1

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls109043/2012 a příloha ke sp.zn.sukls103297/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Topiramat Orion 25 mg Topiramat Orion 50 mg

Topiramat Orion 100 mg Topiramat Orion 200 mg

potahované tablety

topiramatum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat. - Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. - Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. - Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy. - Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. V příbalové informaci naleznete: 1.

Co je Topiramat Orion a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Topiramat Orion užívat

3.

Jak se Topiramat Orion užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5

Jak Topiramat Orion uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE TOPIRAMAT ORION A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Topiramat Orion patří do skupiny léčiv nazývaných „antiepileptika“. Používá se: • samostatně pro léčbu (epileptických) záchvatů u dospělých a dětí od 6 let věku • s jinými léčivými přípravky pro léčbu (epileptických) záchvatů u dospělých a dětí od 2 let věku • k prevenci migrenózních bolestí hlavy u dospělých. 2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK

TOPIRAMAT ORION UŽÍVAT Neužívejte přípravek Topiramat Orion • jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na topiramát nebo na kteroukoli další složku přípravku Topiramat Orion (viz bod 6) • k prevenci migrény v případě, že jste těhotná nebo můžete otěhotnět a neužíváte účinnou antikoncepci (další informace viz bod „Těhotenství a kojení“). Nejste-li si jistý(á), že se Vás výše uvedená skutečnost týká, poraďte se s lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete přípravek Topiramat Orion užívat. Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Topiramat Orion je zapotřebí Poraďte se s lékařem nebo lékárníkem před užíváním přípravku Topiramat Orion, pokud:

2

• máte problémy s ledvinami, zejména ledvinové kameny nebo chodíte na dialýzu • jste v minulosti měl(a) problémy s krví nebo tělními tekutinami (metabolická acidóza) • máte problémy s játry • máte problémy se zrakem, zejména glaukom (zelený zákal) • máte problémy s růstem • držíte dietu s vysokým obsahem tuků (ketogenní dieta) Pokud si nejste jistý(á), zda se Vás cokoli z výše uvedeného týká, poraďte se s lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete přípravek Topiramat Orion užívat. Je důležité, abyste nepřestal(a) užívat přípravek bez porady s lékařem. Poradit s lékařem se musíte i v případě, že byste měl(a) užívat jakýkoli jiný léčivý přípravek obsahující topiramát než Topiramat Orion. V průběhu léčby přípravkem Topiramat Orion můžete ubývat na váze, proto je při užívání tohoto přípravku nutno pravidelně kontrolovat tělesnou hmotnost. Ubýváte-li příliš na váze nebo dítě užívající přípravek dostatečně nepřibývá, je nutno se poradit s lékařem. Při léčbě topiramátem může dojít k útlumu pocení a zvýšení tělesné teploty, a to zvláště u malých dětí vystavených vysoké okolní teplotě. U malého počtu osob léčených antiepileptiky jako je Topiramat Orion se vyskytly myšlenky na sebepoškození nebo sebevraždu. Pokud se u Vás kdykoli takové myšlenky vyskytnou, okamžitě vyhledejte lékaře. Pozor! Balení tablet obsahuje balíček s vysoušedlem. Nepolykejte jej! Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu, vitaminech a rostlinných přípravcích. Topiramat Orion a některé další léčivé přípravky se mohou vzájemně ovlivňovat. Někdy může být nutné upravit dávku některého z dalších léků, které užíváte, nebo přípravku Topiramat Orion. Zejména informujte lékaře nebo lékárníka, pokud užíváte: • jiné léčivé přípravky, které poškozují nebo omezují Vaše myšlení, soustředění nebo svalovou koordinaci (např. léčivé přípravky tlumící centrální nervový systém jako jsou myorelaxancia – přípravky uvolňující svaly a sedativa – utišující prostředky) • antikoncepční tablety. Topiramat Orion může snížit jejich účinek. Informujte svého lékaře o změnách menstruačního krvácení během užívání antikoncepčních tablet a přípravku Topiramat Orion. Veďte si seznam léčivých přípravků, které užíváte. Ukažte tento seznam lékaři a lékárníkovi před užíváním dalšího přípravku. Další léčiva, o kterých byste se měl(a) poradit s lékařem nebo lékárníkem, jsou jiná antiepileptika, risperidon, lithium, hydrochlorothiazid, metformin, pioglitazon, glybenklamid, amitriptylin, propranolol, diltiazem, venlafaxin a flunarizin. Pokud si nejste jistý(á), zda se Vás cokoli z výše uvedeného týká, poraďte se s lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete přípravek Topiramat Orion užívat. Užívání přípravku Topiramat Orion s jídlem a pitím

3

Přípravek Topiramat Orion můžete užívat s potravou nebo nalačno. Během užívání přípravku Topiramat Orion pijte během dne velké množství tekutin, abyste zabránil(a) vzniku ledvinových kamenů. Během užívání přípravku Topiramat Orion byste se měl(a) vyvarovat požívání alkoholu. Těhotenství a kojení Jste-li těhotná, snažíte se otěhotnět nebo kojíte, poraďte se s lékařem dříve, než začnete Topiramat Orion užívat. Lékař rozhodne, zda můžete přípravek Topiramat Orion užívat. Podobně jako u ostatních antiepileptik hrozí v případě užívání přípravku Topiramat Orion riziko poškození nenarozeného dítěte. Ujistěte se, že jsou Vám rizika a přínosy užívání přípravku Topiramat Orion k léčbě epilepsie během těhotenství jasné. Jestliže jste těhotná nebo můžete otěhotnět a neužíváte účinnou antikoncepci, neměla byste přípravek Topiramat Orion užívat k prevenci migrény. Matky, které během užívání přípravku Topiramat Orion kojí, musejí lékaři oznámit co nejdříve, pokud se u dítěte objeví cokoli neobvyklého. Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Během léčby přípravkem Topiramat Orion se mohou objevit závratě, únava a problémy se zrakem. Neřiďte dopravní prostředky nebo neobsluhujte stroje bez porady s lékařem. Důležité informace o některých složkách přípravku Topiramat Orion Topiramat Orion obsahuje laktosu. Pokud Vám lékař sdělil, že trpíte nesnášenlivostí některých cukrů, kontaktujte jej před tím, než začnete tento přípravek užívat. 3.

JAK SE TOPIRAMAT ORION UŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek Topiramat Orion přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. • Užívejte přípravek Topiramat Orion přesně, jak Vám bylo předepsáno. Lékař většinou zahájí léčbu nízkou dávkou přípravku Topiramat Orion a dávku bude pomalu zvyšovat dokud nebude nalezena nejvhodnější dávka. • Potahované tablety přípravku Topiramat Orion se polykají celé. Vyhněte se kousání tablet, protože mohou zanechat hořkou pachuť. • Přípravek Topiramat Orion lze užívat před jídlem, během jídla nebo po jídle. Během dne vypijte velké množství tekutin, abyste během užívání přípravku Topiramat Orion zabránil(a) tvorbě ledvinových kamenů. Jestliže jste užil(a) více přípravku Topiramat Orion, než jste měl(a) • Ihned vyhledejte lékaře. Vezměte si s sebou obal od léčivého přípravku. • Příznaky předávkování mohou zahrnovat křeče, ospalost, poškození řeči, dvojité vidění, narušení myšlení, abnormální koordinaci pohybů, útlum vědomí, nízký krevní tlak, bolest břicha, neklid, závratě a depresi. K předávkování může dojít, pokud spolu s přípravkem Topiramat Orion užíváte další léčivé přípravky. Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Topiramat Orion • Jestliže jste zapomněl(a) užít dávku, vezměte si ji, jakmile si vzpomenete. Jestliže je však již téměř doba na další dávku, vynechejte zapomenutou dávku a pokračujte v užívání jako obvykle. Pokud jste zapomněl(a) užít dvě nebo více dávek, vyhledejte lékaře. • Nezdvojujte následující dávku (dvě dávky v tutéž dobu), abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

4

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Topiramat Orion Nepřestávejte tento přípravek užívat bez porady s lékařem. Vaše příznaky by se mohly vrátit. Rozhodne-li lékař o ukončení léčby tímto přípravkem, může snižovat dávku postupně během několika dnů. Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. 4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Topiramat Orion nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Četnost nežádoucích účinků uvedených níže je definována pomocí následující konvence: velmi časté (postihují více než 1 uživatele z 10) časté (postihují 1 až 10 uživatelů ze 100) méně časté (postihují 1 až 10 uživatelů z 1000) vzácné (postihují 1 až 10 uživatelů z 10 000) není známo (četnost nemůže být z dostupných údajů stanovena). Velmi časté nežádoucí účinky zahrnují: • Snižování tělesné hmotnosti • Brnění rukou a nohou • Ospalost a spavost • Závratě • Průjem • Nevolnost • Ucpaný nos, výtok z nosu a bolest v krku • Únavu • Depresi Časté nežádoucí účinky zahrnují: • Změny nálady nebo chování, včetně hněvu, nervozity, smutku • Zvyšování tělesné hmotnosti • Snížení nebo ztráta chuti k jídlu • Snížení počtu červených krvinek • Změny v myšlení a úrovni vědomí včetně zmatenosti, problémů s koncentrací, pamětí nebo pomalého myšlení • Nejasnou řeč • Těžkopádnost nebo problémy s chůzí • Mimovolní třes paží, rukou nebo nohou • Snížení citlivosti při dotyku nebo čití • Mimovolní pohyby očí • Změnu chuti • Poruchu zraku, rozmazané vidění, dvojité vidění • Zvonění v uších • Bolest ucha • Dušnost • Krvácení z nosu • Zvracení • Zácpu • Bolest žaludku • Špatné trávení

