Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls178250/2009

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Topotecan medac 1 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

Topotecanum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než Vám bude tento přípravek podán.•

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

•

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře.

•

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři.

V příbalové informaci naleznete:1.

Co je přípravek Topotecan medac a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Topotecan medac podán

3.

Jak se přípravek Topotecan medac používá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak přípravek Topotecan medac uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK TOPOTECAN MEDAC A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Topotecan medac pomáhá ničit nádorové buňky. Lék Vám bude podán v nemocnici do žíly pomocí infuze („kapačky“) lékařem nebo zdravotní sestrou.

Topotecan medac se používá k léčbě:•

nádorů vaječníků a malobuněčného plicního nádoru, který se znovu objevil po cytostatické léčbě.

•

pokročilého nádoru děložního hrdla v případech, kdy není možná operační léčba nebo léčba ozařováním. K léčbě nádoru děložního hrdla se přípravek Topotecan medac podává v kombinaci s dalším léčivem nazývaným cisplatina.

Lékař rozhodne spolu s Vámi, zda je pro Vás léčba přípravkem Topotecan medac vhodnější než pokračování v původní cytostatické léčbě.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ VÁM BUDE PŘÍPRAVEK

TOPOTECAN MEDAC PODÁN

Nepoužívejte přípravek Topotecan medac:•

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na topotekan nebo na kteroukoliv další složku přípravku Topotecan medac.

•

jestliže kojíte.

•

jestliže máte málo krvinek. O tom Vás bude informovat lékař na základě výsledků posledních krevních testů.

→ Pokud se Vás týká cokoli z výše uvedeného, oznamte to svému lékaři.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Topotecan medac je zapotřebíPředtím, než Vám bude tento přípravek podán, musí být lékař informován, jestliže:•

trpíte poruchou funkce ledvin nebo jater. Tyto případy mohou vyžadovat úpravu dávkovánípřípravku Topotecan medac.

•

jste těhotná nebo plánujete těhotenství.

•

plánujete stát se otcem dítěte.

→ Pokud se Vás týká cokoli z výše uvedeného, oznamte to svému lékaři.

Topotekan může poškodit dítě počaté před léčbou, během ní nebo brzy po jejím ukončení. Musíte používat účinnou antikoncepční metodu.

→ Poraďte se s lékařem.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o rostlinných přípravcích nebo lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.Nezapomeňte informovat svého lékaře o jakýchkoli léčivých přípravcích, které začnete užívat v průběhu léčby přípravkem Topotecan medac.

Používání přípravku Topotecan medac s jídlem a pitímInterakce mezi přípravkem Topotecan medac a alkoholem nejsou známy. Přesto byste se měl/a poradit se svým lékařem, je-li ve Vašem případě vhodné požívání alkoholických nápojů.

Těhotenství a kojeníPřípravek Topotecan medac nemají užívat těhotné ženy. V případě početí před léčbou, v průběhu léčby nebo brzy po ukončení léčby by mohlo dojít k poškození dítěte. Je třeba používat vhodnou antikoncepční metodu. Poraďte se se svým lékařem. Nesnažte se otěhotnět / stát se otcem dítěte, dokud Vám lékař nesdělí, že je to bezpečné.

Pacienti, kteří se chtějí stát otcem dítěte, by se měli poradit o plánovaném rodičovství a léčbě se svým lékařem. Pokud dojde k početí v průběhu léčby, okamžitě to oznamte svému lékaři.

V průběhu léčby přípravkem Topotecan medac nekojte. Po skončení léčby nezačínejte s kojením bez souhlasu svého lékaře.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůPři užívání přípravku Topotecan medac se může objevit únava.Pokud se cítíte unavený/á nebo zesláblý/á, neřiďte dopravní prostředek a neobsluhujte žádné stroje.

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK TOPOTECAN MEDAC POUŽÍVÁ

Dávka přípravku Topotecan medac, kterou budete dostávat, bude určena lékařem na základě:•

velikosti těla (povrchu těla měřeného v metrech čtverečních).

•

výsledcích krevních testů provedených před započetím léčby.

•

typu onemocnění, které je léčeno.

Obvyklá dávka•

při léčbě nádoruů vaječníků a malobuněčného plicního nádoru: 1,5 mg /m

2 povrchu těla za den.

•

při léčbě nádoru děložního hrdla: 0,75 mg /m

2 povrchu těla za den.

Při léčbě nádoru děložního hrdla se přípravek Topotecan medac podává v kombinaci s dalším léčivem nazývaným cisplatina. Lékař Vám určí správnou dávku cisplatiny.

Jak se přípravek Topotecan medac podáváLékař nebo zdravotní sestra Vám podají vhodnou dávku přípravku Topotecan medac pomocí infuze („kapačky“). Infuze se obvykle podává do žíly na paži po dobu asi 30 minut.

•

Při léčbě nádorů vaječníků a malobuněčného plicního nádoru Vám bude přípravek podáván jedenkrát denně po dobu pěti dnů.

•

Při léčbě nádoru děložního hrdla Vám bude přípravek podáván jedenkrát denně po dobu tří dnů.

Toto léčebné schéma se bude obvykle opakovat každé tři týdny při léčbě všech nádorových

onemocnění. Léčebné schéma však může být upraveno podle výsledků krevních testů, které budou pravidelně kontrolovány.

Ukončení léčbyO ukončení léčby rozhodne lékař.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Topotecan medac nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Závažné nežádoucí účinky – okamžitě informujte svého lékařeTyto velmi časté nežádoucí účinky se mohou objevit u více než 1 z 10 pacientů léčených přípravkem Topotecan medac:•

Příznaky infekce: Topotecan medac může způsobit snížení počtu bílých krvinek a odolnost proti infekci může být snížena. To může být dokonce život ohrožující. Příznaky zahrnují:-

horečku.

-

závažné zhoršení celkového stavu.

-

místní příznaky infekce jako bolest v krku nebo potíže s močením (např. pálení při močení, což může být příznakem infekce močových cest).

•

Občasná výrazná bolest břicha, horečka a někdy též průjem (vzácně s příměsí krve) mohou být příznaky zánětu tlustého střeva (kolitida).

Tento vzácný nežádoucí účinek se může objevit až u 1 z 1000 pacientů léčených přípravkem Topotecan medac:•

Zánět plic (intersticiální plicní onemocnění): Větší riziko tohoto onemocnění se objevuje tehdy, jestliže již máte nějaké plicní onemocnění, jestliže jste podstoupil/a ozařování plic nebo jestliže jste užíval/a léky, které mohou poškodit plíce. Příznaky zahrnují:-

obtížné dýchání.

-

kašel.

-

horečku.

→ Pokud se u Vás objeví kterýkoli z příznaků těchto stavů, okamžitě to oznamte svému lékaři, neboť v takovém případě může být nezbytná hospitalizace.

