1

Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls243049/2009

PŘÍBALOVÁ INFORMACE- INFORMACE PRO UŽIVATELE

Topotecan Cipla 1 mg, lyofilizát pro přípravu infuzního roztoku

topotecanum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, zdravotní sestry nebo lékárníka.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:1.

Co je přípravek Topotecan Cipla a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Topotecan Cipla používat

3.

Jak se přípravek Topotecan Cipla používá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak se přípravek Topotecan Cipla uchovává

6.

Další informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK TOPOTECAN CIPLA A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Přípravek Topotecan Cipla pomáhá zabíjet nádorové buňky.

Přípravek Topotecan Cipla se používá k léčbě:-

nádorů vaječníků a malobuněčného plicního nádoru, který se znovu objevil po cytostatickéléčbě

-

pokročilého nádoru děložního hrdla v případech, kdy není možná operační léčba nebo léčbaozařováním. K léčbě nádoru děložního hrdla se Topotecan Cipla podává v kombinaci s dalšímléčivem nazývaným cisplatina.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK TOPOTECAN CIPLA POUŽÍVAT

Nepoužívejte přípravek Topotecan Cipla-

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na topotekan nebo na kteroukoliv další složku přípravku Topotecan Cipla (uvedenou v kapitole 6 pod „Co přípravek Topotecan Ciplaobsahuje);

-

jestliže v současné době kojíte. Před zahájením léčby přípravkem Topotecan Cipla byste mělapřestat kojit;

-

jestliže máte málo krvinek.

Pokud se Vás týká cokoli z výše uvedeného, oznamte to svému lékaři nebo zdravotní sestře.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Topotecan Cipla je zapotřebíSdělte svému lékaři:-

jestliže máte potíže s ledvinami.Tyto případy mohou vyžadovat úpravu dávkování přípravkuTopotecan Cipla. Použití přípravku Topotecan Cipla se nedoporučuje pacientům se závažnýmpoškozením ledvin.

-

jestliže máte potíže s játry. Je možné, že bude potřeba Vaši dávku přípravku Topotecan Ciplaupravit. Přípravek Topotecan Cipla se nedoporučuje pacientům, kteří mají závažné postižení jater.

2

-

jestliže máte současně problémy s plícemi nebo jste byl/a již dříve ozařován/na nebo jste dostával/a přípravky s účinkem na plíce (viz také kapitola 4 „ Možné nežádoucí účinky“)

-

jestliže trpíte neobvyklými podlitinami nebo krvácením (viz také kapitola 4 „ Možné nežádoucí účinky“)

-

jestliže se cítíte velmi nemocně

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyInformujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a v nedávné době, a to i o těch, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Fertilita, těhotenství a kojeníTěhotné ženy smí užívat přípravek Topotecan Cipla pouze v případě, že je to naprosto nezbytné.Pokud je pacientka těhotná, nebo se domnívá, že by mohla být těhotná, musí se okamžitě obrátit na svého ošetřujícího lékaře.

Ženy, které mohou otěhotnět, mají po dobu léčby užívat účinnou antikoncepci, aby zabránilytěhotenství.

Pacienti plánující otcovství, se mají poradit o plánovaném rodičovství a léčbě se svým lékařem.

V průběhu léčby přípravkem Topotecan Cipla se nesmí kojit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůPři užívání přípravku Topotecan Cipla se u Vás může objevit únava nebo slabost. Pokud máte takovou zkušenost, neřiďte dopravní prostředek a neobsluhujte stroje.

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK TOPOTECAN CIPLA POUŽÍVÁ

Vaše dávka přípravku Topotecan Cipla závisí na:

-

onemocnění, které se má léčit

-

tělesném povrchu Vašeho těla, který Vám vypočítá váš lékař (m2)

-

výsledcích krevních testů provedených před započetím léčby a v jejím průběhu

-

na tom, jak budete léčbu snášet

Nádor vaječníků a malobuněčný nádor plicObvyklá dávka je 1,5 mg/ m

2 povrchu těla jednou denně po dobu 5 dnů. Tento léčebný cyklus se bude

obvykle opakovat každé 3 týdny.

Nádor děložního hrdlaObvyklá dávka je 0,75 mg/ m

2 povrchu těla jednou denně po dobu 3 dnů. Tento léčebný cyklus se

bude opakovat každé 3 týdny.

U nádoru děložního hrdla se přípravek Topotecan Cipla podává v kombinaci s dalším léčivemobsahujícím cisplatinu. Podrobnější informace o cisplatině naleznete v příslušné příbalové informaci.

DětiZkušenost s podáváním tohoto přípravku dětem je omezená, proto není léčba doporučována.

Jak se přípravek Topotecan Cipla podává

Jak se přípravek Topotecan Cipla připravujePřípravek Topotecan Cipla se dodává jako lyofilizovaný prášek pro přípravu infúzního roztoku. Lékař nebo zdravotní sestra Vám přípravek "Topotecan CIPLA" podají jako čerstvě připravený a naředěný roztok infuze (”kapačku”) do žíly obvykle horní končetiny a infuze bude trvat něco přes 30 min.

3

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Topotecan Cipla nežádoucí účinky, které se alenemusí vyskytnout u každého.

S frekvencí definovanou následujícím způsobem se mohou objevit níže uvedené nežádoucí účinky:-

velmi častá: postihující více než 1 z 10 pacientů

-

častá: postihující více než 1 ze 100, avšak méně než u 1 z 10 pacientů

-

méně častá: postihující více než 1 z 1,000, avšak méně než u 1 ze 100 pacientů

-

vzácná: postihující více než 1 z 10 000, avšak méně než u 1 z 1 000 pacientů

-

velmi vzácná: postihující méně než 1 z 10 000 pacientů

-

není známa: frekvenci nelze z dostupných údajů odhadnout.

Vážné nežádoucí účinkyInformujte okamžitě svého lékaře, jestliže u sebe zjistíte následující závážné nežádoucí účinky, které budou pravděpodobně vyžadovat hospitalizaci a mohou být dokonce život ohrožující.

• Infekce (velmi časté) s příznaky jako jsou:

-

horečka

-

závažné zhoršení celkového zdravotního stavu

-

místní příznaky infekce jako bolest v krku nebo potíže při močení (např. pocit pálení při močení, což může být příznak infekce močových cest)

-

výrazná bolest břicha, horečka a někdy též průjem (vzácně s příměsí krve), ty mohou být příznakem zánětu tlustého střeva (neutropenická kolitida)

Přípravek Topotecan Cipla může snižovat počet bílých krvinek a tím i Vaši odolnost vůči infekcím.Tato skutečnost Vás pak může ohrožovat na životě.

• Plicní zánět (vzácné) s příznaky jako jsou:

-

dušnost

-

kašel

-

horečka

Riziko rozvoje tohoto závažného zdravotního stavu (intersticiální plicní nemoc) je vyšší, pokud již nějakými plicními potížemi trpíte, nebo pokud jste po léčbě ozařováním nebo medikamenty s účinkem na plíce (viz též kapitola 2 „Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Topotecan Cipla používat“). Tento stav může být smrtelný.