5

• Sucho v ústech • Brnění nebo necitlivost úst • Ledvinové kameny • Časté močení • Bolestivé močení • Padání vlasů • Kožní vyrážku a/nebo svědění kůže • Bolest kloubů • Svalové stahy, svalové záškuby nebo svalovou slabost • Bolest na hrudi • Horečku • Ztrátu síly • Celkový špatný pocit • Alergickou reakci Méně časté nežádoucí účinky zahrnují: • Krystaly v moči • Abnormální krevní obraz, včetně snížení počtu bílých krvinek nebo krevních destiček nebo zvýšení počtu eosinofilů • Nepravidelný nebo pomalý tlukot srdce • Otok uzlin na krku, v podpaží nebo v tříslech • Zvýšení počtu záchvatů • Problémy se slovní komunikací • Slinění • Neklid nebo zvýšení duševní a fyzické aktivity • Ztrátu vědomí • Mdlobu • Pomalé nebo nevýrazné pohyby • Narušenou nebo špatnou kvalitu spánku • Narušení nebo zkreslení čichových vjemů • Problémy se psaním • Pocit pohybu pod kůží • Problémy s očima, včetně suchého oka, citlivosti na světlo, mimovolních záškubů, slzení a zhoršení zraku • Zhoršení nebo ztrátu sluchu • Chrapot • Zánět slinivky • Plynatost • Pálení žáhy • Ztrátu citlivosti na dotek v ústech • Krvácení dásní • Pocit plnosti nebo nadmutí • Bolestivý pocit v ústech nebo pálení v ústech • Zapáchající dech • Únik moči a/nebo stolice • Akutní nucení na močení • Bolest v oblasti ledvin a/nebo močového měchýře způsobenou ledvinovými kameny • Snížení nebo ztrátu pocení • Změnu zbarvení kůže • Ohraničený otok kůže • Otok obličeje • Otok kloubů • Svalovou ztuhlost • Zvýšení hladiny kyselin v krvi • Snížení hladiny draslíku v krvi

6

• Zvýšení chuti k jídlu • Zvýšení žízně a pití neobvyklého množství tekutin • Nízký tlak krve nebo snížení tlaku krve při zvednutí se • Návaly horka • Chřipce podobné příznaky • Studené končetiny (např. ruce a obličej) • Problémy s učením • Poruchy sexuálních funkcí (erektilní dysfunkce, ztráta libida) • Halucinace • Snížení ústní komunikace Vzácné nežádoucí účinky zahrnují: • Nadměrnou kožní citlivost • Narušení čichových vjemů • Zelený zákal (glaukom), což je blokáda tekutiny v oku, která způsobuje zvýšení nitroočního tlaku, bolest a zhoršení zraku • Renální tubulární acidózu • Těžkou kožní reakci, včetně Stevens-Johnsonova syndromu, život ohrožujícího onemocnění kůže, při kterém se vrchní vrstvy kůže oddělují od spodních a erythema multiforme, při kterém se objevují červené skvrny, které se mohou měnit na puchýře • Zápach • Otok tkání okolo očí • Raynaudův syndrom, poruchu postihující cévy prstů u rukou i nohou, uší a způsobující bolest a citlivost na chlad • Zvápenatění tkání (kalcinózu) Nežádoucí účinky s neznámou četností: • Makulopatie, což je choroba makuly, malé skvrny na sítnici, kde je vidění nejostřejší. Pocítíte-li změnu nebo zhoršení zraku, vyhledejte lékaře. • Otok spojivky • Toxická epidermální nekrolýza, což je ještě závažnější forma Stevens-Johnsonova syndromu (viz méně časté nežádoucí účinky). Pediatrická populace Nežádoucí účinky hlášené častěji (≥ 2krát) u dětí než u dospělých ve dvojitě zaslepených kontrolovaných studiích zahrnují: - sníženou chuť k jídlu - zvýšenou chuť k jídlu - zvýšenou hladinu kyselin v krvi - nízkou hladinu draslíku v krvi - změny chování - změny nálady, včetně zlosti - nespavost - sebevražedné myšlenky - poruchy pozornosti - ospalost - poruchy nebo špatnou kvalitu spánku - zvýšenou tvorbu slz - zpomalení srdečního rytmu - abnormální pocity - problémy při chůzi Nežádoucí účinky hlášené u dětí, ale ne u dospělých ve dvojitě zaslepených kontrolovaných studiích zahrnují:

7

- eosinofilii (zvýšená hladina bílých krvinek eosinofilů v krvi) - psychomotorickou hyperaktivitu - závratě - zvracení - hypertermii (přehřátí způsobené poruchou termoregulace) - horečku - problémy s učením Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. 5.

JAK PŘÍPRAVEK TOPIRAMAT ORION UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí Přípravek Topiramat Orion nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce nebo lahvičce. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Uchovávejte při teplotě do 30°C. Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. 6.

DALŠÍ INFORMACE

Co Topiramat Orion obsahuje - Léčivou látkou je topiramatum (topiramát). Jedna potahovaná tableta obsahuje topiramatum 25 mg, 50 mg, 100 mg nebo 200 mg. - Pomocnými látkami v jádru tablety jsou: mikrokrystalická celulosa, monohydrát laktosy, předbobtnalý škrob (kukuřičný), sodná sůl karboxymetylškrobu (typ A), magnesium-stearát. - Pomocnými látkami v potahové vrstvě jsou: hypromelosa, oxid titaničitý (E 171), makrogol 400, polysorbát 80; dále žlutý oxid železitý (E 172) (pouze u síly 50 mg a 100 mg) a červený oxid železitý (E 172) (pouze u síly 200 mg) Jak přípravek Topiramat Orion vypadá a co obsahuje toto balení Kulaté, bikonvexní potahované tablety s vyražením “E“’ na jedné straně. Topiramat Orion 25 mg potahované tablety: bílé s vyrytým “22“ na druhé straně. Topiramat Orion 50 mg potahované tablety: světle žluté, s vyražením “33“ na druhé straně. Topiramat Orion 100 mg potahované tablety: tmavě žluté, se zkosenými okraji, s vyražením “23“ na druhé straně. Topiramat Orion 200 mg potahované tablety: růžové, se zkosenými okraji, s vyražením “24“ na druhé straně. Velikosti balení: 60 a 100 potahovaných tablet v HDPE nádobkách. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo

8

Finsko Tento léčivý přípravek je registrován v členských státech Evropského hospodářského prostoru pod těmito názvy: Česká republika: Topiramat Orion 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, potahované tablety Dánsko: Topiramat Orion 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg filmovertrukne tabletter Estonsko: Topiramate Orion 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid Finsko: Topiramat Orion 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg tabletti, kalvopäällysteinen; Topiramat Orion 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg filmdragerad tablett Německo: TopiCare 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg Filmtabletten Maďarsko: Topiramat Orion 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg filmtabletta Lotyšsko: Topiramat Orion 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg apvalkotās tabletes Litva: Topiramat Orion 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg plėvele dengtos tabletės Polsko: Oritop 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, tabletki powlekane Slovenská republika: Topiramat Orion 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg filmom obalené tablety Švédsko: Topiramat Orion 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg filmdragerad tablett Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 28.6.2012

