1

Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls140776/2009

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

TOPOTECAN KABI 4 mg

prášek pro koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

topotecanum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat.



Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.



Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.



Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si

všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři.

V příbalové informaci naleznete:1.Co je přípravek Topotecan Kabi a k čemu se používá2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Topotecan Kabi používat3.Jak se přípravek Topotecan Kabi používá4.Možné nežádoucí účinky5.Jak se přípravek Topotecan Kabi uchovává6.Další informace

1. CO JE PŘÍPRAVEK TOPOTECAN KABI A K ČEMU SE POUŽÍVÁPřípravek Topotecan Kabi pomáhá k potlačení nádorů. Lékař nebo zdravotní sestra Vám bude podávat tento léčivý přípravek jako infuzi do žíly (kapačkou) v nemocnici.

Přípravek Topotecan Kabi se používá k léčbě:



rakoviny vaječníků nebo malobuněčného nádoru plic , která se znovu objevila po

chemoterapii



pokročilého nádoru děložního hrdla v případech, kdy není možná operační léčba

nebo léčba ozařováním. K léčbě nádoru děložního hrdla se Topotecan Kabi podává v kombinaci s dalším léčivem nazývaným cisplatina.

Lékař rozhodne spolu s Vámi, zda je pro Vás léčba přípravkem Topotecan Kabi vhodnější než pokračování v chemoterapii, která byla použita již dříve.

2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK TOPOTECAN KABI POUŽÍVAT

Neužívejte přípravek Topotecan Kabi



jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na topotekan nebo na kteroukoliv další složku

přípravku Topotecan Kabi,



jestliže v současné době kojíte,

2



jestliže máte málo krvinek. O tom Vás bude informovat lékař na základě výsledků

posledních krevních testů.

Pokud se Vás týká cokoli z výše uvedeného, oznamte to svému lékaři.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Topotecan Kabi je zapotřebíPředtím, než začnete užívat tento přípravek, musí být lékař informován jestliže:



jestliže máte potíže s ledvinami nebo játry. Vaše dávka přípravku Topotecan Kabi

by měla být přizpůsobena.



jste těhotná nebo plánujete těhotenství,



plánujete stát se otcem dítěte.

Topotekan může poškodit dítě v případě početí před léčbou, v průběhu léčby nebo brzy po ukončení léčby. Je proto nezbytné používat účinnou antikoncepční metodu. Poraďte se se svým lékařem.Sdělte svému lékaři, v případě jestli se Vás něco z výše uvedeného týká.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyInformujte, prosím, svého lékaře o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu . Nezapomeňte informovat svého lékaře o jakýchkoli léčivých přípravcích, které začnete užívat v průběhu léčby přípravkem Topotecan Kabi.

Používání přípravku Topotecan Kabi s jídlem a pitímInterakce mezi topotekanem a alkoholem nejsou známy, přesto byste se měl/a poradit se svým lékařem, je-li ve Vašem případě vhodné požívání alkoholických nápojů.

Těhotenství a kojeníTopotekan nesmí užívat těhotné ženy. Topotekan může poškodit dítě v případě početí před léčbou, v průběhu léčby nebo brzy po ukončení léčby. Měla by být po dobu léčby užívána účinná antikoncepce, aby se zabránilo těhotenství. Pokud otěhotníte před zahájením léčby, řekněte to svému lékaři. Nesnažte se otěhotnět nebo se stát otcem, pokud Vám lékař nepotvrdí, že je to bezpečné.

Pokud se mužští pacienti chtějí stát otcem dítěte, měli by požádat svého lékaře o radu plánování rodičovství nebo léčbu. Pokud se objeví těhotenství během léčby, okamžitě to sdělte svému lékaři.

V průběhu léčby přípravkem topotekanem se nesmí kojit. Nezačínejte znovu kojit, pokud Vám lékař nepotvrdí, že je to bezpečné.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůPři užívání topotekanu se můžete cítit unaveně.

3

Pokud cítíte únavu nebo slabost, neřiďte dopravní prostředek ani neobsluhujte stroje.

3. JAK SE PŘÍPRAVEK TOPOTECAN KABI POUŽÍVÁDávka topotekanu, kterou budete dostávat, bude přesně určena lékařem na základě:



celkového povrchu těla (měřeno v metrech čtverečních (m

2),



výsledků krevních testů (provedených před započetím léčby),



onemocnění, které je léčeno.

Obvyklá dávka



K léčbě rakoviny vaječníku a malobuněčného nádoru plic : 1,5 mg na m

2 povrchu

těla za den.



Při léčbě nádoru děložního hrdla: 0,75 mg na m

2 povrchu těla za den.

Při léčbě nádoru děložního hrdla Vám bude topotekan podáván s dalším léčivým přípravkem, zvaným cisplatina. Lékař Vám určí správnou dávku cisplatiny.

Jak se topotekan podáváLékař nebo zdravotní sestra Vám podají dávku topotekanu jako infuzi (po kapkách). Dávka je obvykle podávána do Vaší paže po dobu 30 minut.



Rakovina vaječníku a malobuněčného nádoru plic: přípravek je obvykle podáván

jednou denně po dobu 5 dnů.



Nádor děložního hrdla: přípravek je obvykle podáván jednou denně po dobu 3 dnů.

Tento léčebný cyklus se obvykle opakuje každé tři týdny pro všechny druhy nádorů.Léčba se může měnit v závislosti na výsledcích Vašich krevních testů.

Zastavení léčbyVáš lékař rozhodne o zastavení léčby.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKYPodobně jako všechny léky, může mít i přípravek Topotecan Kabi nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.Frekvence výskytu možných nežádoucích účinků uvedena níže s použitou následující klasifikací:Velmi časté: vyskytující se u více než 1 z 10 pacientů.Časté: vyskytující se u 1 až 10 pacientů ze 100.Méně časté: vyskytující se u 1 až 10 pacientů z 1000.Vzácné: vyskytující se u 1 až 10 pacientů z 10000).Velmi vzácné: vyskytující se u méně než 1 z 10000 pacientů.Neznámé: z dostupných údajů nemůže být určena četnost.

4

Vážné nežádoucí účinky: oznamte Vašemu lékaři.Následující velmi časté nežádoucí účinky vyskytující se u více než 1 z 10 pacientů léčených přípravkem Topotecan Kabi.

Příznaky infekce. Topotekan může snížit počet bílých krvinek ve Vašem organismu a tím se zvýší pravděpodobnost, že budete mít infekci. Příznaky infekce mohou zahrnovat:



horečku,



závažné zhoršení celkového stavu,



místní příznaky infekce jako bolest v krku nebo potíže při močení (např. pocit pálení

při močení, což může být příznak infekce močových cest).



Příležitostně závažná bolest žaludku, horečka a možnost průjmu (vzácně s krví)

mohou být příznakem zánětu střev (kolitida).

Tyto vzácné nežádoucí účinky se objevují u 1 až 10 u 10.000 pacientů léčených topotecanem.



Zápal plic (intersticiální plicní onemocnění:. Větší riziko tohoto onemocnění se objevuje tehdy, jestliže již máte nějaké plicní onemocnění, jestliže jste podstoupil/a ozařování plic nebo jestliže jste užíval/a léky, které mohou poškodit plíce. Příznaky zánětu plic zahrnují:



potíže s dechem,



kašel,



horečka

Sdělte okamžitě svému lékaři, jestliže máte jakékoliv příznaky, za těchto podmínek by hospitalizace by měla být nutná.