Těžké alergické reakce (vzácné)

-

Těžké alergické (anafylaktické) reakce způsobující otok rtů, tváře nebo krku a vedou k potížím s dýcháním, kožním vyrážkám nebo kopřivce, až k anafylaktickému šoku (prudké snížení krevního tlaku, bledost, neklid, slabý puls, snížené vědomí).

-

Náhlý otok kůže a sliznic (např. hrdla nebo jazyku) způsobené zadržováním vody v těle(angioedém)

Mezi další nežádoucí účinky přípravku Topotecan Cipla patří:

Velmi časté nežádoucí účinky

-

Pocit celkové slabosti a únavy, což může být příznakem snížení počtu červených krvinek(chudokrevnost).V některých případech může být nezbytné podání krevní transfúze;

-

Neobvyklá tvorba modřin nebo krvácení, způsobené snížením počtu krevních destiček (trombocytů).Může jít o závažné krvácení poměrně malých poranění, jako je třeba malé říznutí. O možnosti jak minimalizovat nebezpečí takového krvácení, se porad´te se svým lékařem;

4

-

Abnormální pokles počtu bílých krvinek (neutropenie), která může být doprovázena horečkou a příznaky infekce (febrilní neutropenie);

-

Úbytek tělesné hmotnosti a snížení chuti k jídlu (nechutenství), únava, slabost;

-

Nevolnost (pocit na zvracení), zvracení, průjem, žaludeční bolesti, zácpa;

-

Zánět nebo vředy v ústech, hrdle, na jazyku a dásních (mukositida);

-

Horečka;

-

Infekce;

-

Vypadávání vlasů.

Časté nežádoucí účinky•

-

Alergické reakce nebo reakce přecitlivělosti (včetně vyrážky)

-

Zežloutnutí kůže (žloutenka) způsobená nenormální funkcí jater

-

Snížení počtu všech krvinek (pancytopenie)

-

Svědění (pruritus)

-

Těžká infekce (sepse), která může být smrtelná

-

Pocit nemoci (malátnost).

Vzácné nežádoucí účinky•

-

Svědivá vyrážka (nebo kopřivka)

Velmi vzácné nežádoucí účinky

-

Výtok krve do tkání (extravazace)

V případě, že Vás tyto příznaky obtěžují, oznamte to svému lékaři.

Pokud jste léčena pro nádor děložního hrdla, mohou se u Vás objevit nežádoucí účinky vyvolanédalším léčivem (cisplatina), které budete dostávat zároveň s přípravkem Topotecan Cipla.

Jestliže dojde k zhoršení nežádoucích účinků nebo si všimnete nežádoucího účinku, který není uvedenv této příbalové informaci, řekněte to svému lékaři nebo zdravotní sestře.

5.

JAK PŘÍPRAVEK TOPOTECAN CIPLA UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Přípravek Topotecan Cipla nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce alahvičce. Den použitelnosti odpovídá poslednímu dni v příslušném měsíci.

Po připravení roztoku k infuzi jej lze uchovávat po dobu 24 hodin při pokojové teplotě.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svéholékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránitživotní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Topotecan Cipla obsahuje

-

Léčivou látkou je topotecani hydrochloridum.

Jedna lahvička obsahuje 1 mg topotecanum (ve formě topotecani hydrochloridum).

-

Pomocnými látkami jsou: mannitol, kyselina vinná (E334), roztok kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l (E507), roztok hydroxidu sodného 1 mol/l (E524)

5

Jak přípravek Topotecan Cipla vypadá a co obsahuje toto baleníPřípravek Topotecan Cipla je světle žlutý prášek v lahvičce

ze skla typu I s brombutylovou

pryžovou zátkou a hliníkovým flip-off uzávěrem. Jedna lahvička obsahuje 1 mg

lyofilizovaného prášku pro přípravu infuzního roztoku.

Přípravek Topotecan - Cipla je dostupný v krabičce obsahující 1 lahvičku nebo 5 lahviček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci:

Cipla (UK) Ltd.Old Post HouseHeath RoadKT 13 8TS Weybridge, SurreyVelká Británie

VýrobceS&D Pharma CZ, spol.s.r.o., Písnická 22/546,142 00 Praha 4,

Česká republika

S.C. Imedica S.A., Sos Bucuresti Ploiesti 141 D, Sector 1, Bukurešť 013686, Rumunsko MC Pharma Ltd, 35 Zemliane Str. 1618, Sofia, Bulharsko

Datum poslední revize textu 14.9.2011.

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:

Rakousko

Topotecan Cipla 1 mg Lyophilisat zur Herstellung einer Infusionslösung

Bulharsko:

топотекан Cipla 1 mg Лиофилизат за инфузионен разтвор

Česká republika: Topotecan Cipla 1 mg, lyofilizát pro přípravu infuzního roztoku Maďarsko:

Topotekán Cipla 1 mg/ml Liofilizátum oldatos infúzióhoz

Polsko:

Topotecan Cipla

Rumunsko:

Topotecan Cipla 1 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Slovensko:

Topotekán Cipla 1 mg lyofilizát na infúzny roztok

Následující informace jsou určeny pouze pro lékaře nebo zdravotnický personál. Návod jak naředit, uchovávat a likvidovat přípravek Topotecan Cipla

Obecné pokynyPři zacházení s léky proti rakovině a odstraňování jejich zbytků se musí dodržovat následující zásady:-

Naředění léčivého přípravku smí provádět pouze školený personál.

-

Těhotné ženy nesmí s tímto léčivým přípravkem pracovat.

-

Při ředění přípravku je nutné používat ochranný oděv, včetně masky, ochranných brýlí a rukavic.

-

Všechny pomůcky použité při aplikaci přípravku nebo čištění, včetně rukavic, musí být uloženy do odpadních vaků určených pro vysoce rizikový odpad likvidovaný spálením při vysoké teplotě.

-

Tekuté zbytky je možno vylít po naředění větším množstvím vody.

-

Pokud se Topotekan dostane náhodně na kůži nebo do oka, je nutné postižené místo okamžitě opláchnout velkým množstvím vody.

Návod k naředění

6

Přípravek Topotecan Cipla 1 mg je třeba ředit přidáním 1 ml vody na injekci. Naředěný roztok je světle žluté barvy a obsahuje 1 mg/ml topotekanu. Další ředění připraveného roztoku na požadovaný objem se provádí buď injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) nebo glukózy 50 mg/ml (5 %) tak, aby se dosáhlo konečné koncentrace topotekanu mezi 25 a 50 μg/ml v roztoku pro infuzi.

Uchovávání připraveného roztokuChemická a fyzikální stabilita přípravku po naředění byla prokázána pro dobu 24 hodin při skladování mezi 2-8°C nebo při 15-25°C. Z mikrobiologického hlediska by se měl přípravek použít okamžitě. Pokud tomu tak není, za podmínky a dobu použitelnosti po otevření lahvičky a po naředění je odpovědný uživatel a normálně by doba použitelnosti neměla překročit 12 hodin při teplotě do 25 °C nebo 24 hodin při 2 – 8 °C, pokud se naředění neodehrává za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Přípravek se nesmí použít, pokud zjistíte, že obsahuje viditelné částice, nebo pokud není roztok čirý.

LikvidaceVeškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními předpisy a nařízeními.

