1

Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls125340/2009

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Topotecan Ebewe 1 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

topotecanum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat.



Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.



Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.



Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.



Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři.

V příbalové informaci naleznete: 1. Co je přípravek Topotecan Ebewe a k čemu se používá 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Topotecan Ebewe používat 3. Jak se přípravek Topotecan Ebewe používá 4. Možné nežádoucí účinky 5. Jak se přípravek Topotecan Ebewe uchovává 6. Další informace

1. CO JE PŘÍPRAVEK TOPOTECAN EBEWE A K ČEMU SE POUŽÍVÁ Přípravek Topotecan Ebewe pomáhá zabíjet nádorové buňky. Lékař nebo zdravotní sestra Vám tento lék podají jako infuzi do žíly (kapačkou) v nemocnici.

Přípravek Topotecan Ebewe se používá k léčbě



nádorů vaječníků a malobuněčného plicního nádoru, který se znovu objevil po chemoterapii



pokročilého nádoru děložního hrdla v případech, kdy není možná operační léčba nebo léčba ozařováním. K léčbě nádoru děložního hrdla se přípravek Topotecan Ebewe podává v kombinaci s dalším léčivem nazývaným cisplatina.

2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK TOPOTECAN EBEWE POUŽÍVAT

Neužívejte přípravek Topotecan Ebewe



jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na topotekan nebo na kteroukoliv další složku přípravku Topotecan Ebewe uvedenou v kapitole 6 pod „Co přípravek Topotecan Ebeweobsahuje.



jestliže kojíte. Před zahájením léčby přípravkem Topotecan Ebewe musíte přestat kojit;



jestliže máte málo krvinek. To Vám sdělí Váš lékař na základě výsledků Vašeho posledního krevního testu.

Pokud se Vás týká cokoli z výše uvedeného, oznamte to svému lékaři.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Topotecan Ebewe je zapotřebí Předtím, než Vám bude podán tento lék, potřebuje Váš lékař vědět:



zda nemáte nějaké potíže s ledvinami.Může být potřeba dávku přípravku Topotecan Ebene

upravit. Přípravek Topotecan Ebewe se nedoporučuje v případě, že máte těžkou poruchu funkce ledvin.

2



Zda nemáte problémy s játry. Přípravek Topotecan Ebewe se nedoporučuje pacientům, kteří mají závažné postižení jater.

Přípravek Topotecan Ebewe Vám může poškodit plíce. Riziko poškození plic se zvyšuje, pokud trpíte plicní chorobou, rakovinou plic, pokud jste byl/a ozařován/a na plicích nebo pokud Vám byly podány léky, které poškozují plíce nebo pokud máte tzv. kuřácké plíce. Váš ošetřující lékař bude funkci Vašich plic pravidelně vyšetřovat a může rozhodnout, že se léčba zastaví, pokud se vyvinou příznaky jako je kašel, horečka a/nebo potíže s dýcháním.

Přípravek Topotecan Ebewe může způsobit pokles počtu krevních destiček. To může vést k silnému krvácení z relativně malých poranění, jako jsou drobné řezné rány. Vzácně to může vést k ještě závažnějšímu krvácení (hemoragii).

Pokud Váš celkový zdravotní stav není příliš dobrý, je pravděpodobnější, že se u Vás během léčby přípravkem Topotecan Ebewe vyskytnou nežádoucí účinky. Zároveň může být léčba méně účinná.Váš lékař bude během léčby vyhodnocovat Váš celkový zdravotní stav, přičemž mu musíte sdělit, pokud se u Vás vyskytne horečka, infekce nebo pokud se nějak nebudete cítit dobře.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky Prosím, informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Těhotenství a kojení Přípravek Topotecan Ebewe nesmí užívat těhotné ženy, ledaže by to bylo zcela nezbytné. Pokud otěhotníte před, v průběhu léčby nebo brzy po ní, mohlo by dojít k poškození Vašeho dítěte. Musíte používat účinnou metodu antikoncepce. Požádejte o radu svého lékaře. Nepokoušejte se otěhotnět/stát se otcem, dokud Vám lékař nesdělí, že tak můžete bezpečně učinit.Pacienti, kteří si přejí stát se otcem dítěte, by se měli poradit o plánovaném rodičovství a léčbě se svým lékařem. Pokud dojde k početí v průběhu léčby, okamžitě to oznamte svému lékaři. V průběhu léčby přípravkem Topotecan Ebewe se nesmí kojit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Při užívání přípravku Topotecan Ebewe se může u Vás objevit únava nebo slabost. V takovém případě neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte stroje.

3. JAK SE PŘÍPRAVEK TOPOTECAN EBEWE POUŽÍVÁ

Vaše dávka přípravku Topotecan Ebewe závisí na:



tělesném povrchu Vašeho těla (

m2)



výsledcích krevních testů provedených před započetím léčby a v jejím průběhu



onemocnění, které má být léčeno



tom, jak budete léčbu snášet.

DospělíNádor vaječníků a malobuněčný nádor plic Obvyklá dávka je1,5 mg/ m2 povrchu těla jednou denně po dobu 5 dnů. Tento léčebný cyklus se bude opakovat každé 3 týdny.

Nádor děložního hrdla Obvyklá dávka je 0,75 mg/ m2 povrchu těla jednou denně po dobu 3 dnů. Tento léčebný cyklus se bude opakovat každé 3 týdny. U nádoru děložního hrdla se přípravek Topotecan Ebewe podává v kombinaci s dalším léčivem obsahujícím cisplatinu. Další odpovídající informace o cisplatině naleznete v příbalové informaci.

3

DětiZkušenosti s podáváním dětem jsou omezené, proto se léčba nedoporučuje.

Jak se přípravek Topotecan Ebewe připravujePřípravek Topotecan Ebewe se dodává jako koncentrát pro přípravu infuzního roztoku. Tento koncentrát se musí před podáním dále naředit 0,9% roztokem chloridu sodného nebo 5% roztokem glukózy.

Jak se přípravek Topotecan Ebewe podává Naředěný roztok přípravku Topotecan Ebewe Vám bude podávat lékař nebo zdravotní sestra pomocí infuze (”kapačkou”) do žíly na horní končetině po dobu více než 30 min.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Topotecan Ebewe nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

S jistou četností se mohou vyskytnout tyto dále definované nežádoucí účinky: velmi časté: postihují více než 1 z 10 pacientůčasté: postihují 1 až 10 pacientů ze 100méně časté: postihují 1 až 10 pacientů z 1 000 vzácné: postihují 1 až 10 pacientů z 10 000velmi vzácné: postihují méně než 1 pacienta z 10 000není známo: z dostupných údajů nelze četnost určit

Vážné nežádoucí účinky Informujte okamžitě svého lékaře, jestliže se u Vás objeví následující vážné nežádoucí účinky. Mohouvyžadovat hospitalizaci a mohou být dokonce život ohrožující. 

Infekce (velmi časté) s příznaky jako jsou:

- horečka- závažné zhoršení Vašeho celkového stavu

- místní příznaky infekce jako bolesti v krku nebo pálení při močení

- silné bolesti břicha, horečka a případně průjem (vzácně s příměsí krve) mohou být příznaky zánětu tlustého střeva (neutropenická kolitida).

Přípravek Topotecan Ebewe může snížit Vaši obranyschopnost proti infekcím.



zánět plic (vzácně) s příznaky jako jsou:

- dušnost - kašel - horečka

Riziko rozvoje tohoto těžkého stavu (intersticiální plicní nemoc) je vyšší, pokud současně máte plicní problémy nebo pokud jste již byl/a ozářena nebo užívala léčivé přípravky s účinkem na plíce (viz také kapitola 2 „Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Topotecan Ebewe používat“).

Další nežádoucí účinky přípravku Topotecan Ebewe zahrnují:

Velmi časté nežádoucí účinky



Pocit celkové slabosti a únavy, což mohou být příznaky snížení počtu červených krvinek(chudokrevnost). V některých případech může být nezbytné podání krevní transfúze.