Velmi časté nežádoucí účinky

Tyto následující nežádoucí účinky se objevují u více než 1 z 10 pacientů léčených topotecanem.



Pocit celkové slabosti a únavy (přechodná anémie). V některých případech může být

nutná krevní transfuze.



Neobvyklá tvorba modřin nebo krvácení, způsobené snížením počtu krevních destiček

(trombocytů). Toto může vést k závažnému krvácení z relativně malých poranění, jako jsou malé řezné rány. Vzácně toto může vést k velmi závažnému krvácení (hemoragie). Zeptejte se svého lékaře, jak minimalizovat nebezpečí krvácení.



Snížení tělesné hmotnosti a snížení chuti k jídlu (anorexie), únava, slabost, pocit

nemocnosti.



Nevolnost (pocit na zvracení), zvracení, průjem, žaludeční bolesti, zácpa.



Zánět nebo vředy v ústech, hrdle, na jazyku a dásních.



Vysoká tělesná teplota (horečka).



Vypadávání vlasů.

Časté nežádoucí účinky

Tyto následující nežádoucí účinky se objevují u 1 až 10 ze 100 pacientů léčených topotecanem.

5



Alergické nebo hypersenzitivní reakce (včetně vyrážky).



Zežloutnutí kůže (žloutenka).



Svědění.



Svalová bolest.

Vzácné nežádoucí účinky

Tyto následující nežádoucí účinky se objevují u 1 až 10 ze 10 000 pacientů léčených topotecanem.



Těžké alergické nebo anafylaktické reakce.



Otékání způsobené zadržováním vody v těle (angioedém).



Mírná bolest a zánět v místě vpichu.



Svědivá vyrážka (nebo kopřivka).

Pokud jste léčena pro nádor děložního hrdla, budete obvykle užívat i jiný léčivý přípravek zvaný cisplatina spolu s topotekanem. Tyto nežádoucí účinky jsou popsány v příbalové informaci pro přípravek cisplatina.

Jestliže máte nežádoucí účinkySdělte svému lékaři nebo lékárníkovi, jestliže je některý z nežádoucích účinků závažný nebo nepříjemný nebo si všimnete nežádoucího účinku, který není uveden v této příbalové informaci.

5. JAK PŘÍPRAVEK PŘÍPRAVEK TOPOTECAN KABI UCHOVÁVATUchovávejte mimo dosah a dohled dětí.Přípravek Topotecan Kabi nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce a injekční lahvičce. Datum použitelnosti udává poslední den příslušného měsíce.Uchovávejte injekční lahvičku ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.Nepoužívejte přípravek Topotecan Kabi, pokud jsou viditelné známky zabarvení, které se mohou objevit po rekonstituci.

6. DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Topotecan Kabi obsahujeLéčivou látkou přípravku Topotecan Kabi je topotecanum. Jedna injekční lahvička obsahuje topotecanum hydrochloridum ekvivalentní 4 mg topotecanum.Pomocnými látkami jsou: mannitol (E421), kyselina vinná (E4334), kyselina chlorovodíková (E507) (k úpravě pH) nebo hydroxid sodný (E524) (k úpravě pH).

Jak přípravek Topotecan Kabi vypadá a co obsahuje toto baleníPřípravek Topotecan Kabi je světle žlutý až nazelenalý prášek dodávaný v injekčních lahvičkách z bezbarvého skla z tabulárního skla , uzavřená 20 mm Fluoro Teo Lyotec pryžovou zátkou a 20 mm hliníkovým flip-off uzávěrem.

6

Topotecan Kabi je dostupný ve dvou velikostech balení, obsahující buď 1 nebo 5 lahviček.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.Každá injekční lahvička obsahuje topotecanum hydrochloridum ekvivalentní 4 mg topotecanum.Prášek je třeba před infuzí rekonstituovat a zředit.

Prášek v injekční lahvičce obsahuje po rekonstituci jak je doporučeno 1 mg v 1 ml léčivé látky.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce:Fresenius Kabi Oncology Plc., Hampshire, Bordon, Velká Británie

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:

Rakousko

Topotecan Kabi 4 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösungskonzentrats

Belgie

Topotecan Fresenius Kabi 4 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie

Bulharsko

Topotecan Kabi 4 mg Πpax зa концентpaт зa инфyзионен paзвop

Kypr

Topotecan Kabi 4 mg κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση

Česká republika

Topotecan Kabi 4 mg, prášek pro koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

Německo

Topotecan Kabi 4 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösungskonzentrats

Dánsko

Topotecan Kabi

Estonsko

Topotecan Kabi 4 mg

Řecko

Topotecan Kabi 4 mg κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση

Španělsko

Topotecan Kabi 4 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

Finsko

Topotecan Fresenius Kabi 4 mg infuusiokuiva-aine, liuostavarten

Francie

Topotecan Kabi 4 mg poudre pour solution á diluer pour perfusion

Maďarsko

Topotecan Kabi 4 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

Irsko

Topotecan 4 mg powder for concentrate for solution for infusion

Itálie

Topotecan Kabi 4 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

Litva

Topotecan Kabi 4 mg pulveris infuziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

Lotyšsko

Topotecan Kabi 4 mg milteliai koncentratui infuziniam tirpalui

Lucembursko

Topotecan Kabi 4 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösungskonzentrats

Nizozemsko

Topotecan Fresenius Kabi, 4 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie

Norsko

Topotecan Fresenius Kabi 4 mg pulver til konsentrat til infusjonsvæske, opplØsning

Polsko

Topotecan Kabi

7

Portugalsko

Topotecano Kabi

Rumunsko

Topotecan Kabi 4 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Švédsko

Topotecan Fresenius Kabi 4 mg pulver till koncentrat tillinfusionsvätska, lösning

Slovinsko

Topotecan Kabi 4 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

Slovenská republika

Topotecan Kabi 4 mg, prášok na koncentrát na infúzny roztok

Velká Británie

Topotecan 4 mg powder for concentrate for solution for infusion

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 10.11.2010

Následující informace jsou určeny pouze pro lékaře nebo zdravotnický personál

Návod jak rekonstituovat, uchovávat a likvidovat přípravek Topotecan Kabi

RekonstituceTopotecan Kabi 4 mg, koncentrát pro infuzní roztok se rekonstituuje se 4 ml vody na injekci a obsahuje 1 mg v ml topotecanum. Požadované další ředění. Příslušný objem rekonstituovaného roztoku se zředí buď 0,9% chloridu sodného pro intravenózní infuzi nebo5% roztokem glukózy pro intravenózní infuzi na konečnou koncentraci mezi 0,01 a 0,5 mg/ml

Uchovávání připraveného roztokuRekonstituovaný roztokRoztok se musí spotřebovat okamžitě po rekonstituci, neboť neobsahuje žádné konzervační přípravky.

Zředěný roztokFyzikálně-chemická stabilita léčivého přípravku po naředění doporučenými roztoky pro infuzi ( viz bod 6.6), byla prokázana na 48 hodin při teplotě 2°C – 8°C a teplotě 25°C.