1

Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls243049/2009

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Topotecan Cipla 1 mg, lyofilizát pro přípravu infuzního roztoku

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje topotecanum 1 mg (ve formě topotecani hydrochloridum).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Lyofilizát pro přípravu infuzního roztoku.

Světle žlutý až nazelenalý lyofilizovaný prášek.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Topotekan v monoterapii je indikován k léčbě:



pacientek s metastazujícím karcinomem vaječníků v případě selhání léků první linie nebo následné terapie.



pacientů s recidivou malobuněčného plicního karcinomu (SCLC), u kterých není opakovanáléčba terapií první linie považována za vhodnou (viz bod 5.1).

Topotekan v kombinaci s cisplatinou je indikován u pacientek s karcinomem děložního hrdlaopakujícím se po radioterapii a u pacientek s onemocněním ve stádiu IVB. U pacientek, které již bylyléčeny cisplatinou, se vyžaduje dostatečně dlouhý interval bez léčby k tomu, aby bylo možnopovažovat podání této kombinace za odůvodněné (viz bod 5.1).

4.2

Dávkování a způsob podání

Způsob podání

Topotekan lze používat pouze na pracovištích specializovaných na podávání cytotoxické chemoterapiea smí být podáván pouze pod dohledem lékaře se zkušenostmi v používání chemoterapie (viz bod 6.6).

Topotekan musí být před aplikací rozpuštěn a dále naředěn (viz bod 6.6).

Dávkování

Při současném podávání s cisplatinou je třeba prostudovat úplnou informaci o použití cisplatiny.

Před podáním prvního cyklu topotekanu musí mít pacienti výchozí počet neutrofilů ≥ 1,5 x 10

9/l, počet

trombocytů musí být ≥ 100 x 10

9/l a hodnoty hemoglobinu ≥ 9 g/dl (po transfuzi, pokud je nutná).

Ovariální karcinom a malobuněčný plicní karcinom

2

Počáteční dávkováníDoporučená dávka topotekanu je 1,5 mg/m

2 tělesného povrchu/den. Podává se denně formou 30 minut

trvající nitrožilní infuze, a to pět po sobě následujících dní, s intervalem tří týdnů mezi začátky jednotlivých cyklů.V léčbě je možné pokračovat, pokud je dobře snášena, až do progrese onemocnění (viz bod 4.8 a 5.1).

Následující dávkováníTopotekan nesmí být znovu aplikován, pokud není počet neutrofilů ≥1 x 10

9/l, počet trombocytů ≥100

x 10

9/l a pokud nejsou hodnoty hemoglobinu ≥ 9g/dl (po transfuzi, pokud je nutná).

V běžné onkologické praxi se ke zvládnutí neutropenie buď podává topotekan současně s dalšímiléčivými přípravky (např. G-CSF), nebo se k udržení počtu neutrofilů snižuje dávka.

Pokud se u pacientů s výskytem těžké neutropenie (počet neutrofilů < 0,5 x 10

9/l) trvající sedm nebo

více dní nebo u těch, kde byla těžká neutropenie spojena s horečkou nebo infekcí, případně u pacientů, u nichž byla terapie pro neutropenii oddálena, snižuje dávka, měla by být snížena o 0,25 mg/m

2/den na

1,25 mg/m

2/den (nebo následně až na 1,0 mg/m2/den, pokud je to nezbytné).

Obdobně je třeba snížit dávky topotekanu, pokud počet trombocytů klesne pod hodnotu 25 x 10

9/l. V

klinických studiích byla aplikace topotekanu přerušena, pokud redukce dávky na 1,0 mg/m

2

nedostačovala a vzhledem k nežádoucím účinkům by bylo nezbytné její další snížení.

Karcinom děložního hrdla

Počáteční dávkováníDoporučená dávka topotekanu je 0,75 mg/m

2/den podávaná 1., 2. a 3. den léčby formou intravenózní

infúze trvající 30 minut. Cisplatina se podává formou intravenózní infúze 1. den léčby v dávce 50 mg/m

2/den následně po podání dávky topotekanu. Toto léčebné schéma se opakuje každých 21 dnů, a

to v šesti cyklech nebo do progrese onemocnění.

Následující dávkováníTopotekan nesmí být znovu aplikován, pokud není počet neutrofilů vyšší nebo roven 1,5 x 10

9/l, počet

trombocytů není vyšší nebo roven 100 x 10

9/l a pokud nejsou hodnoty hemoglobinu vyšší nebo rovny

9 g/dl (po transfúzi, pokud je nutná).

V běžné onkologické praxi se ke zvládnutí neutropenie buď podává topotekan současně s dalšímiléčivými přípravky (např. G-CSF), nebo se k udržení počtu neutrofilů snižuje dávka.

Pokud se u pacientek s výskytem těžké neutropenie (počet neutrofilů méně než 0,5 x 10

9/l) trvající

sedm nebo více dní nebo u těch, kde je těžká neutropenie spojena s horečkou nebo infekcí, případně upacientek, u nichž byla terapie pro neutropenii oddálena, snižuje dávka, měla by být snížena o 20 % na0,60 mg/m

2/den v následujících cyklech (nebo následně až na 0,45 mg/m2/den, pokud je to nezbytné).

Podobně má být dávka snížena, pokud dojde k poklesu počtu trombocytů pod 25 x 10

9/l.

Dávkování při renální insuficienci

Monoterapie (Ovariální karcinom a malobuněčný plicní karcinom)U pacientů s clearance kreatininu <20 ml/min nejsou k dispozici dostatečná data pro stanovení doporučené dávky. Omezená data naznačují, že by se u pacientů se středně závažným renálním poškozením měly dávky snížit. U pacientů trpících ovariálním nebo malobuněčným plicním karcinomem a s clearance kreatininu mezi 20-39 ml/min je doporučené dávkování topotecanu v monoterapii 0,75 mg/m

2/den po dobu pěti po sobě následujících dnů.

Kombinovaná léčba (karcinom děložního hrdla)V klinických studiích s topotekanem, který se k léčbě karcinomu děložního hrdla podával v kombinaci s cisplatinou, byla léčba zahájena pouze u pacientek s hodnotou sérového kreatininu menší nebo

3

rovnou 1,5 mg/dl .Pokud při kombinované léčbě topotekanem/cisplatinou přesáhnou hodnoty sérového kreatininu 1,5 mg/dl je třeba se řídit se doporučeními pro snížení dávky/pokračování v léčbě cisplatinou uvedenými v úplné informaci o použití cisplatiny. K dispozici jsou pouze nedostatečné údaje týkající se pokračování monoterapie topotekanem u pacientek s karcinomem děložního hrdla, pokud je podávání cisplatiny přerušeno.Pediatričtí pacienti Vzhledem k omezeným zkušenostem s podáváním přípravku dětem nemůže být podáno žádnédoporučení pro léčbu u dětských pacientů (viz bod 5.1 a 5.2).

4.3

Kontraindikace

Přípravek Topotecan Cipla je kontraindikován u nemocných,-

kteří mají v anamnéze výskyt těžkých hypersenzitivních reakcí na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku obsaženou v přípravku

-

které kojí (viz bod 4.6 )

-

kteří mají již před zahájením prvního cyklu těžký útlum kostní dřeně vyjádřený výchozímpočtem neutrofilů < 1,5 x 10

9/l a/nebo počtem trombocytů ≤ 100 x 109/l.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hematologická toxicita je závislá na dávce. Během léčby je nutné pravidelně kontrolovat kompletníkrevní obraz včetně počtu trombocytů (viz bod 4.2).