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls109043/2012 a příloha ke sp.zn.sukls103297/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Topiramat Orion 25 mg Topiramat Orion 50 mg Topiramat Orion 100 mg Topiramat Orion 200 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Topiramat Orion 25 mg: 1 potahovaná tableta obsahuje topiramatum 25 mg Pomocná látka: 20,09 mg laktosy v 1 tabletě Topiramat Orion 50 mg: 1 potahovaná tableta obsahuje topiramatum 50 mg Pomocná látka: 40,19 mg laktosy v 1 tabletě Topiramat Orion 100 mg: 1 potahovaná tableta obsahuje topiramatum100 mg Pomocná látka: 80,37 mg laktosy v 1 tabletě Topiramat Orion 200 mg: 1 potahovaná tableta obsahuje topiramatum 200 mg Pomocná látka: 58,62 mg laktosy v 1 tabletě Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta. Topiramat Orion 25 mg Bílé kulaté bikonvexní potahované tablety s vyražením “E“ na jedné straně a “22“ na straně druhé. Topiramat Orion 50 mg Světle žluté kulaté bikonvexní potahované tablety s vyražením “E“ na jedné straně a “33“ na straně druhé. Topiramat Orion 100 mg Tmavě žluté kulaté bikonvexní potahované tablety se zkosenými okraji s vyražením “E“ na jedné straně a “23“ na straně druhé. Topiramat Orion 200 mg Růžové kulaté bikonvexní potahované tablety se zkosenými okraji s vyražením “E“ na jedné straně a “24“ na straně druhé. 4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace Monoterapie dospělých, dospívajících a dětí od 6 let věku s parciálními epileptickými záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní a s primárními generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty. Doplňková terapie dětí od 2 let věku, dospělých a dospívajících s parciálními epileptickými záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní nebo primárními generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty a léčba záchvatů spojených s Lennox-Gastautovým syndromem. Topiramát je po důkladném zvážení jiných možných léčebných postupů určen k profylaxi migrenózních bolestí hlavy u dospělých. Topiramát není určen k akutní léčbě. 4.2. Dávkování a způsob podání Všeobecně Doporučuje se zahájit léčbu nízkými dávkami s následnou titrací na účinnou dávku. Dávka a titrace se řídí klinickou odpovědí. Topiramat Orion je k dispozici ve formě potahovaných tablet. Potahované tablety se nedoporučuje dělit nebo drtit. Topiramat Orion lze užívat bez ohledu na příjem potravy, potahované tablety se musejí polykat celé s dostatečným množstvím tekutiny. Pokud je třeba dávka nižší než 25 mg, musí být použit jiný léčivý přípravek s topiramátem jako léčivou látkou. K optimalizaci léčby přípravkem Topiramat Orion není nutné monitorovat plazmatické koncentrace topiramátu. Ve vzácných případech, při doplnění topiramátu k fenytoinu, může být k docílení optimální klinické odezvy zapotřebí upravit dávkování fenytoinu. Přidání nebo vysazení fenytoinu a karbamazepinu při doplňkové léčbě přípravkem Topiramat Orion může vyžadovat úpravu dávkování přípravku Topiramat Orion. Aby se minimalizovaly případné záchvaty nebo zvýšení jejich frekvence, je nutné u pacientů s anamnézou záchvatů nebo epilepsie, stejně jako u pacientů bez této anamnézy, vysazovat antiepileptika včetně topiramátu postupně. V klinických studiích u dospělých byly denní dávky snižovány v týdenních intervalech: u epileptických pacientů o 50 –100 mg, v profylaxi migrény, kde byl topiramát podáván až do dávek 100 mg/den, o 25 – 50 mg. V pediatrických klinických studiích byl topiramát vysazován postupně během období 2 – 8 týdnů. Monoterapie epilepsie Všeobecně Při vysazování současně užívaných antiepileptik k docílení monoterapie topiramátem je nutno brát v úvahu možné ovlivnění úrovně kontroly záchvatů. Není-li z hlediska bezpečnosti užívání nutné vysadit současně podávané antiepileptikum neprodleně, doporučuje se postupné vysazování přibližně třetiny dávky současně podávaného antiepileptika každý 2. týden. Při vysazení enzymových induktorů dochází ke zvýšení plazmatických hladin topiramátu. Jsou-li pro to klinické důvody, může být nutné dávkování přípravku topiramátu snížit. Dospělí Dávka a titrace se řídí klinickou odpovědí. Titrace by měla být zahájena dávkou 25 mg na noc po dobu 1 týdne. Dávka by poté měla být zvyšována v týdenních nebo dvoutýdenních intervalech o 25 nebo 50 mg/den a podávána rozděleně ve dvou dávkách. Pokud pacient není schopen titrační režim snášet, mohou být sníženy přírůstky dávky nebo prodlouženy intervaly mezi navyšováním dávky.

Doporučená úvodní dávka topiramátu při monoterapii činí pro dospělé 100 mg/den až 200 mg/den podaných rozděleně ve 2 dílčích dávkách. Maximální doporučená dávka činí 500 mg/den ve 2 dílčích dávkách. Někteří pacienti s refrakterními formami epilepsie tolerovali monoterapii v denní dávce 1000 mg topiramátu. Dávkovací schéma platí pro všechny dospělé osoby včetně starších, které netrpí ledvinovými poruchami. Pediatrická populace (děti od 6 let věku) Dávka a titrace se řídí klinickou odpovědí. Léčba dětí ve věku 6 let a starších by měla být zahájena dávkou 0,5 až 1 mg/kg na noc po dobu prvního týdne. Dávkování by mělo být poté zvyšováno v týdenních nebo dvoutýdenních intervalech o 0,5 – 1 mg/kg/den, a dávka má být podávána rozděleně ve dvou dílčích dávkách. Pokud dítě není schopno titrační režim tolerovat, mohou být sníženy přírůstky dávky nebo prodlouženy intervaly mezi navyšováním dávky. Doporučená úvodní dávka topiramátu při monoterapii u dětí ve věku od 6 let je 100 mg/den v závislosti na klinické odpovědi (tj. u dětí ve věku 6 – 16 let přibližně 2,0 mg/kg/den). Doplňková léčba epilepsie (parciální epileptické záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní, primární generalizované tonicko-klonické záchvaty nebo záchvaty spojené s Lennox-Gastautovým syndromem) Dospělí Léčba by měla být zahájena dávkou 25 – 50 mg na noc po dobu jednoho týdne. Bylo hlášeno použití nižších úvodních dávek, které však nebylo systematicky studováno. Dávka by měla být následně zvyšována v týdenních nebo dvoutýdenních intervalech o 25 – 50 mg/den a podávána rozděleně ve dvou dílčích dávkách. U některých pacientů je dosaženo účinnosti i při dávkování jednou denně. V klinických studiích doplňkové léčby činila minimální účinná dávka 200 mg. Obvyklou denní dávku představuje 200 – 400 mg, podávaných rozděleně ve dvou dílčích dávkách. Dávkovací schéma platí pro všechny dospělé osoby včetně starších, které netrpí ledvinovými poruchami (viz bod 4.4). Pediatrická populace (děti od 2 let věku) Doporučená celková denní dávka topiramátu při doplňkové léčbě činí přibližně 5 až 9 mg/kg/den, podávaných rozděleně ve dvou dílčích dávkách. Titrace by měla být zahájena první týden dávkou 25 mg na noc (nebo nižší, v rozmezí 1 až 3 mg/kg/den). Poté by měla být dávka zvyšována v týdenních nebo dvoutýdenních intervalech o 1 až 3 mg/kg/den (ve dvou dílčích dávkách) až do dosažení optimální klinické odpovědi. Ověřené denní dávky do 30 mg/kg byly obecně dobře tolerovány. Migréna Dospělí Doporučená celková denní dávka topiramátu v profylaxi migrenózních bolestí hlavy je 100 mg/den, podávaných rozděleně ve dvou dílčích dávkách. Titrace by měla být zahájena dávkou 25 mg na noc po dobu jednoho týdne. Dávka by měla být dále zvyšována v týdenních intervalech o 25 mg/den. Pokud pacient není schopen titrační režim tolerovat, mohou být prodlouženy intervaly mezi navyšováním dávky. Někteří pacienti byli úspěšně léčeni celkovou denní dávkou 50 mg/den. Pacienti užívali celkovou denní dávku až do 200 mg/den. Tato dávka může být sice u některých pacientů přínosná, kvůli zvýšenému výskytu nežádoucích účinků je však nutná opatrnost. Pediatrická populace Kvůli nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti není topiramát doporučen k léčbě nebo prevenci migrény u dětí.

Všeobecná dávkovací doporučení pro přípravek Topiramat Orion u zvláštních skupin pacientů Poškození funkce ledvin U pacientů s poškozenou funkcí ledvin (ClCR ≤ 60 ml/min) dochází ke snížení plazmatické i renální clearance topiramátu a je proto nutno jej podávat opatrně. U pacientů s prokázaným poškozením funkce ledvin může být prodloužena doba do dosažení rovnovážného stavu při každé dávce. Topiramát je z plazmy odstraňován hemodialýzou. U pacientů s konečným stádiem selháním ledvin je proto v den dialýzy nutné podat dodatečnou dávku přípravku Topiramat Orion, která se rovná přibližně polovině denní dávky. Dodatečnou dávku je nutno podávat rozděleně, na začátku a po ukončení hemodialýzy. Dodatečná dávka se může lišit v závislosti na vlastnostech použitého dialyzačního přístroje. Poškození funkce jater U pacientů se středně závažným až závažným poškozením funkce jater je nutno topiramát podávat opatrně, protože jeho clearance je snížena. Starší pacienti U starších pacientů s nedotčenou funkcí ledvin není nutná úprava dávkování. 4.3. Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Profylaxe migrény v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, pokud neužívají účinnou formu antikoncepce. 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití V situacích, kdy je z lékařského hlediska požadováno rychlé vysazení topiramátu, se doporučuje příslušné monitorování (bližší informace viz bod 4.2). Podobně jako u jiných antiepileptik se při užívání topiramátu může u některých pacientů objevit zvýšená frekvence záchvatů nebo nový typ záchvatů. Tento výskyt může být důsledkem předávkování, snížení plazmatických koncentrací současně užívaných antiepileptik, vývoje onemocnění nebo paradoxního účinku. V průběhu léčby topiramátem je velice důležitý adekvátní příjem tekutin. Hydratace může snížit riziko nefrolitiázy (viz níže). Dostatečná hydratace před a v průběhu činností jako je cvičení nebo vystavení se vysokým teplotám, může snížit riziko nežádoucích účinků spojených s horkem (viz bod 4.8). Oligohidróza V souvislosti s užíváním topiramátu byla hlášena oligohidróza (snížené pocení). Snížené pocení a zvýšení tělesné teploty se mohou objevit zvláště u malých dětí vystavených vysoké okolní teplotě. Poruchy nálady/deprese V průběhu léčby topiramátem byla zjištěna zvýšená incidence poruch nálady a deprese. Sebevražda/sebevražedné představy U pacientů léčených antiepileptiky v různých indikacích byly hlášeny sebevražedné představy a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studií antiepileptik ukázala malé zvýšení rizika sebevražedných představ a sebevražedného chování. Mechanismus tohoto rizika není znám a dostupné údaje nevylučují možnost zvýšeného rizika u topiramátu.

