Příloha č. 1 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls6201/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Topotecan Accord 1 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

Topotecanum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než Vám bude tento přípravek podán.



Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.



Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře.



Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.



Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři.

V příbalové informaci naleznete:

1.Co je přípravek Topotecan Accord a k čemu se používá2.Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Topotecan Accord podán3.Jak se přípravek Topotecan Accord používá4.Možné nežádoucí účinky5.Jak přípravek Topotecan Accord uchovávat6.Další informace

1. CO JE PŘÍPRAVEK TOPOTECAN ACCORD A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Co je přípravek Topotecan AccordTopotecan Accord pomáhá ničit nádorové buňky. Lék Vám bude podán v nemocnici do žíly pomocí infuze ("kapačky") lékařem nebo zdravotní sestrou.

K čemu se přípravek Topotecan Accord používá:Topotecan Accord se používá k léčbě:



nádorů vaječníků a malobuněčného plicního nádoru, který se znovu objevil po cytostatické léčbě (chemoterapii).



pokročilého nádoru děložního hrdla v případech, kdy není možná operační léčba nebo léčba ozařováním (radioterapie). K léčbě nádoru děložního hrdla se přípravek Topotecan Accord podává v kombinaci s dalším lékem nazývaným cisplatina.

Lékař rozhodne spolu s Vámi, zda je pro Vás léčba přípravkem Topotecan Accord vhodnější než pokračování v původní cytostatické léčbě.

2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ VÁM BUDE PŘÍPRAVEK TOPOTECAN ACCORD PODÁN

Nepoužívejte přípravek Topotecan Accord:



jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na topotekan nebo na kteroukoliv další složku přípravku Topotecan Accord;



jestliže kojíte;



jestliže máte málo krvinek. O tom Vás bude informovat lékař na základě výsledků posledních krevních testů.

Pokud se Vás týká cokoli z výše uvedeného, oznamte to svému lékaři.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Topotecan Accord je zapotřebíPředtím, než Vám bude tento přípravek podán, musí být lékař informován, jestliže:



trpíte poruchou funkce ledvin nebo jater. Tyto případy mohou vyžadovat úpravu dávkování přípravku Topotecan Accord.



jste těhotná nebo plánujete těhotenství.



plánujete stát se otcem dítěte.

Topotecan Accord může poškodit dítě počaté před léčbou, během ní nebo brzy po jejím ukončení. Musíte používat účinnou antikoncepční metodu. Poraďte se se svým lékařem.

Topotecan Accord může poškodit Vaše plíce. Riziko poškození plic vzrůstá, pokud jste měl/a plicní onemocnění, rakovinu plic, prodělal/a jste léčbu plic ozařováním nebo pokud jste užíval/a léky, které mohou způsobit onemocnění plic nebo pokud máte tzv. kuřácké plíce.

Váš ošetřující lékař zkontroluje funkci plic v pravidelných intervalech a je možné, že rozhodne léčbu zastavit, pokud se u Vás rozvinou příznaky jako kašel, horečka a/nebo problémy s dýcháním.

Topotecan Accord může způsobit snížení počtu krevních destiček. To může vést k vážnému krvácení při relativně malých zraněních jako například malé říznutí. Výjimečně může vést k silnému krvácení.

Pokud není váš zdravotní stav dobrý, je pravděpodobnější, že se u Vás vyskytnou nežádoucí účinky během Vaší léčby přípravkem Topotecan Accord. Léčba také může být méně účinná.

Pokud se některé z výše uvedeného týká Vás, sdělte to svému lékaři. Lékař zhodnotí Váš celkový zdravotní stav během léčby. V případě horečky, infekce, nebo pokud se necítíte dobře, informujte svého lékaře (viz rovněž bod 4 „Možné nežádoucí účinky“).

Pokud se Vás cokoli z výše uvedeného týká, sdělte to svému lékaři.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky

Prosím, informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o rostlinných přípravcích nebo lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.Nezapomeňte informovat svého lékaře o všech léčivých přípravcích, které začnete užívat v průběhu léčby přípravkem Topotecan Accord.

Používání přípravku Topotecan Accord s jídlem a pitímInterakce mezi přípravkem Topotecan Accord a alkoholem nejsou známy. Přesto byste se měl/a poradit se svým lékařem, je-li ve Vašem případě vhodné požívání alkoholických nápojů.

Těhotenství a kojeníPřípravek Topotecan Accord nemají používat těhotné ženy. V případě početí před léčbou, v průběhu léčby nebo během nejméně šesti měsíců po ukončení léčby by mohlo dojít k poškození dítěte. Je třeba používat vhodnou antikoncepční metodu. Poraďte se se svým lékařem. Nesnažte se otěhotnět / stát se otcem dítěte, dokud Vám lékař nesdělí, že je to bezpečné.

Pacienti, kteří se chtějí stát otcem dítěte, by se měli poradit o plánovaném rodičovství a léčbě se svým lékařem. Pokud dojde k početí v průběhu léčby, okamžitě to oznamte svému lékaři.

V průběhu léčby přípravkem Topotecan Accord nekojte. Po skončení léčby nezačínejte s kojením, dokud Vám lékař neřekne, že je to bezpečné.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Při používání přípravku Topotecan Accord se může objevit únava.Pokud se cítíte unavený/á nebo zesláblý/á, neřiďte dopravní prostředky a neobsluhujte žádné stroje.

3. JAK SE PŘÍPRAVEK TOPOTECAN ACCORD POUŽÍVÁ

Dávka přípravku Topotecan Accord, kterou budete dostávat, bude určena lékařem na základě:



velikosti těla (povrchu těla měřeného v metrech čtverečních).



výsledků krevních testů provedených před započetím léčby.



typu onemocnění, které je léčeno.

Obvyklá dávka



při léčbě nádorů vaječníků a malobuněčného plicního nádoru: 1,5 mg/m

2 povrchu těla za den.



při léčbě nádoru děložního hrdla: 0,75 mg/m

2 povrchu těla za den.

Při léčbě nádoru děložního hrdla se přípravek Topotecan Accord podává v kombinaci s dalším lékem nazývaným cisplatina. Lékař Vám určí správnou dávku cisplatiny.

Jak se přípravek Topotecan Accord připravujeTopotecan Accord se dodává jako koncentrát pro přípravku infuzního roztoku. Koncentrát musí být před podáním naředěn.

Jak se přípravek Topotecan Accord podáváLékař nebo zdravotní sestra Vám podají vhodnou dávku přípravku Topotecan Accord pomocí infuze ("kapačky"). Infuze se obvykle podává do žíly na paži po dobu asi 30 minut.



Při léčbě nádorů vaječníků a malobuněčného plicního nádoru Vám bude přípravek podáván jedenkrát denně po dobu pěti dnů.



Při léčbě nádoru děložního hrdla Vám bude přípravek podáván jedenkrát denně po dobu tří dnů.

Toto léčebné schéma se bude obvykle opakovat každé tři týdny při léčbě všech nádorových onemocnění. Léčebné schéma však může být upraveno podle výsledků krevních testů, které budou pravidelně kontrolovány.