Velmi časté nežádoucí účinkyTyto nežádoucí účinky se mohou objevit u více než 1 z 10 pacientů léčených přípravkem Topotecan medac:•

Pocit celkové slabosti a únavy (dočasná chudokrevnost). V některých případech může být nezbytné podání krevní transfuze.

•

Neobvyklá tvorba modřin nebo krvácení způsobené snížením počtu krevních destiček. To může vést k výraznému krvácení z relativně malých poranění, jako jsou drobné řezné rány. Vzácně může dojít dokonce k závažnějšímu krvácení. Poraďte se se svým lékařem, jak snížit riziko krvácení.

•

Snížení tělesné hmotnosti a snížení chuti k jídlu (nechutenství), únava, slabost, celkový pocit nemoci.

•

Nevolnost (pocit na zvracení), zvracení, průjem, žaludeční bolesti, zácpa.

•

Zánět nebo vředy v ústech, na jazyku a dásních.

•

Vysoká tělesná teplota (horečka).

•

Vypadávání vlasů.

Časté nežádoucí účinkyMohou se objevit až u 1 z 10 pacientů léčených přípravkem Topotecan medac:•

Alergické reakce nebo reakce přecitlivělosti (včetně vyrážky).

•

Zežloutnutí kůže.

•

Svědění.

•

Svalové bolesti.

Vzácné nežádoucí účinkyMohou se objevit až u 1 z 1000 pacientů léčených přípravkem Topotecan medac:•

Těžké alergické nebo anafylaktické reakce.

•

Otoky způsobené zadržováním vody v těle (angioedém).

•

Mírná bolest a zánět v místě aplikace infuze.

•

Svědivá vyrážka (nebo kopřivka).

Pokud jste léčena pro nádor děložního hrdla, mohou se u Vás objevit nežádoucí účinky vyvolané dalším léčivem (cisplatinou), které budete dostávat zároveň s přípravkem Topotecan medac. Tyto nežádoucí účinky jsou uvedeny v příbalové informaci pro cisplatinu.

Pokud zaznamenáte nežádoucí účinky→ Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře nebo pokud Vás obtěžuje, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

JAK PŘÍPRAVEK TOPOTECAN MEDAC UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Přípravek Topotecan medac nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce.

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Topotecan medac obsahuje•

Léčivou látkou je topotekan. Jedna lahvička obsahuje topotecani hydrochloridum odpovídající 1 mg, 2 mg nebo 4 mg topotekanu.

•

Pomocnými látkami jsou: voda na injekci, roztok kyseliny chlorovodíkové 0,5 mol/l a roztok hydroxidu sodného 0,1 mol/l k úpravě pH.

Jak přípravek Topotecan medac vypadá a co obsahuje toto baleníTopotecan medac je koncentrát pro přípravu infuze.Dodává se v krabičkách obsahujících 1 injekční lahvičku nebo 5 injekčních lahviček; jedna injekční lahvička obsahuje 1 mg, 2 mg nebo 4 mg topotekanu.Před podáním infuze musí být koncentrát naředěn.1 ml koncentrátu v injekční lahvičce obsahuje 1 mg léčivé látky

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

medacGesellschaft für klinischeSpezialpräparate mbHFehlandtstr. 320354 HamburgNěmeckoTel.: +49 4103 8006-0Fax: +49 4103 8006-100

Výrobní závod:Theaterstr. 622880 Wedel, Německo

Tato příbalová informace byla naposledy schválena 15.6.2011

Následující informace je určena pouze pro zdravotnické pracovníky:

Zvláštní opatření pro ředění, uchovávání a likvidaci přípravku Topotecan medac a další zacházení s ním

ŘeděníPřípravek vyžaduje další naředění. Příslušný objem koncentrátu je třeba naředit buď 0,9 % infuzním roztokem chloridu sodného nebo 5 % infuzním roztokem glukózy. Výsledná koncentrace má být 25 až 50 mikrogramů/ml.

Doba použitelnosti po otevření injekční lahvičkyChemická a fyzikální stabilita po otevření byla prokázána po dobu 48 hodin při uchovávání při teplotě 2 °C – 8 °C nebo při pokojové teplotě. Z mikrobiologického hlediska se musí přípravek použít okamžitě, pokud způsob jeho otevření nevylučuje riziko mikrobiologické kontaminace. Není-li přípravek použit ihned po otevření, je za dobu a podmínky uchovávání zodpovědný uživatel.

Doba použitelnosti po přípravě infuzního roztoku k okamžitému použitíChemická a fyzikální stabilita po přípravě infuzního roztoku byla prokázána po dobu 96 hodin při teplotě 2 – 8 °C nebo 48 hodin při pokojové teplotě. Z mikrobiologického hlediska se musí přípravek použít okamžitě. Není-li přípravek použit ihned po přípravě infuzního roztoku, je za dobu a podmínky uchovávání zodpovědný uživatel. Normálně by přípravek neměl být uchováván déle než 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C, pokud ředění nebylo provedeno

za kontrolovaných a validovaných

aseptických podmínek.

Pokyny pro zacházení s přípravkem a pro jeho likvidaciPři zacházení s protinádorovými léky a jejich likvidaci musí být dodrženy následující zásady:•

Těhotné ženy s tímto přípravkem nesmějí pracovat.

•

Při manipulaci s tímto přípravkem má personál používat ochranný oděv, včetně masky, ochranných brýlí a rukavic.

•

Všechny pomůcky použité při aplikaci přípravku nebo čištění, včetně rukavic, musí být uloženy do odpadních vaků určených pro vysoce rizikový odpad likvidovaný spálením při vysoké teplotě.

•

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

•

Dostane-li se látka náhodně na kůži nebo do oka, je nutné postižené místo okamžitě opláchnout velkým množstvím vody.

1/13

Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls178250/2009

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Topotecan medac 1 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku obsahuje 1 mg topotecanum ve formě topotecani hydrochloridum.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku.

Čirý, nažloutlý roztok.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Topotekan v monoterapii je indikován k léčbě•

nemocných s metastazujícím karcinomem ovarií v případě selhání léků první volby nebo následné terapie.

•

nemocných s relapsem malobuněčného plicního karcinomu (SCLC), u kterých není opakovaná léčba režimem první volby považována za vhodnou (viz bod 5.1).

Topotekan v kombinaci s cisplatinou je indikován u pacientek s karcinomem děložního hrdla rekurentním po radioterapii a u pacientek s onemocněním ve stádiu IVB. U pacientek, které již byly léčeny cisplatinou, se vyžaduje dostatečně dlouhý interval bez léčby k tomu, aby bylo možno považovat podání této kombinace za odůvodněné (viz bod 5.1).

4.2

Dávkování a způsob podání

Způsob podání

Topotekan lze používat pouze na pracovištích specializovaných na podávání cytotoxické chemoterapie a smí být podáván pouze pod dohledem lékaře se zkušenostmi v používání chemoterapie (viz bod 6.6).

Topotekan musí být před použitím naředěn (viz bod 6.6).