Ve dvojitě zaslepených klinických studiích se příhody spojené se sebevraždou (sebevražedné představy, sebevražedné pokusy a sebevražda) vyskytovaly u pacientů léčených topiramátem s frekvencí 0,5 % (46 z 8 652 pacientů), tj. s téměř 3krát vyšší incidencí než u pacientů, kterým bylo podáváno placebo (0,2 %; 8 ze 4 045 pacientů). Pacienty je proto nutno monitorovat s ohledem na výskyt známek sebevražedných představ a chování a zvážit vhodnou léčbu. Pacienty (a jejich ošetřovatele) je nutno poučit, aby v případě výskytu sebevražedných představ nebo chování vyhledali lékařskou pomoc. Nefrolitiáza U některých pacientů, zejména s predispozicí k nefrolitiáze, může být zvýšeno riziko tvorby ledvinových kamenů a rozvoje doprovodných příznaků např. ledvinové koliky, bolesti ledvin nebo slabin. K rizikovým faktorům nefrolitiázy patří nefrolitiáza v anamnéze, rodinná anamnéza nefrolitiázy a hyperkalciurie. Žádný z nich však neznamená jistou predikci tvorby kamenů během léčby topiramátem. Zvýšené riziko se týká zejména pacientů, kteří užívají ještě další léčivé přípravky spojené s nefrolitiázou. Snížené jaterní funkce U pacientů s poruchami jaterních funkcí je zapotřebí topiramát podávat s opatrností vzhledem k možnosti snížení clearance topiramátu. Akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem U pacientů léčených topiramátem byl hlášen syndrom akutní myopie provázené sekundárním glaukomem s uzavřeným úhlem. K symptomům patří náhlé snížení zrakové ostrosti a/nebo bolest očí. Oftalmologické nálezy mohou zahrnovat myopii, změlčení přední komory oční, hyperemii (zarudnutí oka) a zvýšení nitroočního tlaku. Mydriáza může nebo nemusí být přítomna. Tento syndrom zřejmě souvisí se supraciliární efuzí a výsledným posunutím čočky a duhovky směrem dopředu, čímž dochází ke vzniku sekundárního glaukomu s uzavřeným úhlem. Příznaky se obvykle dostaví do 1 měsíce po zahájení léčby topiramátem. Na rozdíl od primárního glaukomu s uzavřeným úhlem, který je vzácný u lidí mladších 40 let, byl sekundární glaukom s uzavřeným úhlem v souvislosti s léčbou topiramátem hlášen u pediatrických i dospělých pacientů. Léčba spočívá v co nejrychlejším ukončení podávání topiramátu ošetřujícím lékařem a v zavedení příslušných opatření ke snížení nitroočního tlaku. Tato opatření většinou vedou ke snížení nitroočního tlaku. Zvýšený nitrooční tlak jakékoli etiologie, není-li léčen, může mít závažné následky včetně trvalé ztráty zraku. U pacientů s poruchou zraku v anamnéze je třeba rozhodnout, zda je léčba topiramátem vhodná. Metabolická acidóza S léčbou topiramátem souvisí hyperchloremická bez „anion gap“ metabolická acidóza (tj. snížení sérového bikarbonátu pod normální referenční rozmezí při absenci respirační alkalózy). Toto snížení sérového bikarbonátu je způsobeno inhibičním účinkem topiramátu na renální karboanhydrázu. Obecně dochází ke snížení bikarbonátu v časném stadiu léčby, může se však objevit kdykoli v jejím průběhu. Tato snížení jsou obvykle mírná až středně závažná (průměrné snížení o 4 mmol/l u dávky 100 mg/den nebo vyšší u dospělých a při podávání přibližně 6 mg/kg/den u pediatrických pacientů). Vzácně může u pacientů dojít ke snížení na hodnoty nižší než 10 mmol/l. Stavy nebo terapie, které predisponují k acidóze (např. ledvinové choroby, závažné respirační poruchy, status epilepticus, průjem, chirurgické výkony, ketogenní dieta nebo některé léčivé přípravky) mohou potencovat účinek topiramátu na snížení bikarbonátu. Chronická metabolická acidóza zvyšuje riziko tvorby ledvinových kamenů a může potenciálně vést k osteopenii.

Chronická metabolická acidóza může u pediatrických pacientů snižovat rychlost růstu. Účinek topiramátu na další kostní defekty nebyl v pediatrické ani dospělé populaci systematicky studován. V závislosti na základním onemocnění se při léčbě topiramátem doporučuje příslušné vyšetření včetně hladin bikarbonátu v séru. Při objevení příznaků indikujících metabolickou acidózu (např. Kussmaulovo hluboké dýchání, dyspnoe, anorexie, nevolnost, zvracení, nadměrná únava, tachykardie a arytmie) je doporučeno měření sérového bikarbonátu. Při rozvoji a přetrvávání metabolické acidózy je zapotřebí zvážit snížení dávky nebo vysazení topiramátu (postupným snižováním dávky). Topiramát je nutno užívat s opatrností u pacientů se sklonem k metabolické acidóze nebo u pacientů léčených přípravky, které mohou metabolickou acidózu vyvolávat. Nutriční doplněk U některých pacientů může během léčby topiramátem dojít ke snižování tělesné hmotnosti. Doporučuje se, aby u pacientů léčených topiramátem byl úbytek tělesné hmotnosti monitorován. Pacientům se snižující se hmotností během užívání topiramátu může být podán dietní doplněk nebo zvýšen příjem potravy. Porucha kognitivních funkcí Porušení kognitivních funkcí je u epilepsie multifaktoriální a může být způsobeno základní etiologií, epilepsií nebo antiepileptickou léčbou. V literatuře jsou zaznamenaná hlášení poruch kognitivních funkcí u dospělých pacientů léčených topiramátem, které vyžadovaly snížení dávkování nebo ukončení léčby. Přesto, studie dopadu léčby topiramátem na kognitivní funkce u dětí nejsou dostatečné a tento účinek je ještě nutno objasnit. Intolerance laktózy Topiramat Orion obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat. Pozor! Nádobka s tabletami obsahuje vysoušedlo. Nepolykejte. 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Vliv přípravku Topiramat Orion na jiná antiepileptika Kombinace přípravku Topiramat Orion s jinými antiepileptiky (fenytoin, karbamazepin, kyselina valproová, fenobarbital, primidon) nevedla ke změnám plazmatických koncentrací v rovnovážném stavu s výjimkou ojedinělých případů, kdy přídavek přípravku Topiramat Orion k fenytoinu může navodit zvýšení plazmatických koncentrací fenytoinu. Příčinou je možná inhibice specifické polymorfní izoformy enzymu cytochromu P450 (CYP2C19). U každého pacienta léčeného fenytoinem by proto při klinických projevech nebo příznacích toxicity měly být monitorovány hladiny fenytoinu. Hodnocení farmakokinetických interakcí u pacientů trpících epilepsií potvrzuje, že přidání topiramátu v dávkách 100 - 400 mg/den k léčbě lamotriginem neovlivňuje plazmatické koncentrace lamotriginu v rovnovážném stavu. Rovněž během vysazování nebo po ukončení léčby lamotriginem (průměrná dávka 327 mg/den) nedošlo k žádným změnám plazmatických koncentrací topiramátu v rovnovážném stavu. Topiramát inhibuje enzym CYP2C19 a může interferovat s jinými látkami, které jsou metabolizovány tímto enzymem (např. diazepam, imipramin, moklobemid, proguanil, omeprazol). Vliv jiných antiepileptik na Topiramat Orion Fenytoin a karbamazepin snižují plazmatické koncentrace topiramátu. Jejich nasazení nebo vysazení při léčbě přípravkem Topiramat Orion může vyžadovat úpravu dávky topiramátu. Ta se stanoví titrací

dávky až k dosažení klinické odpovědi. Nasazení nebo vysazení kyseliny valproové nevede ke klinicky významným změnám plazmatických koncentrací přípravku Topiramat Orion, úprava dávkování přípravku Topiramat Orion tedy není nutná. Interakce shrnuje následující tabulka: Současně podávané antiepileptikum

