekan neinhibuje humánní P450 enzymy CYP1A2,

11

CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A nebo CYP4A ani humánní cytosolové

enzymy dihydropyrimidin a xanthinoxidázu.

Při kombinované léčbě s cisplatinou (cisplatina podaná 1.den, topotekan podán 1. až 5. den) došlo ke

snížení clearance topotekanu v 5. dnu ve srovnání s 1. dnem (19,1 l/h/m2 oproti 21,3 l/h/m2 )

[n=9](viz bod 4.5).

Plazmatická clearance u nemocných s jaterním poškozením (sérový bilirubin v rozmezí od 1,5 mg/dl

do 10 mg/dl ) byla snížena asi na 67 % ve srovnání s kontrolní skupinou. Biologický poločas

topotekanu byl prodloužen asi o 30 %, nebyl však prokázán rozdíl v jeho distribučním objemu.

Plazmatická clearance celkového topotekanu (aktivní i inaktivní formy) se u pacientů s jaterním

poškozením snížila jen o 10 % ve srovnání s kontrolní skupinou.

Plazmatická clearance u nemocných s renální insuficiencí (clearance kreatininu 41 až 60 ml/min) byla

snížena asi na 67 % ve srovnání s kontrolním souborem. Distribuční objem byl lehce snížen a

biologický poločas zvýšen pouze o 14 %. U nemocných se středně závažnou poruchou renálních

funkcí byla plazmatická clearance topotekanu snížena na 34 % hodnoty kontrolní skupiny. Průměrný

biologický poločas vzrostl z 1,9 hodiny na 4,9 hodiny.

V populační studii neměly faktory jako věk, tělesná hmotnost a ascites žádný významný vliv na

clearance celkového topotekanu (účinné i neúčinné formy).

Pediatričtí pacienti

Farmakokinetika topotekanu podávaného ve formě 30-minutové infuze po dobu 5 dnů byla

posuzována ve dvou studiích. V první studii bylo hodnoceno dávkové rozmezí od 1,4 mg/m2 do 2,4

mg/m2 u dětí (ve věku od 2 do 12 let, n = 18), dospívajících (ve věku od 12 do 16 let, n = 9) a

mladých dospělých pacientů (ve věku 16 až 21 let, n = 9) s refrakterními solidními nádory. Ve druhé

studii bylo hodnoceno dávkové rozmezí od 2,0 mg/m2 do 5,2 mg/m2 u dětí (n = 8), dospívajících (n =

3) a mladých dospělých pacientů (n = 3) s leukémií. V těchto studiích nebyly zaznamenány zjevné

rozdíly ve farmakokinetice topotekanu mezi dětmi, dospívajícími a mladými dospělými pacienty se

solidními nádory nebo s leukémií, vzhledem k omezeným údajům však není možno vyvodit z těchto

studií konečné závěry.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

S ohledem na mechanismus účinku působí topotekan genotoxicky in vitro na savčí buňky

(buňky myšího lymfomu a lidské lymfocyty a) a in vivo na buňky kostní dřeně myší. Topotekan

způsobuje u potkanů a u králíků embryo-fetální letalitu.

Ve studiích reprodukční toxicity topotekanu provedených na potkanech nebylo zaznamenáno žádné

ovlivnění samčí ani samičí fertility; u samic však byla pozorována častější ovulace a mírně zvýšené

preimplantační ztráty.

Kancerogenní účinek topotekanu nebyl studován.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Kyselina vinná (E334)

Mannitol (E421)

Kyselina chlorovodíková 35% (E507) (pro úpravu pH)

Hydroxid sodný ( E524) (pro úpravu pH)

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými

dalšími léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

Lahvičky

2 roky

Rekonstituované a naředěné roztoky

Z mikrobiologického hlediska by měl být přípravek použit okamžitě po rekonstituci, jelikož

neobsahuje antibakteriální látky. Pokud se rekonstituce/naředění odehrává za kontrolovaných a

validovaných aseptických podmínek (např. digestoř s vertikálním laminárním prouděním vzduchu),

přípravek by měl být použit (tj. infuze by měla být ukončena) do 24 hodin při 2 – 8 °C nebo do 12

hodin při pokojové teplotě od prvního vpichu do lahvičky.

Fyzikálně chemická stabilita přípravku po naředění v doporučených roztocích pro infuzi byla

prokázána po dobu 24 hodin při 2 – 8 °C a 12 hodin při 20 - 25 °C.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky pro uchovávání rekonstituovaného a naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Přípravek TOPOTECAN ONCOEUROPE 1mg/ml o velikosti balení 1 mg v jedné lahvičce je

dodáván v 5 ml bezbarvých lahvičkách ze skla typu I s 13 mm šedým pryžovým uzávěrem a 13 mm

hliníkovou pertlí s plastovým odtrhovacím uzávěrem.