Dávkování

Při současném podávání s cisplatinou je třeba prostudovat úplnou informaci o použití cisplatiny.

2/13

Před podáním prvního cyklu topotekanu musí mít pacienti výchozí počet neutrofilů ≥ 1, 5 x 10

9/l,počet

trombocytů musí být ≥ 100 x 10

9/l a hodnoty hemoglobinu ≥ 9 g/dl (po transfuzi, pokud je nutná).

Ovariální karcinom a malobuněčný plicní karcinom

Počáteční dávkováníDoporučená dávka topotekanu je 1,5 mg/m

2 tělesného povrchu/den. Podává se denně formou 30-

minutové intravenózní infuze po dobu pěti po sobě následujících dní s intervalem tří týdnů mezi začátky jednotlivých cyklů. V léčbě je možné pokračovat, pokud je dobře snášena, až do progrese onemocnění (viz body 4.8 a 5.1).

Následující dávkováníTopotekan nesmí být znovu aplikován, pokud není počet neutrofilů ≥ 1 x 10

9/l, počet trombocytů

≥ 100 x 10

9/l a pokud nejsou hodnoty hemoglobinu ≥ 9 g/dl (po transfuzi, pokud je nutná).

V běžné onkologické praxi se ke zvládnutí neutropenie buď podává topotekan současně s další léčbou (např. G-CSF), nebo se k udržení počtu neutrofilů snižuje dávka topotekanu.

Pokud se snižuje dávka u pacientů s výskytem těžké neutropenie (počet neutrofilů < 0,5 x 10

9/l)

trvající 7 nebo více dní, nebo u těch, kde byla neutropenie spojena s horečkou nebo infekcí, případně u pacientů, u nichž byla terapie pro neutropenii zpožděna, je třeba dávku snížit o 0,25 mg/m

2/den na

1,25 mg/m

2/den (nebo následně až na 1,0 mg/m2/den, pokud je to nezbytné).

Podobně je třeba dávku snížit, pokud dojde k poklesu počtu trombocytů pod 25 x 10

9/l.

V klinických studiích byla aplikace topotekanu přerušena, pokud byla dávka snížena na 1,0 mg/m

2 a

vzhledem k nežádoucím účinkům bylo nezbytné její další snížení.

Karcinom děložního hrdla

Počáteční dávkováníDoporučená dávka topotekanu je 0,75 mg/m

2/den podávaná 1., 2. a 3. den léčby formou intravenózní

infuze trvající 30 minut. Cisplatina se podává formou intravenózní infuze 1. den léčby v dávce 50 mg/m

2/den následně po podání dávky topotekanu. Toto léčebné schéma se opakuje každých

21 dnů, a to v šesti cyklech nebo do progrese onemocnění.

Následující dávkováníTopotekan nesmí být znovu aplikován, pokud není počet neutrofilů ≥ 1,5 x 10

9/l, počet trombocytů

není ≥ 100 x 10

9/l a pokud nejsou hodnoty hemoglobinu ≥ 9 g/dl (po transfuzi, pokud je nutná).

V běžné onkologické praxi se ke zvládnutí neutropenie buď podává topotekan současně s další léčbou (např. G-CSF), nebo se k udržení počtu neutrofilů snižuje dávka.

Pokud se snižuje dávka u pacientek s výskytem těžké neutropenie (počet neutrofilů méně než 0,5 x 10

9/l ) trvající sedm nebo více dní, nebo u těch, kde byla neutropenie spojena s horečkou nebo

infekcí, případně u pacientek, u nichž byla terapie pro neutropenii zpožděna, je třeba snížit dávku o 20 % na 0,60 mg/m

2/den v následujících cyklech (nebo následně až na 0,45 mg/m2/den, pokud je to

nezbytné).

Podobně je třeba dávku snížit, pokud dojde k poklesu počtu trombocytů pod 25 x 10

9/l.

Dávkování při renální insuficienciMonoterapie (ovariální a malobuněčný plicní karcinom)U pacientů s clearance kreatininu < 20 ml/min nejsou k dispozici dostatečné údaje pro stanovení doporučené dávky. Omezené údaje naznačují, že se u pacientů se středně těžkým renálním poškozením mají dávky snížit. Doporučené dávkování topotekanu v monoterapii u pacientů s ovariálním nebo malobuněčným plicním karcinomem a s clearance kreatininu 20 až 39 ml/min je 0,75 mg/m

2/den po dobu pěti po sobě následujících dnů.

3/13

Kombinovaná léčba (karcinom děložního hrdla)V klinických studiích s topotekanem podávaným v kombinaci s cisplatinou k léčbě karcinomu děložního hrdla byla léčba zahájena pouze u pacientek s hodnotou sérového kreatininu ≤ 1,5 mg/dl. Pokud při kombinované léčbě topotekanem a cisplatinou přesáhnou hodnoty sérového kreatininu 1,5 mg/dl, je třeba se řídit doporučeními pro snížení dávky / pokračování v léčbě cisplatinou uvedenými v úplné informaci o použití cisplatiny. K dispozici jsou pouze nedostatečné údaje týkající se pokračování monoterapie topotekanem u pacientek s karcinomem děložního hrdla, pokud je podávání cisplatiny přerušeno.

Pediatrická populaceVzhledem k omezeným zkušenostem s podáváním přípravku dětem nemůže být podáno žádné doporučení pro léčbu topotekanem u pediatrických pacientů (viz body 5.1 a 5.2).

4.3

Kontraindikace

Topotekan je kontraindikován u nemocných,•

kteří mají v anamnéze výskyt vážných hypersenzitivních reakcí na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

•

které kojí (viz bod 4.6).

•

kteří mají již před zahájením prvního cyklu těžký útlum kostní dřeně vyjádřený výchozím počtem neutrofilů < 1,5 x 10

9/l a/nebo počtem trombocytů < 100 x 109/l.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hematologická toxicita je závislá na dávce. Během léčby je nutné pravidelně kontrolovat krevní obrazvčetně počtu trombocytů (viz bod 4.2).

Podobně jako ostatní cytostatika může topotekan způsobit těžkou myelosupresi. U pacientů léčených topotekanem byla hlášena myelosuprese vedoucí k sepsi a úmrtí v důsledku sepse (viz bod 4.8).

Topotekanem vyvolaná neutropenie může způsobit neutropenickou kolitidu. V klinických studiích s topotekanem byly hlášeny případy neutropenické kolitidy s fatálními následky. U pacientů s horečkou, neutropenií a odpovídajícími příznaky abdominální bolesti má být zvážena možnost rozvoje neutropenické kolitidy.

Při léčbě topotekanem byly hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění (IPO), z nichž některé byly fatální (viz bod 4.8). Rizikové faktory zahrnují IPO, plicní fibrózu, plicní karcinom, ozařování hrudníku a užívání pneumotoxických léčivých přípravků a/nebo faktorů stimulujících kolonie v anamnéze. Pacienti musí být sledováni s ohledem na možný výskyt plicních příznaků IPO (např. kašel, horečka, dušnost a/nebo hypoxie) a v případě potvrzení diagnózy IPO musí být léčba topotekanem ukončena.