Z mikrobiologického hlediska by měl být roztok spotřebovat okamžitě. Pokud není spotřebován okamžitě doba a podmínky uchovávání jsou na odpovědnosti uživatele a normálne nesmí být delší než 48 hodin při teplotě 2°C až 8°C nebo 25°C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Návod k použití a k likvidaciMěly by být dodržovány běžné postupy pro zacházení a likvidaci protinádorových léčivých přípravků, zejména:

-

Personál musí být vyškolen v rekonstituci léčivého přípravku.

-

Těhotné ženy nesmí pracovat s tímto léčivým přípravkem.

-

Personál pracující s tímto léčivým přípravkem musí být během rekonstituce používat ochranný oděv včetně masky, ochranných brýlí a rukavic.

8

-

Všechen spotřební materiál používaný při podávání a čištění, včetně rukavic musí být umístněn do sběrných nádob určených pro vysoce rizikový odpadový materiál pro spálení za vysokých teplot. Tekutý odpad musí být spláchnut velkým množstvím vody.

-

Náhodný styk s pokožkou nebo s očima musí být zasažené místo okamžitě propláchnuto dostatečným množstvím vody.

Vysvětlivky k potisku na injekční lahvičce:Topotecan Kabi 4 mg Powder for Concentrate for Solution for Infusion - Topotecan Kabi 4 mg, prášek pro koncentrát pro přípravu infuzního roztokuIntravenous use. - Intravenózní podání.Read the package leaflet before use. – Před použitím, čtěte příbalovou informaci.Batch no.: - Č.šaržeThis product is a concentrate once reconstituted and MUST be diluted before use. - Tento produkt je koncentrát, proto MUSÍ být před použitím naředěn. CYTOTOXIC - Cytotoxický přípravek.

1

Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls140776/2009

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Topotecan Kabi 4 mg

prášek pro koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Každá injekční lahvička obsahuje 4 mg topotecanum (jako topotecanum hydrochloridum ).Každý ml rekonstituovaného roztoku obsahuje 1 mg topotecanum.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMAPrášek pro koncentrát pro přípravu infuzního roztoku.Světle žlutý až nazelenalý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikaceTopotekan v monoterapii je indikován k léčbě:



u pacientek s metastazujícím karcinomem ovarií v případě selhání léků první linie nebo následné terapie



u pacientů s relapsem malobuněčného plicního karcinomu (SCLC), u kterých není

opakovaná léčba první linie považována za vhodnou (viz bod 5.1).

Topotekan v kombinaci s cisplatinou je indikován u pacientek s karcinomem děložního hrdla rekurentním po radioterapii a u pacientek s onemocněním ve stádiu IVB. U pacientek, které již byly léčeny cisplatinou, se vyžaduje dostatečně dlouhý interval bez léčby k tomu, aby bylo možno považovat podání této kombinace za odůvodněné (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podáníTopotekan lze používat pouze na pracovištích specializovaných na podávání cytotoxické chemoterapie a smí být podáván pouze pod dohledem lékaře se zkušenostmi v používání chemoterapie (viz bod 6.6).

Při současném podávání s cisplatinou je třeba prostudovat úplnou informaci o použití cisplatiny.

Před podáním prvního cyklu topotekanu musí mít pacientky výchozí počet neutrofilů 1,5 x 10

9/l, počet trombocytů musí být  100 x 109/l a hodnoty hemoglobinu  9 g/dl (po transfuzi,

pokud je nutná).

Topotekan musí být před aplikací rekonstituován a dále naředěn (viz bod 6.6).

2

Karcinom ovarií a malobuněčný plicní karcinom

Počáteční dávkováníDoporučená dávka topotekanu je 1,5 mg/m

2 tělesného povrchu /den podávaná denně formou

30 minut trvající nitrožilní infuze, a to 5 po sobě následujících dní, s intervalem 3 týdny do začátku dalšího cyklu. V léčbě je možné pokračovat, pokud je dobře snášena, až do progrese onemocnění (viz bod 4.8 a 5.1).Následující dávkováníTopotekan nesmí být znovu aplikován, pokud není počet neutrofilů  1 x 10

9/l, počet

trombocytů  100 x 10

9/l a pokud nejsou hodnoty hemoglobinu 9 g/dl (po transfuzi pokud je

nutná).

V běžné onkologické praxi se ke zvládnutí neutropenie buď podává topotekan současně s další léčbou (např. G-CSF), nebo se k udržení počtu neutrofilů snižuje dávka.

Pokud se u pacientů s výskytem těžké neutropenie (počet neutrofilů < 0,5 x 10

9/l) trvající 7

nebo více dní nebo u těch, kde byla neutropenie spojena s horečkou nebo infekcí, případně u pacientů, u nichž byla terapie pro neutropenii zpožděna, snižuje dávka, musí být snížena o 0,25 mg/m

2/den na 1,25 mg/m2/den (nebo následně až na 1,0 mg/m2/den, pokud je to nezbytné).

Dávky topotekanu je třeba rovněž snížit, pokud počet trombocytů klesne pod hodnotu 25 x 10

9/l. V klinických studiích byla aplikace topotekanu přerušena, pokud redukce dávky na 1,0 mg/m2

nedostačovala a vzhledem k nežádoucím účinkům by bylo nezbytné její další snížení.

Karcinom děložního hrdlaPočáteční dávkováníDoporučená dávka topotekanu je 0,75 mg/m

2/den podávaná 1., 2. a 3. den léčby formou

intravenózní infúze trvající 30 minut. Cisplatina se podává formou intravenózní infúze 1. den léčby v dávce 50 mg/m

2/den následně po podání dávky topotekanu. Toto léčebné schéma se

opakuje každých 21 dnů, a to v 6 cyklech nebo do progrese onemocnění.Následující dávkováníTopotekan nesmí být znovu aplikován, pokud není počet neutrofilů vyšší nebo roven 1,5 x 10

9

/l, počet trombocytů není vyšší nebo roven 100 x 10

9/l a pokud nejsou hodnoty hemoglobinu

vyšší nebo rovny 9 g/dl (po transfúzi, pokud je nutná).

V běžné onkologické praxi se ke zvládnutí neutropenie buď podává topotekan současně s další léčbou (např. G-CSF), nebo se k udržení počtu neutrofilů snižuje dávka.

Pokud se u pacientek s výskytem těžké neutropenie (počet neutrofilů méně než 0,5 x 10

9/l)

trvající 7 nebo více dní nebo u těch, kde byla neutropenie spojena s horečkou nebo infekcí, případně u pacientek, u nichž byla terapie pro neutropenii zpožděna, snižuje dávka, měla by být snížena o 20% na 0,60 mg/m

2/den v následujících cyklech (nebo následně až na 0,45

mg/m

2/den, pokud je to nezbytné).

Podobně má být dávka snížena, pokud dojde k poklesu počtu krevních destiček pod 25 x 10

9/l.

Dávkování u pacientů s renální insuficienci

Monoterapie (karcinom vaječníků a malobuněčný plicní karcinom)U pacientů s clearance kreatininu < 20 ml/min nejsou k dispozici dostatečná data pro stanovení doporučené dávky. Omezená data naznačují, že by se u pacientů se středně těžkým

3

renálním poškozením měly dávky snížit. Doporučené dávkování topotekanu v monoterapii u pacientů s malobuněčným plicním karcinomem a s clearance kreatininu mezi 20 až 39 ml/min je 0,75 mg/m

2/den po dobu 5 po sobě následujících dnů.