Pokud jste přestal/a užívat přípravek Topotecan AccordO ukončení léčby rozhodne lékař.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Topotecan Accord nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Závažné nežádoucí účinky: informujte svého lékařeVelmi časté nežádoucí účinky: postihují více než 1 z 10 pacientů

Příznaky infekce: Topotecan Accord může snižovat počet bílých krvinek a snižovat odolnost proti infekci. To může být dokonce život ohrožující. Příznaky zahrnují:



horečku;



závažné zhoršení celkového stavu;



místní příznaky jako bolest v krku nebo potíže s močením (např. pálení při močení, což může být příznakem infekce močových cest).



občas výrazná bolest břicha, horečka a někdy též průjem (vzácně s příměsí krve) mohou být příznaky zánětu tlustého střeva (kolitida).

Vzácné nežádoucí účinky: postihují1 až 10 pacientů z 10000

Zánět plic (intersticiální plicní onemocnění): Větší riziko tohoto onemocnění se objevuje tehdy, jestliže již máte nějaké plicní onemocnění, jestliže jste podstoupil/a ozařování plic nebo jestliže jste užíval/a léky, které mohou poškodit plíce. Příznaky zahrnují:



obtížné dýchání;



kašel;



horečku.

Riziko rozvinutí tohoto závažného stavu (intersticiální plicní onemocnění) je vyšší, pokud právě máte plicní problémy nebo pokud jste podstoupil/a dříve léčbu ozařováním nebo léky, které postihují plíce.

Pokud se u Vás objeví kterýkoli z příznaků těchto stavů, okamžitě to oznamte svému lékaři, neboť v takovém případě může být nezbytná hospitalizace.

Velmi časté nežádoucí účinky: postihují více než 1 z 10 pacientů



Pocit celkové slabosti a únavy (dočasná chudokrevnost). V některých případech může být nezbytné podání krevní transfuze.



Abnormálně nízký počet bílých krvinek (neutropenie), který může být doprovázen horečkou a příznaky infekce (febrilní neutropenie).



Neobvyklá tvorba modřin nebo krvácení způsobené snížením počtu krevních destiček. Tomůže vést k výraznému krvácení z relativně malých poranění, jako jsou drobné řezné rány. Vzácně může dojít dokonce k závažnějšímu krvácení. Poraďte se se svým lékařem, jak snížit riziko krvácení.



Snížení tělesné hmotnosti a snížení chuti k jídlu (nechutenství), únava, slabost, celkový pocit nemoci.



Pocit na zvracení (nevolnost), zvracení, průjem, žaludeční bolesti, zácpa.



Zánět nebo vředy v ústech, na jazyku a dásních.



Vysoká tělesná teplota (horečka).



Vypadávání vlasů.

Časté nežádoucí účinky: postihují 1 až 10 pacientů ze 100



Alergické reakce nebo reakce přecitlivělosti (včetně vyrážky).



Zežloutnutí kůže.



Svědění.



Svalové bolesti.



Závažná infekce (sepse)



Malátnost.

Vzácné nežádoucí účinky: postihují 1 až 10 pacientů z 10000 pacientů



Těžké alergické nebo anafylaktické reakce způsobující otok úst, obličeje či krku a vedoucí k vážným problémům s dýcháním, svěděním kůže nebo kopřivkou, anafylaktický šok (závažné snížení krevního tlaku, bledost, agitace, slabý puls či porucha vědomí)



Otoky způsobené zadržováním vody v těle (angioedém).



Mírná bolest a zánět v místě aplikace infuze.



Svědivá vyrážka (nebo kopřivka).

Pokud se léčíte pro nádor děložního hrdla, mohou se u Vás objevit i nežádoucí účinky od jiného léku (cisplatiny), který je Vám podáván společně s přípravkem Topotecan Accord. Tyto nežádoucí účinky jsou popsané v příbalové informaci pro pacienta u cisplatiny.

Velmi vzácné nežádoucí účinky: postihují méně než 1 z 10 000 pacientů



Únik krve do tkáně (extravazace)

Pokud zaznamenáte nežádoucí účinkyPokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře nebo pokud Vás obtěžuje, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5. JAK PŘÍPRAVEK TOPOTECAN ACCORD UCHOVÁVAT

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.Přípravek Topotecan Accord nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na injekční lahvičce a krabičce za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Tento přípravek je určen pro jedno použití. Po otevření má být přípravek ihned naředěn.

Chemická a fyzikální stabilita přípravku po naředění před použitím byla prokázána po 30 dní při uchovávání při teplotě 25°C za normálních světelných podmínek a při teplotě 2-8°C, pokud je roztok chráněn před světlem.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po naředění. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně nemá být doba delší než 24 hodin při 2 °C - 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svéholékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Topotecan Accord obsahujeLéčivou látkou je topotecani hydrochloridum.

Jedna 1ml injekční lahvička obsahuje topotecanum 1 mg (ve formě topotecani hydrochloridum).

Jedna 4ml injekční lahvička obsahuje topotecanum 4 mg (ve formě topotecani hydrochloridum.

Dalšími složkami jsou: kyselina vinná (E334), voda na injekci a kyselina chlorovodíková (E507) nebo hydroxid sodný (k úpravě pH).

Jak přípravek Topotecan Accord vypadá a co obsahuje toto balení

Topotecan Accord je koncentrát pro přípravu infuze.Koncentrát je čirý, žlutý roztok. Je naplněn do injekčních lahviček z jantarově žlutého skla uzavřenýflurotec pryžovou zátkou a hliníkovou pertlí typu flip-off.

Jedna 1ml injekční lahvička koncentrátu obsahuje 1 mg topotekanu (ve formě hydrochloridu)

Jedna 4ml injekční lahvička koncentrátu obsahuje 4 mg topotekanu (ve formě hydrochloridu)

Přípravek je dostupný ve dvou velikostech balení, obsahujících 1 nebo 5 injekčních lahviček.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

Accord Healthcare Limited

Sage House

319 Pinner Road

North Harrow

Middlesex, HA1 4HF

Velká Británie

VýrobceAccord Healthcare Limited

Sage House

319 Pinner Road

North Harrow

Middlesex, HA1 4HF

Velká Británie

CEMELOG BRS Ltd., Vasut u. 13, 2040 BUDAÖRS, Maďarsko

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:

Název členského státu

Název léčivého přípravku

Velká Británie

Topotecan Accord 1 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion

Rakousko

Topotecan Accord 1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Belgie

Topotecan Accord Healthcare 1 mg/ml Solution à Diluer pour Perfusion / concentraat voor oplossing voor infusie / Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Bulharsko

Topotecan Accord 1 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion

Kypr

Topotecan Accord Healthcare 1 mg Concentrate for Solution for Infusion

Česká republika

Topotecan Accord 1 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

Německo

Topotecan Accord 1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Dánsko

Topotecan Accord

Estonsko

Topotecan Accord 1 mg/ml

Řecko

Τοποτεκάνη Accord 1 mg / ml Πυκνό Διάλυμα για έγχυση

Španělsko

Topotecán Accord 1 mg/ml concentrado para solución para perfusión

Finsko

Topotecan Accord 1 mg/ml Infuusiokonsentraatti, Liuosta Varten/koncentrat till infusionsvätska, lösning

Francie

Topotecan Accord 1 mg/ml Solution à Diluer pour Perfusion

Maďarsko

Topotecan Accord 1 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion

Irsko

Topotecan Accord 1 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion

Itálie

Topotecan Accord

Lotyšsko

Topotecan Accord 1 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

Litva

Topotecan Accord 1mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui

Malta

Topotecan Accord 1 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion

Polsko

Topotecanum Accord

Nizozemsko

Topotecan Accord 1 mg/ml Concentraat voor Oplossing voor Infusie

Norsko

Topotecan Accord 1 mg/ml Konsentrat til infusjonsvæke

Portugalsko

Topotecan Accord

Rumunsko

Topotecan Accord 1 mg / ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Slovenská republika

Topotecan Accord 1 mg/ml concentrate for solution for infusion

Slovinsko

Topotekan Accord 1 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje

Švédsko

Topotecan Accord 1 mg/ml Koncentrat till Infusionsvätska, Lösning

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 4.7.2012

Následující informace je určena pouze pro zdravotnické pracovníky

Instrukce pro přípravu, uchovávání a likvidaci přípravku Topotecan Accord

Instrukce pro ředěníKoncentrát je čirý, žlutý roztok a obsahuje 1 mg topotekanu v 1 ml. Koncentrát je nutno naředit na vhodný objem buď infuzním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo infuzním roztokem glukózy 50 mg/ml (5%). Výsledná koncentrace roztoku topotekanu má být 25 až 50 mikrogramů/ml.