Léčba topotekanem v monoterapii a topotekanem v kombinaci s cisplatinou je často spojena s klinicky relevantní trombocytopenií. Tuto skutečnost je třeba při předepisování topotekanu vzít v úvahu např. v případech, kdy se zvažuje léčba u pacientek se zvýšeným rizikem nádorového krvácení.U pacientů v celkově špatném stavu (PS>1) lze očekávat nižší terapeutickou odpověď a vyšší výskyt komplikací, jako jsou například horečka, infekce a sepse (viz bod 4.8). Pečlivé posouzení celkového stavu v době podávání léčby je důležité, aby nedošlo ke zhoršení celkového stavu pacienta na úroveň 3.

Dosud jsou jen omezené zkušenosti s podáváním topotekanu nemocným s těžkým poškozením funkce ledvin (clearance kreatininu < 20 ml/min) nebo s těžkým poškozením jaterních funkcí způsobených cirhózou (sérový bilirubin ≥ 10 mg/dl). U těchto skupin nemocných nelzeproto podávání topotekanu doporučit.Malé skupině pacientů s poruchou jaterních funkcí (sérový bilirubin v rozmezí 1,5 mg/dl až 10 mg/dl) byla podávána intravenózní dávka topotekanu 1,5 mg/m

2 po dobu 5 dní každé 3 týdny.Došlo k redukci

4/13

clearance topotekanu, nicméně pro stanovení doporučeného dávkování pro tuto skupinu pacientů nejsou k dispozici dostatečné údaje.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly prováděny žádné in vivo studie farmakokinetické interakce u lidí.

Topotekan neinhibuje humánní enzymy P450 (viz bod 5.2). V populační studii nebylo při intravenózní formě aplikace prokázáno, že by souběžné podávání granisetronu, ondansetronu, morfinu nebo kortikosteroidů mělo signifikantní vliv na farmakokinetiku celkového topotekanu (aktivní i neaktivníformy).

Při kombinované léčbě topotekanem a dalšími protinádorovými chemoterapeutiky může být pro zlepšení snášenlivosti nezbytná redukce dávek jednotlivých léčiv. Při kombinaci topotekanu s platinovými cytostatiky dochází k rozdílným interakcím v závislosti na tom, zda je platinové cytostatikum podáno první nebo pátý den podávání topotekanu. Pokud jsou cisplatina nebo karboplatina aplikovány první den podávání topotekanu, musí být pro zlepšení snášenlivosti podány nižší dávky těchto léčiv než v případě jejich aplikace pátý den podávání topotekanu.

Při podávání topotekanu (0,75 mg/m

2/den po dobu pěti po sobě následujících dnů) a cisplatiny

(60 mg/m

2/den první den) 13 pacientkám s ovariálním karcinomem bylo 5. den léčby zaznamenáno

mírné zvýšení AUC (12 %, n = 9) a Cmax (23 %, n = 11). Není pravděpodobné, že by toto zvýšení bylo klinicky relevantní.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen

Podobně jako při léčbě ostatními cytostatiky musí být i při léčbě topotekanem kteréhokoli ze sexuálních partnerů používána účinná antikoncepční metoda.

Ženy ve fertilním věku

V preklinických studiích bylo prokázáno, že topotekan má letální účinky na embryo/plod a způsobujemalformace (viz bod 5.3). Podobně jako ostatní cytostatika může topotekan způsobit poškození plodu, a proto mají být ženy ve fertilním věku poučeny, aby se vyvarovaly těhotenství v průběhu terapie topotekanem.

Těhotenství

Pokud je topotekan užíván v průběhu těhotenství nebo pokud dojde k otěhotnění v průběhu léčby topotekanem, musí být pacientka upozorněna na možná rizika pro plod.

Kojení

Podávání topotekanu je během kojení kontraindikováno (viz bod 4.3). I když není známo, zda se topotekan vylučuje do lidského mateřského mléka, musí se kojení na začátku terapie přerušit.

Fertilita

Ve studiích reprodukční toxicity prováděných na potkanech nebyly pozorovány žádné účinky na samčí nebo samičí fertilitu (viz bod 5.3). Nicméně, podobně jako všechna cytotoxická léčiva je topotekan genotoxický a účinky na fertilitu, včetně fertility mužů, nelze vyloučit.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při řízení nebo obsluze strojů je však třeba zachovávat opatrnost, zvláště pokud přetrvává únava a astenie.

5/13

4.8

Nežádoucí účinky

Ve studiích zabývajících se hledáním optimálního dávkování, do kterých bylo zahrnuto 523 pacientek s relapsem ovariálního karcinomu a 631 pacientů s relapsem malobuněčného plicního karcinomu, byly limitujícím faktorem monoterapie topotekanem projevy hematologické toxicity. Tato toxicita byla predikovatelná a reverzibilní. Nebyly zjištěny žádné známky kumulativní hematologické nebo jiné toxicity.

Profil nežádoucích účinků topotekanu podávaného v kombinaci s cisplatinou v klinických studiích u pacientek s karcinomem děložního hrdla byl v souladu s profilem nežádoucích účinků zaznamenaným při léčbě topotekanem v monoterapii. Celková hematologická toxicita je nižší u pacientů léčených topotekanem v kombinaci s cisplatinou ve srovnání s topotekanem podávaným v monoterapii, ale vyšší než při podávání samotné cisplatiny.

Při podávání topotekanu v kombinaci s cisplatinou byly hlášeny další nežádoucí účinky, tyto nežádoucí účinky však byly hlášeny při monoterapii cisplatinou a nebyly přisuzovány topotekanu. Úplný seznam nežádoucích účinků zaznamenaných při užívání cisplatiny je uveden v informaci o použití cisplatiny.

Integrované údaje o bezpečnosti topotekanu podávaného v monoterapii jsou uvedeny níže.

Nežádoucí účinky seřazené dle třídy orgánových systémů a absolutní frekvence (všechny hlášené případy) jsou uvedeny níže. Frekvence nežádoucích účinků je definována jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000) včetně ojedinělých případů a případů s neznámou četností (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Poruchy krve a lymfatického systémuVelmi časté: febrilní neutropenie, neutropenie (viz „Gastrointestinální poruchy“), trombocytopenie, anémie, leukopenieČasté: pancytopenieNení známo: závažné krvácení (spojeno s trombocytopenií)

Respirační, hrudní a mediastinální poruchyVzácné: intersticiální plicní onemocnění (některé případy skončily fatálně)

Gastrointestinální poruchyVelmi časté: nauzea, zvracení a průjem (tyto nežádoucí účinky mohou být závažné), zácpa, bolest břicha

1, mukozitida

1Neutropenická kolitida, včetně fatální neutropenické kolitidy, byla hlášena jako komplikace topotekanem vyvolané neutropenie (viz bod 4.4).