Kombinovaná léčba (Karcinom děložního hrdla)V klinických studiích s topotekanem podávaným v kombinaci s cisplatinou k léčbě karcinomu děložního hrdla byla léčba zahájena pouze u pacientek s hodnotou sérového kreatininu menší nebo rovnou 1,5 mg/dL. Pokud při kombinované léčbě topotekanem / cisplatinou přesáhnou hodnoty sérového kreatininu 1,5 mg/dL, je třeba se řídit doporučeními pro snížení dávky / pokračování v léčbě cisplatinou uvedenými v úplné informaci o použití cisplatiny. K dispozici jsou pouze nedostatečné údaje týkající se pokračování monoterapie topotekanem u pacientek s karcinomem děložního hrdla, pokud je podávání cisplatiny přerušeno.

Pediatričtí pacientiVzhledem k omezeným zkušenostem s podáváním přípravku dětem nemůže být podáno žádné doporučení pro léčbu topotekanem u pediatrických pacientů (viz bod 5.1 a 5.2).

4.3 KontraindikaceTopotekan je kontraindikován u pacientů/ek,



kteří mají v anamnéze výskyt hypersenzitivních reakcí na léčivou látku nebo na

kteroukoli pomocnou látku obsaženou v přípravku,



které kojí (viz bod 4.6),



kteří mají již před zahájením prvního cyklu těžký útlum kostní dřeně vyjádřený

výchozím počtem neutrofilů < 1,5 x 10

9/l a/nebo počtem trombocytů < 100 x 109/l.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použitíHematologická toxicita je závislá na dávce a během léčby je nutné pravidelně kontrolovat krevní obraz včetně počtu krevních destiček (viz bod 4.2).Podobně jako ostatní cytostatika může topotekan způsobit těžkou myelosupresi. U pacientů léčených topotekanem byla hlášena myelosuprese vedoucí k sepsi a úmrtí v důsledku sepse (viz bod 4.8).Topotekanem vyvolaná neutropenie může způsobit neutropenickou kolitidu. V klinických studiích s topotekanem byly hlášeny případy neutropenické kolitidy s fatálními následky. U pacientů s horečkou, neutropenií a odpovídajícími příznaky abdominální bolesti by měla být zvážena možnost rozvoje neutropenické kolitidy.Při léčbě topotekanem byly hlášeny případy intersticiální plicní nemoci, z nichž některé byly fatální (viz bod 4.8). Rizikové faktory zahrnují intersticiální plicní nemoc (ILD), plicní fibrózu, plicní karcinom, ozařování hrudníku a užívání pneumotoxických léků a/nebo užívání faktorů stimulujících kolonie. Pacienti musí být sledováni s ohledem na možný výskyt plicních příznaků svědčících pro intersticiální plicní chorobu (např. kašel, horečka, dušnost a/nebo hypoxie) a v případě potvrzení diagnózy intersticiální plicní nemoci (ILD) musí být léčba topotekanem ukončena.Léčba topotekanem a topotekanem v kombinaci s cisplatinou je často spojena s klinicky relevantní trombocytopenií. To je třeba vzít v úvahu např. v případech, kdy se zvažuje léčba u pacientek se zvýšeným rizikem nádorového krvácení.

4

U pacientů v celkově špatném stavu (PS > 1) lze očekávat nižší terapeutickou odpověď a vyšší výskyt komplikací, jako jsou například horečka, infekce a sepse (viz bod 4.8).Pečlivé posouzení celkového stavu v době podávání léčby je důležité pro ujištění, že nedošlo ke zhoršení celkového stavu pacienta na úroveň 3.Dosud jsou jen omezené zkušenosti s podáváním topotekanu nemocným s těžkým poškozením funkce ledvin (clearance kreatininu < 20 ml/min) nebo s těžkým poškozením jaterních funkcí způsobených cirhózou (sérový bilirubin  10 mg/dl). U těchto skupin nemocných nelze proto podání topotekanu doporučit.

Malé množství pacientů s poruchou jaterních funkcí (sérový bilirubin v rozmezí 1,5 mg/dl a 10 mg/dl) byla podávána dávka 1,5 mg/m

2 po dobu 5 dní každé 3 týdny. Došlo k redukci

clearance topotekanu, nicméně pro stanovení doporučeného dávkování pro tuto skupinu nemocných dosud není dostačující množství údajů.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakceNebyly prováděny žádné in vivo studie týkající se farmakokinetických interakcí.Topotekan neinhibuje lidské enzymy P450 (viz bod 5.2). V populační studii nebylo prokázáno, že by souběžné podávání granisetronu, ondansetronu, morfinu nebo kortikosteroidů mělo signifikantní vliv na farmakokinetiku celkového topotekanu (účinné i neúčinné formy).Při kombinované léčbě topotekanem a dalšími protinádorovými chemoterapeutiky může být pro zlepšení snášenlivosti nezbytná redukce dávek jednotlivých léčiv. Při kombinaci topotekanu s platinovými cytostatiky dochází k rozdílným interakcím v závislosti na tom, zda je platinové cytostatikum podáno první nebo pátý den podávání topotekanu. Pokud jsou cisplatina nebo karboplatina aplikovány první den podávání topotekanu, musí být pro zlepšení snášenlivosti podány nižší dávky těchto léčiv než v případě jejich aplikace pátý den podávání topotekanu.

Při podávání topotekanu (0,75 mg/m

2/den po dobu pěti po sobě následujících dnů) a cisplatiny

(60 mg/m

2/den první den) 13 pacientkám s ovariálním karcinomem bylo 5. den léčby

zaznamenáno mírné zvýšení AUC (12%, n=9) a Cmax (23%, n=11). Není pravděpodobné, že by toto zvýšení bylo klinicky relevantní.

4.6 Těhotenství a kojeníPodobně jako při léčbě ostatními cytostatiky musí být i při léčbě topotekanem kteréhokoli ze sexuálních partnerů používána účinná antikoncepční metoda.

V preklinických studiích bylo prokázáno, že topotekan má letální účinky na embryo / plod a způsobuje malformace (viz bod 5.3). Podobně jako ostatní cytostatika může topotekan způsobit poškození plodu, a proto by měly být ženy v reprodukčním věku poučeny o tom, že nemají v období terapie topotekanem otěhotnět. Pokud je topotekan užíván v průběhu těhotenství nebo pokud dojde k otěhotnění v průběhu léčby topotekanem, musí být pacientka upozorněna na možná rizika pro plod.

Během kojení je podávání topotekanu kontraindikováno (viz bod 4.3). I když není prokázáno, zda topotekan prochází do mateřského mléka, musí se kojení na začátku terapie přerušit.

5

Ve studiích reprodukční toxicity prováděných na potkanech nebylo pozorováno žádné ovlivnění samčí nebo samičí fertility (viz bod 5.3). Nicméně, podobně jako všechna cytotoxická léčiva je topotekan genotoxický a ovlivnění fertility, včetně fertility mužů, nemůže být vyloučeno.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat strojeStudie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při řízení motorových vozidel a při obsluze strojů by se však měla zachovávat opatrnost, zvláště pokud přetrvává únava a astenie.