Uchovávání naředěného roztoku

Chemická a fyzikální stabilita přípravku po naředění pře použitím byla prokázána po 30 dní při uchovávání při teplotě 25°C za normálních světelných podmínek a při teplotě 2-8°C, pokud je roztok chráněn před světlem.

Z mikrobiologického hlediska by měl být přípravek použit okamžitě po naředění. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C-8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Pokyny pro zacházení s přípravkem a pro jeho likvidaciPři zacházení s protinádorovými léky a jejich likvidaci musí být dodrženy následující zásady:



Personál by měl být trénován pro zacházení s léčivým přípravkem.



Těhotné ženy nesmí s tímto léčivým přípravkem pracovat.



Při zacházení s tímto přípravkem je nutné používat ochranný oděv včetně masky, brýlí a rukavic.



Všechny pomůcky použité při aplikaci nebo čištění, včetně rukavic, musí být uloženy do odpadních vaků určených pro vysoce rizikový odpad likvidovaný spálením při vysoké teplotě.



Při náhodném kontaktu s kůží nebo očima, je nutné okamžité a důkladné opláchnutí postiženého místa velkým množstvím vody.

.

Stránka 1 z 14

Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls6201/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Topotecan Accord 1 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍJeden ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje topotecanum 1 mg (ve formě topotecani hydrochloridum).

Jedna 1ml injekční lahvička koncentrátu obsahuje topocetanum 1 mg (ve formě topotecani hydrochloridum).

Jedna 4ml injekční lahvička koncentrátu obsahuje topocetanum 4 mg (ve formě topotecani hydrochloridum).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMAKoncentrát pro přípravu infuzního roztoku.

Čirý, žlutý roztok bez viditelných cizích částic. S pH v rozmezí od 1,5 do 2,5 a osmolaritou v rozmezí přibližně 100 až 40 mosm/litr.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Topotekan v monoterapii je indikován k léčbě:



nemocných s metastazujícím karcinomem ovarií v případě selhání léků první volby nebo následné terapie.



nemocných s relapsem malobuněčného plicního karcinomu (SCLC), u kterých není opakovaná léčba režimem první volby považována za vhodnou (viz bod 5.1).

Topotekan v kombinaci s cisplatinou je indikován u pacientek s karcinomem děložního hrdla rekurentním po radioterapii a u pacientek s onemocněním ve stádiu IVB. U pacientek, které již byly léčeny cisplatinou, se vyžaduje dostatečně dlouhý interval bez léčby k tomu, aby bylo možno považovat podání této kombinace za odůvodněné (viz bod 5.1).

4.2. Dávkování a způsob podání

DávkováníPři současném podávání s cisplatinou je třeba prostudovat úplnou informaci o použití cisplatiny.Před podáním prvního cyklu topotekanu musí mít pacienti výchozí počet neutrofilů ≥ 1,5x 10

9/l, počet

trombocytů musí být ≥ 100x 10

9/l a hodnoty hemoglobinu ≥ 9 g/dl (po transfuzi, pokud je nutná).

Stránka 2 z 14

Ovariální karcinom a malobuněčný plicní karcinom

Počáteční dávkováníDoporučená dávka topotekanu je 1,5 mg/m

2 tělesného povrchu /den. Podává se denně formou

30minutové intravenózní infuze po dobu pěti po sobě následujících dní s intervalem tří týdnů mezi začátky jednotlivých cyklů. V léčbě je možné pokračovat, pokud je dobře snášena, až do progrese onemocnění (viz body 4.8 a 5.1).

Následující dávkováníTopotekan nesmí být znovu aplikován, pokud není počet neutrofilů ≥ 1x 10

9/l, počet trombocytů ≥

100x 10

9/l a pokud nejsou hodnoty hemoglobinu ≥ 9 g/dl (po transfuzi, pokud je nutná).

V běžné onkologické praxi se ke zvládnutí neutropenie buď podává topotekan současně s další léčbou (např. G-CSF), nebo se k udržení počtu neutrofilů snižuje dávka topotekanu.

Pokud se snižuje dávka u pacientů s výskytem těžké neutropenie (počet neutrofilů < 0,5x 10

9/l) trvající

7 nebo více dní, nebo u těch, kde byla neutropenie spojena s horečkou nebo infekcí, případně u pacientů, u nichž byla terapie pro neutropenii zpožděna, je třeba dávku snížit o 0,25 mg/m

2/den na

1,25 mg/m

2/den (nebo následně až na 1,0 mg/m2/den, pokud je to nezbytné).

Podobně je třeba dávku snížit, pokud dojde k poklesu počtu trombocytů pod 25x 10

9/l. V klinických

studiích byla aplikace topotekanu přerušena, pokud byla dávka snížena na 1,0 mg/m

2 a vzhledem k

nežádoucím účinkům bylo nezbytné její další snížení.

Karcinom děložního hrdla

Počáteční dávkováníDoporučená dávka topotekanu je 0,75 mg/m

2/den podávaná 1., 2. a 3. den léčby formou intravenózní

infuze trvající 30 minut. Cisplatina se podává formou intravenózní infuze 1. den léčby v dávce 50 mg/m

2/den následně po podání dávky topotekanu. Toto léčebné schéma se opakuje každých 21 dnů, a

to v šesti cyklech nebo do progrese onemocnění.

Následující dávkováníTopotekan nesmí být znovu aplikován, pokud není počet neutrofilů ≥ 1,5x 10

9/l, počet trombocytů

není ≥ 100x 10

9/l a pokud nejsou hodnoty hemoglobinu ≥ 9 g/dl (po transfuzi, pokud je nutná).

V běžné onkologické praxi se ke zvládnutí neutropenie buď podává topotekan současně s další léčbou (např. G-CSF), nebo se k udržení počtu neutrofilů snižuje dávka.

Pokud se snižuje dávka u pacientek s výskytem těžké neutropenie (počet neutrofilů méně než 0,5x 10

9/l) trvající sedm nebo více dní, nebo u těch, kde byla těžká neutropenie spojena s horečkou nebo

infekcí, případně u pacientek, u nichž byla terapie pro neutropenii zpožděna, je třeba snížit dávku o 20% na 0,60 mg/m

2/den v následujících cyklech (nebo následně až na 0,45 mg/m2/den, pokud je to

nezbytné).

Podobně je třeba dávku snížit, pokud dojde k poklesu počtu trombocytů pod 25x 10

9/l.