Poruchy kůže a podkožní tkáněVelmi časté: alopecieČasté: svědění

Poruchy metabolismu a výživyVelmi časté: anorexie (může být závažná)

Infekce a infestaceVelmi časté: infekceČasté: sepse

2

2 Fatální případy způsobené sepsí byly hlášeny u pacientů léčených topotekanem (viz bod 4.4).

6/13

Celkové poruchy a reakce v místě aplikaceVelmi časté: pyrexie, astenie, únavaČasté: malátnostVelmi vzácné: extravazáty

3

3Extravazáty byly hlášeny velmi vzácně. Reakce byly mírné a obvykle nevyžadovaly specifickou léčbu.

Poruchy imunitního systémuČasté: hypersenzitivní reakce včetně exantémuVzácné: anafylaktická reakce, angioedém, kopřivka

Poruchy jater a žlučových cestČasté: hyperbilirubinemie

Incidence výše uvedených nežádoucích účinků je obvykle vyšší u pacientů v celkově špatném stavu (viz bod 4.4).

Četnost hematologických a jiných než hematologických nežádoucích účinků uvedených níže vychází z hlášení nežádoucích účinků považovaných za nežádoucí účinky vznikající v souvislosti/možné souvislosti s léčbou topotekanem.

HematologickéNeutropenie: Během 1. cyklu byla pozorována těžká neutropenie (počet neutrofilů < 0,5 x 10

9/l)

u 55 % pacientů (z toho u 20 % přetrvávaly déle než sedm dní) a celkově se vyskytovala u 77 % pacientů (ve 39 % cyklů). V souvislosti s výskytem těžké neutropenie se objevila horečka nebo infekce u 16 % pacientů během prvního cyklu a celkově u 23 % pacientů (v 6 % cyklů). Střední doba nástupu těžké neutropenie byla devět dní a střední délka trvání byla sedm dní. Těžká neutropenie trvající déle než sedm dní se objevila celkově v 11 % cyklů. Ve skupině všech pacientů léčených v rámci klinických studií (zahrnující jak pacienty, u nichž se objevila těžká neutropenie, tak pacienty, u nichž se těžká neutropenie neobjevila) se u 11 % nemocných (ve 4 % cyklů) vyskytly horečky a u 26 % (v 9 % cyklů) se vyskytly infekce. U 5 % všech léčených pacientů (v 1 % cyklů) došlo navíc k rozvoji sepse (viz bod 4.4).

Trombocytopenie: Těžká trombocytopenie (počet trombocytů méně než 25 x 10

9/l) se objevila u 25 %

pacientů (v 8 % cyklů), středně těžká trombocytopenie (počet trombocytů 25,0 až 50,0 x 10

9/l) u 25 %

pacientů (v 15 % cyklů). Střední doba nástupu těžké trombocytopenie byla 15. den a střední délka trvání byla pět dní. Transfuze trombocytární masy byla podána ve 4 % cyklů. Signifikantní následky vznikající v souvislosti s trombocytopenií, včetně úmrtí v důsledku nádorového krvácení, byly hlášeny vzácně.

Anémie: Středně těžká až těžká anémie (Hb ≤ 8,0 g/dl) byla pozorována u 37 % pacientů (ve 14 % cyklů). Transfuze erytrocytární masy byla aplikována u 52 % pacientů (v 21 % cyklů).

Jiné než hematologickéNejčastěji zaznamenané nežádoucí účinky jiné než hematologické byly gastrointestinální nežádoucí účinky, jako např. nauzea (52 %), zvracení (32 %), průjem (18 %), obstipace (9 %) a dále mukozitida(14 %). Těžké projevy (3. nebo 4. stupně) nauzey, zvracení, průjmu a mukositidy se objevovaly ve 4, respektive 3, 2 a 1 %.

Mírná bolest břicha byla popsána u 4 % pacientů.

Únavu uvádělo asi 25 % a astenii 16 % pacientů léčených topotekanem. Výskyt těžké únavy a astenie (3. nebo 4. stupně) byl 3, resp. 3 %.

Kompletní nebo významná alopecie byla pozorována u 30 % pacientů a částečná alopecie u 15 % pacientů.

7/13

Mezi jiné vážné nežádoucí účinky, které se vyskytovaly u pacientů a které vznikaly v přímé nebo možné souvislosti s léčbou topotekanem, patří anorexie (12 %), malátnost (3 %) a hyperbilirubinemie (1 %).

Hypersenzitivní reakce zahrnující exantém, kopřivku, angioedém a anafylaktickou reakci byly hlášeny vzácně. V klinických studiích byl exantém zaznamenán u 4 % pacientů a svědění u 1,5 % pacientů.

4.9

Předávkování

Antidotum použitelné při předávkování topotekanem není známé. Při předávkování lze jako primární komplikace očekávat myelosupresi a mukozitidu.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná cytostatika: ATC kód: L01X X17.

Cytostatická aktivita topotekanu spočívá v inhibici enzymu topoizomerázy I, který hraje důležitou roli při procesu replikace tím, že uvolňuje torzní napětí molekuly DNA před místem větvení. Topotekan inhibuje topoizomerázu I stabilizací kovalentního komplexu mezi enzymem a štěpeným vláknem DNA, což je mezistupeň katalytického procesu. Inhibice topoizomerázy I topotekanem vede v buňce k indukci jednovláknových zlomů v DNA.

Relaps ovariálního karcinomu

Ve srovnávací studii topotekanu a paklitaxelu byla u pacientek s ovariálním karcinomem dříve léčených platinovými cytostatiky (n = 112, resp. n = 114) zaznamenána odpověď na léčbu (interval spolehlivosti 95 %) u 20,5 % (13 %, 28 %) pacientek léčených topotekanem oproti 14 % (8 %, 20 %) pacientek léčených paklitaxelem. Střední doba k začátku progrese onemocnění byla 19 týdnů při léčbě topotekanem a 15 týdnů při léčbě paklitaxelem (poměr rizik 0,7 [0,6; 1,0]). Střední doba přežívání byla u topotekanu 62 týdnů, u paklitaxelu 53 týdnů (poměr rizik 0,9 [0,6; 1,3]).

V celém programu zaměřeném na nemocné s ovariálním karcinomem (n = 392, všechny pacientky byly v předchozím období léčeny cisplatinou nebo cisplatinou a paklitaxelem) byla pozitivní terapeutická odpověď 16 %. Střední doba k začátku odpovědi na léčbu činila v klinických studiích 7,6 – 11,6 týdnů. U pacientek, u nichž terapie cisplatinou nebyla účinná nebo u nichž došlo během 3 měsíců po léčbě cisplatinou k relapsu (n = 186), byla pozitivní terapeutická odpověď 10 %.

Tyto údaje je nutné hodnotit v souvislosti s celkovým bezpečnostním profilem léčivého přípravku, zvláště ve vztahu k hematologické toxicitě (viz bod 4.8 ).