Koncentrace

Koncentrace přípravku

antiepileptika

Topiramat Orion

Fenytoin

↔**

↓

Karbamazepin

↔

↓

Kyselina valproová

↔

↔

Lamotrigin

↔

↔

Fenobarbital

↔

NS

Primidon

↔

NS

↔ = bez účinku na plazmatickou koncentraci (změny ≤ 15 %) ∗ ∗ = v jednotlivých případech zvýšení plazmatické koncentrace ↓ = pokles plazmatické koncentrace NS = nebylo studováno Další lékové interakce Digoxin Ve studii s jednorázovým podáním bylo při současném podání topiramátu zjištěno snížení plochy pod křivkou (AUC) sérové koncentrace digoxinu o 12 %. Klinický význam tohoto pozorování není prozatím zřejmý. Je-li Topiramat Orion nasazován nebo vysazován u pacientů léčených digoxinem, je nutné věnovat náležitou pozornost rutinnímu monitorování sérových hladin digoxinu. Centrálně tlumivé látky Současné užívání topiramátu a alkoholu nebo jiných centrálně tlumivých přípravků nebylo v klinických studiích hodnoceno. Současné užívání přípravku Topiramat Orion s alkoholem nebo jinými centrálně tlumícími přípravky se nedoporučuje. Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) Při podávání topiramátu s třezalkou tečkovanou může dojít ke snížení plazmatických koncentrací vedoucí ke ztrátě účinnosti. Klinické studie posuzující tuto potenciální interakci nebyly provedeny. Perorální antikoncepce Ve farmakokinetické studii u zdravých dobrovolníků, která byla zaměřena na interakce antikoncepčního přípravku obsahujícího 1 mg norethisteronu (NET) a 35 μg ethinylestradiolu (EE) se současně užívaným topiramátem v dávkách od 50 do 200 mg/den při absenci další medikace, nedošlo ke statisticky významným změnám plochy pod křivkou (AUC) žádné komponenty perorálního antikoncepčního přípravku. V jiné studii došlo ke statisticky významnému snížení expozice EE při podávání dávek 200, 400 a 800 mg/den (o 18 %, 21 %, resp. 30 %) jako doplňkové léčby epilepsie u pacientek užívajících kyselinu valproovou. Ani v jedné studii topiramát (v dávkách 50 až 200 mg/den u zdravých dobrovolnic a 200 až 800 mg/den u pacientek s epilepsií) významně neovlivnil expozici NET. U pacientek s epilepsií bylo (při dávkách 200 – 800 mg/den) pozorováno na dávce závislé snížení expozice EE, u zdravých dobrovolnic však toto na dávce závislé snížení expozice EE (při dávkách 50 – 200 mg/den) pozorováno nebylo. Klinický význam těchto změn není znám. U pacientek užívajících kombinovanou hormonální antikoncepci zároveň s přípravkem Topiramat Orion je zapotřebí počítat s možností snížení antikoncepční účinnosti a zvýšení možnosti výskytu intermenstruačního krvácení. Pacientky užívající antikoncepci obsahující estrogeny je zapotřebí vyzvat k hlášení jakýchkoli změn menstruačního krvácení. Antikoncepční účinnost může být snížena i při absenci intermenstruačního krvácení. Lithium

U zdravých dobrovolníků bylo pozorováno snížení (18 % AUC) systémové expozice lithia při současném podání topiramátu 200 mg/den. U pacientů s bipolární poruchou nebyla při léčbě topiramátem v dávkách 200 mg/den ovlivněna farmakokinetika lithia, bylo však pozorováno zvýšení systémové expozice (26 % AUC) po podání topiramátu v dávkách do 600 mg/den. Hladiny lithia by měly být při současném podávání s topiramátem monitorovány. Risperidon Studie lékových interakcí při jednorázovém podání zdravým dobrovolníkům a opakovaném podání pacientům s bipolární poruchou prokázala podobné výsledky. Při současném podání s topiramátem ve zvyšujících se dávkách 100, 250 a 400 mg/den došlo ke snížení systémové expozice risperidonu (podávaného v dávkách v rozmezí od 1 do 6 mg/den) (16 % a 33 % pro AUC v rovnovážném stavu při podávání dávek 250 a 400 mg/den). Rozdíly v AUC pro celkovou účinnou frakci nebyly u léčby samotným risperidonem a kombinovanou léčbou s topiramátem statisticky významné. Byla pozorována minimální změna farmakokinetiky celkové účinné frakce (risperidonu a 9-hydroxyrisperidonu) a nebyla pozorována žádná změna 9-hydroxyrisperidonu. Nedošlo k významným změnám v systémové expozici celkové účinné frakce risperidonu ani topiramátu. Byl-li topiramát přidán ke stávající léčbě risperidonem (1 – 6 mg/den), byly nežádoucí účinky hlášeny častěji (90 % oproti 54 %) než před přidáním topiramátu (250 – 400 mg/den). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky při přidání topiramátu k léčbě risperidonem byly somnolence (27 %, resp. 12 %), parestézie (22 %, resp. 0 %) a nevolnost (18 %, resp. 9 %). Hydrochlorothiazid (HCTZ) V interakční studii u zdravých dobrovolníků byla sledována farmakokinetika HCTZ (25 mg/24 hod) a topiramátu (96 mg/12 hod) v rovnovážném stavu po samostatném i při současném podání. Při přidání HCTZ k topiramátu došlo ke zvýšení Cmax topiramátu o 27 % a ke zvýšení AUC o 29 %. Klinický význam této změny není znám. Přidání HCTZ k léčbě topiramátem může vyžadovat úpravu dávkování topiramátu. Farmakokinetika HCTZ v rovnovážném stavu nebyla současným podáním topiramátu významně ovlivněna. Klinické laboratorní výsledky ukazují na snížení sérové hladiny draslíku po podání topiramátu nebo HCTZ, které bylo vyšší při současném podání HCTZ a topiramátu. Metformin V interakční studii u zdravých dobrovolníků byla sledována farmakokinetika metforminu a topiramátu v rovnovážném stavu po podání metforminu samostatně i v kombinaci s topiramátem. Z výsledků této studie vyplývá, že při současném podání metforminu a topiramátu byla střední Cmax metforminu zvýšena o 18 % a střední AUC0-12hod o 25 %, zatímco střední CL/F byla snížena o 20 %. Topiramát neovlivňoval tmax metforminu. Klinický význam účinku topiramátu na farmakokinetiku metforminu není zřejmý. Perorální plazmatická clearance topiramátu se při současném podání metforminu zdá být snížena. Rozsah změny clearance není znám. Klinický význam účinku metforminu na farmakokinetiku topiramátu není zřejmý. Pokud je v průběhu léčby metforminem zahájena nebo ukončena léčba přípravkem Topiramat Orion, je zapotřebí věnovat zvýšenou pozornost rutinním kontrolám kompenzace diabetu. Pioglitazon V interakční studii u zdravých dobrovolníků byla sledována farmakokinetika pioglitazonu a topiramátu v rovnovážném stavu po podání pioglitazonu samostatně i v kombinaci s topiramátem. Bylo shledáno 15% snížení AUCτ,ss pioglitazonu bez ovlivnění Cmax,ss. Tento údaj nebyl statisticky významný. Dále bylo zaznamenáno 13% a 16% snížení Cmax,ss a AUCτ,ss aktivního hydroxy metabolitu a 60% snížení Cmax,ss a AUCτ,ss aktivního keto-metabolitu. Klinický význam těchto výsledků není znám. Je-li Topiramat Orion přidáván k léčbě pioglitazonem nebo pioglitazon k léčbě přípravkem Topiramat Orion, je zapotřebí věnovat zvýšenou pozornost rutinním kontrolám kompenzace diabetu. Glibenklamid V interakční studii u pacientů s diabetem typu 2 byla hodnocena farmakokinetiku glibenklamidu (5 mg/den) v rovnovážném stavu podávaného samostatně a současně s topiramátem (150 mg/den). Při současném podávání s topiramátem došlo k 25% snížení AUC24 glibenklamidu. Systémová expozice

aktivnímu metabolitu 4-trans-hydroxy-glibenklamidu (M1) byla snížena o 13 % a 3-cis-hydroxy-glibenklamidu (M2) o 15 %. Farmakokinetika topiramátu v rovnovážném stavu nebyla současným podáním glibenklamidu ovlivněna. Pokud je léčba topiramátem doplněna glibenklamidem nebo naopak, je zapotřebí věnovat zvýšenou pozornost rutinním kontrolám kompenzace diabetu. Další formy interakcí Léky predisponující k nefrolitiáze Topiramat Orion může v kombinaci s jinými přípravky s predispozicí k nefrolitiáze toto riziko dále zvýšit. Při užívání přípravku Topiramat Orion by proto uvedené přípravky měly být vysazeny, neboť mohou navodit příhodné prostředí pro zvýšenou tvorbu ledvinových kamenů. Kyselina valproová Současné podávání topiramátu a kyseliny valproové bylo u pacientů, kteří snášeli oba léčivé přípravky jednotlivě, spojováno s hyperamonemií s projevy nebo bez projevů encefalopatie. Ve většině případů známky a příznaky vymizely s vysazením jednoho z léčivých přípravků. Tento nežádoucí účinek nepatří k farmakokinetickým interakcím. Souvislost mezi hyperamonemií a monoterapií topiramátem nebo současným užíváním jiných antiepileptik nebyla zjištěna. Další farmakokinetické studie lékových interakcí Byla provedeny klinické studie k ověření možných farmakokinetických lékových interakcí mezi topiramátem a jinými léčivy. Změny Cmax a AUC jako výsledek interakcí jsou shrnuty níže. Druhý sloupec (koncentrace současně podaného léčiva) uvádí, jak se změní koncentrace současně podávaného léčiva uvedeného v prvním sloupci po přidání topiramátu. Třetí sloupec (koncentrace topiramátu) uvádí vliv současně podaného léčiva uvedeného v prvním sloupci na koncentraci topiramátu.