Dávkování při renální insuficienci

Stránka 3 z 14

Monoterapie (ovariální a malobuněčný plicní karcinom)U pacientů s clearance kreatininu < 20 ml/min nejsou k dispozici dostatečné údaje pro stanovení doporučené dávky. Omezené údaje naznačují, že se u pacientů se středně těžkým renálním poškozením mají dávky snížit. Doporučené dávkování topotekanu v monoterapii u pacientů s ovariálním nebo malobuněčným plicním karcinomem a s clearance kreatininu 20 až 39 ml/min je 0,75 mg/m

2/den po dobu pěti po sobě následujících dnů.

Kombinovaná léčba (karcinom děložního hrdla)V klinických studiích s topotekanem podávaným v kombinaci s cisplatinou k léčbě karcinomu děložního hrdla byla léčba zahájena pouze u pacientek s hodnotou sérového kreatininu ≤ 1,5 mg/dl. Pokud při kombinované léčbě topotekanem a cisplatinou přesáhnou hodnoty sérového kreatininu 1,5 mg/dl, je třeba se řídit doporučeními pro snížení dávky / pokračování v léčbě cisplatinou uvedenými v úplné informaci o použití cisplatiny. K dispozici jsou pouze nedostatečné údaje týkající se pokračování monoterapie topotekanem u pacientek s karcinomem děložního hrdla, pokud je podávání cisplatiny přerušeno.

Pediatrická populaceVzhledem k omezeným zkušenostem s podáváním přípravku dětem nemůže být podáno žádné doporučení pro léčbu topotekanem u pediatrických pacientů (viz body 5.1 a 5.2).

Způsob podáníTopotekan lze používat pouze na pracovištích specializovaných na podávání cytotoxické chemoterapie a smí být podáván pouze pod dohledem lékaře se zkušenostmi v používání chemoterapie (viz bod 6.6).Topotekan musí být před použitím naředěn (viz bod 6.6).

4.3. Kontraindikace

Topotekan je kontraindikován u nemocných:



kteří mají v anamnéze výskyt závážných hypersenzitivních reakcí na topotekan nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.



které kojí (viz bod 4.6).



kteří mají již před zahájením prvního cyklu těžký útlum kostní dřeně vyjádřený výchozím počtem neutrofilů < 1,5x 10

9/l a/nebo počtem trombocytů < 100x 109/l.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hematologická toxicita je závislá na dávce. Během léčby je nutné pravidelně kontrolovat krevní obraz včetně počtu trombocytů (viz bod 4.2).

Podobně jako ostatní cytostatika může topotekan způsobit těžkou myelosupresi. U pacientů léčených topotekanem byla hlášena myelosuprese vedoucí k sepsi a úmrtí v důsledku sepse (viz bod 4.8).

Topotekanem vyvolaná neutropenie může způsobit neutropenickou kolitidu. V klinických studiích s topotekanem byly hlášeny případy neutropenické kolitidy s fatálními následky. U pacientů s horečkou, neutropenií a odpovídajícími příznaky abdominální bolesti má být zvážena možnost rozvoje neutropenické kolitidy.

Při léčbě topotekanem byly hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění (IPO), z nichž některé byly fatální (viz bod 4.8). Rizikové faktory zahrnují IPO, plicní fibrózu, plicní karcinom,

Stránka 4 z 14

ozařování hrudníku a používání pneumotoxických léčivých přípravků a/nebo faktorů stimulujících kolonie v anamnéze. Pacienti musí být sledováni s ohledem na možný výskyt plicních příznaků IPO (např. kašel, horečka, dušnost a/nebo hypoxie) a v případě potvrzení diagnózy IPO musí být léčba topotekanem ukončena.

Léčba topotekanem v monoterapii a topotekanem v kombinaci s cisplatinou je často spojena s klinicky relevantní trombocytopenií. Tuto skutečnost je třeba při předepisování topotekanu vzít v úvahu např. v případech, kdy se zvažuje léčba u pacientek se zvýšeným rizikem nádorového krvácení.

U pacientů v celkově špatném stavu (PS>1) lze očekávat nižší terapeutickou odpověď a vyšší výskyt komplikací, jako jsou například horečka, infekce a sepse (viz bod 4.8). Pečlivé posouzení celkového stavu v době podávání léčby je důležité, aby nedošlo ke zhoršení celkového stavu pacienta na úroveň 3.

Dosud jsou jen omezené zkušenosti s podáváním topotekanu nemocným s těžkým poškozením funkce ledvin (clearance kreatininu < 20 ml/min) nebo s těžkým poškozením jaterních funkcí způsobených cirhózou (sérový bilirubin ≥ 10 mg/dl). U těchto skupin nemocných nelze proto podávání topotekanu doporučit.

Malé skupině pacientů s poruchou jaterních funkcí (sérový bilirubin v rozmezí 1,5 mg/dl až 10 mg/dl) byla podávána intravenózní dávka topotekanu 1,5 mg/m

2 po dobu 5 dní každé 3 týdny. Došlo k

redukci clearance topotekanu, nicméně pro stanovení doporučeného dávkování pro tuto skupinu pacientů nejsou k dispozici dostatečné údaje.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly prováděny žádné in vivo studie farmakokinetické interakce u lidí.

Topotekan neinhibuje humánní enzymy P450 (viz bod 5.2). V populační studii nebylo při intravenózní formě aplikace prokázáno, že by souběžné podávání granisetronu, ondansetronu, morfinu nebo kortikosteroidů mělo signifikantní vliv na farmakokinetiku celkového topotekanu (aktivní i neaktivní formy).

Při kombinované léčbě topotekanem a dalšími protinádorovými chemoterapeutiky může být pro zlepšení snášenlivosti nezbytná redukce dávek jednotlivých léčiv. Při kombinaci topotekanu s platinovými cytostatiky dochází k rozdílným interakcím v závislosti na tom, zda je platinové cytostatikum podáno první nebo pátý den podávání topotekanu. Pokud jsou cisplatina nebo karboplatina aplikovány první den podávání topotekanu, musí být pro zlepšení snášenlivosti podány nižší dávky těchto léčiv než v případě jejich aplikace pátý den podávání topotekanu.

Při podávání topotekanu (0,75 mg/m

2/den po dobu pěti po sobě následujících dnů) a cisplatiny (60

mg/m

2/den první den) 13 pacientkám s ovariálním karcinomem bylo 5. den léčby zaznamenáno mírné

zvýšení AUC (12%, n=9) a Cmax (23%, n=11). Není pravděpodobné, že by toto zvýšení bylo klinicky relevantní.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Stránka 5 z 14

Antikoncepce u mužů a ženPodobně jako při léčbě ostatními cytostatiky musí být i při léčbě topotekanem kteréhokoli ze sexuálních partnerů používána účinná antikoncepční metoda.

Ženy ve fertilním věkuV preklinických studiích bylo prokázáno, že topotekan má letální účinky na embryo / plod a způsobuje malformace (viz bod 5.3). Podobně jako ostatní cytostatika může topotekan způsobit poškození plodu, a proto mají být ženy ve fertilním věku poučeny, aby se vyvarovaly těhotenství v průběhu terapie topotekanem a během nejméně šesti následujících měsíců po jejím ukončení.

TěhotenstvíPokud je topotekan používán v průběhu těhotenství nebo pokud dojde k otěhotnění v průběhu léčby topotekanem, musí být pacientka upozorněna na možná rizika pro plod a doporučuje se genetické vyšetření. Topotekan by měl být používán v těhotenství pouze tehdy, když potencionální prospěchospravedlňuje možná rizika pro plod.