Retrospektivně byly analyzovány údaje 523 pacientek s relapsem ovariálního karcinomu. Úplná nebo částečná odpověď na léčbu byla pozorována v 87 případech, z toho u 13 pacientek během pátého a šestého cyklu a u 3 pacientek ještě později. Z pacientek, které byly léčeny více než šesti cykly, 91 % buď dokončilo léčbu podle plánu nebo bylo léčeno až do progrese onemocnění a pouze u 3 % byla léčba ukončena pro nežádoucí účinky.

Relaps malobuněčného plicního karcinomu

Ve fázi III klinické studie (studie 478) byl porovnáván perorální topotekan plus nejvhodnější podpůrná léčba (BSC) (n = 71) se samotnou BSC (n = 70) u pacientů s relapsem následujícím po léčbě první volby (střední doba k začátku progrese onemocnění [TTP] od ukončení léčby první volby: 84 dní pro perorální topotekan + BSC, 90 dní pro BSC), u kterých nebyla opakovaná léčba intravenózními cytostatiky považována za vhodnou. Ve skupině užívající perorální topotekan v kombinaci s BSC došlo ke statisticky významnému zlepšení celkového přežití ve srovnání se skupinou užívající

8/13

samotnou BSC (Log-rank p = 0,0104). Neupravený poměr rizik činil pro skupinu užívající perorální topotekan plus BSC v porovnání se skupinou užívající samotnou BSC 0,64 (95 % IS: 0,45; 0,90).Střední doba přežití u pacientů léčených topotekanem + BSC byla 25,9 týdnů (95 % IS: 18,3; 31,6) ve srovnání s 13,9 týdny (95 % IS: 11,1; 18,6) u pacientů užívajících samotnou BSC (p = 0,0104).

Hlášení symptomů pacienty za použití nezaslepeného hodnocení prokázala konzistentní trend zlepšování symptomů pro perorální topotekan v kombinaci s BSC.

K posouzení účinnosti perorálního topotekanu ve srovnání s intravenózním topotekanem u pacientů, u kterých došlo k relapsu za ≥ 90 dnů po skončení jednoho předchozího chemoterapeutického režimu byly provedeny jedna studie fáze 2 (studie 065) a jedna studie fáze 3 (studie 396) (viz tabulka 1). Hlášení symptomů pacienty při nezaslepeném hodnocení v obou těchto studiích prokázala, že je perorální i intravenózní léčba topotekanem spojena s podobným paliativním účinkem na symptomy u pacientů s relapsem SCLC reagujícím na léčbu.

Tabulka 1. Souhrn údajů týkajících se přežití, četnosti odpovědi a doby do začátku progrese onemocnění u pacientů s SCLC léčených topotekanem perorálně nebo intravenózně.

Studie 065

Studie 396

Perorální topotekan

Intravenózní topotekan

Perorální topotekan

Intravenózní topotekan

(N = 52)

(N = 54)

(N = 153)

(N = 151)

Střední

doba

přežití

(týdny)

32,3

25,1

33,0

35,0

(95 % IS)

(26,3; 40,9)

(21,1; 33,0)

(29,1; 42,4)

(31,0; 37,1)

Poměr rizik (95 % IS)

0,88 (0,59; 1,31)

0,88 (0,7; 1,11)

Četnost odpovědi (%)

23,1

14,8

18,3

21,9

(95 % IS)

(11,6; 34,5)

(5,3; 24,3)

(12,2; 24,4)

(15,3; 28,5)

Rozdíl v četnosti odpovědi (95 % IS)

8,3 (-6,6; 23,1)

-3,6 (-12,6; 5,5)

Střední doba do začátku progrese (týdny)

14,9

13,1

11,9

14,6

(95 % IS)

(8,3; 21,3)

(11,6; 18,3)

(9,7; 14,1)

(13,3; 18,9)

Poměr rizik (95 % IS)

0,90 (0,60; 1,35)

1,21 (0,96; 1,53)

N = celkový počet léčených pacientů.IS = interval spolehlivosti.

Ve fázi III další randomizované klinické studie srovnávající i.v. topotekan s cyklofosfamidem, adriamycinem (doxorubicinem) a vinkristinem (CAV) u pacientů s relapsem SCLC odpovídajících na léčbu činila celková odpověď na léčbu 24,3 % u skupiny užívající topotekan ve srovnání s 18,3 % u skupiny dostávající CAV. Střední doba do začátku progrese onemocnění byla u obou skupin podobná (13,3 týdne, respektive 12,3 týdne). Střední doba přežití u obou skupin činila 25,0, resp. 24,7 týdnů. Poměr rizika pro přežití po podání i.v. topotekanu vzhledem k podání CAV byl 1,04 (95 % IS: 0,78; 1,40).

Míra odpovědi na léčbu topotekanem v kombinovaném programu léčby malobuněčného plicního karcinomu (n = 480) u pacientů s relapsem onemocnění odpovídajícím na terapii první volby byla 20,2 %. Střední doba přežití byla 30,3 týdnů (95 % IS: 27,6; 33,4).

V populaci pacientů s refrakterním SCLC (neodpovídajícím na léčbu první volby) činila míra odpovědi na léčbu 4,0 %.

Karcinom děložního hrdla

Ve fázi III randomizované, srovnávací studie prováděné skupinou pro gynekologickou onkologii (GOG 0179) byl porovnáván topotekan plus cisplatina (n = 147) se samotnou cisplatinou (n = 146) v léčbě histologicky potvrzeného perzistentního, rekurentního karcinomu děložního hrdla nebo

9/13

karcinomu děložního hrdla stádia IVB v případech, kdy kurativní chirurgická léčba a/nebo radioterapie nebyly považovány za vhodné. Topotekan s cisplatinou byly statisticky signifikantně účinnější v ovlivnění celkového přežití oproti monoterapii cisplatinou po úpravě v interim analýze (Log-rank p = 0,033).

Tabulka 2. Výsledky studie GOG-0179

ITT populace

Cisplatina50 mg/m

2 d. 1

q21 d.

Cisplatina50 mg/m

2 d. 1 +

Topotecan0,75 mg/m

2 dx3

q21

Přežití (měsíce)

(n = 146)

(n = 147)

Medián (95 % IS)

6,5 (5,8; 8,8)

9,4 (7,9; 11,9)

Poměr rizik (95 % IS)

0,76 (0,59; 0,98)

Log rank p-hodnota

0,033

Patientkybez předchozího podání chemoradioterapie s cisplatinou

Cisplatina

Topotekan/cisplatina

Přežití (měsíce)

(n = 46)

(n = 44)

Medián (95 % IS)

8,8 (6,4; 11,5)

15,7 (11,9; 17,7)

Poměr rizik (95 % IS)

0,51 (0,31; 0,82)

Pacientky s předchozím podáním chemoradioterapie s cisplatinou

Cisplatina

Topotekan/cisplatina

Přežití (měsíce)

(n = 72)

(n = 69)

Medián (95 % IS)

5,9 (4,7; 8,8)

7,9 (5,5; 10,9)

Poměr rizik (95 % IS)

0,85 (0,59; 1,21)

U pacientek (n = 39), u kterých došlo k rekurenci onemocnění během 180 dnů po chemoradioterapii s cisplatinou, byl medián přežití ve větvi užívající topotekan a cisplatinu 4,6 měsíce (95 % IS: 2,6; 6,1) oproti 4,5 měsíce (95 % IS: 2,9; 9,6) ve větvi užívající samotnou cisplatinu s poměrem rizik 1,15 (0,59; 2,23). U pacientek (n = 102), u kterých došlo k rekurenci onemocnění po 180 dnech, byl medián přežití ve větvi s topotekanem a cisplatinou 9,9 měsíce (95 % IS: 7; 12,6) oproti 6,3 měsíce (95 % IS: 4,9; 9,5) ve větvi s cisplatinou s poměrem rizik 0,75 (0,49; 1,16).