Shrnutí výsledků dalších farmakokinetických hodnocení lékových interakcí

Současně podávané léčivo

Koncentrace současně

Koncentrace

podávaného léčivaa

topiramátua

Amitriptylin

↔20% zvýšení cmax a AUC

NS

metabolitu nortryptylinu

Dihydroergotamin (perorální a subkutánní)

↔

↔

Haloperidol

↔31% zvýšení AUC redukovaného metabolitu

NS

Propranolol

↔17% zvýšení Cmax u 4-OH

9% a 16% zvýšení Cmax,

propranololu (topiramát

9% a 17% zvýšení AUC

50 mg/12 hod)

(40, resp. 80 mg

propranololu/12 hod)

Sumatriptan (perorální a subkutánní)

↔

NS

Pizotifen

↔

↔

Diltiazem

25% snížení AUC diltiazemu

20% zvýšení AUC

a 18% snížení DEA a↔ DEM*

Venlafaxin

↔

↔

Flunarizin

16% zvýšení AUC

↔

(topiramát 50 mg/12 hod)b

a Hodnoty v % jsou průměrné změny Cmax nebo AUC u monoterapie ↔ = žádný účinek na Cmax a AUC (≤ 15% změna) původního léčiva NS = nebylo studováno *DEA = des acetyl diltiazem, DEM = N-demethyl diltiazem

b AUC flunarizinu se zvyšuje o 14 % u subjektů užívajících flunarizin samostatně. Zvýšení expozice může být přičítáno akumulaci během dosažení rovnovážného stavu. 4.6.Těhotenství a kojení Topiramát byl teratogenní u myší, potkanů a králíků. U potkanů přestupuje topiramát placentární bariéru. Adekvátní údaje o podávání topiramátu těhotným ženám ani dobře kontrolovaná klinická hodnocení nejsou k dispozici. Data z těhotenského registru ve Velké Británii a ze Severoamerického těhotenského registru žen užívajících antiepileptika [the North American Antiepileptic Drug (NAAED) pregnancy registry] naznačují, že děti vystavené působení topiramátu v monoterapii v průběhu prvního trimestru těhotenství mají zvýšené riziko kongenitálních malformací ( např. kraniofaciální defekty jako je rozštěp rtu/patra, hypospádie a anomálie různých tělesných systémů). Data z těhotenského registru NAAED prokázala průměrně 3krát vyšší incidenci závažných vrozených vad při monoterapii topiramátem v porovnání s referenční skupinou bez antiepileptik. Dále byla ve skupině léčené topiramátem vyšší prevalence nízké porodní hmotnosti (

˂ 2500 g) než v referenční skupině.

Údaje z těchto registrů a dalších studií navíc naznačují, že kombinovaná antiepileptická léčba může přestavovat vyšší riziko teratogenních účinků než monoterapie. Doporučuje se, aby ženy v reprodukčním věku užívaly adekvátní antikoncepci. Studie na zvířatech prokázaly vylučování topiramátu do mléka. Vylučování topiramátu do mateřského mléka nebylo v kontrolovaných studiích hodnoceno. Omezené údaje od pacientek svědčí o značném vylučování topiramátu do mateřského mléka. Vzhledem k tomu, že se do mateřského mléka vylučuje řada léčivých látek, je nutno zvážit důležitost léčivého přípravku pro matku a rozhodnout, zda ukončit kojení nebo přerušit/ukončit léčbu topiramátem (viz bod 4.4). Indikace epilepsie Topiramát by měl být těhotné ženě předepsán teprve poté, co byla důkladně informována o známých rizicích nekontrolované epilepsie na těhotenství a potenciálních rizicích léčivého přípravku pro plod. Indikace profylaxe migrény Topiramát je kontraindikován v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, pokud neužívají účinnou metodu antikoncepce (viz body 4.3 a 4.5 Interakce s perorální antikoncepcí). 4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Topiramát působí na centrální nervový systém a může způsobovat ospalost, závratě nebo další podobné příznaky. Rovněž může způsobovat zrakové poruchy a/nebo rozmazané vidění. Tyto nežádoucí účinky mohou být potenciálně nebezpečné při řízení nebo obsluze strojních zařízeních, zejména do doby, dokud nebude zjištěna pacientova individuální vnímavost k léčivému přípravku. Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny.

4.8. Nežádoucí účinky Bezpečnost topiramátu byla vyhodnocena z databáze klinických studií, která zahrnovala 4111 pacientů (3182 užívajících topiramát a 929 užívajících placebo); tito pacienti se účastnili 20 dvojitě zaslepených studií. Dalších 2847 pacientů se účastnilo 34 otevřených klinických studií s topiramátem v doplňkové léčbě primárních generalizovaných tonicko-klonických křečí, parciálních záchvatů, záchvatů spojených s Lennox-Gastautovým syndromem, v monoterapii nově nebo nedávno diagnostikované epilepsie nebo v profylaxi migrény. Většinou byly nežádoucí účinky mírné nebo středně závažné. Nežádoucí účinky identifikované v klinických studiích a během post-marketingového sledování (označeno „*“) jsou uvedeny podle výskytu v klinických studiích v Tabulce 1 s těmito četnostmi: Velmi časté

≥1/10

Časté

≥1/100 až <1/10

Méně časté

≥1/1 000 až <1/100

Vzácné

≥1/10 000 až < 1/1 000

Není známo

z dostupných údajů nelze určit

Nejčastější nežádoucí účinky (pozorované ve dvojitě zaslepených kontrolovaných studiích s topiramátem nejméně v 1 indikaci s výskytem > 5 % a vyšším než bylo u placeba) zahrnují: anorexii, snížení chuti k jídlu, bradyfrenii, depresi, potíže s vyjadřováním, insomnii, abnormální koordinaci, poruchu pozornosti, závratě, dysartrii, dysgeuzii, hypestézii, letargii, poruchu paměti, nystagmus, parestézie, somnolenci, tremor, diplopii, rozmazané vidění, průjem, nevolnost, únavu, podráždění a snížení tělesné hmotnosti. Pediatrická populace Nežádoucí účinky častější (≥ dvojnásobně) u dětí než u dospělých ve dvojitě zaslepených kontrolovaných studiích zahrnují: - snížení chuti k jídlu, - zvýšení chuti k jídlu, - hyperchloremickou acidózu, - hypokalemii, - abnormální chování, - agresivitu, - apatii, - iniciální insomnii, - sebevražedné představy, - poruchu pozornosti, - letargii, - cirkardiánní poruchu spánkového rytmu, - špatnou kvalitu spánku, - zvýšenou tvorbu slz, - sinovou bradykardii, - abnormální pocity a - poruchu chůze. Nežádoucí účinky, které byly hlášeny u dětí ale nikoli u dospělých v dvojitě zaslepených kontrolovaných studiích, zahrnují: - eosinofilii, - psychomotorickou hyperaktivitu, - vertigo, - zvracení, - hypertermii, - pyrexii a

- narušenou schopnost učení.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky topiramátu

Třídy orgánových systémů

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Není známo

Infekce a infestace

Nasofaringitida*

Poruchy krve a lymfatického systému

Anemie

Leukopenie, trombocytopenie, lymfadenopatie, eosinofilie

Neutropenie*

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita

Alergický otok*, otok spojivky*

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie, snížení chuti k jídlu

Metabolická acidóza, hypokalemie, zvýšení chuti k jídlu, polydipsie

Hyperchloremická acidóza

Psychiatrické poruchy

Deprese

Bradyfrenie, insomnie, problém s vyjadřováním, úzkost, stav zmatenosti, dezorientace, agresivita, změna nálady, agitovanost, časté střídání nálad, depresivní nálada, vztek, abnormální chování

Sebevražedné úmysly, sebevražedné pokusy, halucinace, psychotická porucha, sluchové halucinace, zrakové halucinace, apatie, nedostatek spontánní řeči, porucha spánku, afektivní labilita, snížení libida, neklid, pláč, dysfemie, euforická nálada, paranoia, perseverace, ataky paniky, lítostivost, porucha čtení, časná insomnie, plochá afektivita, abnormální myšlení, ztráta libida, lhostejnost, střední insomnie, nesoustředěnost, brzké ranní probouzení,