4.8 Nežádoucí účinkyVe studiích zabývajících se hledáním optimálního dávkování, do kterých bylo zahrnuto 523 pacientek s relapsem ovariálního karcinomu a 631 nemocných s relapsem malobuněčného plicního karcinomu, byly limitujícím faktorem monoterapie topotekanem projevy hematologické toxicity. Tato toxicita byla očekávaná a reverzibilní. Nebyly zjištěny žádné známky kumulativní hematologické nebo jiné toxicity.Profil nežádoucích účinků topotekanu podávaného v kombinaci s cisplatinou v klinických studiích u pacientek s karcinomem děložního hrdla byl v souladu s profilem nežádoucích účinků zaznamenaným při léčbě topotekanem v monoterapii. Celková hematologická toxicita je nižší u pacientů léčených topotekanem v kombinaci s cisplatinou ve srovnání s topotekanem podávaným v monoterapii, ale vyšší než při podávání samotné cisplatiny.

Při podávání topotekanu v kombinaci s cisplatinou byly hlášeny další nežádoucí účinky, tyto nežádoucí účinky však byly hlášeny při monoterapii cisplatinou a nebyly přisuzovány topotekanu. Úplný seznam nežádoucích účinků zaznamenaných při užívání cisplatiny je uveden v informaci o použití cisplatiny.

Integrované údaje o bezpečnosti topotekanu podávaného v monoterapii jsou uvedeny níže.Nežádoucí účinky seřazené dle systémově-orgánové klasifikace a absolutní frekvence (všechny hlášené případy) jsou uvedeny níže. Frekvence nežádoucích účinků je definována jako: velmi častá (1/10), častá (1/100 až <1/10), méně častá (1/1000 až <1/100), vzácná (1/10000 až <1/1000), velmi vzácná (<1/10000) včetně ojedinělých případů a případů s neznámou četností (na základě dostupných údajů nemůže být určena).V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Infekce a infestace

Velmi časté: infekce.

Časté: sepse.

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté: febrilní neutropenie, neutropenie (viz gastrointestinální poruchy), thrombocytopenie, anémie, leukopenie.

Poruchy imunitního systému

6

Časté: hypersensitivní reakce včetně vyrážky.

Vzácné: anafylaktická reakce, angioedem, kopřivka.

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté: anorexie (která může být závažná).

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté: nauzea, zvracení a průjem (tyto nežádoucí účinky mohou být závažné), zácpa, bolest břicha * a mukositida.* Neutropenická kolitida, včetně fatální neutropenické kolitidy, byla hlášena jako komplikace topotekanem vyvolané neutropenie (viz bod 4.4).

Poruchy jater a žlučových cest

Časté: hyperbilirubinémie.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté: alopecie

Časté: svědění

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté: pyrexie, astenie, únava.

Časté: malátnost.

Velmi vzácné: extravazáty **.

* Extravazáty byly hlášeny velmi vzácně. Reakce byly mírné a obvykle nevyžadovaly specifickou léčbu.

Incidence výše uvedených nežádoucích účinků je obvykle vyšší u pacientů v celkově špatném stavu (viz bod 4.4).Níže je uvedena frekvence výskytu hlášených hematologických a jiných nežádoucích účinků, které jsou připisovány / pravděpodobně připisovány topotekanové terapii.

Hematologické účinkyNeutropenie: Během 1. cyklu byla pozorována těžká neutropenie (počet neutrofilů < 0,5 x 10

9/l) u 55% pacientů, z toho u 20% přetrvávaly déle než 7 dní, a celkově se vyskytovaly u

77% pacientů (ve 39% cyklů). V souvislosti s výskytem těžké neutropenie se objevila horečka a známky infekce u 16% léčených během prvního cyklu a celkově u 23% pacientů (v 6% cyklů). Střední doba nástupu těžké neutropenie byla 9 dní a střední délka trvání byla 7 dní. Těžká neutropenie trvající déle než 7 dní se objevila celkově v 11% cyklů. Ve skupině všech pacientů léčených v rámci klinických studií (zahrnující jak pacienty, u nichž se objevila těžká neutropenie, tak pacienty, u nichž se těžká neutropenie neobjevila) se u 11% pacientů (ve 4% cyklů) vyskytly horečky a u 26% pacientů (v 9% cyklů) se vyskytly infekce. U 5% všech léčených pacientů (v 1% cyklů) došlo navíc k rozvoji sepse (viz bod 4.4).

7

Trombocytopenie: Těžká trombocytopenie (počet trombocytů méně než 25 x 10

9/l) se objevila

u 25% pacientů (v 8% cyklů), středně těžká trombocytopenie (počet trombocytů 25,0 až 50,0 x 10

9/l) u 25% pacientů (v 15% cyklů). Střední doba nástupu těžké trombocytopenie byla 15.

den a střední délka trvání byla 5 dní.Transfuze trombocytů byla podána ve 4% cyklů. Významné následky vznikající v souvislosti s trombocytopenií, včetně úmrtí v důsledku nádorového krvácení, byly hlášeny vzácně.

Anémie: Středně těžká až těžká anémie (Hb  8,0 g/dl) byla pozorována u 37% léčených (ve 14% cyklů). Transfuze erytrocytární masy byla aplikována u 52% pacientů (v 21% cyklů).

Nehematologické účinky

Nejčastěji zaznamenané nežádoucí účinky jiné než hematologické byly gastrointestinální nežádoucí účinky, jako např. nauzea (52%), zvracení (32%), průjem (18%), zácpa (9%) a dále mukositida (15%). Těžké projevy (3. nebo 4. stupně) nauzey se objevovaly u 4%, zvracení u 3%, průjmu u 2% a mukositidy u 1%.

Mírná bolest břicha byla rovněž hlášena u 4% pacientů.Únavu uvádělo asi 25% a astenii 16% pacientů během léčby topotekanem. Těžká únava a astenie (3. nebo 4. stupně) byly hlášeny u 3% léčených pacientů.Úplná nebo významná alopecie byla pozorována u 30% pacientů a částečná alopecie u 15% pacientů.Mezi jiné závažné nežádoucí účinky, které se vyskytovaly u pacientů a které vznikaly v přímé nebo možné souvislosti s léčbou topotekanem, patří anorexie (12%), celková nevolnost (3%) a hyperbilirubinémie (1%).

Reakce z přecitlivělosti, jako jsou exantém, kopřivka, angioedém a anafylaktické reakce, byly hlášeny vzácně. V klinických studiích byl exantém zaznamenán u 4% nemocných a svědění u 1,5% nemocných.

4.9 PředávkováníAntidotum použitelné při předávkování topotekanem není známé. Při předávkování lze jako primární komplikace očekávat myelosupresi a mukositidu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika, topotekan

ATC-kod:L01XX17

Cytostatická aktivita topotekanu spočívá v inhibici enzymu topoizomerázy I, který hraje důležitou roli při procesu replikace DNA tím, že uvolňuje torzní napětí molekuly DNA před místem větvení. Topotekan inhibuje topoizomerázu I stabilizací kovalentního komplexu mezi enzymem a štěpeným vláknem DNA, což je mezistupeň katalytického procesu. Inhibice topoizomerázy I topotekanem vede v buňce k indukci jednovláknových zlomů v DNA asociovaných s proteiny.