Pediatrická populace

Topotekan byl také hodnocen u pediatrické populace; k dispozici jsou však pouze omezené údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti.

V otevřené studii zahrnující děti (n = 108, věkové rozmezí: od kojeneckého věku do 16 let) s rekurentními nebo progresivními solidními nádory byl topotekan podáván v počáteční dávce 2,0 mg/m

2 ve formě 30minutové infuze po dobu 5 dnů opakovaně každé 3 týdny až po dobu jednoho

roku v závislosti na odpovědi na léčbu. Typy nádorů zahrnovaly Ewingův sarkom / primitivní neuroektodermální nádor, neuroblastom, osteoblastom a rabdomyosarkom. Protinádorová aktivita byla prokázána zejména u pacientů s neuroblastomem. Toxicita topotekanu u pediatrických pacientů s rekurentními a refrakterními solidními nádory byla podobná toxicitě zaznamenané již dříve u dospělých pacientů. V této studii dostalo 46 pacientů (43 %) G-CSF ve více než 192 (42,1 %) cyklech, 65 pacientům (60 %) byla podána transfuze erytrocytů a 50 pacientů (46 %) dostalo transfuzi trombocytů ve více než 139, respektive 159 cyklech (30,5 %, resp. 34,9 %). Na základě faktoru limitujícího dávku, kterým byla myelosuprese, byla ve farmakokinetické studii u pediatrických pacientů s refrakterními solidními nádory (viz bod 5.2) stanovena maximální tolerovaná dávka (MTD) ve výši 2,0 mg/m

2/den při podání G-CSF a 1,4 mg/m2/den bez podávání G-CSF.

10/13

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenózním podání topotekanu v denních dávkách 0,5 až 1,5 mg/m

2 ve formě 30minutové infuze

po dobu 5 dnů je jeho plazmatická clearance vysoká (62 l/hodinu; SD 22), odpovídá přibližně 2/3 jaterního krevního průtoku. Topotekan má též velký distribuční objem (okolo 132 l; SD 57) a relativně krátký biologický poločas, asi 2 až 3 hodiny. Srovnání farmakokinetických parametrů nenaznačuje žádné změny farmakokinetiky během opakované aplikace po dobu 5 dnů. Plocha pod křivkou roste proporcionálně se zvyšující se dávkou léku. Při opakovaném denním podávání nedochází k žádnému nebo pouze mírnému hromadění topotekanu a neexistuje žádný důkaz o změně farmakokinetiky po podání opakovaných dávek. V preklinických studiích bylo prokázáno, že vazba na plazmatické bílkoviny je nízká (35 %) a distribuce mezi krevními buňkami a plazmou je homogenní.

Eliminace topotekanu z lidského organismu byla hodnocena jen částečně. Topotekan je metabolizován z převážné části hydrolýzou laktonového kruhu za vzniku karboxylátu s otevřeným kruhem.

Metabolismus představuje < 10 % eliminace topotekanu. N-demetylovaný metabolit, u kterého byla v testu na buňkách prokázána aktivita podobná jako u mateřské látky nebo menší, byl nalezen v moči, plazmě a stolici. Průměrný poměr AUC metabolitu a mateřské látky byl méně než 10 % pro celkový topotekan i lakton topotekanu. Metabolit vznikající po O-glukuronidaci topotekanu a N-demethylovaný topotekan byly nalezeny v moči.

Celkové vyloučení léčivu příbuzných látek po pěti dnech léčby topotekanem činilo 71 až 76 % podané intravenózní dávky. Přibližně 51 % bylo vyloučeno ve formě celkového topotekanu a 3 % ve formě N-demethyl topotekanu močí. Vylučování celkového topotekanu stolicí činilo 18 %, zatímco vylučování N-demethylovaného metabolitu stolicí bylo 1,7 %. Celkově N-demethylovaný metabolit tvořil v průměru méně než 7 % (rozmezí 4 – 9 %) z celkového množství léčivu příbuzných látek v moči a stolici. Množství topotekan-O-glukuronidu a N-demethylovaného topotekan-O-glukuronidu v moči bylo menší než 2,0 %.

Údaje z in vitro studií používajících lidské jaterní mikrozomy naznačují tvorbu malého množství N-demethylovaného topotekanu. In vitro topotekan neinhibuje humánní P450 enzymy CYP1A2,CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A nebo CYP4A ani humánní cytosolové enzymy dihydropyrimidin a xanthinoxidázu.

Při kombinované léčbě s cisplatinou (cisplatina podaná 1.den, topotekan podán 1. až 5. den) došlo ke snížení clearance topotekanu v 5. dnu ve srovnání s 1. dnem (19,1 l/h/m

2 oproti 21,3 l/h/m2) [n = 9]

(viz bod 4.5).

Plazmatická clearance u pacientů s jaterním poškozením (sérový bilirubin v rozmezí od 1,5 mg/dl do 10 mg/dl) byla snížena asi na 67 % ve srovnání s kontrolní skupinou. Biologický poločas topotekanu byl prodloužen asi o 30 %, nebyl však prokázán rozdíl v jeho distribučním objemu. Plazmatická clearance celkového topotekanu (aktivní i inaktivní formy) se u pacientů s jaterním poškozením snížila jen o 10 % ve srovnání s kontrolní skupinou.

Plazmatická clearance u pacientů s poškozením ledvin (clearance kreatininu 41 až 60 ml/min) byla snížena asi na 67 % ve srovnání s kontrolní skupinou. Distribuční objem byl lehce snížen a biologický poločas zvýšen pouze o 14 %. U pacientů se středně závažnou poruchou renálních funkcí byla plazmatická clearance topotekanu snížena na 34 % hodnoty kontrolní skupiny. Průměrný biologický poločas vzrostl z 1,9 hodin na 4,9 hodin.

V populační studii neměly faktory jako věk, tělesná hmotnost a ascites žádný významný vliv na clearance celkového topotekanu (aktivní i inaktivní formy).