Mánie, anorgasmie, panická porucha, porucha sexuální touhy, pocit beznaděje*, abnormální orgasmus, hypománie, snížení prožitku orgasmu

panická reakce, povznesená nálada

Poruchy nervového systému

Parestézie, somnolence, závratě

Porucha pozornosti, porucha paměti, amnézie, kognitivní porucha, mentální porucha, porucha psychomotorických dovedností, konvulze, abnormální koordinace, tremor, letargie, hypestézie, nystagmus, dysgeuzie, porucha rovnováhy, dysartrie, intenční tremor, sedace

Snížená úroveň vědomí, konvulze typu grand mal, defekt zorného pole, komplexní parciální záchvat, porucha řeči, psychomotorická hyperaktivita, synkopa, senzorická porucha, slinění, hypersomnie, afázie, opakovaná řeč, hypokineze, dyskineze, posturální závratě, špatná kvalita spánku, pocit pálení, ztráta senzitivity, parosmie, cerebelární syndrom, dysestézie, hypogeuzie, stupor, nemotornost, aura, ageuzie, dysgrafie, dysfázie, periferní neuropatie, presynkopa, dystonie, mravenčení

Apraxie, cirkadiánní porucha spánkového rytmu, hyperestézie, hyposmie, anosmie, esenciální tremor, akineze, neodpovídání na podněty

Poruchy oka

Rozmazané vidění, diplopie, porucha zraku

Snížení zrakové ostrosti, skotom, myopie*, abnormální pocit v oku*, suché oko, fotofobie, blefarospasmus, zvýšená tvorba slz, fotopsie, mydriáza, presbyopie

Jednostranná slepota, přechodná slepota, glaukom, porucha akomodace, změna hloubky vidění, mihotavý skotom, otok očních víček*, noční slepota, amblyopie

Glaukom s uzavřeným úhlem*, makulo-patie*, porucha hybnosti oka*

Poruchy ucha a labyrintu

Vertigo, tinitus, bolest ucha

Hluchota, jednostranná hluchota, neurosenzorická hluchota,

nepříjemný pocit v uchu, porucha sluchu

Srdeční poruchy

Bradykardie, sinová bradykardie, palpitace

Cévní poruchy

Hypotenze, ortostatická hypotenze, návaly, návaly horka

Raynaudův fenomén

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Dyspnoe, epistaxe, kongesce nosní sliznice, rinorea

Námahová dušnost, hypersekrece v paranazálních dutinách, dysfonie

Gastro-intestinální poruchy

Nevolnost, průjem

Zvracení, zácpa, bolest v horní části břicha, dyspepsie, bolest břicha, sucho v ústech, žaludeční dyskomfort, orální parestézie, gastritida, břišní dyskomfort

Pankreatitida, flatulence, gastroesofageální reflux, bolest v podbřišku, orální hypestézie, krvácení dásní, distenze břicha, dyskomfort v epigastriu, citlivost břicha, hypersekrece slin, bolest úst, zápach dechu, glosodynie

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie, vyrážka, pruritus

Anhidróza, hypestézie obličeje, kopřivka, erytém, generalizovaný pruritus, makulární vyrážka, změna zbarvení pokožky, alergická dermatitida, otok obličeje

Stevens- Johnsonův syndrom*, erythema multiforme*, abnormální zápach kůže, periorbitální otok*, lokalizovaná kopřivka

Toxická epidermální nekrolýza*

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Artralgie, svalový spasmus, myalgie, svalové záškuby, svalová slabost, muskuloskeletální bolest na hrudi

Otok kloubů*, muskuloskeletální ztuhlost, bolest ve slabinách, svalová únava

Bolest končetin*

Poruchy ledvin a močových

Nefrolitiáza, polakisurie, dysurie

Močové kameny, inkontinence moči, hematurie,

Ureterální kameny, renální tubulární

cest

inkontinence, nucení na močení, renální kolika, bolest ledvin

acidóza*

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Erektilní dysfunkce, sexuální dysfunkce

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Únava

Pyrexie, astenie, podráždění, porucha chůze, abnormální pocit, malátnost

Hypertermie, žízeň, onemocnění podobné chřipce*, stagnace, periferní pocit chladu, pocit opilosti, pocit roztřesenosti

Otok obličeje, kalcinóza

Vyšetření

Snížení tělesné hmotnosti

Zvýšení tělesné hmotnosti*

Přítomnost krystalů v moči, abnormální výsledky testu tandemové chůze, snížení počtu bílých krvinek

Snížení bikarbonátu v krvi

Sociální okolnosti

Narušená schopnost učení

* Identifikováno jako nežádoucí účinek ze spontánních post-marketingových hlášení. Frekvence byla vypočítána na základě údajů z klinických studií. 4.9. Předávkování Známky a příznaky Byly hlášeny případy předávkování topiramátem. K známkám a příznakům patřily křeče, ospalost, poruchy řeči, rozmazané vidění, dvojité vidění, narušené myšlenkové pochody, letargie, abnormální koordinace, ztuhlost, hypotenze, bolest břicha, agitovanost, závratě a deprese. Ve většině případů nebyly klinické důsledky závažné, byla však hlášena úmrtí po současném předávkování více přípravky včetně topiramátu. Předávkování topiramátem může vyústit v závažnou metabolickou acidózu (viz bod 4.4). Léčba Při předávkování topiramátem by v krátkém časovém odstupu od pozření léku měl být neprodleně vyprázdněn obsah žaludku laváží nebo vyvoláním zvracení. Aktivní uhlí vykazuje in vitro absorpci topiramátu. Měla by být zavedena vhodná podpůrná léčba a pacient dostatečně zavodněn. Účinným prostředkem eliminace topiramátu z organismu je hemodialýza. 5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: jiná antiepileptika; antimigrenika

ATC kód: N03AX11 Topiramát je klasifikován jako monosacharid substituovaný sulfamátem. Přesný mechanismus, jakým topiramát dosahuje antikonvulzivního účinku a účinku v profylaxi migrény, není znám. V elektrofyziologických a biochemických studiích na tkáňových kulturách neuronů byly identifikovány tři vlastnosti, které mohou přispívat k antiepileptickému účinku topiramátu. Akční potenciály opakovaně získané dlouhodobou depolarizací neuronů byly topiramátem blokovány v závislosti na čase, což by mohlo svědčit o blokádě sodíkového kanálu v závislosti na jeho stavu. Topiramát dále zvyšuje frekvenci, ve které γ-aminobutyrát (GABA) aktivuje GABAA receptory, a zvyšuje tak schopnost GABA indukovat vstup chloridových iontů do neuronů. Toto zjištění ukazuje na potenciaci aktivity tohoto inhibičního neurotransmiteru topiramátem. Tento účinek nebyl blokován flumazenilem, antagonistou benzodiazepinu, po podání topiramátu nedocházelo k prodloužení doby otevření kanálu, což odlišuje topiramát od barbiturátů, které modulují GABAA receptory. Vzhledem k výrazné odlišnosti antiepileptického profilu topiramátu a benzodiazepinů je topiramát schopen modulovat subtyp GABAA receptoru necitlivého k benzodiazepinům. Topiramát antagonizuje schopnost kainátu aktivovat subtyp kainát/AMPA (kyselina α-amino-3-hydroxy-5 methylisoxazol-4-propionová) excitačního glutamátového receptoru, nemá však žádný zjevný účinek na aktivitu N-methyl-D-aspartátu (NMDA) na NMDA receptorovém subtypu. Tyto účinky topiramátu jsou závislé na koncentraci v rozmezí od 1 do 200 μmol, s minimální účinností pozorovanou v koncentracích 1 až 10 μmol. Topiramát inhibuje kromě toho i některé izoenzymy karboanhydrázy. Tento farmakologický účinek je mnohem slabší než analogický účinek acetazolamidu, známého inhibitoru karboanhydrázy, a není považován za zásadní složku antiepileptického účinku topiramátu. Ve studiích na zvířatech byl antikonvulzivní účinek topiramátu prokázán při velkých záchvatech vyvolaných elektrošokem u myší a potkanů a topiramát byl účinný v modelech epilepsie na hlodavcích včetně tonických a pseudoabstinenčních záchvatů u spontánně epileptických potkanů a tonických a klonických záchvatů indukovaných u potkanů drážděním amygdaly nebo globální ischemií. Topiramát vykazuje pouze slabý účinek při blokádě klonických záchvatů indukovaných GABAA receptorovým antagonistou pentylenetrazolem. Zatímco po současném podávání topiramátu a karbamazepinu nebo fenobarbitalu byl u myší zaznamenán synergický antikonvulzivní účinek, po kombinaci s fenytoinem byl zaznamenán antikonvulzivní účinek aditivní. V přísně kontrolovaných doplňujících (add-on) studiích nebyla prokázána souvislost mezi plazmatickými koncentracemi topiramátu a jeho klinickou účinností. U lidí nebyl prokázán rozvoj tolerance. Záchvaty typu absence Výsledky dvou studií (CAPSS-326 a TOPMAT-ABS-001) prokázaly, že léčba topiramátem nesnížila frekvenci záchvatů typu absence. 5.2. Farmakokinetické vlastnosti V porovnání s jinými antiepileptiky vykazuje topiramát dlouhý plazmatický poločas, lineární farmakokinetiku, převážně renální clearance, absenci signifikantních vazeb na bílkoviny a nedostatek klinicky relevantních aktivních metabolitů. Topiramát není silným enzymovým induktorem, může být užíván bez ohledu na příjem potravy a jeho plazmatické hladiny nemusejí být rutinně monitorovány. V klinických hodnoceních nebyl prokázán konzistentní vztah mezi plazmatickými koncentracemi a účinností nebo nežádoucími účinky.