KojeníPodávání topotekanu je během kojení kontraindikováno (viz bod 4.3). I když není známo, zda se topotekan vylučuje do lidského mateřského mléka, musí se kojení na začátku terapie přerušit.

FertilitaVe studiích reprodukční toxicity prováděných na potkanech nebyly pozorovány žádné účinky na samčí nebo samičí fertilitu (viz bod 5.3). Nicméně, podobně jako všechna cytotoxická léčiva je topotekangenotoxický a účinky na fertilitu, včetně fertility mužů, nelze vyloučit.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při řízení nebo obsluze strojů je však třeba zachovávat opatrnost, zvláště pokud přetrvává únava a astenie.

4.8. Nežádoucí účinkyVe studiích zabývajících se hledáním optimálního dávkování, do kterých bylo zahrnuto 523 pacientek s relapsem ovariálního karcinomu a 631 pacientů s relapsem malobuněčného plicního karcinomu, byly limitujícím faktorem monoterapie topotekanem projevy hematologické toxicity. Tato toxicita byla predikovatelná a reverzibilní. Nebyly zjištěny žádné známky kumulativní hematologické nebo jiné toxicity.

Profil nežádoucích účinků topotekanu podávaného v kombinaci s cisplatinou v klinických studiích u pacientek s karcinomem děložního hrdla byl v souladu s profilem nežádoucích účinků zaznamenaným při léčbě topotekanem v monoterapii. Celková hematologická toxicita je nižší u pacientů léčených topotekanem v kombinaci s cisplatinou ve srovnání s topotekanem podávaným v monoterapii, ale vyšší než při podávání samotné cisplatiny.

Při podávání topotekanu v kombinaci s cisplatinou byly hlášeny další nežádoucí účinky, tyto nežádoucí účinky však byly hlášeny při monoterapii cisplatinou a nebyly přisuzovány topotekanu. Úplný seznam nežádoucích účinků zaznamenaných při užívání cisplatiny je uveden v informaci o použití cisplatiny.

Stránka 6 z 14

Integrované údaje o bezpečnosti topotekanu podávaného v monoterapii jsou uvedeny níže.

Nežádoucí účinky seřazené dle třídy orgánových systémů a absolutní frekvence (všechny hlášené případy) jsou uvedeny níže. Frekvence nežádoucích účinků jsou definovány jako: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Infekce a infestaceVelmi časté: infekce.Časté: sepse

(2).

(2) Fatální případy způsobené sepsí byly hlášeny u pacientů léčených topotekanem (viz bod 4.4).Poruchy krve a lymfatického systémuVelmi časté: febrilní neutropenie, neutropenie (viz "Gastrointestinální poruchy"), trombocytopenie, anémie, leukopenie.Časté: pancytopenie.Není známo: závažné krvácení (spojeno s trombocytopenií).

Poruchy imunitního systémuČasté: hypersenzitivní reakce včetně exantému.Vzácné: anafylaktická reakce, angioedém, kopřivka.

Poruchy metabolismu a výživyVelmi časté: anorexie (může být závažná).

Respirační, hrudní a mediastinální poruchyVzácné: intersticiální plicní onemocnění (některé případy skončily fatálně).

Gastrointestinální poruchyVelmi časté: nauzea, zvracení a průjem (tyto nežádoucí účinky mohou být závažné), zácpa, bolest břicha

(1), mukozitida.

(1) Neutropenická kolitida, včetně fatální neutropenické kolitidy, byla hlášena jako komplikace topotekanem vyvolané neutropenie (viz bod 4.4).

Poruchy jater a žlučových cestČasté: hyperbilirubinemie.

Poruchy kůže a podkožní tkáněVelmi časté: alopecie.Časté: svědění.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikaceVelmi časté: pyrexie, astenie, únava.Časté: malátnost.Velmi vzácné: extravazáty

(3).

(3) Extravazáty byly hlášeny velmi vzácně. Reakce byly mírné a obvykle nevyžadovaly specifickou léčbu.

Incidence výše uvedených nežádoucích účinků je obvykle vyšší u pacientů v celkově špatném stavu (viz bod 4.4).

Četnost hematologických a jiných než hematologických nežádoucích účinků uvedených níže vychází z hlášení nežádoucích účinků považovaných za nežádoucí účinky vznikající v souvislosti / možné souvislosti s léčbou topotekanem.

Stránka 7 z 14

HematologickéNeutropenieBěhem 1. cyklu byla pozorována těžká neutropenie (počet neutrofilů < 0,5x 10

9/l) u 55 % pacientů (z

toho u 20 % přetrvávaly déle než sedm dní) a celkově se vyskytovala u 77 % pacientů (ve 39 % cyklů). V souvislosti s výskytem těžké neutropenie se objevila horečka nebo infekce u 16 % pacientů během prvního cyklu a celkově u 23 % pacientů (v 6 % cyklů). Střední doba nástupu těžké neutropenie byla devět dní a střední délka trvání byla sedm dní. Těžká neutropenie trvající déle než sedm dní se objevila celkově v 11 % cyklů. Ve skupině všech pacientů léčených v rámci klinických studií (zahrnující jak pacienty, u nichž se objevila těžká neutropenie, tak pacienty, u nichž se těžká neutropenie neobjevila) se u 11 % nemocných (ve 4 % cyklů) vyskytly horečky a u 26 % (v 9 %cyklů) se vyskytly infekce. U 5 % všech léčených pacientů (v 1 % cyklů) došlo navíc k rozvoji sepse (viz bod 4.4).

TrombocytopenieTěžká trombocytopenie (počet trombocytů méně než 25x 10

9/l) se objevila u 25 % pacientů (v 8 %

cyklů), středně těžká trombocytopenie (počet trombocytů 25,0 až 50,0 x 10

9/l) u 25% pacientů (v 15 %

cyklů). Střední doba nástupu těžké trombocytopenie byla 15. den a střední délka trvání byla pět dní. Transfuze trombocytární masy byla podána ve 4 % cyklů. Signifikantní následky vznikající v souvislosti s trombocytopenií, včetně úmrtí v důsledku nádorového krvácení, byly hlášeny vzácně.

AnémieStředně těžká až těžká anémie (Hb ≤ 8,0 g/dl) byla pozorována u 37 % pacientů (ve 14 % cyklů). Transfuze erytrocytární masy byla aplikována u 52 % pacientů (v 21 % cyklů).

Jiné než hematologické

Nejčastěji zaznamenané nežádoucí účinky jiné než hematologické byly gastrointestinální nežádoucí účinky, jako např. nauzea (52 %), zvracení (32 %), průjem (18 %), obstipace (9 %) a dále mukozitida(14 %). Těžké projevy (3. nebo 4. stupně) nauzey, zvracení, průjmu a mukositidy se objevovaly ve 4, respektive 3, 2 a 1 %.Mírná bolest břicha byla popsána u 4 % pacientů.Únavu uvádělo asi 25 % a astenii 16 % pacientů léčených topotekanem. Výskyt těžké únavy a astenie (3. nebo 4. stupně) byl 3, resp. 3 %.Kompletní nebo významná alopecie byla pozorována u 30 % pacientů a částečná alopecie u 15 % pacientů.Mezi jiné vážné nežádoucí účinky, které se vyskytovaly u pacientů a které vznikaly v přímé nebo možné souvislosti s léčbou topotekanem, patří anorexie (12 %), malátnost (3 %) a hyperbilirubinemie (1 %).Hypersenzitivní reakce zahrnující exantém, kopřivku, angioedém a anafylaktickou reakci byly hlášeny vzácně. V klinických studiích byl exantém zaznamenán u 4 % pacientů a svědění u 1,5 % pacientů.