Pediatrická populace

Farmakokinetika topotekanu podávaného ve formě 30minutové infuze po dobu 5 dnů byla posuzována

11/13

ve dvou studiích. V první studii bylo hodnoceno dávkové rozmezí od 1,4 mg/m

2 do 2,4 mg/m2 u dětí

(ve věku od 2 do 12 let, n = 18), dospívajících (ve věku od 12 do 16 let, n = 9) a mladých pacientů (ve věku 16 až 21 let, n = 9) s refrakterními solidními nádory. Ve druhé studii bylo hodnoceno dávkové rozmezí od 2,0 mg/m

2 do 5,2 mg/m2 u dětí (n = 8), dospívajících (n = 3) a mladých pacientů (n = 3) s

leukemií. V těchto studiích nebyly zaznamenány zjevné rozdíly ve farmakokinetice topotekanu mezi dětmi, dospívajícími a mladými pacienty se solidními nádory nebo s leukemií, vzhledem k omezeným údajům však není možno vyvodit z těchto studií konečné závěry.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

S ohledem na mechanismus účinku působí topotekan genotoxicky in vitro na savčí buňky(buňky myšího lymfomu a lidské lymfocyty a) a in vivo na buňky kostní dřeně myší. Topotekanzpůsobuje u potkanů a u králíků embryo-fetální letalitu.

Ve studiích reprodukční toxicity topotekanu provedených na potkanech nebylo zaznamenáno žádné ovlivnění samčí ani samičí fertility; u samic však byla pozorována superovulace a mírně zvýšené preimplantační ztráty.

Kancerogenní účinek topotekanu nebyl studován.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Voda na injekciRoztok kyseliny chlorovodíkové 0,5 mol/l (pro úpravu pH)Roztok hydroxidu sodného 0,1 mol/l (pro úpravu pH)

6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3

Doba použitelnosti

Injekční lahvičky2 roky

Doba použitelnosti po otevření lahvičkyChemická a fyzikální stabilita po otevření byla prokázána po dobu 48 hodin při uchovávání při teplotě 2 °C – 8 °C nebo při pokojové teplotě. Z mikrobiologického hlediska se musí přípravek použít okamžitě, pokud způsob jeho otevření nevylučuje riziko mikrobiologické kontaminace. Není-li přípravek použit ihned po otevření, je za dobu a podmínky uchovávání zodpovědný uživatel.

Doba použitelnosti po přípravě infuzního roztoku k okamžitému použitíChemická a fyzikální stabilita po přípravě infuzního roztoku byla prokázána po dobu 96 hodin při uchovávání při teplotě 2 – 8 °C nebo 48 hodin při pokojové teplotě.Z mikrobiologického hlediska se musí přípravek použít okamžitě. Není-li přípravek použit ihned po přípravě infuzního roztoku, je za dobu a podmínky uchovávání zodpovědný uživatel. Normálně by přípravek neměl být uchováván déle než 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C, pokud ředění nebylo provedeno za kontrolovaných a validovaných aseptickém prostředí.

12/13

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5

Druh obalu a velikost balení

1 mg/1 ml přípravku Topotecan medac je dodáván v bezbarvých lahvičkách ze skla typu I o objemu 2 ml, uzavřené brombutylovou pryžovou zátkou pokrytou fluoropolymerem, s hliníkovou pertlí.

1 mg/1 ml přípravku Topotecan medac se dodává v krabičkách obsahujících 1 nebo 5 injekčních lahviček.

2 mg/2 ml přípravku Topotecan medac je dodáván v v bezbarvých lahvičkách ze skla typu I o objemu 2 ml, uzavřené brombutylovou pryžovou zátkou pokrytou fluoropolymerem, s hliníkovou pertlí.

2 mg/2 ml přípravku Topotecan medac se dodává v krabičkách obsahujících 1 nebo injekčních lahviček.

4 mg/4 ml přípravku Topotecan medac je dodáván v v bezbarvých lahvičkách ze skla typu I o objemu 2 ml, uzavřené brombutylovou pryžovou zátkou pokrytou fluoropolymerem, s hliníkovou pertlí.

.4 mg/4 ml přípravku Topotecan medac se dodává v krabičkách obsahujících 1 nebo 5 injekčních lahviček.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Koncentrát je nutno naředit na vhodný objem buď 0,9 % infuzním roztokem chloridu sodného pro intravenózní infuzi nebo 5 % infuzním roztokem glukózy pro intravenózní infuzi. Výsledná koncentrace roztoku topotekanu pro intravenózní infuzi má být 25 až 50 mikrogramů/ ml.

Při zacházení s protinádorovými léky a jejich likvidaci musí být dodrženy následující zásady:•

Těhotné ženy nesmí s tímto léčivým přípravkem pracovat.

•

Při zacházení s tímto přípravkem je nutné používat ochranný oděv včetně masky, brýlí a rukavic.

•

Všechny pomůcky použité při aplikaci nebo čištění, včetně rukavic, musí být uloženy do odpadních vaků určených pro vysoce rizikový odpad likvidovaný spálením při vysoké teplotě. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

•

Pokud se topotekan náhodně dostane na kůži nebo do oka, je nutné okamžité a důkladné opláchnutí postiženého místa velkým množstvím vody.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

medacGesellschaft für klinischeSpezialpräparate mbHFehlandtstr. 320354 HamburgNěmeckoTel.: +49 4103 8006-0Fax: +49 4103 8006-100

13/13

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/299/11-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

15.6.2011

10.

DATUM REVIZE TEXTU

15.6.2011

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

Krabička1 [5] x injekční lahvička 1 mg/1 ml1 [5] x injekční lahvička 2 mg/2 ml1 [5] x injekční lahvička 4 mg/4 ml

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Topotecan medac 1 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztokuTopotecanum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jeden ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku obsahuje 1mg.Jedna lahvička obsahuje topotecanum 1mg (ve formě topotecani hydrochloridum).Jedna lahvička obsahuje topotecanum 2mg (ve formě topotecani hydrochloridum).Jedna lahvička obsahuje topotecanum 4mg (ve formě topotecani hydrochloridum).

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Voda na injekci, kyselina chlorovodíková, hydroxid sodný.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

1 mg/1 ml2 mg/2 ml4 mg/4 ml

1 injekční lahvička5 injekčních lahviček

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:Před použitím si přečtěte příbalovou informaci, kde je uvedena doba použitelnosti po otevření vnitřního obalu a po naředění.

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce (2 C – 8 C).Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Cytotoxická látkaNepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbHFehlandtstr. 320354 HamburgNěmecko

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Reg. č.: 44/299/11-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se - odůvodnění přijato

POŽADAVKY BLUE BOX

[EAN kód]

INIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

INJEKČNÍ LAHVIČKA1 mg/1 ml2 mg/2 ml4 mg/4 ml

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Topotecan medac 1 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztokuTopotecanumi.v.

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

3.

POUŽITELNOST

EXP

4.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

1 mg/1 ml 2 mg/2 ml 4 mg/4 ml

6.

JINÉ