Absorpce Topiramát je rychle a dobře vstřebáván. Po perorálním podání dávky 100 mg dosáhne u zdravých subjektů střední plazmatická koncentrace vrcholu (Cmax) 1,5 μg/ml během 2 až 3 hodin (tmax). Studium zbytkové radioaktivity v moči prokázalo, že průměrný rozsah absorpce 100mg perorální dávky 14C-topiramátu představoval nejméně 81 %. Příjem potravy neměl na biologickou dostupnost topiramátu klinicky významný účinek. Distribuce Vazba na plazmatické bílkoviny představuje zpravidla 13 až 17 %. Na povrchu erytrocytů nebo v erytrocytech bylo pozorováno vazebné místo s nízkou kapacitou pro topiramát, které je saturovatelné při plazmatických koncentracích vyšších než 4 μg/ml. Distribuční objem se měnil v opačném poměru k dávce. Průměrný zdánlivý distribuční objem se podařilo stanovit na 0,80 až 0,55 l/kg hmotnosti po jednotlivé dávce v rozpětí 100 až 1 200 mg. Byl zaznamenán vliv pohlaví na distribuční objem. Hodnoty získané u žen představují přibližně 50 % hodnot mužů. To pravděpodobně souvisí s vyšším podílem tělesného tuku u pacientek a nemá klinický význam. Metabolismus Topiramát není u zdravých dobrovolníků extenzivně metabolizován (přibližně z 20 %). U pacientů léčených současně dalšími antiepileptiky patřícími ke známým enzymovým induktorům se může metabolismus zvýšit až na 50 %. Celkem se podařilo izolovat šest metabolitů vzniklých hydroxylací, hydrolýzou a glukuronidací, které byly izolovány, charakterizovány a identifikovány v lidské plazmě, moči a stolici. Každý z nich představuje méně než 3 % celkové radioaktivity po podání 14C-topiramátu. Dva metabolity měly zachovanou podstatnou část struktury topiramátu, avšak s nízkou nebo nulovou antiepileptickou účinností. Eliminace U lidí představují hlavní eliminační cestu nezměněného topiramátu a jeho metabolitů ledviny (nejméně 81 % dávky). Během čtyř dnů bylo do moče vyloučeno přibližně 66 % nezměněného 14C-topiramátu. Při užívání 50 mg a 100 mg topiramátu dvakrát denně byla průměrná renální clearance 18 ml/min u dávky 50 mg a 17 ml/min u dávky 100 mg. Byla zjištěna renální tubulární reabsorpce topiramátu. Toto zjištění se opírá o výsledky předklinických studií s potkany, kterým byl zároveň s topiramátem podáván probenecid, což významně zvýšilo renální clearance topiramátu. Všeobecně se plazmatická clearance u lidí pohybovala po perorálním podání mezi 20 až 30 ml/min. Topiramát vykazuje u různých osob malé rozdíly v plazmatických koncentracích, jeho farmakokinetika je proto snadno předvídatelná. Farmakokinetika topiramátu je lineární s plazmatickou clearance, která zůstává konstantní. Plocha pod křivkou plazmatické koncentrace se u zdravých osob po jednorázovém podání 100 až 400 mg topiramátu perorálně zvyšuje proporcionálně s dávkou. Pacienti s normálními ledvinovými funkcemi potřebují k navození rovnovážného stavu plazmatických koncentrací 4 až 8 dní. Průměrná Cmax po opakovaném podání dvakrát denně perorálně v dávce 100 mg zdravým subjektům činí 6,76 μg/ml. Po opakovaném podání 50 a 100 mg topiramátu dvakrát denně činí průměrný eliminační poločas přibližně 21 hodin. Opakované podávání 100 až 400 mg topiramátu 2x denně současně s fenytoinem nebo karbamazepinem zvyšuje plazmatické koncentrace topiramátu v závislosti na dávce. Plazmatická a renální clearance topiramátu se snižují u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin (ClCR ≤ 60 ml/min). U pacientů v terminálním stadiu ledvinového onemocnění se snižuje clearance plazmatická. U pacientů s poruchami funkce ledvin se proto předpokládá vyšší rovnovážná plazmatická koncentrace než u jedinců s fyziologickou funkcí ledvin. Topiramát se z plazmy efektivně odstraňuje hemodialýzou. Plazmatická clearance topiramátu se snižuje u pacientů se středně závažným až závažným poškozením jater.

U starších osob se plazmatická clearance topiramátu nemění, pokud však pacienti současně netrpí ledvinovým onemocněním. Pediatrická populace (farmakokinetika u dětí do 12 let) Farmakokinetika topiramátu je u dětí, podobně jako u doplňkové léčby dospělých, lineární, clearance nezávislá na dávce a rovnovážné plazmatické koncentrace rostou proporcionálně s dávkou. Děti však vykazují vyšší clearance a kratší eliminační poločas. Proto může být plazmatická koncentrace topiramátu téže dávky v mg/kg u dětí nižší než u dospělých. Stejně jako u dospělých antiepileptika působící jako induktory jaterních enzymů snižují rovnovážnou plazmatickou koncentraci topiramátu. 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti V neklinických studiích fertility nebyly u samců ani samic potkanů v dávkách až do 100 mg/kg/den pozorovány žádné vlivy na fertilitu, přestože maternální i paternální toxicita byla pozorována již při dávkách 8 mg/kg/den. V předklinických studiích se ukázalo, že topiramát měl u studovaných druhů (myši, potkani a králíci) teratogenní účinek. U myší byly u dávky 500 mg/kg/den sníženy hmotnost plodů a skeletální osifikace ve shodě s maternální toxicitou. Celkové počty malformací plodu u myší byly zvýšeny pro všechny léčené skupiny (20, 100 a 500 mg/kg/den). U potkanů byla už od dávky 20 mg/kg/den pozorována na dávce závislá maternální a embryo/fetální toxicita (snížení hmotnosti plodů a/nebo skeletální osifikace), dávky 400 mg/kg/den a vyšší měly teratogenní účinky (defekty končetin a prstů). U králíků byla na dávce závislá maternální toxicita pozorována již od dávky 10 mg/kg/den, embryo/fetální toxicita (zvýšená úmrtnost) již od dávky 35 mg/kg/den a dávka 120 mg/kg/den měla teratogenní účinky (malformace žeber a obratlů). Teratogenní účinky pozorované u potkanů a králíků byly podobné účinkům pozorovaným u inhibitorů karboanhydrázy, které nebyly spojeny s malformacemi u člověka. Účinky na růst byly naznačeny také nižší porodní hmotností a hmotností během laktace u mláďat samic potkanů léčených 20 nebo 100 mg/kg/den během březosti a laktace. U potkanů přestupoval topiramát placentární bariéru. U nedospělých potkanů vyústilo podávání topiramátu v dávce do 300 mg/kg/den během období vývoje odpovídajícího dětství a dospívání v toxicitu podobnou toxicitě u dospělých jedinců (snížení příjmu potravy se snížením přírůstku tělesné hmotnosti, centrolobulární hepatocelulární hypertrofie). Nebyl pozorován relevantní účinek na růst dlouhých kostí (tibie) nebo minerální kostní denzitu (femur), vývoj před odstavením, reprodukční vývoj, neurologický vývoj (včetně hodnocení paměti a učení), páření a plodnost nebo hysterotomní parametry. V souboru in vitro a in vivo testů na mutagenitu nevykázal topiramát genotoxický potenciál. 6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Jádro tablety: Mikrokrystalická celulosa Monohydrát laktosy Předbobtnalý škrob (kukuřičný) Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Magnesium-stearát Potahová vrstva tablety: Hypromelosa Oxid titaničitý (E 171)

Makrogol 400 Polysorbát 80 Žlutý oxid železitý (E 172) (pouze u síly 50 mg a 100 mg) Červený oxid železitý (E 172) (pouze u síly 200 mg) 6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3. Doba použitelnosti 2 roky. 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 300C. 6.5. Druh obalu a velikost balení Bílá neprůhledná HDPE nádobka s PP uzávěrem a silikagelovým vysoušedlem v baleních po 60 a 100 potahovaných tabletách. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA Topiramat Orion 25 mg: 21/564/08-C Topiramat Orion 50 mg: 21/565/08-C Topiramat Orion 100 mg: 21/566/08-C Topiramat Orion 200 mg: 21/567/08-C 9.. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE: 17.12.2008 10. DATUM REVIZE TEXTU 28.6.2012