Neobvyklá tvorba modřin nebo krvácení, někdy závažná, způsobená snížením počtu krevních destiček (trombocytů).



Pokles počtu obíhajících bílých krvinek (leukocytů) v krvi. Abnormálně nízký početneutrofilních granulocytů (typ bílých krvinek) v krvi, s horečkou nebo bez ní.

4



Snížení tělesné hmotnosti a snížení chuti k jídlu (nechutenství), únava, slabost



Pocit nevolnosti, zvracení, průjem, bolesti žaludku, zácpa.



Zánět nebo vředy v ústech, hrdle, na jazyku a dásních (mukositida).



Horečka



Infekce



Vypadávání vlasů

Časté nežádoucí účinky



Alergické reakce nebo reakce přecitlivělosti (včetně vyrážky)



Zežloutnutí kůže (žloutenka) způsobené nenormální funkcí jater.



Svědění (pruritus)



Těžká infekce (sepse)



Pocit nemoci

Vzácné nežádoucí účinky



Těžké alergické anafylaktické reakce



Otok způsobený zadržováním vody v těle (angioedém), např. kolem očí a rtů, stejně jako na rukou, nohou a v hrdle. Pokud je otok silný, může vést k potížím s dechem



Svědivá vyrážka (nebo kopřivka)

Velmi vzácné nežádoucí účinky



Mírná bolest a zánět v místě injekce v důsledku náhodného podání léčivého přípravku do okolní tkáně (extravazace), např. v důsledku úniku léčiva

Pokud jste léčena pro nádor děložního hrdla, mohou se u Vás objevit nežádoucí účinky vyvolané dalším léčivem (cisplatina), které budete dostávat zároveň s přípravkem Topotecan Ebewe.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře.

5. JAK PŘÍPRAVEK PŘÍPRAVEK TOPOTECAN EBEWE UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Přípravek Topotecan Ebewe nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce a injekční lahvičce za EXP:. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce (při teplotě 2°C-8°C). Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chraňte před mrazem..

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího dopadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Topotecan Ebewe obsahuje Léčivou látkou je topotecanum. Jeden mililitr koncentrátu pro přípravu infúzního roztoku obsahuje 1 mg topotecanum (ve forměhydrochloridu).

5

Jedna injekční lahvička o objemu 1 ml obsahuje 1 mg topotecanum.Jedna injekční lahvička o objemu 3 ml obsahuje 3 mg topotecanum.Jedna injekční lahvička o objemu 4 ml obsahuje 4 mg topotecanum.

Pomocnými látkami jsou: kyselina vinná, kyselina chlorovodíková 35%, voda na injekci

Jak přípravek Topotecan Ebewe vypadá a co obsahuje toto balení Tento léčivý přípravek je prezentován jako koncentrát pro přípravu infuzního roztoku.Koncentrát je čirý, žlutý roztok obsažený v injekční lahvičce z bezbarvého skla s plastovou ochrannou nádobkou (Onco-Safe) nebo bez ní. Prostředek Onco-Safe není v žádném kontaktu s léčivým přípravkem a zvyšuje bezpečnost pro zdravotnický personál během transportu.

Velikosti balení:1 x 1 ml, 5 x 1 ml, 10 x 1 ml1 x 3 ml, 5 x 3 ml, 10 x 3 ml1 x 4 ml, 5 x 4 ml, 10 x 4 ml

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KGA-4866 UnterachRakousko

Tato příbalová informace byla naposledy schválena : 18.8.2010

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Následující informace je určena pouze pro zdravotnické pracovníky:

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a další zacházení

Kontrola před použitímJako všechny parenterální léčivé přípravky, musí se přípravek Topotecan Ebewe koncentrát pro přípravu infuzního roztoku před použitím vizuálně zkontrolovat na výskyt pevných částic a změnu barvy. Přípravek Topotecan Ebewe nepoužívejte, pokud si všimnete jistých známek zhoršení jakosti.

Pokyny k ředěníPřed použitím je nezbytně nutné přípravek naředit.

K získání konečné koncentrace mezi 10 a 50 mikrogramy/ml (0,01 mg/ml, 0,025 mg/ml a 0,05 mg/ml) je zapotřebí dalšího naředění příslušného objemu koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku buď pomocí 0,9% roztoku chloridu sodného k intravenózní infuzi nebo pomocí 5% roztoku glukózy k intravenózní infuzi.

Požadovaný objem lze odebrat přímo z injekční lahvičky.K získání dávky potřebné pro konkrétního pacienta může být nezbytná více než 1 injekční lahvička. Na základě dávky potřebné pro konkrétního pacienta vyjádřené v mg z příslušného počtu injekčních lahviček za pomoci kalibrovaných stříkaček asepticky odeberte odpovídající objem obsahující 1 mg topotekanu na ml. Například dávka 2,7 mg topotekanu by vyžadovala 2,7 ml koncentrátu topotekanu pro přípravu infuzního roztoku.Požadovaný objem injikujte do 100ml infuzního vaku nebo láhve obsahující buď 5% roztok glukózy nebo 0,9% roztok chloridu sodného.

6

Pokud je potřebná dávka větší než 5 mg topotekanu, použijte větší objem infuzního vehikula tak, aby nebyla překročena koncentrace 0,05 mg/ml topotekanu.Houpavým pohybem ručně promíchejte obsah infuzního vaku nebo láhve.

Obecné pokyny Je nutno přijmout obvyklé postupy zacházení s cytostatickými léky a jejich likvidace, zejména: - personál je nutno ohledně ředění léčivého přípravku vyškolit- těhotné ženy nesmí s tímto léčivým přípravkem pracovat - personál zacházející s tímto léčivým přípravkem musí používat ochranný oděv, včetně masky, brýlí a rukavic - všechny pomůcky použité při aplikaci nebo čištění, včetně rukavic, musí být uloženy do odpadních vaků určených pro vysoce rizikový odpad likvidovaný spálením při vysoké teplotě. Tekuté zbytky je možno vylít po naředění větším množstvím vody - pokud se topotekan dostane na kůži nebo do oka, je nutné okamžité a důkladné opláchnutí postiženého místa velkým množstvím vody.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Tento léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití.

Inkompatibility Tento léčivý přípravek se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky s výjimkou 5% glukózy nebo 0,9% chloridu sodného.

Dávkování a způsob podání Topotekan lze používat pouze na pracovištích specializovaných na podávání cytotoxické chemoterapie a smí být podáván pouze pod dohledem lékaře se zkušenostmi s používáním chemoterapie (viz SPC, bod 6.6).

Při současném podávání s cisplatinou je třeba prostudovat úplnou informaci o použití cisplatiny.

Před podáním prvního cyklu topotekanu musí mít pacienti výchozí počet neutrofilů ≥ 1,5 x 10

9/l, počet

trombocytů musí být ≥ 100 x 10

9/l a hodnoty hemoglobinu ≥ 9 g/dl (po transfuzi, pokud je nutná)

Přípravek Topotecan Ebewe se musí být před použitím dále naředit (viz SPC,bod 6.6 ).

Ovariální karcinom a malobuněčný plicní karcinom

Počáteční dávkaDoporučená dávka topotekanu je 1,5 mg/m

2 tělesného povrchu/den podávaná denně 5 po sobě

následujících dní formou 30 minut trvající nitrožilní infuze, s intervalem 3 týdny mezi začátky jednotlivých cyklů. V léčbě je možné pokračovat, pokud je dobře snášena, až do progrese onemocnění (viz SPC,bod 4.8 a 5.1).

Následující dávkyTopotekan nesmí být znovu aplikován, pokud není počet neutrofilů ≥1 x 10

9/l, počet

trombocytů ≥100 x 10

9/l a pokud nejsou hodnoty hemoglobinu ≥ 9g/dl (po transfuzi, pokud je nutná).

Ve standardní onkologické praxi se ke zvládnutí neutropenie buď podává topotekan současně s dalšími léčivými přípravky (např. G-CSF), nebo se k udržení počtu neutrofilů snižuje dávka.