Přípravek TOPOTECAN ONCOEUROPE 1mg/ml o velikosti balení 1mg v jedné lahvičce/

se dodává v krabičkách obsahujících 1

nebo 5 injekčních lahviček.

Přípravek TOPOTECAN ONCOEUROPE 1 mg/ml o velikosti balení 4 mg v jedné lahvičce je

dodáván v17 ml bezbarvých lahvičkách ze skla typu I s 20 mm šedým pryžovým uzávěrem a 20 mm

hliníkovou pertlí s plastovým odtrhovacím uzávěrem.

TOPOTECAN ONCOEUROPE 1 mg/ml o velikosti balení 4 mg v jedné lahvičce se dodává v

krabičkách obsahujících 1 nebo 5 injekčních lahviček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

TOPOTECAN ONCOEUROPE 1mg/ml je nutné nejprve rozpustit přidáním vody na

injekci v množství 1,1 ml. Protože má TOPOTECAN ONCOEUROPE přeplnění o 10%, bude mít

čirý, rekonstituovaný roztok žlutou až žlutozelenou barvu a koncentraci 1 mg topotekanu v 1 ml.

TOPOTECAN ONCOEUROPE 1mg/ml o velikosti balení 4mg/lahvička je nutné nejprve

rozpustit přidáním vody na injekci v množství 4 ml. Rekonstituovaný roztok bude mít žlutou až

žluto- zelenou barvu a koncentraci 1 mg topotekanu v 1 ml.

Rekonstituovaný roztok je nutno dále naředit na vhodný objem buď 0,9% infuzním roztokem

chloridu sodného nebo 5% infuzním roztokem glukózy. Výsledná koncentrace infuzního roztoku

topotekanu má být 25 až 50 mikrogramů v 1 ml.

Při zacházení s protinádorovými léčivými přípravky a odstraňování jejich zbytků musí být

dodrženy následující zásady:

-

Rekonstituci léčivého přípravku smí provádět pouze školený personál.

-

Těhotné ženy nesmí s tímto léčivým přípravkem pracovat.

-

Při rekonstituci tohoto léčivého přípravku je nutné používat ochranný oděv, včetně masky,

brýlí a rukavic.

-

Všechny pomůcky použité při aplikaci nebo čištění, včetně rukavic, musí být uloženy do

odpadních vaků určených pro vysoce rizikový odpad likvidovaný spálením při vysoké

teplotě. Tekuté zbytky je možno vylít po naředění větším množstvím vody.

-

Pokud se topotekan dostane na kůži nebo do oka, je nutné okamžité a důkladné

opláchnutí postiženého místa velkým množstvím vody.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ONCO-EUROPE Ltd.

H-1038 Budapest

Bebó K u. 9. fszt. 1.

Maďarsko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/040/12-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

18.1.2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

4.4.2012

OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

Krabička 1 x 1 mg/ml lahvička (5 x 1 mg/ml lahvička)

(1x4mg/ml lahvička/5x4mg/ml lahvička)

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

TOPOTECAN ONCOEUROPE 1mg/ml prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

topotecani hydrochloridum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna lahvička obsahuje topotecani hydrochloridum, odpovídající topotecanum 1 mg .

(Jedna lahvička obsahuje topotecani hydrochloridum, odpovídající topotecanum 4 mg)

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Kyselina vinná (E334), mannitol (E421), kyselina chlorovodíková 35 % (E507) ( pro úpravu pH) a

hydroxid sodný (E524) ( pro úpravu pH).

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

1 mg (4 mg)

1 lahvička (5 lahviček)

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání. Přípravek je koncentrovaný, před použitím se musí naředit.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

CYTOTOXICKÁ LÁTKA

Všechen nepoužitý přípravek a odpadový materiál je nutno zlikvidovat v souladu s místními

požadavky.

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ONCO-EUROPE Ltd.

H-1038 Budapest

Bebó K u. 9. fszt. 1.

Maďarsko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Reg.č. 44/040/12-C

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Po rekonstituci 1 ml koncentrátu obsahuje topotecanum 1 ml

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se - odůvodnění přijato

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

Lahvička

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

TOPOTECAN ONCOEUROPE 1mg/ml prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

topotecani hydrochloridum

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

Intravenózní podání

3.

POUŽITELNOST

EXP

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

1 mg

(4mg)

6.

JINÉ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

CYTOTOXICKÁ LÁTKA

Před použitím nařeďte.