Podobně jako ostatní cytostatika může topotekan způsobit těžkou myelosupresi. U pacientů léčenýchtopotekanem byla hlášena myelosuprese vedoucí k sepsi a úmrtí v důsledku sepse (viz bod 4.8).

Topotekanem vyvolaná neutropenie může způsobit neutropenickou kolitidu. V klinických studiích stopotekanem byly hlášeny případy neutropenické kolitidy s fatálními následky. U pacientů s horečkou,neutropenií a odpovídajícími příznaky abdominální bolesti je třeba uvažovat o možnosti rozvojeneutropenické kolitidy.

Při léčbě topotekanem byly hlášeny případy intersticiální plicní nemoci (IPN), z nichž některé bylyfatální (viz bod 4.8). Rizikové faktory zahrnují intersticiální plicní nemoc v anamnéze, plicní fibrózu,plicní karcinom, ozařování hrudníku a užívání pneumotoxických látek a/nebo užívání faktorůstimulujících kolonie. Pacienti musí být sledováni s ohledem na možný výskyt plicních příznakůsvědčících pro intersticiální plicní chorobu (např. kašel, horečka, dušnost a/nebo hypoxie) a v případěpotvrzení diagnózy intersticiální plicní nemoci musí být léčba topotekanem ukončena.

Léčba topotekanem v monoterapii a topotekanem v kombinaci s cisplatinou je často spojena s klinickyrelevantní trombocytopenií. Tuto skutečnost je třeba při předepisování u topotekanu vzít v úvahu např. v případech, kdy se zvažuje léčba u pacientek se zvýšeným rizikem nádorového krvácení.

U pacientů v celkově špatném stavu (PS >1) lze očekávat nižší terapeutickou odpověď a vyšší výskyt komplikací, jako jsou například horečka, infekce a sepse (viz bod 4.8). Pečlivé posouzení celkového stavu v době podávání léčby je důležité pro ujištění, že nedošlo ke zhoršení celkového stavu pacienta na úroveň 3.

Dosud jsou jen omezené zkušenosti s podáváním topotekanu nemocným se závažným poškozenímfunkce ledvin (clearance kreatininu < 20 ml/min) nebo se závažným poškozením jaterních funkcízpůsobených cirhózou (sérový bilirubin ≥ 10 mg/dl,). U těchto skupin nemocných nelze proto podání topotekanu doporučit.

Malé skupině nemocných s poruchou jaterních funkcí (sérový bilirubin v rozmezí 1,5 mg/dl a 10 mg/dl, tj. 25,7μmol/l až 171μmol/l) byla podávána intravenózní dávka topotekanu 1,5 mg/m

2 po dobu

pěti dní každé tři týdny. Bylo zjištěno snížení clearance topotekanu, nicméně pro stanovenídoporučeného dávkování u této skupiny nemocných dosud není dostačující množství údajů.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

4

Nebyly prováděny žádné in vivo studie u lidí týkající se farmakokinetických interakcí.

Topotekan neinhibuje humánní enzymy P450 (viz bod 5.2 ).V populační studii při intravenózní formě aplikace nebylo prokázáno, že by souběžné podávánígranisetronu, ondansetronu, morfinu nebo kortikosteroidů mělo signifikantní vliv na farmakokinetikucelkového topotekanu (aktivní i neaktivní formy).

Při kombinované léčbě topotekanem a dalšími protinádorovými chemoterapeutiky je pro zlepšenísnášenlivosti nezbytná redukce dávek jednotlivých léčiv. Při kombinaci topotekanu s cytostatikyobsahujícími platinu však dochází k rozdílným interakcím v závislosti na tom, zda je platinové cytostatikum podáno první nebo pátý den podávání topotekanu. Pokud jsou cisplatina nebo karboplatina aplikovány první den podávání topotekanu, musí být pro zlepšení snášenlivosti podány nižší dávky těchto léčiv než v případě jejich aplikace pátý den podávání topotekanu.

Při podávání topotekanu (0,75 mg/m

2/den po dobu pěti po sobě následujících dnů) a cisplatiny (60

mg/m

2/den první den) 13 pacientkám s ovariálním karcinomem bylo 5. den léčby zaznamenáno mírné

zvýšení AUC (12 %, n = 9) a Cmax (23 %, n = 11). Není pravděpodobné, že by toto zvýšení bylo klinicky relevantní.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a ženPodobně jako při léčbě ostatními cytostatiky musí být i při léčbě topotekanem kteréhokoli zesexuálních partnerů používána účinná antikoncepční metoda.

Léčba u žen v reprodukčním věkuV preklinických studiích bylo prokázáno, že topotekan má embryotoxické i fetotoxické účinky (viz bod 5.3). Podobně jako ostatní cytostatika může topotekan způsobit poškození plodu. Vzhledem k této skutečnosti by měly být ženy v reprodukčním věku poučeny o tom, že nemají během léčbytopotekanem otěhotnět.

TěhotenstvíPokud se topotekan užívá během těhotenství nebo pokud dojde k otěhotnění v průběhu léčbytopotekanem, musí být pacientka upozorněna na možná rizika pro plod.

KojeníBěhem kojení je podávání topotekanu kontraindikováno (viz bod 4.3). I když není prokázáno, zdatopotekan přechází do mateřského mléka, musí se kojení na začátku terapie přerušit.

FertilitaVe studiích reprodukční toxicity prováděných na potkanech nebylo pozorováno žádné ovlivnění samčínebo samičí fertility (viz bod 5.3). Podobně jako všechna cytotoxická léčiva je však topotecan genotoxický a ovlivnění fertility, včetně fertility mužů, nemůže být vyloučeno.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při řízenímotorových vozidel a při obsluze strojů by se však měla zachovávat opatrnost, zvláště pokudpřetrvává únava a astenie.

4.8

Nežádoucí účinky

Ve studiích zabývajících se hledáním optimálního dávkování, do kterých bylo zahrnuto 523 pacienteks recidivujícím ovariálním karcinomem a 631 nemocných s recidivujícím malobuněčným plicním

5

karcinomem, byly limitujícím faktorem monoterapie topotekanem projevy hematologické toxicity. Tato toxicita byla předpokládaná a reverzibilní. Nebyly zjištěny žádné známky kumulativní hematologické nebo jiné toxicity.

Profil nežádoucích účinků topotekanu podávaného v kombinaci s cisplatinou v klinických studiích upacientek s karcinomem děložního hrdla byl v souladu s profilem nežádoucích účinků zaznamenanýmpři léčbě topotekanem v monoterapii. Celková hematologická toxicita je nižší u pacientů léčenýchtopotekanem v kombinaci s cisplatinou ve srovnání s topotekanem podávaným v monoterapii, alevyšší než při podávání samotné cisplatiny.

Při podávání topotekanu v kombinaci s cisplatinou byly hlášeny další nežádoucí účinky, tytonežádoucí účinky však byly hlášeny při monoterapii cisplatinou a nebyly přisuzovány topotekanu.Úplný seznam nežádoucích účinků zaznamenaných při užívání cisplatiny je uveden v informaci opoužití cisplatiny.

Integrované údaje o bezpečnosti topotekanu podávaného v monoterapii jsou uvedeny níže.

Nežádoucí účinky seřazené dle systémově-orgánové klasifikace a absolutní frekvence (všechnyhlášené případy) jsou uvedeny níže. Frekvence nežádoucích účinků je definována jako: velmi častá (≥ 1/10), častá (≥ 1/100 až < 1/10), méně častá ( ≥ 1/1000 až < 1/100), vzácná (≥ 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácná (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nemůže být četnost určena).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Infekce a infestaceVelmi časté: infekceČasté: sepse

1

1 Fatální případy způsobené sepsí byly hlášeny u pacientů léčených topotekanem (viz bod 4.4).

Poruchy krve a lymfatického systémuVelmi časté: febrilní neutropenie, neutropenie (viz Gastrointestinální poruchy), trombocytopenie,

anémie, leukopenie.

Časté: pancytopenieNení známo: závažné krvácení (související s trombocytopenií)

Poruchy imunitního systémuČasté:hypersenzitivní reakce včetně vyrážkyVzácné:anafylaktická reakce, angioedém, kopřivka.

Poruchy metabolismu a výživyVelmi časté:anorexie (může být závažná).

Respirační, hrudní a mediastinální poruchyVzácné:intersticiální plicní nemoc (některé případy skončily úmrtím)

Gastrointestinální poruchyVelmi časté: nauzea, zvracení a průjem (tyto nežádoucí účinky mohou být závažné), zácpa,

bolest

břicha

2 a mukositida.

2Neutropenická kolitida, včetně fatální neutropenické kolitidy, byla hlášena jako komplikace neutropenie vyvolané topotecanem(viz bod 4.4).

Poruchy jater a žlučových cest Časté: hyperbilirubinémie.

Poruchy kůže a podkožní tkáněVelmi časté: alopecie

6

Časté: svědění

Celkové poruchy a reakce v míste aplikace Velmi časté: pyrexie, astenie, únava.Časté: malátnost.Velmi vzácné:extravazáty

3.

3Extravazáty byly hlášeny velmi vzácně. Reakce byly mírné a obvykle nevyžadovaly specifickou léčbu.

Incidence výše uvedených nežádoucích účinků je obvykle vyšší u pacientů v celkově špatném stavu(viz bod 4.4).

Četnost hematologických a jiných než hematologických nežádoucích účinků uváděných níže vychází zhlášení nežádoucích účinků považovaných za nežádoucí účinky vznikající v souvislosti popř.možnésouvislosti s léčbou topotekanem.

HematologickéNeutropenie: Během 1. cyklu byla pozorována těžká neutropenie (počet neutrofilů < 0,5 x 10

9/l) u 55

% pacientů (z toho u 20 % stav přetrvával déle než sedm dní) a celkově se vyskytovaly u 77 %nemocných (ve 39 % cyklů). V souvislosti s výskytem těžké neutropenie se objevila horečka a známkyinfekce u 16 % léčených během prvního cyklu a celkově u 23 % pacientů (v 6 % cyklů). Střední dobanástupu těžké neutropenie byla devět dní a střední délka trvání byla sedm dní. Těžká neutropenietrvající déle než sedm dní se objevila celkově v 11 % cyklů. Ve skupině všech pacientů léčených vrámci klinických studií (zahrnující jak pacienty, u nichž se objevila těžká neutropenie, tak pacienty, unichž se těžká neutropenie neobjevila) se u 11 % nemocných (ve 4 % cyklů) vyskytly horečky a u 26 % nemocných (v 9 % cyklů) se vyskytly infekce. U 5 % všech léčených pacientů (v 1 % cyklů) došlo navíc k rozvoji sepse (viz bod 4.4).

Trombocytopenie: Těžká trombocytopenie (počet trombocytů méně než 25 x 10

9/l) se objevila u 25 %

pacientů (v 8 % cyklů), středně těžká trombocytopenie (počet trombocytů 25,0-50,0 x 10

9/l) u 25 %

pacientů (v 15 % cyklů). Střední doba nástupu těžké trombocytopenie byla 15. den a střední délkatrvání byla pět dní. Transfuze trombocytární masy byla podána ve 4 % cyklů. Signifikantní následkyvznikající v souvislosti s trombocytopenií, včetně úmrtí v důsledku nádorového krvácení, byly hlášenyvzácně.

Anémie: Středně těžká až těžká anémie (Hb ≤ 8,0 g/dl) byla pozorována u 37 % léčených (ve 14 %cyklů). Transfuze erytrocytární masy byla aplikována u 52 % pacientů (v 21 % cyklů).

Jiné než hematologickéNejčastěji zaznamenané nežádoucí účinky jiné než hematologické byly gastrointestinální nežádoucíúčinky, jako např. nauzea (52 %), zvracení (32 %), průjem (18 %), obstipace (9 %) a dále mukositida(14 %). Těžké projevy (3. nebo 4.stupně) nauzey se objevovaly u 4%,, zvracení u 3%,, průjmu u 2% amukositidy u 1 %.

Mírná bolest břicha byla popsána u 4 % nemocných.

Únavu uvádělo asi 25 % a astenii 16 % nemocných léčených topotekanem. Výskyt těžké únavy aastenie (3. nebo 4.stupně) byl hlášen u 3% léčených pacientů .

Kompletní nebo významná alopecie byla pozorována u 30 % nemocných a částečná alopecie u 15 %nemocných.

Mezi jiné vážné nežádoucí účinky, které se vyskytovaly u pacientů a které vznikaly v přímé nebomožné souvislosti s léčbou topotekanem, patří anorexie (12 %), celková nevolnost (3 %) ahyperbilirubinémie (1 %).

7

Alergické reakce zahrnující vyrážku, kopřivku, angioedém a anafylaktickou reakci byly hlášenyvzácně. V klinických studiích byla hlášena vyrážka u 4 % nemocných a svědění u 1,5 % nemocných.

4.9

Předávkování

Antidotum použitelné při předávkování topotekanem není známé. Při předávkování lze jako primárníkomplikace očekávat myelosupresi a mukositidu.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika, ATC kód: L01X X17.

Cytostatická aktivita topotekanu spočívá v inhibici enzymu topoizomerázy Ι, který hraje důležitou rolipři procesu replikace tím, že uvolňuje torzní napětí molekuly DNA před pohybující se replikačnívidličkou. Topotekan inhibuje topoizomerázu I stabilizací kovalentního komplexu mezi enzymem aštěpeným vláknem DNA, což je mezistupeň katalytického procesu. Inhibice topoizomerázy Ιtopotekanem vede v buňce k indukci jednovláknových zlomů v DNA asociovaných s proteiny.

Ovariální karcinom s relapsem

Ve srovnávací studii topotekanu a paklitaxelu u pacientek s ovariálním karcinomem léčených v první fázi cytostatiky s platinou (n = 112, resp. n = 114) byla zaznamenána odpověď na léčbu (interval spolehlivosti 95 %) u 20,5 % (13 %, 28 %) pacientek léčených topotekanem oproti 14 % (8 %, 20 %) pacientek léčených paklitaxelem. Střední doba do začátku progrese onemocnění byla 19 týdnů při léčbě topotekanem a 15 týdnů při léčbě paklitaxelem (poměr rizik 0,7 [0,6; 1,0]). Střední doba přežívání byla u topotekanu 62 týdnů, u paklitaxelu 53 týdnů (poměr rizik 0,9 [0,6; 1,3]).

V celém programu zaměřeném na nemocné s ovariálním karcinomem (n = 392, všechny pacientkybyly v předchozím období léčeny cisplatinou nebo cisplatinou a paklitaxelem) byla pozitivníterapeutická odpověď 16 %. Střední doba do nástupu odpovědi na léčbu činila v klinických studiích7,6-11,6 týdnů. U pacientek, u nichž terapie cisplatinou nebyla účinná nebo u nichž došlo během 3měsíců po léčbě cisplatinou k recidivě (n = 186), byla pozitivní terapeutická odpověď 10 %.

Uvedené údaje by se měly hodnotit v souvislosti s celkovým bezpečnostním profilem tohoto léčivého přípravku, a to zvláště ve vztahu k hematologické toxicitě (viz bod 4.8 ).

Retrospektivně byly dodatečně analyzovány údaje 523 pacientek s recidivujícím ovariálnímkarcinomem. Úplná nebo částečná odpověď na léčbu byla zjištěna v 87 případech, z toho u 13 pacientek během pátého a šestého cyklu a u 3 pacientek ještě později. Z pacientek, které byly léčeny více než šesti cykly, 91 % buď dokončilo léčbu podle plánu nebo bylo léčeno až do progrese onemocnění a pouze u 3 % byla léčba ukončena pro nežádoucí účinky.

SCLC s relapsemVe fázi III klinické studie (č. 478) se srovnával perorální topotekan plus nejvhodnější symptomatická léčba (BSC) (n = 71) se samotnou BSC (n = 70) u pacientů s relapsem následujícím po léčbě první linie (střední doba do začátku progrese onemocnění [TTP] od ukončení léčby první linie: 84 dní pro perorální topotekan + BSC, 90 dní pro BSC), u kterých nebyla opakovaná léčba intravenózními cytostatiky považována za vhodnou. Ve skupině užívající perorální topotekan v kombinaci s BSC došlo ke statisticky významnému zlepšení celkového přežití ve srovnání se skupinou užívající samotnou BSC (Log-rank p = 0,0104). Neupravený poměr rizik činil pro skupinu užívající perorální topotekan plus BSC v porovnání se skupinou užívající samotnou BSC 0,64 (95 % I.S.: 0,45; 0,90). Střední doba přežití u pacientů léčených topotekanem + BSC byla 25,9 týdnů (95 % IS 18,3; 31,6) ve srovnání s 13,9 týdny (95 % IS 11,1; 18,6) u pacientů užívajících samotnou BSC (p = 0,0104).

8

Hlášení symptomů samotnými pacienty za použití nezaslepeného hodnocení prokázala pro perorální topotekan v kombinaci s BSC konzistentní trend zlepšování symptomů.

K posouzení účinnosti perorálního topotekanu ve srovnání s intravenózním topotekanem u pacientů, ukterých došlo k recidivě za ≥ 90 dnů po skončení jednoho předchozího chemoterapeutického režimubyly provedeny jedna studie fáze 2 (studie 065) a jedna studie fáze 3 (studie 396) (viz tabulka 1).Hlášení symptomů pacienty při nezaslepeném hodnocení v obou těchto studiích prokázala, že u pacientů s relapsem SCLC reagujícím na léčbu je perorální i intravenózní léčba topotekanem spojena s podobným paliativním účinkem na symptomy.

Tabulka 1. Souhrn údajů týkajících se přežití, četnosti odpovědi a doby do začátku progrese onemocnění u pacientů s SCLC léčených perorálně nebo intravenózně topotekanem

Studie 065

Studie 396

Perorálnítopotekan

Intravenóznítopotekan

Perorálnítopotekan

Intravenóznítopotekan

(N = 52)

(N = 54)

(N = 153)

(N = 151)

Střední doba přežití (týdny)(95 % IS)

32,3

(26,3; 40,9)

25,1

(21,1; 33,0)

33,0

(29,1; 42,4)

35,0

(31,0; 37,1)

Poměr rizik (95% IS)

0,88 (0,59; 1,31)

0,88 (0,7; 1,11)

Četnost odpovědi (%) (95 % IS)

23,1

(11,6; 34,5)

14,8

(5,3; 24,3)

18,3

(12,2; 24,4)

21,9

(15.3, 28.5)

Rozdíl v četnosti odpovědi (95 % IS)

8,3 (-6,6; 23,1)

-3,6 (-12,6; 5,5)

Střední doba do začátkuprogrese (týdny) (95 % IS)

14,9

(8,3; 21,3)

13,1

(11,6; 18,3)

11,9

(9,7; 14,1)

14,6

(13,3; 18,9)

Poměr rizik (95% IS)

0,90 (0,60; 1,35)

1,21 (0,96; 1,53)

N = celkový počet léčených pacientů.IS = interval spolehlivosti.

Ve fázi III další randomizované klinické studie srovnávající i.v. topotekan s cyklofosfamidem,adriamycinem (doxorubicinem) a vinkristinem (CAV) u pacientů s recidivujícím SCLC odpovídajícím na léčbu činila celková odpověď na léčbu 24,3 % u skupiny užívající topotekan ve srovnání s 18,3 % uskupiny dostávající CAV. Střední doba do začátku progrese onemocnění byla u obou skupin podobná(13,3 týdne, respektive 12,3 týdne). Střední doba přežití byla 25,0 týdnů u skupiny dostávajícítopotekan a 24,7 týdnů u skupiny dostávající CAV. Poměr rizika pro přežití po podání i.v. topotekanuvzhledem k podání CAV byl 1,04 (95 % CI 0,78-1,40).

Míra reakce na léčbu topotekanem v kombinovaném programu léčby malobuněčného plicníhokarcinomu (n=480) u pacientů s recidivou onemocnění odpovídajícího na terapii první linie byla 20,2 %. Střední doba přežití byla 30,3 týdnů (95 % CI: 27,6; 33,4).

V populaci pacientů s refrakterním SCLC (neodpovídajícím na léčbu první linie) činila míra odpovědina léčbu topotekanem 4,0 %.

Karcinom děložního hrdla

Ve fázi III randomizované, srovnávací studie prováděné skupinou pro gynekologickou onkologii(GOG 0179) byla ověřována kombinace topotekan plus cisplatina (n = 147) se samotnou cisplatinou (n = 146) v léčbě histologicky potvrzeného perzistentního, rekurentního karcinomu děložního hrdla nebokarcinomu děložního hrdla stádia IVB v případech, kdy kurativní chirurgická léčba a/neboradioterapie nebyly považovány za vhodné. Ve srovnání s léčbou samotnou cisplatinou, po úpravě pro dílčí analýzu (Log-rank p = 0,033), byla kombinace topotekanu s cisplatinou při ovlivnění celkového přežití statisticky signifikančně účinnější.

9

Tabulka2: Výsledky studie GOG-0179

ITT populace

Cisplatina

50 mg/m

2 d. 1

q2l d.

Cisplatina

50 mg/m

2 d. 1 +

Topotekan

0,75 mg/m

2 dx3

q21

Přežití (měsíce)

(n = 146)

(n = 147)

Medián (95 % I.S.)

6,5 (5,8; 8,8)

9,4 (7,9; 11,9)

Poměr rizik (95 % I.S.)

0,76 (0,59-0,98)

Log rank p-hodnota

0,033

Pacientky bez předchozího podání chemoradioterapie s cisplatinou

Cisplatina

Topotekan/Cisplatina

Přežití (měsíce)

(n = 46)

(n = 44)

Medián (95 % I.S.)

8,8 (6,4; 11,5)

15,7 (11,9; 17,7)

Poměr rizik (95 % I.S.)

0,51 (0,31; 0,82)

Pacientky s předchozím podáním chemoradioterapie s cisplatinou

Cisplatina

Topotekan/Cisplatina

Přežití (měsíce)

(n = 72)

(n = 69)

Medián (95 % I.S.)

5,9 (4,7; 8,8)

7,9 (5,5; 10,9)

Poměr rizik (95 % I.S.)

0,85 (0,59; 1,21)

U pacientek (n = 39), u kterých došlo k recidivě onemocnění během 180 dnů po chemoradioterapii scisplatinou, byl medián přežití ve větvi užívající topotekan a cisplatinu 4,6 měsíce (95 % I.S.: 2,6; 6,1)oproti 4,5 měsíce (95 % I.S.: 2,9; 9,6) ve větvi užívající samotnou cisplatinu s poměrem rizik 1,15(0,59; 2,23). U pacientek (n = 102), u kterých došlo k recidivě onemocnění po 180 dnech, byl mediánpřežití ve větvi s topotekanem a cisplatinou 9,9 měsíce (95 % I.S.: 7; 12,6) oproti 6,3 měsíce (95 %I.S.: 4,9; 9,5) ve větvi s cisplatinou s poměrem rizik 0,75 (0,49; 1,16).

Pediatričtí pacienti

Topotekan byl také hodnocen v pediatrické populaci; k dispozici jsou však pouze omezené údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti.

V otevřené studii zahrnující děti (n = 108, věkové rozmezí: od kojeneckého věku do 16 let) srekurentními nebo progresivními solidními nádory byl topotekan podáván v počáteční dávce 2,0 mg/m

2 ve formě 30-minutové infúze po dobu 5 dnů opakovaně každé 3 týdny až po dobu jednoho roku

v závislosti na odpovědi na léčbu. Typy nádorů zahrnovaly Ewingův sarkom/primitivníneuroektodermální nádor, neuroblastom, osteoblastom a rabdomyosarkom. Protinádorová aktivita bylaprokázána zejména u pacientů s neuroblastomem. Toxicita topotekanu u dětských pacientů srekurentními a refrakterními solidními nádory byla podobná toxicitě zaznamenané již dříve udospělých pacientů. V této studii dostalo 46 pacientů (43 %) G-CSF ve více než 192 (42,1 %) cyklech;65 pacientům (60 %) byla podána transfúze erytrocytů ve více než 139 cyklech (30,5%) a 50pacientů (46 %) dostalo transfúzi trombocytů ve více než 159 cyklech (34,9 %). Na základě faktorulimitujícího dávku, kterým byla myelosuprese, byla ve farmakokinetické studii u dětských pacientů s

10

refrakterními solidními nádory (viz bod 5.2) stanovena maximální tolerovaná dávka (MTD) ve výši2,0 mg/m

2/den při podávání G-CSF a 1,4 mg/m2/den bez podávání G-CSF (viz bod 5.2).

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenózním podávání topotekanu v denních dávkách 0,5 až 1,5 mg/m

2 ve formě 30ti minutové

infuze po dobu 5 dnů byla jeho plazmatická clearance vysoká (62 l/hodinu; SD 22) a odpovídalapřibližně 2/3 jaterního krevního průtoku. Topotekan má též velký distribuční objem (okolo 132 l; SD57) a relativně krátký biologický poločas, asi 2 až 3 hodiny. Srovnání farmakokinetických parametrůnenaznačuje žádné změny farmakokinetiky během opakované aplikace po dobu 5 dnů. Plocha podkřivkou rostla proporcionálně se zvyšující se dávkou léku. Při opakovaném denním podávánínedochází k žádnému nebo pouze mírnému hromadění topotekanu a neexistuje žádný důkaz o změněfarmakokinetiky po podání opakovaných dávek. V preklinických studiích bylo prokázáno, že vazba naplazmatické bílkoviny je nízká (35 %) a distribuce mezi krevními elementy a plazmou je homogenní.Eliminace topotekanu z lidského organismu byla hodnocena jen částečně. Topotekan je metabolizovánz převážné části hydrolýzou laktonového kruhu za vzniku karboxylátu s otevřeným kruhem.

Metabolismus představuje < 10 % eliminace topotekanu. N-desmetylovaný metabolit, u kterého byla vtestu na buňkách prokázána aktivita podobná jako u mateřské látky nebo menší, byl nalezen v moči,plazmě a stolici. Průměrný poměr AUC metabolitu a mateřské látky byl méně než 10 % pro celkovýtopotekan i lakton topotekanu. Metabolit vznikající po O-glukuronidaci topotekanu a desmethylovanýtopotekan byly nalezeny v moči.

Celkové vyloučení léčivu příbuzných látek po pěti dnech léčby topotekanem činilo 71-76 % podanéi.v. dávky. Přibližně 51 % odcházelo ve formě celkového topotekanu a 3 % ve formě N-desmethyltopotekanu močí. Vylučování celkového topotekanu stolicí činilo 18 % , zatímco vylučování N-desmethylovaného metabolitu stolicí bylo 1,7 %. Celkově N-desmethylovaný metabolit tvořil v průměru méně než 7 % (rozmezí 4-9 %) z celkového množství léčivu příbuzných látek v moči a stolici. Množství topotekan-O-glukuronidu a N-desmethylovaného topotekan-O-glukuronidu v močibylo méně než 2,0 %.

Údaje z in vitro studií používajících lidské jaterní mikrozomy naznačují tvorbu malého množství N-desmethylovaného topotekanu. In vitro topotekan neinhiboval humánní P450 enzymy CYP1A2,CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A nebo CYP4A ani humánní cytosolovéenzymy dihydropyrimidinoxidázu a xanthinoxidázu.

Při kombinované léčbě s cisplatinou (cisplatina podaná 1.den, topotekan podán 1. až 5. den) došlo kesnížení clearance topotekanu v 5. dnu ve srovnání s 1. dnem (19,1 l/h/m

2 oproti 21,3 l/h/m2 ) [n = 9]

(viz bod 4.5).

Plazmatická clearance u nemocných s jaterním poškozením (sérový bilirubin v rozmezí od 1,5 mg/dldo 10 mg/dl, tj. 25,7μmol/l až 171μmol/l ) byla snížena asi na 67 % ve srovnání s kontrolní skupinou.Biologický poločas topotekanu byl prodloužen asi o 30 %, nebyl však prokázán rozdíl v jehodistribučním objemu. Plazmatická clearance celkového topotekanu (aktivní i neaktivní formy) se upacientů s jaterním poškozením snížila ve srovnání s kontrolní skupinou jen o 10%.

Plazmatická clearance u nemocných s poškozením ledvin (clearance kreatininu 41-60 ml/min) bylasnížena asi na 67 % ve srovnání s kontrolním souborem. Distribuční objem byl lehce snížen abiologický poločas zvýšen pouze o 14 %. U nemocných se středně závažnou poruchou renálníchfunkcí byla plazmatická clearance topotekanu snížena na 34 % hodnoty kontrolní skupiny. Průměrnýbiologický poločas vzrostl z 1,9 hodin na 4,9 hodin.

V populační studii neměly faktory jako věk, tělesná hmotnost a ascites žádný významný vliv naclearance celkového topotekanu (účinné i neúčinné formy).

Pediatričtí pacienti

11

Farmakokinetika topotekanu podávaného ve formě 30-minutové infúze po dobu 5 dnů se hodnotila ve dvou studiích. V první studii se ověřovalo dávkové rozmezí od 1,4 mg/m

2 do 2,4 mg/m2 u dětí (ve

věku od 2 do 12 let, n = 18), dospívajících (ve věku od 12 do 16 let, n = 9) a mladých pacientů (ve věku 16 až 21 let, n = 9) s refrakterními solidními nádory. Ve druhé studii se ověřovalo dávkové rozmezí od 2,0 mg/m

2 do 5,2 mg/m2 u dětí (n = 8), dospívajících (n = 3) a mladých pacientů (n = 3) s

leukémií. V těchto studiích sice nebyly zaznamenány zjevné rozdíly ve

farmakokinetice topotekanu mezi dětmi, dospívajícími a mladými dospělými pacienty se solidníminádory nebo s leukémií, vzhledem k omezeným údajům však není možno vyvodit z těchto studiíkonečné závěry.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Vzhledem k mechanismu svého účinku působí topotekan genotoxicky in vitro na savčí buňky (buňkymyšího lymfomu a lidské lymfocyty a) a in vivo na buňky kostní dřeně myší. Topotekan způsobuje upotkanů a u králíků embryo-fetální letalitu.

Ve studiích reprodukční toxicity topotekanu provedených na potkanech nebylo zaznamenáno žádnéovlivnění samčí ani samičí fertility; u samic však byla pozorována častější ovulace a mírně zvýšenépreimplantační ztráty.

Kancerogenní účinek topotekanu se neověřoval.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Mannitol Kyselina vinná (E334)Roztok kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l , (E507)Roztok hydroxidu sodného 1 mol/l (E524)

6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3

Doba použitelnosti

Lahvičky před prvním otevřením3 roky.

Naředěný roztokChemická a fyzikální stabilita přípravku po naředění byla prokázána pro dobu 24 hodin při skladování mezi 2-8°C nebo při 15-25°C. Z mikrobiologického hlediska by se měl přípravek použít okamžitě. Pokud tomu tak není, za podmínky a dobu použitelnosti po otevření lahvičky a po naředění je odpovědný uživatel a normálně by doba použitelnosti neměla překročit 12 hodin při teplotě do 25 °C nebo 24 hodin při 2 – 8 °C, pokud se naředění neodehrává za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání naředěného přípravku, viz bod 6.3.

6.5

Druh obalu a velikost balení

12

Bezbarvá 5 ml lahvička ze skla typu I s brombutylovou pryžovou zátkou a hliníkovým flip-off uzávěrem. Přípravek Topotecan Cipla je dostupný v krabičce obsahující 1 lahvičku nebo 5 lahviček.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a další zacházení s ním

Obecné pokynyPři zacházení s cytostatickými léky a odstraňování jejich zbytků se musí dodržovat následující zásady:-

Rekonstituci či rozředění léčivého přípravku smí provádět pouze školený personál.

-

Těhotné ženy nesmí s tímto léčivým přípravkem pracovat.

-

Při rekonstituci či ředění tohoto léčivého přípravku je nutné používat ochranný oděv, včetně masky, brýlí a rukavic.

-

Všechny pomůcky použité při aplikaci nebo čištění, včetně rukavic, musí být uloženy doodpadních vaků určených pro vysoce rizikový odpad likvidovaný spálením při vysoké teplotě.Tekuté zbytky je možno vylít po naředění větším množstvím vody.

-

Pokud se topotekan dostane na kůži nebo do oka, je nutné okamžité a důkladné opláchnutípostiženého místa velkým množstvím vody.

Návod k naředěníPřípravek Topotecan Cipla 1 mg je třeba rekonstituovat přidáním 1 ml vody na injekci. Rekonstituovaný roztok je světle žluté barvy a obsahuje 1 mg/ml topotekanu. Další ředění na požadovaný objem rekonstituovaný roztok se provádí buď pomocí injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) nebo glukózy 50 mg/ml (5 %) tak, aby se dosáhlo konečné koncentrace topotekanu mezi 25 a 50 μg/ml v roztoku pro infuzi.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními předpisy a nařízeními.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Cipla (UK) Ltd.Old Post HouseHeath RoadKT 138 TS Weybridge, SurreyVelká Británie

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/559/11-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

14.9.2011

10.

DATUM REVIZE TEXTU

14.9.2011

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA, 1 mg 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Topotecan Cipla 1 mg lyofilizát pro přípravu infuzniho roztoku topotecanum 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK 1 ml rekonstituovaného lyofilizátu pro přípravu infuzního roztoku obsahuje 1 mg topotecanum (ve formě topotecani hydrochloridum) Jedna lahvička obsahuje topotecanum 1 mg (ve formě topotecani hydrochloridum). 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK Manitol, kyselina vinná (E334), roztok kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l (E507) roztok hydroxidu sodného 1 mol/l(E524) 4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ Lyofilizát pro přípravu infuzniho roztoku 1 lahvička po 1 mg 5 lahviček po 1 mg 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Intravenózní podání po rekonstituci a naředění. 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO D0SAH A DOHLED DĚTÍ Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ CYTOTOXICKÁ LÁTKA , zvláštní pokyny pro použití (viz příbalová informace) 8. POUŽITELNOST EXP: Doba použití naředěného přípravku - čtěte příbalovou informaci 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ Uchovávejte injekční lahvičku v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ Nepoužitelné léčivo nebo jeho zbytky musí být zlikvidovány v souladu s místními předpisy. 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Cipla (UK) Ltd. The Old Post House, Heath Road, KT13 8TS Weybridge/Surrey Velká Británie 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 44/559/11-C 13. ČÍSLO ŠARŽE č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Nevyžaduje se - odůvodnění přijato

MINIMUM ÚDAJŮ UVÁDĚNÝCH NA VNITŘNÍM OBALU Štítek na lahvičku 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Topotecan Cipla 1 mg lyofilizát pro přípravu infuzního roztoku topotecanum intravenózní podání 2. ZPŮSOB PODÁNÍ Před použitím rozpustit a naředit.. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 3. POUŽITELNOST Exp.: 4. ČÍSLO ŠARŽE č.š.: 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK 1 mg 6. JINÉ Cytostatická látka