8

Recidivující

karcinomu ovárií

V porovnávací studii topotekanu a paklitaxelu u pacientek s karcinomem ovárií dříve léčených platinou , jako základní chemoterapií (n=112 a 114), četnost odpovědí (95%CI) byla20,5% (13%,28%) oproti 14% (8%,20%) a střední doba do začátku progrese 19 týdnů oproti 15 týdnům (poměr rizika 0,7 [0,6;1,0]), pro topotekan a paklitaxel. Střední doba přežití byla 62 týdnů pro topotekan oproti 53 týdnům pro paklitaxel (poměr rizika 0,9[0,6;1,3]).

Četnost odpovědí v celém programu karcinomu ovarií (n=392, u všech dříve léčených cisplatinou nebo cisplatinou a paklitaxelem) byla 16%. V klinických studiích byla střední doba odpovědí 7,6-11,6 týdnů. U pacientek vzdorujících nebo relapsujících za 3 měsíce po léčbě cisplatinou (n= 186), rychlost odpovědi byla 10%.

Tyto údaje by měly být hodnoceny v souvislosti s celkovým bezpečnostním profilem léčivého přípravku a to zejména ve vztahu k hematologické toxicitě (viz bod 4.8).

Dodatečné retrospektivní analýzy byly vedeny na údajích z 523 pacientek s recidivujícímkarcinomem vaječníků. Celkem bylo pozorováno 87 kompletních a částečných odpovědí, 13 z nich se objevily během 5 cyklu 5 a 6 a 3 se objevily po ukončení. U pacientek, kterým bylo aplikováno více než 6 cyklů léčby, 91% dokončilo studii, jak bylo plánováno a pouze 3% bylyukončeny pro nežádoucí účinky.

Recidivující

SCLC

Ve fázi III klinické studie byl porovnáván perorální topotekan v kombinaci s nejvhodnější podpůrnou léčbou [BSC] [n=71] se samotnou BSC [n=70] u pacientů s recidivou následujícím po léčbě první volby [střední doba do začátku progrese onemocnění [TTP] od ukončení léčby první volby: 84 dní pro perorální topotekan + BSC, 90 dní pro BSC] a u kterých nebyla opakovaná léčba intravenózními cytostatiky považována za vhodnou. Ve skupině užívající perorální topotekan v kombinaci s BSC došlo ke statisticky významnému zlepšení celkového přežití ve srovnání se skupinou užívající samotnou BSC (Log-rank p=0,0104). Neupravený poměr rizik činil pro skupinu užívající perorální topotekan plus BSC v porovnání se skupinou užívající samotnou BSC 0,64 (95% C.I.: 0,45; 0,90). Střední doba přežití u pacientů léčených topotekanem v kombinaci s BSC byla 25,9 týdnů [95% C.I. 18,3; 31,6] ve srovnání s 13,9 týdny [95% C.I. 11,1; 18,6] u pacientů užívajících samotnou BSC [p=0,0104].

Hlášení symptomů pacienty za použití nezaslepeného hodnocení prokázala konzistentní trend zlepšování symptomů pro perorální topotekan v kombinaci s BSC.

K posouzení účinnosti perorálního topotekanu ve srovnání s intravenózním topotekanem u pacientů, u kterých došlo k relapsu za  90 dnů po skončení jednoho předchozího chemoterapeutického režimu byly provedeny jedna studie fáze 2 (studie 065) a jedna studie fáze 3 (studie 396) (viz tabulka 1).Hlášení symptomů pacienty při nezaslepeném hodnocení v obou těchto studiích prokázala, že je perorální i intravenózní léčba topotekanem spojena s podobným paliativním účinkem na symptomy u pacientů s relapsem SCLC reagujícím na léčbu.

Tabulka 1. Souhrn údajů týkajících se přežití, četnosti odpovědi a doby do začátku progrese onemocnění u pacientů s SCLC léčených perorálním topotekanem nebo intravenózním topotekanem

Studie 065

Studie 396

Perorální

topotekan

Intravenózní

topotekan

Perorální

topotekan

Intravenózní

topotekan

9

(N=52)

(N=54)

(N=153)

(N=151)

Střední doba přežití (týdny) (95% CI)

32,3

(26,3; 40,9)

25,1

(21,1; 33,0)

33,0

(29,1; 42,4)

35,0

(31,0; 37,1)

Poměr rizik (95% CI)

0,88 (0,59; 1,31)

0,88 (0,7; 1,11)

Četnost odpovědi (%) (95% CI)

23,1

(11,6; 34,5)

14,8

(5,3; 24,3)

18,3

(12,2; 24,4)

21,9

(15,3; 28,5)

Rozdíl v četnostiodpovědi (95% CI)

8,3 (-6,6; 23,1)

-3,6 (-12,6; 5,5)

Střední doba do začátku progrese(týdny) (95% CI)

14,9

(8,3; 21,3)

13,1

(11,6; 18,3)

11,9

(9,7; 14,1)

14,6

(13,3; 18,9)

Poměr rizik (95% CI)

0,90 (0,60; 1,35)

1,21 (0,96; 1,53)

N = celkový počet léčených pacientůCI = interval spolehlivosti

V další randomizované klinické studii fáze III srovnávající i.v. topotekan s cyklofosfamidem,

Adriamycinem (doxorubicinem) a vinkristinem (CAV) u pacientů s relapsem SCLC odpovídajícím na léčbu činila celková odpověď na léčbu 24,3% u skupiny užívající topotekan ve srovnání s 18,3% u skupiny dostávající CAV. Střední doba do začátku progrese onemocnění byla u obou skupin podobná (13,3 týdne, respektive 12,3 týdne). Střední doba přežití byla 25,0 týdnů u skupiny dostávající topotekan a 24,7 týdnů u skupiny dostávající CAV. Poměr rizika pro přežití po podání i.v. topotekanu vzhledem k podání CAV byl 1,04 (95% CI 0,78-1,40).Míra odpovědi na léčbu topotekanem v kombinovaném programu léčby malobuněčného plicního karcinomu [n=480] u pacientů s relapsem onemocnění odpovídajícím na terapii první linie byla 20,2%. Střední doba přežití byla 30,3 týdnů (95% CI: 27,6, 33,4).

V populaci pacientů s refrakterním SCLC (neodpovídajícím na léčbu první linie) činila míra odpovědi na léčbu topotekanem 4,0%.