4.9. PředávkováníAntidotum použitelné při předávkování topotekanem není známé. Při předávkování lze jako primární komplikace očekávat myelosupresi a mukozitidu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika.ATC kód: L01X X17.

Cytostatická aktivita topotekanu spočívá v inhibici enzymu topoizomerázy I, který hraje důležitou roli při procesu replikace tím, že uvolňuje torzní napětí molekuly DNA před místem větvení. Topotekan

Stránka 8 z 14

inhibuje topoizomerázu I stabilizací kovalentního komplexu mezi enzymem a štěpeným vláknem DNA, což je mezistupeň katalytického procesu. Inhibice topoizomerázy I topotekanem vede v buňce k indukci jednovláknových zlomů v DNA.

Relaps ovariálního karcinomuVe srovnávací studii topotekanu a paklitaxelu byla u pacientek s ovariálním karcinomem dříve léčených platinovými cytostatiky (n=112, resp. n=114) zaznamenána odpověď na léčbu (interval spolehlivosti 95 %) u 20,5 % (13 %, 28 %) pacientek léčených topotekanem oproti 14 % (8 %, 20 %) pacientek léčených paklitaxelem. Střední doba k začátku progrese onemocnění byla 19 týdnů při léčbě topotekanem a 15 týdnů při léčbě paklitaxelem (poměr rizik 0,7 [0,6; 1,0]). Střední doba přežití byla u topotekanu 62 týdnů, u paklitaxelu 53 týdnů (poměr rizik 0,9 [0,6; 1,3]).

V celém programu zaměřeném na nemocné s ovariálním karcinomem (n=392, všechny pacientky byly v předchozím období léčeny cisplatinou nebo cisplatinou a paklitaxelem) byla pozitivní terapeutická odpověď 16 %. Střední doba k začátku odpovědi na léčbu činila v klinických studiích 7,6-11,6 týdnů. U pacientek, u nichž terapie cisplatinou nebyla účinná nebo u nichž došlo během 3 měsíců po léčbě cisplatinou k relapsu (n=186), byla pozitivní terapeutická odpověď 10 %.

Tyto údaje je nutné hodnotit v souvislosti s celkovým bezpečnostním profilem léčivého přípravku, zvláště ve vztahu k hematologické toxicitě (viz bod 4.8).

Retrospektivně byly analyzovány údaje 523 pacientek s relapsem ovariálního karcinomu. Úplná nebo částečná odpověď na léčbu byla pozorována v 87 případech, z toho u 13 pacientek během pátého a šestého cyklu a u 3 pacientek ještě později. Z pacientek, které byly léčeny více než šesti cykly, 91 % buď dokončilo léčbu podle plánu, nebo bylo léčeno až do progrese onemocnění a pouze u 3 % byla léčba ukončena pro nežádoucí účinky.

Relaps malobuněčného plicního karcinomu

Ve fázi III klinické studie (studie 478) byl porovnáván perorální topotekan plus nejvhodnější podpůrná léčba (BSC) (n=71) se samotnou BSC (n=70) u pacientů s relapsem následujícím po léčbě první volby (střední doba k začátku progrese onemocnění [TTP] od ukončení léčby první volby: 84 dní pro perorální topotekan + BSC, 90 dní pro BSC), u kterých nebyla opakovaná léčba intravenózními cytostatiky považována za vhodnou. Ve skupině užívající perorální topotekan v kombinaci s BSC došlo ke statisticky významnému zlepšení celkového přežití ve srovnání se skupinou používající samotnou BSC (Log-rank p = 0,0104). Neupravený poměr rizik činil pro skupinu používající perorální topotekan plus BSC v porovnání se skupinou užívající samotnou BSC 0,64 (95% IS: 0,45; 0,90). Střední doba přežití u pacientů léčených topotekanem + BSC byla 25,9 týdnů (95% IS: 18,3; 31,6) ve srovnání s 13,9 týdny (95% IS: 11,1; 18,6) u pacientů používajících samotnou BSC (p = 0,0104).

Hlášení symptomů pacienty za použití nezaslepeného hodnocení prokázala konzistentní trend zlepšování symptomů pro perorální topotekan v kombinaci s BSC.

K posouzení účinnosti perorálního topotekanu ve srovnání s intravenózním topotekanem u pacientů, u kterých došlo k relapsu za ≥ 90 dnů po skončení jednoho předchozího chemoterapeutického režimu byly provedeny jedna studie fáze 2 (studie 065) a jedna studie fáze 3 (studie 396) (viz tabulka 1). Hlášení symptomů pacienty při nezaslepeném hodnocení v obou těchto studiích prokázala, že je

Stránka 9 z 14

perorální i intravenózní léčba topotekanem spojena s podobným paliativním účinkem na symptomy u pacientů s relapsem SCLC reagujícím na léčbu.

Tabulka 1.Souhrn údajů týkajících se přežití, výskytu odpovědi a doby do začátku progrese onemocnění u pacientů s SCLC léčených topotekanem perorálně nebo intravenózně.

Studie 065

Studie 396

Perorální topotekan

Intravenózní topotekan

Perorální topotekan

Intravenózní topotekan

(N = 52)

(N = 54)

(N = 153)

(N = 151)

Střední doba přežití (týdny)

32,3

25,1

33,0

35,0

(95% IS)

(26,3; 40,9)

(21,1; 33,0)

(29,1; 42,4)

(31,0; 37,1)

Poměr rizik (95% IS)

0,88 (0,59; 1,31)

0,88 (0,7; 1,11)

Výskyt odpovědi (%)

23,1

14,8

18,3

21,9

(95% IS)

(11,6; 34,5)

(5,3; 24,3)

(12,2; 24,4)

(15,3; 28,5)

Rozdíl ve výskytuodpovědi (95% IS)

8,3 (-6,6; 23,1)

-3,6 (-12,6; 5,5)

Střední doba do začátku progrese (týdny)

14,9

13,1

11,9

14,6

(95% IS)

(8,3; 21,3)

(11,6; 18,3)

(9,7; 14,1)

(13,3; 18,9)

Poměr rizik (95% IS)

0,90 (0,60; 1,35)

1,21 (0,96; 1,53)

N = celkový počet léčených pacientů.IS = interval spolehlivosti.

Ve fázi III další randomizované klinické studie srovnávající i.v. topotekan s cyklofosfamidem, adriamycinem (doxorubicinem) a vinkristinem (CAV) u pacientů s relapsem SCLC odpovídajících na léčbu činila celková odpověď na léčbu 24,3% u skupiny používající topotekan ve srovnání s 18,3% u skupiny dostávající CAV. Střední doba do začátku progrese onemocnění byla u obou skupin podobná (13,3 týdne, respektive 12,3 týdne). Střední doba přežití u obou skupin činila 25,0, resp. 24,7 týdnů. Poměr rizika pro přežití po podání i.v. topotekanu vzhledem k podání CAV byl 1,04 (95% IS: 0,78; 1,40).

Výskyt odpovědi na léčbu topotekanem v kombinovaném programu léčby malobuněčného plicního karcinomu (n=480) u pacientů s relapsem onemocnění odpovídajícím na terapii první volby byl 20,2%. Střední doba přežití byla 30,3 týdnů (95% IS: 27,6; 33,4).

V populaci pacientů s refrakterním SCLC (neodpovídajícím na léčbu první volby) činil výskytodpovědi na léčbu 4,0%.