Pokud se u pacientů s výskytem těžké neutropenie (počet neutrofilů < 0,5 x 10

9/l) trvající 7 nebo více

dní nebo u těch, kde je těžká neutropenie spojena s horečkou nebo infekcí, případně u pacientů, u nichž byla terapie pro neutropenii oddálena, snižuje dávka, musí být snížena o 0,25 mg/m

2/den na

1,25 mg/m

2/den (nebo následně až na 1,0 mg/m2/den, pokud je to nezbytné).

7

Obdobně je třeba snížit dávky topotekanu, pokud počet trombocytů klesne pod hodnotu 25 x 10

9/l. V

klinických studiích byla aplikace topotekanu přerušena, pokud redukce dávky na 1,0 mg/m

2

nedostačovala a vzhledem k nežádoucím účinkům by bylo nezbytné její další snížení.

Karcinom děložního hrdla

Počáteční dávkaDoporučená dávka topotekanu je 0,75 mg/m

2/den podávaná 1., 2. a 3. den léčby formou intravenózní

infuze trvající 30 minut. Cisplatina se podává formou intravenózní infuze 1. den léčby v dávce 50 mg/m

2/den následně po podání dávky topotekanu. Toto léčebné schéma se opakuje každých 21 dnů, a

to v 6 cyklech nebo do progrese onemocnění.

Následující dávkyTopotekan nesmí být znovu aplikován, pokud není počet neutrofilů vyšší nebo roven 1,5 x 10

9/l, počet

trombocytů není vyšší nebo roven 100 x 10

9/l a pokud nejsou hodnoty hemoglobinu vyšší nebo rovny

9 g/dl (po transfuzi, pokud je nutná).

Ve standardní onkologické praxi se ke zvládnutí neutropenie buď podává topotekan současně s dalšími léčivými přípravky (např. G-CSF), nebo se k udržení počtu neutrofilů snižuje dávka.

Pokud se u pacientek s výskytem těžké neutropenie (počet neutrofilů méně než 0,5 x 10

9/l) trvající 7

nebo více dní nebo u těch, kde je těžká neutropenie spojena s horečkou nebo infekcí, případně u pacientek, u nichž byla terapie pro neutropenii oddálena, snižuje dávka, měla by být snížena o 20 % na 0,60 mg/m

2/den v následujících cyklech (nebo následně až na 0,45 mg/m2/den, pokud je to nezbytné).

Obdobně je třeba snížit dávku, pokud dojde k poklesu počtu trombocytů pod 25 x 10

9/l.

Dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin

Monoterapie (Ovariální karcinom a malobuněčný plicní karcinom) U pacientů s clearance kreatininu <20 ml/min není pro stanovení doporučené dávky k dispozici dostatek údajů. Omezená data naznačují, že by se u pacientů se středně závažným renálním poškozením měly dávky snížit. Doporučené dávkování topotekanu v monoterapii u pacientů ovariálním nebo malobuněčným plicním karcinomem a s clearance kreatininu mezi 20 a 39 ml/min je 0,75 mg/m

2/den po dobu 5 po sobě následujících dnů.

Kombinovaná léčba (karcinom děložního hrdla) V klinických studiích s topotekanem podávaným v kombinaci s cisplatinou k léčbě karcinomu děložního hrdla byla léčba zahájena pouze u pacientek s hodnotou sérového kreatininu menší nebo rovnou 1,5 mg/dl. Pokud při kombinované léčbě topotekanem/cisplatinou přesáhnou hodnoty sérového kreatininu 1,5 mg/dl, je třeba se řídit doporučeními pro snížení dávky/pokračování v léčbě cisplatinou uvedenými v úplné informaci o použití cisplatiny.

K dispozici jsou pouze nedostatečné údaje týkající se pokračování monoterapie topotekanem u pacientek s karcinomem děložního hrdla, pokud je podávání cisplatiny přerušeno.

Pediatrická populaceZkušenosti u dětí jsou omezené a proto ohledně léčby pediatrických pacientů nelze dát žádné doporučení.

Uchovávání a doba použitelnosti

Uchovávejte v chladničce (při teplotě 2°C-8°C). Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

8

Chraňte před mrazem..

Neotevřené injekční lahvičky30 měsíců

Stabilita po naředěníFyzikálně chemická stabilita přípravku po naředění v 5% glukose nebo 0,9% chloridu sodném na koncentraci 0,01 – 0,05 mg/ml byla prokázána po dobu 28 dní při skladování mezi 2 – 8 °C a 20 - 25 °C.Z mikrobiologického hlediska by měl být přípravek použit okamžitě. Pokud tomu tak není, za podmínky a dobu použitelnosti po otevření lahvičky je odpovědný uživatel; normálně by doba neměla překročit 24 hodin při 2 – 8 °C, pokud se naředění odehrává za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

1

Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls125340/2009

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Topotecan Ebewe 1 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku obsahuje 1 mg topotecanum (ve forměhydrochloridu)

Jedna injekční lahvička o objemu 1 ml obsahuje 1 mg topotecanum.Jedna injekční lahvička o objemu 3 ml obsahuje 3 mg topotecanum.Jedna injekční lahvička o objemu 4 ml obsahuje 4 mg topotecanum.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku. Čirý žlutý roztokpH = 2,0 až 2,5

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace Topotekan v monoterapii je indikován k léčbě: 

pacientů s metastazujícím karcinomem ovarií v případě selhání léků první linie nebo následné terapie



nemocných s recidivou malobuněčného plicního karcinomu (SCLC), u kterých není opakovaná léčba terapií první linie považována za vhodnou (viz bod 5.1).

Topotekan v kombinaci s cisplatinou je indikován u pacientek s karcinomem děložního hrdla recidivujícím po radioterapii a u pacientek s onemocněním ve stádiu IVB. U pacientek, které již byly léčeny cisplatinou, se vyžaduje dostatečně dlouhý interval bez léčby k tomu, aby bylo možno považovat podání této kombinace za odůvodněné (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání Topotekan lze používat pouze na pracovištích specializovaných na podávání cytotoxické chemoterapie a smí být podáván pouze pod dohledem lékaře se zkušenostmi s používáním chemoterapie (viz bod 6.6).

Při současném podávání s cisplatinou je třeba prostudovat úplnou informaci o použití cisplatiny.

Před podáním prvního cyklu topotekanu musí mít pacienti výchozí počet neutrofilů ≥ 1,5 x 10

9/l, počet

trombocytů musí být ≥ 100 x 10

9/l a hodnoty hemoglobinu ≥ 9 g/dl (po transfuzi, pokud je nutná)

Přípravek Topotecan Ebewe musí být před použitím dále naředěn (viz bod 6.6 ).

Ovariální karcinom a malobuněčný plicní karcinom

Počáteční dávkaDoporučená dávka topotekanu je 1,5 mg/m

2 tělesného povrchu/den podávaná denně 5 po sobě

následujících dní formou 30 minut trvající nitrožilní infuze, s intervalem 3 týdny mezi začátky

2

jednotlivých cyklů. V léčbě je možné pokračovat, pokud je dobře snášena, až do progrese onemocnění (viz bod 4.8 a 5.1). Následující dávkyTopotekan nesmí být znovu aplikován, pokud není počet neutrofilů ≥1 x 10

9/l, počet

trombocytů ≥100 x 10

9/l a pokud nejsou hodnoty hemoglobinu ≥ 9g/dl (po transfuzi, pokud je nutná).

Ve standardní onkologické praxi se ke zvládnutí neutropenie buď podává topotekan současně s dalšími léčivými přípravky (např. G-CSF), nebo se k udržení počtu neutrofilů snižuje dávka.

Pokud se u pacientů s výskytem těžké neutropenie (počet neutrofilů < 0,5 x 10

9/l) trvající 7 nebo více

dní nebo u těch, kde je těžká neutropenie spojena s horečkou nebo infekcí, případně u pacientů, u nichž byla terapie pro neutropenii oddálena, snižuje dávka, musí být snížena o 0,25 mg/m

2/den na

1,25 mg/m

2/den (nebo následně až na 1,0 mg/m2/den, pokud je to nezbytné).