Karcinom děložního hrdla

V randomizované, srovnávací studii fáze III prováděné skupinou Gynaecological Oncology Group (GOG 0179) byl porovnáván topotekan + cisplatina (n = 147) s cisplatinou v monoterapii (n = 146) v léčbě histologicky potvrzeného perzistentního, rekurentního karcinomu děložního hrdla stadia IVB v případech, kdy kurativní chirurgická léčba a/nebo radioterapie nebyly považovány za vhodné. Topotekan s cisplatinou byly statisticky významně účinnější v ovlivnění celkového přežití oproti monoterapii cisplatinou po úpravě pro průběžné interim analýzy (Log-rank p = 0,033).Výsledky studie GOG-0179

ITT populace

Cisplatina 50 mg/m

2 den

1 každých 21 dní

Cisplatina 50 mg/m

2 den

1 + Topotekan 0,75 mg/m

2

3 dni každých 21 dní

Přežití (měsíce)

(n = 146)

(n = 147)

Medián (95% CI)

6,5 (5,8; 8,8)

9,4 (7,9; 11,9)

Poměr rizik (95% CI)

0,76 (0,59-0,98)

Log rank p-hodnota

0,033

Pacientky bez předchozího podání chemoradioterapie s cisplatinou

Cisplatina

Topotekan / Cisplatina

10

Přežití (měsíce)

(n = 46)

(n = 44)

Medián (95% CI)

8,8 (6,4; 11,5)

15,7 (11,9; 17,7)

Poměr rizik (95% CI)

0,51 (0,31; 0,82)

Pacientky po předchozím podáním chemoradioterapie s cisplatinou

Cisplatina

Topotekan / Cisplatina

Přežití (měsíce)

(n = 72)

(n = 69)

Medián (95% CI)

5,9 (4,7; 8,8)

7,9 (5,5; 10,9)

Poměr rizik (95% CI)

0,85 (0,59; 1,21)

U pacientek (n = 39), u kterých došlo k recidivě onemocnění během 180 dnů po chemoradioterapii s cisplatinou, byl medián přežití v podskupině léčeném topotekanem a cisplatinou 4,6 měsíce (95% CI: 2,6; 6,1) oproti 4,5 měsíce (95% CI: 2,9; 9,6) v podskupině léčené pouze cisplatinou s poměrem rizika 1,15 (0,59; 2,23). U pacientek (n = 102), u kterých došlo k recidivě onemocnění po 180 dnech, byl medián přežití v podskupině s topotekanem a cisplatinou 9,9 měsíce (95% CI: 7; 12,6) oproti 6,3 měsíce (95% CI: 4,9; 9,5) v podskupině s cisplatinou s poměrem rizika 0,75 (0,49; 1,16).

Pediatričtí pacienti

Topotekan byl také hodnocen v pediatrické populaci; k dispozici jsou však pouze omezené údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti.

V otevřené studii zahrnující děti (n = 108, věkové rozmezí: od kojeneckého věku do 16 let) s rekurentními nebo progresivními solidními nádory byl topotekan podáván v počáteční dávce 2,0 mg/m

2 ve formě 30minutové infúze po dobu 5 dnů opakovaně každé 3 týdny až po dobu

jednoho roku v závislosti na odpovědi na léčbu. Jednalo se o tyto typy nádorů: Ewingův sarkom / primitivní neuroektodermální nádor, neuroblastom, osteoblastom a rabdomyosarkom. Protinádorový účinek byl prokázán zejména u pacientů s neuroblastomem. Toxicita topotekanu u pediatrických pacientů s rekurentními a refrakterními solidními nádory byla podobná toxicitě zaznamenané již dříve u dospělých pacientů. V této studii dostávalo 46 pacientů (43%) G-CSF ve více než 192 (42,1%) cyklech; 65 pacientům (60%) byla podávána transfuze erytrocytů ve více než 139 cyklech (30,5%) a 50 pacientů (46%) dostávalo transfuzi trombocytů ve více než 159 cyklech (34,9%). Na základě toxicity limitující dávku ve smyslu útlumu kostní dřeně byla ve farmakokinetické studii u pediatrických pacientů s refrakterními solidními nádory (viz bod 5.2) stanovena maximální tolerovaná dávka (Maximum Tolerated Dose, MTD) ve výši 2,0 mg/m

2/den při podávání G-CSF a 1,4 mg/m2/den bez podávání G-

CSF (viz bod 5.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnostiPo intravenózním podávání Topotekanu v denních dávkách 0,5 až 1,5 mg/m

2 ve formě

30minutové infuze denně po dobu 5 dnů byla jeho plazmatická clearance vysoká 62 l/h (SD = 22), odpovídající přibližně 2/3 jaterního krevního průtoku. Topotekan měl též velký distribuční objem okolo 132 l (SD = 57) a relativně krátký biologický poločas, zhruba 2 až 3 hodiny. Srovnání farmakokinetických parametrů neukazuje na žádné změny farmakokinetiky během opakované aplikace po dobu 5 dnů. Plocha pod křivkou rostla proporcionálně se zvyšující se dávkou. Při opakovaném denním podávání nedochází k žádné nebo pouze k mírné akumulaci topotekanu a neexistuje žádný důkaz o změně farmakokinetiky přiopakovaném podávání. V předklinických studiích bylo prokázáno, že vazba na plazmatické bílkoviny je nízká (35%) a distribuce mezi krvinkami a plazmou je homogenní.

11

Eliminace topotekanu z lidského organizmu byla hodnocena jen částečně. Topotekan je metabolizován z převážné části hydrolýzou laktonového kruhu za vzniku karboxylátu s otevřeným kruhem.

Metabolizmus představuje méně než 10% eliminace topotekanu. N-desmetylový metabolit, u kterého byla v testu na buňkách prokázána aktivita podobná jako u mateřské látky nebo menší, byl nalezen v moči, plazmě a stolici. Průměrný poměr AUC metabolitu a mateřské látky byl méně než 10% pro celkový topotekan i lakton topotekanu. Metabolit vznikající po O-glukuronidaci topotekanu a N-desmethyl topotekan byly nalezeny v moči.Celkové vyloučení léčivu příbuzných látek po pěti dnech léčby topotekanem činilo 71 až 76% podané i.v. dávky. Přibližně 51% bylo vyloučeno ve formě celkového topotekanu a 3% ve formě N-desmethyl topotekanu močí. Vylučování celkového topotekanu stolicí činilo 18%, zatímco vylučování N-desmethyl topotekanu stolicí bylo 1,7%. Celkově N-desmethylový metabolit tvořil v průměru méně než 7% (rozmezí 4-9%) z celkového množství léčivu příbuzných látek v moči a stolici. Množství topotekan-O-glukuronidu a N-desmethyl topotekan-O-glukuronidu v moči bylo méně než 2,0%.

Údaje z in vitro studií používajících lidské jaterní mikrozomy ukazují na tvorbu malého množství N-demethylovaného topotekanu. In vitro topotekan neinhiboval lidské P450 enzymy CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A nebo CYP4A ani lidské cytosolové enzymy dihydropyrimidinoxidázu a xanthinoxidázu.

Při kombinované léčbě s cisplatinou (cisplatina podaná 1. den, topotekan podáván 1. až 5. den) došlo ke snížení clearance topotekanu v 5. dnu ve srovnání s 1. dnem (19,1 l/h/m

2 oproti

21,3 l/h/m

2) [n = 9](viz bod 4.5).

Plazmatická clearance u nemocných s jaterním poškozením (sérový bilirubin v rozmezí od 1,5 mg/dl do 10 mg/dl) byla snížena asi na 67% ve srovnání s kontrolní skupinou. Biologický poločas topotekanu byl prodloužen asi o 30%, nebyl však prokázán rozdíl v jeho distribučním objemu. Plazmatická clearance celkového topotekanu (aktivní i neaktivní formy) se u pacientů s jaterním poškozením snížila ve srovnání s kontrolní skupinou jen o 10%.