Karcinom děložního hrdla

Ve fázi III randomizované, srovnávací studie prováděné skupinou pro gynekologickou onkologii (GOG 0179) byl porovnáván topotekan plus cisplatina (n = 147) se samotnou cisplatinou (n = 146) v léčbě histologicky potvrzeného perzistentního, rekurentního karcinomu děložního hrdla nebo karcinomu děložního hrdla stádia IVB v případech, kdy kurativní chirurgická léčba a/nebo radioterapie nebyly považovány za vhodné. Topotekan s cisplatinou byly statisticky signifikantně účinnější v ovlivnění celkového přežití oproti monoterapii cisplatinou po úpravě v interim analýze (Log-rank p = 0,033).

Tabulka 2.Výsledky studie GOG-0179

ITT populace

Cisplatina 50 mg/m

2 d. 1

Cisplatina 50 mg/m

2 d. 1 + Topotekan 0,75

Stránka 10 z 14

q21 d.

mg/m

2 dx3 q21

Přežití (měsíce)

(n=146)

(n=147)

Medián (95% IS)

6,5 (5,8; 8,8)

9,4 (7,9; 11,9)

Poměr rizik (95% IS)

0,76 (0,59; 0,98)

Log rank p-hodnota

0,033

Pacientky bez předchozího podání chemoradioterapie s cisplatinou

Cisplatina

Topotekan / cisplatina

Přežití (měsíce)

(n=46)

(n=44)

Medián (95% IS)

8,8 (6,4; 11,5)

15,7 (11,9; 17,7)

Poměr rizik (95% IS)

0,51 (0,31; 0,82)

Pacientky s předchozím podáním chemoradioterapie s cisplatinou

Cisplatina

Topotekan / cisplatina

Přežití (měsíce)

(n=72)

(n=69)

Medián (95% IS)

5,9 (4,7; 8,8)

7,9 (5,5; 10,9)

Poměr rizik (95% IS)

0,85 (0,59; 1,21)

U pacientek (n=39), u kterých došlo k rekurenci onemocnění během 180 dnů po chemoradioterapii s cisplatinou, byl medián přežití ve větvi používající topotekan a cisplatinu 4,6 měsíce (95% IS: 2,6; 6,1) oproti 4,5 měsíce (95% IS: 2,9; 9,6) ve větvi používající samotnou cisplatinu s poměrem rizik 1,15 (0,59; 2,23). U pacientek (n=102), u kterých došlo k rekurenci onemocnění po 180 dnech, byl medián přežití ve větvi s topotekanem a cisplatinou 9,9 měsíce (95% IS: 7; 12,6) oproti 6,3 měsíce (95% IS: 4,9; 9,5) ve větvi s cisplatinou s poměrem rizik 0,75 (0,49; 1,16).

Pediatrická populaceTopotekan byl také hodnocen u pediatrické populace; k dispozici jsou však pouze omezené údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti.

V otevřené studii zahrnující děti (n=108, věkové rozmezí: od kojeneckého věku do 16 let) s rekurentními nebo progresivními solidními nádory byl topotekan podáván v počáteční dávce 2,0 mg/m

2 ve formě 30minutové infuze po dobu 5 dnů opakovaně každé 3 týdny až po dobu jednoho roku

v závislosti na odpovědi na léčbu. Typy nádorů zahrnovaly Ewingův sarkom / primitivní neuroektodermální nádor, neuroblastom, osteoblastom a rabdomyosarkom. Protinádorová aktivita byla prokázána zejména u pacientů s neuroblastomem. Toxicita topotekanu u pediatrických pacientů s rekurentními a refrakterními solidními nádory byla podobná toxicitě zaznamenané již dříve u dospělých pacientů. V této studii dostalo 46 pacientů (43 %) G-CSF ve více než 192 (42,1%) cyklech, 65 pacientům (60 %) byla podána transfuze erytrocytů a 50 pacientů (46 %) dostalo transfuzi trombocytů ve více než 139, respektive 159 cyklech (30,5 %, resp. 34,9 %). Na základě faktoru limitujícího dávku, kterým byla myelosuprese, byla ve farmakokinetické studii u pediatrických pacientů s refrakterními solidními nádory (viz bod 5.2) stanovena maximální tolerovaná dávka (MTD) ve výši 2,0 mg/m

2/den při podání G-CSF a 1,4 mg/m2/den bez podávání G-CSF.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenózním podání topotekanu v denních dávkách 0,5 až 1,5 mg/m

2 ve formě 30minutové infuze

po dobu 5 dnů je jeho plazmatická clearance vysoká (62 l/hodinu; SD 22), odpovídá přibližně

jaterního krevního průtoku. Topotekan má též velký distribuční objem (okolo 132 l; SD 57) a relativně krátký biologický poločas, asi 2 až 3 hodiny. Srovnání farmakokinetických parametrů nenaznačuje žádné změny farmakokinetiky během opakované aplikace po dobu 5 dnů. Plocha pod křivkou roste proporcionálně se zvyšující se dávkou léku. Při opakovaném denním podávání nedochází k žádnému nebo pouze mírnému hromadění topotekanu a neexistuje žádný důkaz o změně farmakokinetiky po

Stránka 11 z 14

podání opakovaných dávek. V preklinických studiích bylo prokázáno, že vazba na plazmatické bílkoviny je nízká (35%) a distribuce mezi krevními buňkami a plazmou je homogenní.

Eliminace topotekanu z lidského organismu byla hodnocena jen částečně. Topotekan je metabolizován z převážné části hydrolýzou laktonového kruhu za vzniku karboxylátu s otevřeným kruhem.

Metabolismus představuje < 10 % eliminace topotekanu. N-demetylovaný metabolit, u kterého byla v testu na buňkách prokázána aktivita podobná jako u mateřské látky nebo menší, byl nalezen v moči, plazmě a stolici. Průměrný poměr AUC metabolitu a mateřské látky byl méně než 10 % pro celkový topotekan i lakton topotekanu. Metabolit vznikající po O-glukuronidaci topotekanu a N-demethylovaný topotekan byly nalezeny v moči.

Celkové vyloučení léčivu příbuzných látek po pěti dnech léčby topotekanem činilo 71 až 76 % podané intravenózní dávky. Přibližně 51 % bylo vyloučeno ve formě celkového topotekanu a 3 % ve formě N-demethyl topotekanu močí. Vylučování celkového topotekanu stolicí činilo 18 %, zatímco vylučování N-demethylovaného metabolitu stolicí bylo 1,7 %. Celkově N-demethylovaný metabolit tvořil v průměru méně než 7 % (rozmezí 4-9 %) z celkového množství léčivu příbuzných látek v moči a stolici. Množství topotekan-O-glukuronidu a N-demethylovaného topotekan-O-glukuronidu v moči bylo menší než 2,0 %.

Údaje z in vitro studií používajících lidské jaterní mikrozomy naznačují tvorbu malého množství N-demethylovaného topotekanu. In vitro topotekan neinhibuje humánní P450 enzymy CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A nebo CYP4A ani humánní cytosolové enzymy dihydropyrimidin a xanthinoxidázu.

Při kombinované léčbě s cisplatinou (cisplatina podaná 1.den, topotekan podán 1. až 5. den) došlo ke snížení clearance topotekanu v 5. dnu ve srovnání s 1. dnem (19,1 l/h/m

2 oproti 21,3 l/h/m2) [n = 9]

(viz bod 4.5).

Plazmatická clearance u pacientů s jaterním poškozením (sérový bilirubin v rozmezí od 1,5 mg/dl do 10 mg/dl) byla snížena asi na 67 % ve srovnání s kontrolní skupinou. Biologický poločas topotekanu byl prodloužen asi o 30 %, nebyl však prokázán rozdíl v jeho distribučním objemu. Plazmatická clearance celkového topotekanu (aktivní i inaktivní formy) se u pacientů s jaterním poškozením snížila jen o 10 % ve srovnání s kontrolní skupinou.

Plazmatická clearance u pacientů s poškozením ledvin (clearance kreatininu 41 až 60 ml/min) byla snížena asi na 67 % ve srovnání s kontrolní skupinou. Distribuční objem byl lehce snížen a biologický poločas zvýšen pouze o 14 %. U pacientů se středně závažnou poruchou renálních funkcí byla plazmatická clearance topotekanu snížena na 34 % hodnoty kontrolní skupiny. Průměrný biologický poločas vzrostl z 1,9 hodin na 4,9 hodin.

V populační studii neměly faktory jako věk, tělesná hmotnost a žádný významný vliv na clearance celkového topotekanu (aktivní i inaktivní formy).

Pediatrická populaceFarmakokinetika topotekanu podávaného ve formě 30minutové infuze po dobu 5 dnů byla posuzována ve dvou studiích. V první studii bylo hodnoceno dávkové rozmezí od 1,4 mg/m

2 do 2,4 mg/m2 u dětí

(ve věku od 2 do 12 let, n=18), dospívajících (ve věku od 12 do 16 let, n=9) a mladých dospělých (ve

Stránka 12 z 14

věku 16 až 21 let, n=9) s refrakterními solidními nádory. Ve druhé studii bylo hodnoceno dávkové rozmezí od 2,0 mg/m

2 do 5,2 mg/m2 u dětí (n=8), dospívajících (n=3) a mladých dospělých (n=3) s

leukemií. V těchto studiích nebyly zaznamenány zjevné rozdíly ve farmakokinetice topotekanu mezi dětmi, dospívajícími a mladými dospělými se solidními nádory nebo s leukemií, vzhledem k omezeným údajům však není možno vyvodit z těchto studií konečné závěry.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

S ohledem na mechanismus účinku působí topotekan genotoxicky in vitro na savčí buňky (buňky myšího lymfomu a lidské lymfocyty a) a in vivo na buňky kostní dřeně myší. Topotekan způsobuje u potkanů a u králíků embryo-fetální letalitu.

Ve studiích reprodukční toxicity topotekanu provedených na potkanech nebylo zaznamenáno žádné ovlivnění samčí ani samičí fertility; u samic však byla pozorována superovulace a mírně zvýšené preimplantační ztráty.

Kancerogenní účinek topotekanu nebyl studován.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Kyselina vinná (E334)

Kyselina chlorovodíková na úpravu pH (E507)

Hydroxid sodný na úpravu pH

Voda na injekci

6.2. Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3. Doba použitelnosti

Neotevřené injekční lahvičky

21 měsíců

Naředěný roztok

Chemická a fyzikální stabilita přípravku po naředění byla prokázána po 30 dní při uchovávání při teplotě 25°C za normálních světelných podmínek a při teplotě 2-8°C, pokud je roztok chráněn před světlem.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po naředění. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a doba normálně nemá být delší než 24 hodin při 2 °C-8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Stránka 13 z 14

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5. Druh obalu a velikost baleníTopotecan Accord 1 mg/ml, 1 ml je dodáván v lahvičkách z jantarově žlutého skla typu I o objemu 2ml, uzavřené 13mm flurotec pryžovou zátkou a 13mm hliníkovou pertlí typu flip-off barvy královská modř.

Topotecan Accord 1 mg/1 ml, 4 ml je dodáván v lahvičkách z jantarově žlutého skla typu I o objemu 5 ml, uzavřené13 mm fluorotec pryžovou zátkou a 13mm hliníkovou pertlí typu flip-off barvy královská modř.

Topotekan 1 mg/ml je dostupný v krabičkách obsahujících 1 nebo 5 injekčních lahviček.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Topotecan Accord je dodáván jako sterilní koncentrát obsahující 1 mg topotekanu v 1 ml roztoku a 4 mg topotekanu v 4 ml roztoku.

Parenterální přípravky musí být před podáním vizuálně zkontrolovány na přítomnost částic a změnu barvy. Tento léčivý přípravek je čirý, žlutý roztok. Pokud jsou viditelné částice, přípravek se nesmí podávat. Koncentrát je nutno naředit na vhodný objem buď infuzním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo infuzním roztokem glukózy 50 mg/ml (50%). Výsledná koncentrace roztoku topotekanu má být 25 až 50 mikrogramů/ml.

Při zacházení s protinádorovými léky a jejich likvidaci musí být dodrženy následující zásady:



Personál by měl být trénován pro zacházení s léčivým přípravkem.



Těhotné ženy nesmí s tímto léčivým přípravkem pracovat.



Při zacházení s tímto přípravkem je nutné používat ochranný oděv včetně masky, brýlí a rukavic.



Všechny pomůcky použité při aplikaci nebo čištění, včetně rukavic, musí být uloženy do odpadních vaků určených pro vysoce rizikový odpad likvidovaný spálením při vysoké teplotě.



Při náhodném kontaktu s kůží nebo očima je nutné okamžité a důkladné opláchnutí postiženého místa velkým množstvím vody. Pokud přetrvává podráždění, je třeba se poradit s lékařem.



Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACIAccord Healthcare Limited

Sage House

319 Pinner Road

North Harrow

Middlesex, HA1 4HF

Velká Británie

Stránka 14 z 14

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/322/12-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

4.7.2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

4.7.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALUinjekční lahvička

1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Topotecan Accord 1 mg/ml koncentrát pro infuzní roztokTopotecanumIntravenózní podání.

2. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

3. POUŽITELNOST

EXP :

4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot.:

5. OBSAH

1 mg/1 ml4 mg/4 ml

6. OSTATNÍ INFORMACE

Cytotoxický přípravek.

Přípravek MUSÍ být před použítím naředěn.

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALUKrabička

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Topotecan Accord 1 mg/ml koncentrát pro infuzní roztoktopotecanum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jeden ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje topotecanum 1 mg (ve formě topotecani hydrochloridum).

Jedna 1ml injekční lahvička koncentrátu obsahuje topocetanum 1 mg (ve formě topotecani hydrochloridum).

Jedna 4ml injekční lahvička koncentrátu obsahuje topocetanum 4 mg (ve formě topotecani hydrochloridum).

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje:Kyselina vinná (E334)Kyselina chlorovodíková na úpravu pH (E507)Hydroxid sodný na úpravu pHVoda na injekci

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Koncentrát pro infuzní roztok

1 mg/ml

1 x 1 ml (1 mg topotekanu)5 x 1 ml (1 mg topotekanu)

4 mg/ml1 x 4 ml (4 mg topotekanu)5 x 4 ml (4 mg topotekanu)

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání, po naředění.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.Tento přípravek je ve formě koncentrátu a MUSÍ být před použitím naředěn.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytotoxická látka

8. POUŽITELNOST

EXP:

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.Podmínky uchovávání naředěného léčivého přípravku viz příbalová informace.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare LimitedSage House319, Pinner RoadNorth HarrowMiddlesex HA1 4 HFVelká Británie.

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/322/12-C

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE O BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.