Obdobně je třeba snížit dávky topotekanu, pokud počet trombocytů klesne pod hodnotu 25 x 10

9/l. V

klinických studiích byla aplikace topotekanu přerušena, pokud redukce dávky na 1,0 mg/m

2

nedostačovala a vzhledem k nežádoucím účinkům by bylo nezbytné její další snížení.

Karcinom děložního hrdla

Počáteční dávkaDoporučená dávka topotekanu je 0,75 mg/m

2/den podávaná 1., 2. a 3. den léčby formou intravenózní

infuze trvající 30 minut. Cisplatina se podává formou intravenózní infuze 1. den léčby v dávce 50 mg/m

2/den následně po podání dávky topotekanu. Toto léčebné schéma se opakuje každých 21 dnů, a

to v 6 cyklech nebo do progrese onemocnění.

Následující dávkyTopotekan nesmí být znovu aplikován, pokud není počet neutrofilů vyšší nebo roven 1,5 x 10

9/l, počet

trombocytů není vyšší nebo roven 100 x 10

9/l a pokud nejsou hodnoty hemoglobinu vyšší nebo rovny

9 g/dl (po transfuzi, pokud je nutná).

Ve standardní onkologické praxi se ke zvládnutí neutropenie buď podává topotekan současně s dalšími léčivými přípravky (např. G-CSF), nebo se k udržení počtu neutrofilů snižuje dávka.

Pokud se u pacientek s výskytem těžké neutropenie (počet neutrofilů méně než 0,5 x 10

9/l) trvající 7

nebo více dní nebo u těch, kde je těžká neutropenie spojena s horečkou nebo infekcí, případně u pacientek, u nichž byla terapie pro neutropenii oddálena, snižuje dávka, měla by být snížena o 20 % na 0,60 mg/m

2/den v následujících cyklech (nebo následně až na 0,45 mg/m2/den, pokud je to nezbytné).

Obdobně je třeba snížit dávku, pokud dojde k poklesu počtu trombocytů pod 25 x 10

9/l.

Dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin

Monoterapie (Ovariální karcinom a malobuněčný plicní karcinom) U pacientů s clearance kreatininu <20 ml/min není pro stanovení doporučené dávky k dispozici dostatek údajů. Omezená data naznačují, že by se u pacientů se středně závažným renálním poškozením měly dávky snížit. Doporučené dávkování topotekanu v monoterapii u pacientů ovariálním nebo malobuněčným plicním karcinomem a s clearance kreatininu mezi 20 a 39 ml/min je 0,75 mg/m

2/den po dobu 5 po sobě následujících dnů.

Kombinovaná léčba (karcinom děložního hrdla) V klinických studiích s topotekanem podávaným v kombinaci s cisplatinou k léčbě karcinomu děložního hrdla byla léčba zahájena pouze u pacientek s hodnotou sérového kreatininu menší nebo rovnou 1,5 mg/dl. Pokud při kombinované léčbě topotekanem/cisplatinou přesáhnou hodnoty sérového kreatininu 1,5 mg/dl, je třeba se řídit doporučeními pro snížení dávky/pokračování v léčbě cisplatinou

3

uvedenými v úplné informaci o použití cisplatiny. K dispozici jsou pouze nedostatečné údaje týkající se pokračování monoterapie topotekanem u pacientek s karcinomem děložního hrdla, pokud je podávání cisplatiny přerušeno.

Pediatrická populaceZkušenosti u dětí jsou omezené a proto ohledně léčby pediatrických pacientů nelze dát žádné doporučení (viz body 5.1 a 5.2).

4.3 Kontraindikace Topotekan je kontraindikován u nemocných,

-

kteří mají v anamnéze hypersenzitivní reakci na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku

-

které kojí (viz bod 4.6)

-

kteří mají již před zahájením prvního cyklu těžký útlum kostní dřeně vyjádřený výchozím počtem neutrofilů < 1,5 x 10

9/l a/nebo počtem trombocytů < 100 x 109/l.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Hematologická toxicita je závislá na dávce, přičemž je nutno pravidelně kontrolovat kompletní krevní obraz včetně počtu trombocytů (viz bod 4.2).

Podobně jako ostatní cytotoxická léčiva může topotekan způsobit těžkou myelosupresi. U pacientů léčených topotekanem byla hlášena myelosuprese vedoucí k sepsi a úmrtí v důsledku sepse (viz bod 4.8).

Topotekanem vyvolaná neutropenie může způsobit neutropenickou kolitidu. V klinických studiích s topotekanem byly hlášeny případy neutropenické kolitidy s fatálními následky. U pacientů s horečkou, neutropenií a odpovídajícími příznaky bolestí břicha je třeba o možnosti rozvoje neutropenické kolitidy uvažovat.

Při léčbě topotekanem byly hlášeny případy intersticiální plicní nemoci, z nichž některé byly fatální (viz bod 4.8). Rizikové faktory zahrnují intersticiální plicní nemoc v anamnéze, plicní fibrózu, plicní karcinom, ozařování hrudníku a užívání pneumotoxických látek a/nebo užívání faktorů stimulujících kolonie. Pacienti musí být sledováni s ohledem na možný výskyt plicních příznaků svědčících pro intersticiální plicní chorobu (např. kašel, horečka, dušnost a/nebo hypoxie) a v případě potvrzení diagnózy intersticiální plicní nemoci musí být léčba topotekanem ukončena.

Léčba topotekanem v monoterapii a topotekanem v kombinaci s cisplatinou je často spojena s klinicky relevantní trombocytopenií. To je třeba vzít v úvahu např. v případech, kdy se zvažuje léčba u pacientek se zvýšeným rizikem nádorového krvácení.

U pacientů v celkově špatném stavu (PS >1) lze očekávat nižší terapeutickou odpověď a vyšší výskyt komplikací, jako jsou například horečka, infekce a sepse (viz bod 4.8). Pečlivé posouzení celkového stavu v době podávání léčby je důležité pro ujištění, že nedošlo ke zhoršení celkového stavu pacienta na úroveň 3.

Dosud není dostatek zkušeností s podáváním topotekanu nemocným se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 20 ml/min) nebo se závažnou poruchou jaterních funkcí způsobených cirhózou (sérový bilirubin ≥ 10 mg/dl). U těchto skupin nemocných se topotekan nedoporučuje.

Malé skupině nemocných s poruchou jaterních funkcí (sérový bilirubin v rozmezí 1,5 mg/dl a 10 mg/dl) byla podávána dávka 1,5 mg/m

2 po dobu 5 dní každé 3 týdny. Bylo zjištěno snížení clearance

topotekanu, nicméně pro stanovení doporučeného dávkování pro tuto skupinu nemocných dosud není dostačující množství údajů.

4

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Žádné in vivo studie u lidí týkající se farmakokinetických interakcí nebyly provedeny.

Topotekan neinhibuje humánní enzymy P450 (viz bod 5.2 ). V populační studii nebylo prokázáno, že by souběžné podávání granisetronu, ondansetronu, morfinu nebo kortikosteroidů mělo signifikantní vliv na farmakokinetiku celkového topotekanu (aktivní i neaktivní formy).

Při kombinované léčbě topotekanem a dalšími protinádorovými chemoterapeutiky je pro zlepšení snášenlivosti nezbytné snížení dávek jednotlivých léčiv. Při kombinaci topotekanu s cytostatiky obsahujícími platinu dochází k rozdílným interakcím v závislosti na tom, zda je platinové cytostatikum podáno první nebo pátý den podávání topotekanu. Pokud jsou cisplatina nebo karboplatina aplikovány první den podávání topotekanu, musí být pro zlepšení snášenlivosti podány nižší dávky těchto léčiv než v případě jejich aplikace pátý den podávání topotekanu.

Při podávání topotekanu (0,75 mg/m

2/den po dobu pěti po sobě následujících dnů) a cisplatiny (60

mg/m

2/den první den) 13 pacientkám s ovariálním karcinomem bylo 5. den léčby zaznamenáno mírné

zvýšení AUC (12 %, n = 9) a Cmax (23 %, n = 11). Není pravděpodobné, že by toto zvýšení bylo klinicky relevantní.

4.6 Těhotenství a kojení Podobně jako při léčbě ostatními cytostatiky musí být i při léčbě topotekanem kteréhokoli ze sexuálních partnerů používána účinná antikoncepční metoda.

V preklinických studiích bylo prokázáno, že topotekan má letální účinky na embryo/plod a způsobuje malformace (viz bod 5.3). Podobně jako ostatní cytostatika může topotekan způsobit poškození plodu, a proto musí být ženy v reprodukčním věku poučeny o tom, že nesmějí v období terapie topotekanem otěhotnět. Pokud je topotekan užíván v průběhu těhotenství nebo pokud dojde k otěhotnění v průběhu léčby topotekanem, musí být pacientka upozorněna na možná rizika pro plod.

Během kojení je podávání topotekanu kontraindikováno (viz bod 4.3). I když není prokázáno, zda topotekan prochází do mateřského mléka, musí se kojení na začátku terapie přerušit.

Ve studiích reprodukční toxicity prováděných na potkanech nebylo pozorováno žádné ovlivnění samčí nebo samičí fertility (viz bod 5.3). Nicméně, podobně jako všechna cytotoxická léčiva je topotekan genotoxický a ovlivnění fertility, včetně fertility mužů, nemůže být vyloučeno.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při řízení motorových vozidel a při obsluze strojů by se však měla zachovávat opatrnost, zvláště pokud přetrvává únava a astenie.

4.8 Nežádoucí účinky Ve studiích zabývajících se hledáním optimálního dávkování, do kterých bylo zahrnuto 523 pacientek s relapsem ovariálního karcinomu a 631 nemocných s relapsem malobuněčného plicního karcinomu, byly limitujícím faktorem monoterapie topotekanem projevy hematologické toxicity. Tato toxicita byla předpokládaná a reverzibilní. Nebyly zjištěny žádné známky kumulativní hematologické nebo jiné nehematologické toxicity.

Profil nežádoucích účinků topotekanu podávaného v kombinaci s cisplatinou v klinických studiích u pacientek s karcinomem děložního hrdla byl v souladu s profilem nežádoucích účinků zaznamenaným při léčbě topotekanem v monoterapii. Celková hematologická toxicita je nižší u pacientů léčených topotekanem v kombinaci s cisplatinou ve srovnání s topotekanem podávaným v monoterapii, ale vyšší než při podávání samotné cisplatiny.

5

Při podávání topotekanu v kombinaci s cisplatinou byly hlášeny další nežádoucí účinky, tyto nežádoucí účinky však byly hlášeny při monoterapii cisplatinou a nebyly přisouditelné topotekanu. Úplný seznam nežádoucích účinků zaznamenaných při užívání cisplatiny je uveden v informaci o použití cisplatiny.

Integrované údaje o bezpečnosti topotekanu podávaného v monoterapii jsou uvedeny níže.

Nežádoucí účinky seřazené dle třídy orgánových systémů a absolutní četnosti (všechny hlášené případy) jsou uvedeny níže. Četnosti nežádoucích účinků jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10) časté (≥ 1/100 až < 1/10) méně časté ( ≥ 1/1000 až < 1/100) vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000) velmi vzácné (< 1/10 000)není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté: febrilní neutropenie, neutropenie (viz Gastrointestinální poruchy), trombocytopenie, anémie, leukopenie

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Vzácné:intersticiální plicní nemoc

Gastrointestinální poruchy Velmi časté: nauzea, zvracení a průjem (tyto nežádoucí účinky mohou být závažné), zácpa, bolestibřicha* a mukositida *Neutropenická kolitida, včetně fatální neutropenické kolitidy, byla hlášena jako komplikace topotekanem vyvolané neutropenie (viz bod 4.4).

Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté: alopecie Časté: svědění

Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté:anorexie (může být závažná).

Infekce a zamořeníVelmi časté: infekce Časté: sepse

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: pyrexie, astenie, únava Časté: nevolnostVelmi vzácné:extravazace* *Extravazace byly hlášeny velmi vzácně. Reakce byly mírné a obvykle nevyžadovaly specifickou léčbu.

Poruchy imunitního systému Časté:hypersenzitivní reakce včetně vyrážkyVzácné:anafylaktická reakce, angioedém, kopřivka

6

Poruchy jater a žlučových cest Časté: hyperbilirubinémie

Incidence výše uvedených nežádoucích účinků je obvykle vyšší u pacientů v celkově špatném stavu (viz bod 4.4).

Četnosti hematologických a nehematologických nežádoucích příhod uváděných níže vychází z hlášení nežádoucích příhod považovaných za nežádoucí účinky vznikající v souvislosti/možné souvislosti s léčbou topotekanem.

Hematologické Neutropenie: Během 1. cyklu byla pozorována těžká neutropenie (počet neutrofilů < 0,5 x 10

9/l) u 55

% pacientů (z toho u 20 % přetrvávaly déle než 7 dní) a celkově se vyskytovaly u 77 % nemocných (ve 39 % cyklů). V souvislosti s výskytem těžké neutropenie se objevila horečka a známky infekce u 16 % léčených během prvního cyklu a celkově u 23 % pacientů (v 6 % cyklů). Střední doba nástupu těžké neutropenie byla 9 dní a střední délka trvání byla 7 dní. Těžká neutropenie trvající déle než 7 dní se objevila celkově v 11 % cyklů. Ve skupině všech pacientů léčených v rámci klinických studií (zahrnující jak pacienty, u nichž se objevila těžká neutropenie, tak pacienty, u nichž se těžká neutropenie neobjevila) se u 11 % nemocných (ve 4 % cyklů) vyskytly horečky a u 26 % nemocných (v 9 % cyklů) se vyskytly infekce. U 5 % všech léčených pacientů (v 1 % cyklů) došlo navíc k rozvoji sepse (viz bod 4.4).

Trombocytopenie: Těžká trombocytopenie (počet trombocytů méně než 25 x 10

9/l) se objevila u 25 %

pacientů (v 8 % cyklů), středně těžká trombocytopenie (počet trombocytů 25,0-50,0 x 10

9/l) u 25 %

pacientů (v 15 % cyklů). Střední doba nástupu těžké trombocytopenie byla 15. den a střední délka trvání byla 5 dní. Transfuze trombocytární masy byla podána ve 4 % cyklů. Signifikantní následky vznikající v souvislosti s trombocytopenií, včetně úmrtí v důsledku nádorového krvácení, byly hlášeny vzácně.

Anémie: Středně těžká až těžká anémie (Hb ≤ 8,0 g/dl) byla pozorována u 37 % léčených (ve 14 % cyklů). Transfuze erytrocytární masy byla aplikována u 52 % pacientů (v 21 % cyklů).

Nehematologické Nejčastěji zaznamenané nehematologické nežádoucí účinky byly gastrointestinální nežádoucí účinky, jako např. nauzea (52 %), zvracení (32 %), průjem (18 %), obstipace (9 %) a dále mukositida (15 %). Těžké projevy (3. nebo 4.stupně) nauzey se objevovaly u 4%,, zvracení u 3%,, průjmu u 2% a mukositidy u 1 %.

Mírné bolesti břicha byly hlášeny u 4 % nemocných.

Únavu uvádělo asi 25 % a astenii 16 % nemocných léčených topotekanem. Výskyt těžké únavy a astenie (3. nebo 4.stupně) byly hlášeny u 3% léčených pacientů .

Kompletní nebo významná alopecie byla pozorována u 30 % nemocných a částečná alopecie u 15 % nemocných.

Mezi jiné vážné nežádoucí účinky, které se vyskytovaly u pacientů a které vznikaly v přímé nebo možné souvislosti s léčbou topotekanem, patří anorexie (12 %), celková nevolnost (3 %) a hyperbilirubinémie (1 %).

Alergické reakce zahrnující exantém, kopřivku, angioedém a anafylaktickou reakci byly hlášeny vzácně. V klinických studiích byl exantém zaznamenán u 4 % nemocných a svědění u 1,5 % nemocných.

7

4.9 Předávkování Antidotum použitelné při předávkování topotekanem není známo. Při předávkování lze jako primární komplikace očekávat myelosupresi a mukositidu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika, topotekanATC kód: L01X X17.

Protinádorová aktivita topotekanu spočívá v inhibici topoizomerázy Ι, což je enzym, který hraje důležitou roli při procesu replikace tím, že uvolňuje torzní napětí molekuly DNA před pohybující se replikační vidličkou. Topotekan inhibuje topoizomerázu I stabilizací kovalentního komplexu mezi enzymem a štěpeným vláknem DNA, což je mezistupeň katalytického procesu. Inhibice topoizomerázy Ι topotekanem vede v buňce k indukci jednovláknových zlomů v DNA asociovaných s proteiny.

Recidivující ovariální karcinom Ve srovnávací studii topotekanu a paklitaxelu byla u pacientek s ovariálním karcinomem léčených v první fázi cytostatiky s platinou (n = 112, resp. N = 114) byla zaznamenána odpověď na léčbu (interval spolehlivosti 95 %) u 20,5 % (13 %, 28 %) pacientek léčených topotekanem oproti 14 % (8 %, 20 %) pacientek léčených paklitaxelem. Střední doba k začátku progrese onemocnění byla 19 týdnů při léčbě topotekanem a 15 týdnů při léčbě paclitaxelem (poměr rizik 0,7 [0,6; 1,0]). Střední doba přežívání byla u topotekanu 62 týdnů, u paklitaxelu 53 týdnů (poměr rizik 0,9 [0,6; 1,3]).

V celém programu zaměřeném na nemocné s ovariálním karcinomem (n = 392, všechny pacientky byly v předchozím období léčeny cisplatinou nebo cisplatinou a paklitaxelem) byla pozitivní terapeutická odpověď 16 %. Střední doba k začátku odpovědi na léčbu činila v klinických studiích 7,6-11,6 týdnů. U pacientek, u nichž terapie cisplatinou nebyla účinná nebo u nichž došlo během 3 měsíců po léčbě cisplatinou k recidivě (n = 186), byla pozitivní terapeutická odpověď 10 %.

Tyto údaje je nutno hodnotit v souvislosti s celkovým bezpečnostním profilem léčivého přípravku, zvláště ve vztahu k hematologické toxicitě (viz bod 4.8 ).

Retrospektivně byly analyzovány údaje 523 pacientek s recidivou ovariálního karcinomu. Úplná nebo částečná odpověď na léčbu byla pozorována v 87 případech, z toho u 13 pacientek během pátého a šestého cyklu a u 3 pacientek ještě později. Z pacientek, které byly léčeny více než šesti cykly, 91 % buď dokončilo léčbu podle plánu nebo bylo léčeno až do progrese onemocnění a pouze u 3 % byla léčba ukončena pro nežádoucí účinky.

Recidivující SCLC Ve fázi III klinické studie byl porovnáván perorální topotekan plus nejvhodnější symptomatická léčba [BSC] [n = 71] se samotnou BSC [n = 70] u pacientů s relapsem následujícím po léčbě první linie [střední doba k začátku progrese onemocnění [TTP] od ukončení léčby první linie: 84 dní pro perorální topotekan + BSC, 90 dní pro BSC], u kterých nebyla opakovaná léčba i.v. cytostatiky považována za vhodnou. Ve skupině užívající perorální topotekan v kombinaci s BSC došlo ke statisticky významnému zlepšení celkového přežití ve srovnání se skupinou užívající samotnou BSC (Log-rank p = 0,0104). Neupravený poměr rizik činil pro skupinu užívající perorální topotekan plus BSC v porovnání se skupinou užívající samotnou BSC 0,64 (95% IS: 0,45; 0,90). Střední doba přežití u pacientů léčených topotekanem + BSC byla 25,9 týdnů [95 % C.I. 18,3; 31,6] ve srovnání s 13,9 týdny [95 % C.I. 11,1; 18,6] u pacientů užívajících samotnou BSC [p = 0,0104].

Hlášení symptomů pacienty za použití nezaslepeného hodnocení prokázala konzistentní trend zlepšování symptomů pro perorální topotekan v kombinaci s BSC.

8

K posouzení účinnosti perorálního topotekanu ve srovnání s intravenózním topotekanem u pacientů, u kterých došlo k recidivě za ≥ 90 dnů po skončení jednoho předchozího chemoterapeutického režimu byly provedeny jedna studie fáze 2 (studie 065) a jedna studie fáze 3 (studie 396) (viz tabulka 1). Hlášení symptomů pacienty při nezaslepeném hodnocení v obou těchto studiích prokázala, že je perorální i intravenózní léčba topotekanem spojena s podobným paliativním účinkem na symptomy u pacientů s relapsem SCLC reagujícím na léčbu.

Tabulka 1. Souhrn údajů týkajících se přežití, četnosti odpovědi a doby do začátku progrese onemocnění u pacientů s SCLC léčených perorálně nebo intravenózně topotekanem

Studie 065

Studie 396

Perorálnítopotekan

Intravenóznítopotekan

Perorálnítopotekan

Intravenóznítopotekan

(N = 52)

(N = 54)

(N = 153)

(N = 151)

Medián doby přežití

(týdny)

(95% IS)

32,3

(26,3; 40,9)

25,1

(21,1; 33,0)

33,0

(29,1; 42,4)

35,0

(31,0; 37,1)

Poměr rizik (95% IS)

0,88 (0,59; 1,31)

0,88 (0,7; 1,11)

Četnost odpovědi () (95% IS)

23,1

(11,6; 34,5)

14,8

(5,3; 24,3)

18,3

(12,2; 24,4)

21,9

(15.3, 28.5)

Rozdíl v četnosti odpovědi

(95% IS)

8,3 (-6,6; 23,1)

-3,6 (-12,6; 5,5)

Medián doby do začátku

progrese (týdny)

(95% IS)

14,9

(8,3; 21,3)

13,1

(11,6; 18,3)

11,9

(9,7; 14,1)

14,6

(13,3; 18,9)

Poměr rizik (95% IS)

0,90 (0,60; 1,35)

1,21 (0,96; 1,53)

N = celkový počet léčených pacientů. IS = interval spolehlivosti.

Ve fázi III další randomizované klinické studie srovnávající i.v. topotekan s cyklofosfamidem, přípravek Adriamycin (doxorubicinem) a vinkristinem (CAV) u pacientů s recidivou SCLC odpovídajícím na léčbu činila celková odpověď na léčbu 24,3 % u skupiny užívající topotekan ve srovnání s 18,3 % u skupiny dostávající CAV. Střední doba do začátku progrese onemocnění byla u obou skupin podobná (13,3 týdne, respektive 12,3 týdne). Střední doba přežití byla 25,0 týdnů u skupiny dostávající topotekan. 24,7 týdnů u skupiny dostávající CAV. Poměr rizika pro přežití po podání i.v. topotekanu vzhledem k podání CAV byl 1,04 (95 % CI 0,78-1,40).

Míra odpovědi na léčbu topotekanem v kombinovaném programu léčby malobuněčného plicního karcinomu [n = 480] u pacientů s recidivou onemocnění odpovídajícím na terapii první linie byla 20,2 %. Střední doba přežití byla 30,3 týdnů (95 % CI: 27,6; 33,4).

V populaci pacientů s refrakterním SCLC (neodpovídajícím na léčbu první linie) činila míra odpovědi na léčbu topotekanem 4,0 %.

Karcinom děložního hrdla Ve fázi III randomizované, srovnávací studie prováděné skupinou pro gynekologickou onkologii (GOG 0179) byl porovnáván topotekan plus cisplatina (n = 147) se samotnou cisplatinou (n = 146) v léčbě histologicky potvrzeného perzistentního, rekurentního karcinomu děložního hrdla nebo karcinomu děložního hrdla stádia IVB v případech, kdy kurativní chirurgická léčba a/nebo radioterapie nebyly považovány za vhodné. Topotekan s cisplatinou byly statisticky signifikantně účinnější v ovlivnění celkového přežití oproti monoterapii cisplatinou po úpravě v interim analýze (Log-rank p = 0,033).

9

Výsledky studie GOG-0179

ITT populace

Cisplatina 50 mg/m

2 d.1

Cisplatina 50 mg/m

2 d.1 +

topotekan 0,75 mg/m

2 dx3

q21

Přežití (měsíce)

(n = 146)

(n = 147)

Medián (95% IS)

6,5 (5,8; 8,8)

9,4 (7,9; 11,9)

Poměr rizik (95% IS)

0,76 (0,59-0,98)

Log rank p-hodnota

0,033

Patientky

bez předchozího podání chemoradioterapie s cisplatinou

Cisplatina

Topotecan/cisplatina

Přežití (měsíce)

(n = 46)

(n = 44)

Medián (95% IS)

8,8 (6,4; 11,5)

15,7 (11,9; 17,7)

Poměr rizik (95% IS)

0,51 (0,31; 0,82)

Pacientky s předchozím podáním chemoradioterapie s cisplatinou

Cisplatina

Topotekan/Cisplatina

Přežití (měsíce)

(n = 72)

(n = 69)

Medián (95% IS)

5,9 (4,7; 8,8)

7,9 (5,5; 10,9)

Poměr rizik (95% IS)

0,85 (0,59; 1,21)

U pacientek (n = 39), u kterých došlo k recidivě onemocnění během 180 dnů po chemoradioterapii s cisplatinou, byl medián přežití ve větvi užívající topotekan a cisplatinu 4,6 měsíce (95% IS: 2,6; 6,1) oproti 4,5 měsíce (95% IS: 2,9; 9,6) ve větvi užívající samotnou cisplatinu s poměrem rizik 1,15 (0,59; 2,23). U pacientek (n = 102), u kterých došlo k recidivě onemocnění po 180 dnech, byl medián přežití ve větvi s topotekanem a cisplatinou 9,9 měsíce (95% IS: 7; 12,6) oproti 6,3 měsíce (95% IS: 4,9; 9,5) ve větvi s cisplatinou s poměrem rizik 0,75 (0,49; 1,16).

Pediatričtí pacienti Topotekan byl také hodnocen v dětské populaci; k dispozici jsou však pouze omezené údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti.

V otevřené studii zahrnující děti (n = 108, věkové rozmezí: od kojeneckého věku do 16 let) s rekurentními nebo progresivními solidními nádory byl topotekan podáván v počáteční dávce 2,0 mg/m

2 ve formě 30-minutové infuze po dobu 5 dnů opakovaně každé 3 týdny až po dobu jednoho roku

v závislosti na odpovědi na léčbu. Typy nádorů zahrnovaly Ewingův sarkom/primitivní neuroektodermální nádor, neuroblastom, osteoblastom a rabdomyosarkom. Protinádorová aktivita byla prokázána zejména u pacientů s neuroblastomem. Toxicita topotekanu u dětských pacientů s rekurentními a refrakterními solidními nádory byla podobná toxicitě zaznamenané již dříve u dospělých pacientů. V této studii dostalo 46 pacientů (43 %) G-CSF ve více než 192 (42,1 %) cyklech; 65 pacientům (60 %) byla podána transfuze erytrocytů a ve více než 139 cyklech (30,5%) a 50 pacientů (46 %) dostalo transfuzi trombocytů ve více než 159, cyklech (34,9 %). Na základě faktoru limitujícího dávku, kterým byla myelosuprese, byla ve farmakokinetické studii u dětských pacientů s refrakterními solidními nádory (viz bod 5.2) stanovena maximální tolerovaná dávka (MTD) ve výši 2,0 mg/m

2/den při podávání G-CSF a 1,4 mg/m2/den bez podávání G-CSF (viz bod 5.2).

10

5.2 Farmakokinetické vlastnosti Po intravenózním podávání topotekanu v denních dávkách 0,5 až 1,5 mg/m

2 ve formě 30minutové

infuze po dobu 5 dnů byla jeho plasmatická clearance vysoká (62 l/hodinu; SD 22), odpovídající přibližně 2/3 jaterního krevního průtoku. Topotekan měl též velký distribuční objem (okolo 132 l; SD 57) a relativně krátký biologický poločas, asi 2 až 3 hodiny. Srovnání farmakokinetických parametrů nenaznačuje žádné změny farmakokinetiky během opakované aplikace po dobu 5 dnů. Plocha pod křivkou rostla proporcionálně se zvyšující se dávkou léku. Při opakovaném denním podávání nedochází k žádnému nebo pouze mírnému hromadění topotekanu a neexistuje žádný důkaz o změně farmakokinetiky po podání opakovaných dávek. V preklinických studiích bylo prokázáno, že vazba na plasmatické bílkoviny je nízká (35 %) a distribuce mezi krevními elementy a plazmou je homogenní.

Eliminace topotekanu z lidského organismu byla hodnocena jen částečně. Topotekan je metabolizován z převážné části hydrolýzou laktonového kruhu za vzniku karboxylátu s otevřeným kruhem.

Metabolismus představuje < 10 % eliminace topotekanu. N-desmetylovaný metabolit, u kterého byla v testu na buňkách prokázána aktivita podobná jako u mateřské látky nebo menší, byl nalezen v moči, plazmě a stolici. Střední hodnota poměru AUC metabolitu a mateřské látky byla méně než 10 % pro celkový topotekan i lakton topotekanu. Metabolit vznikající po O-glukuronidaci topotekanu a N-desmethylovaný topotekan byly nalezeny v moči.

Celkový výtěžek léčivu příbuzných látek po pěti dnech léčby topotekanem činilo 71 až 76 % podané i.v. dávky. Přibližně 51 % bylo vyloučeno ve formě celkového topotekanu a 3 % ve formě N-desmethyl topotekanu močí. Vylučování celkového topotekanu stolicí činilo 18 % , zatímco vylučování N- desmethylovaného metabolitu stolicí bylo 1,7 %. Střední hodnota celkově N-desmethylovaný metabolitu tvořila méně než 7 % (rozmezí 4-9 %) z celkového množství léčivu příbuzných látek v moči a stolici. Množství topotekan-O-glukuronidu a N-desmethylovaného topotekan-O-glukuronidu v moči bylo méně než 2,0 %.

Údaje z in vitro studií používajících lidské jaterní mikrozomy naznačují tvorbu malého množství N-desmethylovaného topotekanu. In vitro topotekan neinhiboval humánní P450 enzymy CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A nebo CYP4A ani humánní cytosolové enzymy dihydropyrimidinoxidázu a xanthinoxidázu.

Při kombinované léčbě s cisplatinou (cisplatina podaná 1.den, topotekan podán 1. až 5. den) došlo ke snížení clearance topotekanu v 5. dnu ve srovnání s 1. dnem (19,1 l/h/m

2 oproti 21,3 l/h/m2 ) [n = 9]

(viz bod 4.5).

Plasmatická clearance u nemocných s jaterním poškozením (sérový bilirubin v rozmezí od 1,5 mg/dl do 10 mg/dl) byla snížena asi na 67 % ve srovnání s kontrolní skupinou. Biologický poločas topotekanu byl prodloužen asi o 30 %, nebyl však prokázán rozdíl v jeho distribučním objemu. Plasmatická clearance celkového topotekanu (aktivní i inaktivní formy) se u pacientů s jaterním poškozením snížila jen o 10 % ve srovnání s kontrolní skupinou.

Plasmatická clearance u nemocných s poškozením ledvin (clearance kreatininu 41 až 60 ml/min) byla snížena asi na 67 % ve srovnání s kontrolním souborem. Distribuční objem byl lehce snížen a biologický poločas zvýšen pouze o 14 %. U nemocných se středně závažnou poruchou renálních funkcí byla plasmatická clearance topotekanu snížena na 34 % hodnoty kontrolní skupiny. Střední hodnota biologického poločasu vzrostla z 1,9 hodin na 4,9 hodin.

V populační studii neměly faktory jako věk, tělesná hmotnost a ascites žádný významný vliv na clearance celkového topotekanu (účinné i neúčinné formy).

11

Pediatričtí pacienti Farmakokinetika topotekanu podávaného ve formě 30-minutové infuze po dobu 5 dnů byla posuzována ve dvou studiích. V první studii bylo hodnoceno dávkové rozmezí od 1,4 mg/m

2 do 2,4

mg/m

2 u dětí (ve věku od 2 do 12 let, n = 18), dospívajících (ve věku od 12 do 16 let, n = 9) a mladých

pacientů (ve věku 16 až 21 let, n = 9) s refrakterními solidními nádory. Ve druhé studii bylo hodnoceno dávkové rozmezí od 2,0 mg/m

2 do 5,2 mg/m2 u dětí (n = 8), dospívajících (n = 3) a

mladých pacientů (n = 3) s leukémií. V těchto studiích nebyly zaznamenány zjevné rozdíly ve farmakokinetice topotekanu mezi dětmi, dospívajícími a mladými dospělými pacienty se solidními nádory nebo s leukémií, vzhledem k omezeným údajům však není možno vyvodit z těchto studií konečné závěry.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti S ohledem na mechanismus účinku působí topotekan genotoxicky in vitro na savčí buňky (buňky myšího lymfomu a lidské lymfocyty a) a in vivo na buňky kostní dřeně myší. Topotekan způsobuje u potkanů a u králíků embryo-fetální letalitu.

Ve studiích reprodukční toxicity topotekanu provedených na potkanech nebylo zaznamenáno žádné ovlivnění samčí ani samičí fertility; u samic však byla pozorována častější ovulace a mírně zvýšené preimplantační ztráty.

Kancerogenní účinek topotekanu nebyl studován.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek Kyselina vinná Kyselina chlorovodíková 35 %Voda na injekci

6.2 Inkompatibility Tento léčivý přípravek se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti Neotevřené injekční lahvičky30 měsíců

Stabilita po naředěníFyzikálně chemická stabilita přípravku po naředění v 5% glukose nebo 0,9% chloridu sodném na koncentraci 0,01 – 0,05 mg/ml byla prokázána po dobu 28 dní při skladování mezi 2 – 8 °C a 20 - 25 °C.Z mikrobiologického hlediska by měl být přípravek použit okamžitě. Pokud tomu tak není, za podmínky a dobu použitelnosti po otevření lahvičky je odpovědný uživatel; normálně by doba neměla překročit 24 hodin při 2 – 8 °C, pokud se naředění odehrává za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chladničce (při teplotě 2°C-8°C). Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chraňte před mrazem..Podmínky uchovávání naředěného přípravku, viz bod 6.3.

12

6.5 Druh obalu a velikost balení Bezbarvá lahvička ze skla typu I, uzavřená šedou pryžovou zátkou pokrytou fluoropolymerem, s hliníkovou pertlí a odtrhovacím PP uzávěrem, s nebo bez ochranného plastového kontejneru (Onco-Safe).Velikosti balení:1 x 1 ml, 5 x 1 ml, 10 x 1 ml1 x 3 ml, 5 x 3 ml, 10 x 3 ml1 x 4 ml, 5 x 4 ml, 10 x 4 ml

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a další zacházení

Kontrola před použitímJako všechny parenterální léčivé přípravky, musí se přípravek Topotecan Ebewe koncentrát pro přípravu infuzního roztoku před použitím vizuálně zkontrolovat na výskyt pevných částic a změnu barvy. Přípravek Topotecan Ebewe nepoužívejte, pokud si všimnete jistých známek zhoršení jakosti.

Pokyny k ředěníPřed použitím je nezbytně nutné přípravek naředit.

K získání konečné koncentrace mezi 10 a 50 mikrogramy/ml (0,01 mg/ml, 0,025 mg/ml a 0,05 mg/ml) je zapotřebí dalšího naředění příslušného objemu koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku buď pomocí 0,9% roztoku chloridu sodného k intravenózní infuzi nebo pomocí 5% roztoku glukózy k intravenózní infuzi.

Požadovaný objem lze odebrat přímo z injekční lahvičky.K získání dávky potřebné pro konkrétního pacienta může být nezbytná více než 1 injekční lahvička. Na základě dávky potřebné pro konkrétního pacienta vyjádřené v mg z příslušného počtu injekčních lahviček za pomoci kalibrovaných stříkaček asepticky odeberte odpovídající objem obsahující 1 mgtopotekanu na ml. Například dávka 2,7 mg topotekanu by vyžadovala 2,7 ml koncentrátu topotekanu pro přípravu infuzního roztoku.Požadovaný objem injikujte do 100ml infuzního vaku nebo láhve obsahující buď 5% roztok glukózy nebo 0,9% roztok chloridu sodného. Pokud je potřebná dávka větší než 5 mg topotekanu, použijte větší objem infuzního vehikula tak, aby nebyla překročena koncentrace 0,05 mg/ml topotekanu.Houpavým pohybem ručně promíchejte obsah infuzního vaku nebo láhve.

Obecné pokyny Je nutno přijmout obvyklé postupy zacházení s cytostatickými léky a jejich likvidace, zejména: - personál je nutno ohledně ředění léčivého přípravku vyškolit- těhotné ženy nesmí s tímto léčivým přípravkem pracovat - personál zacházející s tímto léčivým přípravkem musí používat ochranný oděv, včetně masky, brýlí a rukavic - všechny pomůcky použité při aplikaci nebo čištění, včetně rukavic, musí být uloženy do odpadních vaků určených pro vysoce rizikový odpad likvidovaný spálením při vysoké teplotě. Tekuté zbytky je možno vylít po naředění větším množstvím vody - pokud se topotekan dostane na kůži nebo do oka, je nutné okamžité a důkladné opláchnutí postiženého místa velkým množstvím vody.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Tento léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití.

13

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KGMondseestrasse 11A-4866 UnterachRakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 44/648/10-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 18.8.2010

10. DATUM REVIZE TEXTU18.8.2010

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU X VNITŘNÍM OBALUKRABIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Topotecan EBEWE 1 mg/ml koncentrát pro přípravu infúzního roztoku

Topotecanum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

1 ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku obsahuje 1mg topotecanum (jako topotecanum hydrochloridum).Jedna 1ml injekční lahvička obsahuje topotecanum 1 mg (jako topotecanum hydrochloridum).Jedna 3ml injekční lahvička obsahuje topotecanum 3 mg (jako topotecanum hydrochloridum).Jedna 4ml injekční lahvička obsahuje topotecanum 4 mg (jako topotecanum hydrochloridum).

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Kyselina vinná, kyselina chlorovodíková 35% , voda pro injekci.

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

1x1 ml, 5x1 ml, 10x1 ml

1x3 ml, 5x3 ml, 10x3 ml

1x4 ml, 5x4 ml, 10x4 ml

5.

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Intravenózní podáníPřed použitím si přečtěte příbalovou informaci.Před použitím je nutné naředit.Pro jednorázové použití. Zlikvidujte všechen nepoužitý obsah.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí!

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytotoxický.

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:Pro podmínky uchovávání zředěného roztoku viz příbalová informace.

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce (při teplotě 2°C-8°C). Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chraňte před mrazem..

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Všechen nepoužitý přípravek musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.Nepoužitelné léčivo vřaťte do lékarny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

EBEWE Pharma Ges.m.b.H.Nfg.KGA-4866 UnterachRakousko

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/648/10-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVU PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALUINJEKČNÍ LAHVIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A ZPŮSOB PODÁNÍ

Topotecan Ebewe 1 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztokuTopotecanumIntravenózní podání

2.

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.Před použitím je nutné naředit.

3.

POUŽITELNOST

EXP.:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

1 mg / 1 ml3 mg / 3 ml4 mg / 4 ml

6.

JINÉ

Cytotoxický.