Plazmatická clearance u nemocných s poškozením ledvin (clearance kreatininu 41 až 60 ml/min) byla snížena asi na 67% ve srovnání s kontrolním souborem. Distribuční objem byl lehce snížen a biologický poločas zvýšen pouze o 14%. U nemocných se středně závažnou poruchou funkce ledvin byla plazmatická clearance topotekanu snížena na 34% hodnoty kontrolní skupiny. Průměrný poločas vzrostl z 1,9 hodin na 4,9 hodin.V populační studii neměly faktory jako věk, tělesná hmotnost a ascites významný vliv na clearance celkového topotekanu (aktivní i neaktivní formy).

Pediatričtí pacientiFarmakokinetika topotekanu podávaného ve formě 30minutové infuze po dobu 5 dnů byla posuzována ve dvou studiích. V první studii bylo hodnoceno dávkové rozmezí od 1,4 mg/m

2

do 2,4 mg/m

2 u dětí (ve věku od 2 do 12 let, n = 18), dospívajících (ve věku od 12 do 16 let, n

= 9) a mladých dospělých pacientů (ve věku 16 až 21 let, n = 9) s refrakterními solidními nádory. Ve druhé studii bylo hodnoceno dávkové rozmezí od 2,0 mg/m

2 do 5,2 mg/m2 u dětí

(n = 8), dospívajících (n = 3) a mladých dospělých pacientů (n = 3) s leukémií. V těchto studiích nebyly zaznamenány zjevné rozdíly ve farmakokinetice topotekanu mezi dětmi,dospívajícími a mladými dospělými pacienty se solidními nádory nebo s leukémií, ale vzhledem k omezeným údajům však není možno vyvodit z těchto studií konečné závěry.

12

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnostiS ohledem na mechanismus účinku působí topotekan genotoxicky in vitro na savčí buňky (buňky myšího lymfomu a lidské lymfocyty a) a in vivo na buňky kostní dřeně myší. Topotekan způsobuje u potkanů a u králíků embryo-fetální letalitu.Ve studiích reprodukční toxicity topotekanu provedených na potkanech nebylo zaznamenáno žádné ovlivnění samčí ani samičí fertility; u samic však byla pozorována častější ovulace a mírně zvýšené preimplantační ztráty.

Kancerogenní účinek topotekanu nebyl studován.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látekMannitol (E421)Kyselina vinná (E4334)Kyselina chlorovodíková (E507) (k úpravě pH)Hydroxid sodný (E524) (k úpravě pH)

6.2 InkompatibilityTento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnostiPřed otevřením injekčních lahviček2 roky

Rekonstituovaný roztokRoztok se musí spotřebovat okamžitě po rekonstituci, neboť neobsahuje žádné konzervační přípravky.

Zředěný roztokFyzikálně-chemická stabilita léčivého přípravku po naředění doporučenými roztoky pro infuzi ( viz bod 6.6), byla prokázana na 48 hodin při teplotě 2°C – 8°C a teplotě 25°C.Z mikrobiologického hlediska by měl být roztok spotřebovat okamžitě. Pokud není spotřebován okamžitě doba a podmínky uchovávání jsou na odpovědnosti uživatele a normálně nesmí být delší než 48 hodin při teplotě 2°C až 8°C nebo 25°C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte injekční lahvičku ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5. Druh obalu a velikost baleníTyp I bezbarvá injekční lahvička na 6 ml z tabulárního skla , uzavřená 20 mm Fluoro Teo Lyotec pryžovou zátkou a 20 mm hliníkovým flip-off uzávěrem.

13

Topotecan je k dispozici v balení po 1 nebo 5 injekčních lahvičkách. Každá injekční lahvička může být přetažena přiléhající fólií a může/nemusí být zabalena v plastovém obalu.Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a další zacházeníTopotecan Kabi 4mg se musí rekonstituovat s ml vody na injekci. Rekonstituovaný roztok je žlutý nebo žluto-zelený a obsahuje 1 mg topotecanum v 1 ml.

K dalšímu ředění příslušného objemu lze použít buď 0,9% roztok chloridu sodného k intravenózní infuzi nebo 5% roztok glukosy k intravenózní infuzi.Doporučená konečná koncentrace je v rozmezí 0,01 a 0,5 mg v 1 ml. Měly by být dodržovány běžné postupy pro zacházení a likvidaci protinádorových léčivých přípravků , zejména:

-

Personál musí být vyškolen v rekonstituci léčivého přípravku.

-

Těhotné ženy nesmí pracovat s tímto léčivým přípravkem.

-

Personál pracující s tímto léčivým přípravkem musí být během rekonstituce používat ochranný oděv včetně masky, ochranných brýlí a rukavic.

-

Všechen spotřební materiál používaný při podávání a čištění, včetně rukavic musí být umístněn do sběrných nádob určených pro vysoce rizikový odpadový materiál pro spálení za vysokých teplot. Tekutý odpad musí být spláchnut velkým množstvím vody.

-

Náhodný styk s pokožkou nebo s očima musí být zasažené místo okamžitě propláchnuto dostatečným množstvím vody.

Nepoužitý léčivý přípravek nebo odpadový materiál, který byl použit při rekonstituci, ředění a podávání musí být znehodnocen v souladu s místními požadavky na práci s cytostatiky a nebezpečnými odpady.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACIFresenius Kabi Oncology Plc.Bordon, Hampshire GU35 0NF, Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)44/887/10-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE10.11.2010

10. DATUM REVIZE TEXTU

10.11.2010

1

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU6 ml injekční lahvička

1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Topotecan Kabi 4 mg Powder for Concentrate for Solution for Infusion

Topotecan

Intravenous use.

2. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Read the package leaflet before use.

3. POUŽITELNOST

EXP :

4. ČÍSLO ŠARŽE

Batch no.:

5. OBSAH

4 mg

6. OSTATNÍ INFORMACEThis product is a concentrate once reconstituted and MUST be diluted before use.

CYTOTOXIC

Fresenius Kabi Oncology Plc.

2

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU1 x 4 mg injekční lahvička

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Topotecan Kabi 4 mg, prášek pro koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

topotecanum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEKKaždá injekční lahvička obsahuje topotecanum (jako hydrochlorid). Každý ml rekonstituovaného roztoku obsahuje 1 mg topotecanum

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Mannitol (E421)Kyselina vinná (E4334)Kyselina chlorovodíková (E507) Hydroxid sodný (E524)

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH

prášek pro koncentrát pro přípravu infuzního roztoku1 x 4 mg5 x 4 mg

5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Intravenózní podání.Před použitím rozpusťte.Tento produkt je koncentrát, proto MUSÍ být před použitím naředěn. Pro bližší informace o použití a době použitelnosti rekonstituovaného a ředěného produktu, čtěte prosím, příbalovou informaci.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytotoxický přípravek.

8. POUŽITELNOST

EXP:

3

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte injekční lahvičku ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉNepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.VAROVÁNÍ: Cytotoxická látka se speciálním návodem k použití (viz. příbalová informace oddíl 6)

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Držitel rozhodnutí o registraci: Fresenius Kabi Oncology Plc., Bordon, Hampshire, Velká Británie

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

44/887/10-C

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č. š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE O BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato