Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls109253/2012 a příloha k sp.zn. sukls106026/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Topiramat Bluefish 25 mg potahované tablety Topiramat Bluefish 50 mg potahované tablety

Topiramat Bluefish 100 mg potahované tablety Topiramat Bluefish 200 mg potahované tablety

topiramatum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat. -

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1.

Co je přípravek Topiramat Bluefish a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Topiramat Bluefish užívat

3.

Jak se přípravek Topiramat Bluefish užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak přípravek Topiramat Bluefish uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK TOPIRAMAT BLUEFISH A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Topiramat Bluefish patří do skupiny léku zvaných „antiepileptika“. Je určen:

k samostatné léčbě (pouze tento přípravek) záchvatů u dospělých a dětí starších 6 let

spolu s jinými léky k přídatné (více léků) léčbě záchvatů u dospělých a dětí starších 2 let.

k předcházení (prevenci) migrenózních bolestí hlavy u dospělých.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK

TOPIRAMAT BLUEFISH UŽÍVAT Neužívejte přípravek Topiramat Bluefish

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na topiramát nebo na kteroukoli další složku přípravku

Topiramat Bluefish (vyjmenované v oddíle 6).

k prevenci migrény jestliže jste těhotná nebo můžete otěhotnět, ale neužíváte účinnou

antikoncepci (další informace viz oddíl "těhotenství a kojení")

Pokud si nejste jistý/á, že pro Vás výše uvedené platí, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve než začnete užívat přípravek Topiramat Bluefish. Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Topiramat Bluefish je zapotřebí

Než začnete užívat přípravek Topiramat Bluefish poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem pokud:

máte problémy s ledvinami, obzvláště ledvinové kameny nebo pokud je Vám prováděna

ledvinová dialýza

jste někdy měl/a problémy s krví nebo tělesnými tekutinami (metabolická acidóza) máte problémy s játry máte problémy s očima, zvláště máte-li zelený zákal (glaukom) máte problémy s růstem jste na dietě s vysokým obsahem tuků (ketogenní dieta)

, Pokud si nejste jistý/á, že pro Vás výše uvedené platí, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve než začnete užívat přípravek Topiramat Bluefish. Je důležité, abyste tento lék nepřestal/a užívat dříve, než se poradíte se svým lékařem. Se svým lékařem byste se měl/a poradit také dříve než začnete užívat jakýkoli lék obsahující topiramát, který Vám byl poskytnut jako náhrada za Topiramat Bluefish. V průběhu léčby přípravkem Topiramat Bluefish můžete ubýt na hmotnosti, proto by Vaše hmotnost po dobu užívání tohoto léku měla být pravidelně kontrolována. Jestliže ubýváte na hmotnosti příliš, nebo dítě, které je léčeno přípravkem Topiramat Bluefish, dostatečně nepřibývá, poraďte se se svým lékařem. Malá skupina lidí léčených antiepileptiky jako je Topiramat Bluefish měli sebepoškozující myšlenky, nebo myšlenky zabít se. Pokud by se u Vás takové myšlenky objevily, kontaktujte ihned svého lékaře. Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky Prosíme, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu, vitamínech a bylinných přípravcích. Přípravek Topiramat Bluefish a některé jiné léky se mohou navzájem ovlivňovat. Někdy může být nutné upravit dávku některého z dalších léků, které užíváte, nebo přípravku Topiramat Bluefish. Upozorněte svého lékaře nebo lékárníka zejména pokud užíváte:

jiné léky, které negativně ovlivňují nebo snižují Vaše myšlení, koncentraci nebo svalovou

koordinaci (např. léky s tlumivým účinkem na centrální nervový systém jako jsou léky uvolňující svaly a sedativa).

Antikoncepční přípravky. Topiramat Bluefish může snížit účinnost Vaší antikoncepce.

Informujte svého lékaře pokud došlo ke změně Vašeho menstruačního krvácení v době, kdy užíváte antikoncepci a přípravek Topiramat Bluefish. Veďte si seznam všech léků, které užíváte. Ukažte tento seznam Vašemu lékař a lékárníkovi dříve než začnete užívat nový lék. Další léky, které byste měl/a prodiskutovat s Vašim lékařem nebo lékárníkem jsou jiná antiepileptika, risperidon, lithium, hydrochlorothiazid, metformin, pioglitazon, glibenklamid, amitriptylin, propranolol, diltiazem, venlafaxin, flunarizin. Pokud si nejste jistý/á, že pro Vás výše uvedené platí, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve než začnete užívat přípravek Topiramat Bluefish. Užívání přípravku Topiramat Bluefish s jídlem a pitím

Přípravek Topiramat Bluefish můžete užívat nezávisle na jídle. Po dobu užívání přípravku Topiramat Bluefish pijte přes den hodně tekutin, abyste předešel/a vzniku ledvinových kamenů. Po dobu užívání přípravku Topiramat Bluefish byste neměl/a pít alkohol. Těhotenství a kojení Pokud jste těhotná, snažíte se otěhotnět nebo kojíte, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete užívat.přípravek Topiramat Bluefish. Lékař určí, zda přípravek Topiramat Bluefish můžete užívat. Stejně jako u ostatních antiepileptik, je-li přípravek Topiramat Bluefish užíván během těhotenství, pro nenarozené dítě existuje riziko újmy. Ujistěte se, že Vám jsou zcela jasná rizika a přínosy léčby epilepsie přípravkem Topiramat Bluefish během těhotenství. Přípravek Topiramat Bluefish byste neměl/a užívat pro prevenci migrény pokud jste těhotná nebo byste mohla otěhotnět a neužíváte účinnou formu antikoncepce. Pokud dítě matky kojící během léčby přípravkem Topiramat Bluefish prožívá cokoli neobvyklého, musíte co nejdříve informovat lékaře. Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů V průběhu léčby přípravkem Topiramat Bluefish se mohou objevit závratě, únava a problémy se zrakem. Neřiďte ani nepoužívejte žádné nástroje nebo stroje dříve, než se poradíte se svým lékařem. Důležité informace o některých složkách přípravku Topiramat Bluefish Přípravek Topiramat Bluefish obsahuje laktózu. Pokud Vám lékař sdělil, že trpíte nesnášenlivostí některých cukrů, domluvte se se svým ošetřujícím lékařem dříve než začnete přípravek Topiramat Bluefish užívat. 3.

JAK SE PŘÍPRAVEK TOPIRAMAT BLUEFISH UŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek Topiramat Bluefish přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý/á, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Vždy užívejte přípravek Topiramat Bluefish přesně jak bylo předepsáno. Lékař obvykle zahájí

léčbu nízkou dávkou přípravku Topiramat Bluefish, kterou pomalu zvyšuje až do pro Vás nejvhodnější dávky.

Tablety Topiramat Bluefish se polykají celé. Tablety nežvýkejte, neboť mohou v ústech

zanechat hořkou pachuť.

Přípravek Topiramat Bluefish může být užíván před, během nebo po jídle. Po dobu užívání

přípravku Topiramat Bluefish pijte přes den hodně tekutin, abyste předešel/a vzniku ledvinových kamenů.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Topiramat Bluefish, než jste měl(a)

Ihned vyhledejte lékaře. Balení léku vezměte s sebou. Můžete se cítit ospalý/á nebo unavený/á nebo si všimnout neobvyklých pohybů těla,

můžete mít problémy s přímým postojem nebo chůzí, pociťovat lehké závratě způsobené nízkým tlakem nebo pociťovat abnormální tlukot srdce či návaly.

Předávkování se může objevit pokud spolu s přípravkem Topiramat Bluefish užíváte i jiné léky.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Topiramat Bluefish

Pokud zapomenete jednu dávku, užijte ji ihned, jakmile si to uvědomíte. Pokud však téměř

nastal čas k užití další dávky, zapomenutou dávku vynechejte a pokračujte jako obvykle. Pokud zapomenete dvě nebo tři dávky, kontaktujte svého lékaře.

Neberte dvojitou dávku (dvě dávky najednou), abyste nahradil(a) vynechanou udávku.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Topiramat Bluefish Nepřestávejte užívat tento lék pokud Vám to nebylo doporučeno Vaším lékařem. Projevy Vaší choroby by se mohly vrátit. Pokud se Váš lékař rozhodne ukončit léčbu tímto lékem, Vaše dávka může být snížena postupně v průběhu několika dnů. Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. 4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Topiramat Bluefish nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Na základě mezinárodní úmluvy se frekvence možných nežádoucích účinků vyjmenovaných níže vyjadřuje takto: velmi časté:

(postihují více než 1 pacienta z 10)

časté:

(postihují 1 - 10 pacientů ze 100)

méně časté:

(postihují 1 - 10 pacientů z 1000)

vzácné:

(postihují 1 - 10 pacientů z 10 000)

velmi vzácné: (postihují méně než 1 pacienta z 10 000) není známo:

(z dostupných údajů nelze určit)

Velmi časté nežádoucí účinky:

Úbytek tělesné hmotnosti Brnění v pažích nebo nohách Ospalost nebo spavost Lehká závrať/motání hlavy Průjem Nutkání na zvracení/nevolnost Ucpaný nos, rýma a bolesti v krku Únava Deprese

Časté nežádoucí účinky:

Změny nálady nebo chování včetně vzteku, nervozity, smutku Přibývání na hmotnosti Snížení nebo ztráta chuti k jídlu Snížený počet červených krvinek Změny v myšlení nebo pozornosti včetně zmatenosti, problémů s koncentrací, pamětí nebo

zpomalení myšlení

Nezřetelná mluva/mumlání Nemotornost nebo problémy s chůzí Bezděčné potřepávání pažemi, rukama nebo nohama Snížené vnímání dotyku Bezděčné pohyby očí Zkreslené vnímání chuti Poruchy zraku, rozostřené vidění, dvojité vidění Zvonění v uších Bolest v uších Dušnost Krvácení z nosu Zvracení Zácpa Bolest žaludku Zažívací potíže Sucho v ústech Ledvinové kameny Časté močení Bolest při močení Vypadávání vlasů Kožní vyrážka a/nebo svědění kůže Bolest kloubů Svalové křeče, cukání ve svalech, ochablost svalů Bolest na hrudi Horečka Celkové zeslábnutí Pocit „necítění se dobře" Alergická reakce

Méně časté nežádoucí účinky:

Krystalky v moči Abnormální krevní obraz včetně sníženého počtu bílých krvinek nebo destiček nebo zvýšené

eozinofily

Nepravidelný srdeční rytmus nebo zpomalení srdečního rytmu Nateklé uzliny na krku, v podpaží nebo třísle Zvýšená frekvence záchvatů Problémy s mluvenou komunikací Slintání Těkavost nebo zvýšená mentální či fyzická aktivita Ztráta vědomí Mdloba Zpomalené nebo téměř žádné pohyby Narušený spánek nebo špatná kvalita spánku Zhoršené nebo zkreslené čichové vnímání Problémy s psaním rukou Pocit pohybu pod kůží Problémy s očima včetně suchých očí, citlivosti na světlo, bezděčné cukání, slzení a zhoršení

zraku

Zhoršení sluchu nebo ztráta sluchu Zhrubnutí hlasu Zánět slinivky břišní

Plynatost Pálení žáhy Ztráta dotykové citlivosti v ústech Krvácení z dásní Pocit plnosti a nadmuté břicho Bolest nebo pocit pálení v ústech Nepříjemný zápach z úst Samovolný odtok moči a/nebo výkalů Neodbytné nutkání na močení Bolest v oblasti ledvin a/nebo močového měchýře způsobená ledvinovými kameny Snížení nebo úplná ztráta potivosti Odbarvení kůže Ohraničený otok kůže Otok tváře Otok kloubů Ztuhlost kostry a svalů Zvýšené hladiny kyselin v krvi Nízká hladina draslíku v krvi Zvýšená chuť k jídlu Žízeň a pití neobvykle velkých objemů tekutin Nízký krevní tlak nebo snížení krevního tlaku, které se objeví, když si stoupnete Návaly horka Příznaky podobné chřipce Studené okrajové části těla (např. ruce, tvář) Problémy s učením Poruchy sexuálních fukcí (poruchy erekce, ztráta libida) Halucinace Snížení mluvené komunikace

Vzácné nežádoucí účinky:

Nadměrná citlivost kůže Zhoršení čichu Zelený zákal (glaukom), což je městnání tekutiny v oku, které vede ke zvýšenému tlaku

v oku, bolesti a zhoršenému vidění

Renální tabulární acidóza Závažná kožní reakce včetně Stevens-Johnsonova syndromu, život ohrožujícího kožního

onemocnění ,při němž dochází k oddělení horní vrstvy kůže od spodní, a multiformního erytému, onemocnění, při němž vznikají vystouplé červené fleky, které se mohou přeměnit na puchýře

Zápach Otoky tkáně kolem očí Raynaudův syndrom. Choroba postihující krevní cévy v prstech, palcích, uších a způsobující

bolest a pocit chladu.

Kalcifikace tkání (kalcinóza).

Nežádoucí účinky s neznámou frekvencí

Makulopatie je onemocnění makuly (žlutá skvrna), malého bodu na oční sítnici, kde je vidění

nejostřejší. Měl/a byste kontaktovat svého lékaře pokud zjistíte změnu nebo zhoršení zraku.

Otok oční spojivky

Toxická epidermální nekrolýza což je závažnější forma Stevens-Johnsonova syndromu (viz

méně časté nežádoucí účinky)

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. 5.

JAK PŘÍPRAVEK TOPIRAMAT BLUEFISH UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. Přípravek Topiramat Bluefish nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na blistru/obalu a na vnějším obalu za EXP/Použitelné do:. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Uchovávejte při teplotě do 25°C. Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. 6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek TOPIRAMAT BLUEFISH obsahuje Léčivou látkou je topiramatum. Jedna potahovaná tableta obsahuje topiramatum 25, 50, 100 nebo 200 mg. Pomocnými látkami jsou:: Jádro tablet: Monohydrát laktósy Mikrokrystalická celulósa Škrob, předbobtnalý (bramborový škrob) Granulovaná mikrokrystalická celulósa Sodná sůl kroskarmelósy Magnesium-stearát Potahová vrstva: Hypromelósa Oxid titaničitý (E171) Makrogol 50 a 100 mg: Žlutý oxid železitý (E172) 200 mg: Červený oxid železitý Jak přípravek Topiramat Bluefish vypadá a co obsahuje toto balení 25 mg:

Bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety se zkosenými hranami s vyražením „TP“

na jedné straně a „25“ na straně druhé.

50 mg:

Světle žluté, kulaté, bikonvexní potahované tablety se zkosenými hranami s vyražením

„TP“ na jedné straně a „50“ na straně druhé. 100 mg:

Tmavě žluté, kulaté, bikonvexní potahované tablety se zkosenými hranami

s vyražením „TP“ na jedné straně a „100“ na straně druhé. 200 mg:

Červené, kulaté, bikonvexní potahované tablety se zkosenými hranami s vyražením

„TP“ na jedné straně a „200“ na straně druhé. Přípravek Topiramat Bluefish je k dispozici v hliníkových blistrech (Alu/Alu) o velikostech balení 25 mg ; 10, 28, 60, 100 a 200 potahovaných tablet 50 mg ; 28, 60, 100 a 200 potahovaných tablet 100 mg : 28, 60, 100 a 200 potahovaných tablet 200 mg ; 28, 60, 100 a 200 potahovaných tablet a v HDPE nádobce s vysoušedlem (silikagel) uzavřené PP uzávěrem s dětskou pojistkou uvnitř s vatou a ochrannou fólií. Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce Bluefish Pharmaceuticals AB, Stockholm, Švédsko Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy: Členský stát

Název léčivého přípravku

Rakousko:

Topiramat Bluefish 25mg/50mg/100mg/200mg, Filmtabletten

Česká republika:

Topiramat Bluefish 25 mg/50 mg/100 mg/200 mg potahované tablety

Německo:

Topiramat Bluefish 25mg/50mg/100mg/200mg, Filmtabletten

Dánsko:

Topiramat Bluefish 25mg/50mg/100mg/200m

Španělsko:

Topiramat Bluefish 25mg/50mg/100mg/200mg,comprimidos

recubiertos con película

Finsko:

Topiramat Bluefish 25mg/50mg/100mg/200mg tabletti, kalvopaallysteinen

Topiramat Bluefish 25mg/50mg/100mg/200mg filmdragerade tabletter

Francie:

Topiramat Bluefish 25mg/50mg/100mg/200mg comprimes pelicules

Itálie:

Topiramat Bluefish 25mg/50mg/100mg/200mg,compresse rivestite con film

Holandsko:

Topiramat Bluefish 25mg/50mg/100mg/200mg filmomhulde tabletten

Norsko:

Topiramat Bluefish

Polsko:

Topiramat Bluefish

Portugalsko:

Topiramat Bluefish

Rumunsko:

Topiramat Bluefish 25mg/50mg/100mg/200mg comprimate filmate

Švédsko:

Topiramat Bluefish

Slovensko:

Topiramat Bluefish 25mg/50mg/100mg/200mg filmom obalené tablety

Tato příbalová informace byla naposledy schválena

21.6.2012

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls109253/2012 a příloha k sp.zn. sukls106026/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Topiramat Bluefish 25 mg potahované tablety Topiramat Bluefish 50 mg potahované tablety Topiramat Bluefish 100 mg potahované tablety Topiramat Bluefish 200 mg potahované tablety 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje topiramatum 25, 50, 100 nebo 200 mg. Pomocná látka: 25 mg: obsahuje 29,9 mg monohydrátu laktózy 50 mg: obsahuje 59,8 mg monohydrátu laktózy 100 mg: obsahuje 119,6 mg monohydrátu laktózy 200 mg: obsahuje 239,2 mg monohydrátu laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta 25 mg: Bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety se zkosenými hranami s vyraženým „TP“ na jedné straně a „25“ na straně druhé. 50 mg: Světle žluté, kulaté, bikonvexní potahované tablety se zkosenými hranami s vyraženým „TP“ na jedné straně a „50“ na straně druhé. 100 mg: Tmavě žluté, kulaté, bikonvexní potahované tablety se zkosenými hranami s vyraženým „TP“ na jedné straně a „100“ na straně druhé. 200 mg: Červené, kulaté, bikonvexní potahované tablety se zkosenými hranami s vyraženým „TP“ na jedné straně a „200“ na straně druhé. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Monoterapie dospělých, dospívajících a dětí nad 6 let věku s parciálními záchvaty s nebo bez sekundárně generalizovaných záchvatů nebo s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty.

Přídatná terapie dětí od dvou let, dospívajících a dospělých s parciálními záchvaty s nebo bez sekundární generalizace nebo s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty a pro léčbu záchvatů souvisejících s Lennox-Gastautovým syndromem.

Topiramát je indikován u dospělých k profylaxi migrenózních bolestí hlavy po pečlivém zvážení alternativních možností léčby. Topiramát není určen k léčbě akutních stavů. 4.2

Dávkování a způsob podání

Obecné informace Doporučuje se zahajovat léčbu nízkou dávkou s následnou titrací na dávku účinnou. Dávka a rychlost titrace by se měly řídit klinickou odpovědí. Topiramat Bluefish je k dispozici jako potahované tablety. Nedoporučuje se potahované tablety dělit. Pro optimalizaci terapie přípravkem Topiramat Bluefish není nutné monitorovat plazmatické koncentrace topiramátu. V ojedinělých případech může být pro dosažení optimálního klinického výsledku po přidání topiramátu k fenytoinu potřeba upravit dávky fenytoinu. Přidání nebo vysazení fenytoinu a karbamazepinu v průběhu přídatné léčby přípravkem Topiramat Bluefish může vyžadovat úpravu dávky přípravku Topiramat Bluefish. Topiramat Bluefish může být užíván bez ohledu na příjem potravy. U pacientů s nebo bez záchvatů nebo epilepsie v anamnéze mají být antiepileptika, včetně topiramátu, vysazována postupně, aby se minimalizovalo riziko vzniku záchvatů nebo zvýšené frekvence záchvatů. V klinických studiích byly denní dávky sníženy v týdenních intervalech o 50 – 100 mg u dospělých s epilepsií, a o 25 – 50 mg u dospělých, kterým byl topiramát podáván v dávkách do 100 mg/den k profylaxi migrény. V pediatrických klinických studiích byl topiramát vysazován postupně po dobu 2-8 týdnů. Monoterapie epilepsie Obecné informace Jsou-li současně podávaná antiepileptika (AE) vysazena za účelem dosažení monoterapie topiramátem, měl by být zvážen dopad, který toto může mít na kontrolu záchvatů. Kromě případů, kdy obavy týkající se bezpečnosti vyžadují náhlé vysazení současně podávaného AE, se doporučuje postupné vysazování přibližně jedné třetiny dávky současně podávaného AE každé 2 týdny. Jsou-li vysazovány léčivé přípravky, které indukují enzymy, dojde ke zvýšení hladin topiramátu. Na základě klinického obrazu může být nutné snížení dávky přípravku Topiramat Bluefish (topiramát). Dospělí Dávka a titrace by se měly řídit klinickou odpovědí. Titrace by měla být zahájena dávkou 25 mg na noc po dobu 1 týdne. Poté by se dávkování mělo zvyšovat v intervalech 1 nebo 2 týdnů o 25 nebo 50 mg/den podávaných ve dvou dílčích dávkách. Jestliže pacient daný titrační režim netoleruje, lze snížit přírůstky dávky nebo prodloužit intervaly mezi nimi. Doporučovaná počáteční cílová dávka topiramátu podávaného v monoterapii je 100 mg/den až 200 mg/den ve dvou dílčích dávkách. Maximální doporučená denní dávka je 500 mg/den ve dvou dílčích dávkách. Někteří pacienti s refrakterními formami epilepsie tolerovali monoterapii topiramátem

v dávkách 1000 mg/den. Tato dávkovací doporučení platí pro všechny dospělé pacienty, včetně starších pacientů, kteří netrpí onemocněním ledvin. Pediatrická populace (děti nad 6 let věku) Dávka a rychlost titrace u dětí by se měly řídit klinickou odpovědí. Léčba dětí starších 6 let by měla začít na 0,5 - 1 mg/kg na noc po dobu jednoho týdne. Dávka by pak měla být zvyšována v 1 nebo 2týdenních intervalech o 0,5 - 1 mg/kg/den podávaný ve dvou dílčích dávkách. Jestliže dítě daný titrační režim netoleruje, lze snížit přírůstky dávky nebo prodloužit intervaly mezi nimi. Doporučená počáteční cílová dávka topiramátu v monoterapii u dětí starších 6 let je 100 mg/den v závislosti na klinické odpovědi (to odpovídá přibližně 2,0 mg/kg/den u dětí 6 - 16 let). Přídatná terapie epilepsie (parciální záchvaty s nebo bez sekundární generalizace, primárně generalizované tonicko-klonické záchvaty nebo záchvaty související s Lennox-Gastautovým syndromem) Dospělí Terapie by měla začít na dávce 25 - 50 mg na noc po dobu jednoho týdne. Použití nižší počáteční dávky bylo popsáno, ale nebylo systematicky zkoumáno. Dávka by následně měla být zvyšována v 1 nebo 2týdenních intervalech o 25 - 50 mg/den a užívána ve dvou dílčích dávkách. U některých pacientů může být účinné dávkování jednou denně. Minimální účinnou dávkou v klinických studiích přídatné terapie byla dávka 200 mg na den. Obvyklá denní dávka je 200 - 400 mg ve dvou dílčích dávkách. Tato dávkovací doporučení platí pro všechny dospělé pacienty, včetně starších pacientů, kteří netrpí onemocněním ledvin (viz bod 4.4). Pediatrická populace (děti ve věku 2 let a více) Doporučená celková denní dávka přípravku Topiramat Bluefish (topiramát) podávaného jako přídatná léčba je přibližně 5 až 9 mg/kg/den ve dvou dílčích dávkách. Titrace by měla začít na 25 mg (nebo méně v rámci intervalu 1 až 3 mg/kg/den) na noc po dobu jednoho týdne. K dosažení optimální klinické odpovědi by se pak dávka měla zvyšovat v 1 nebo 2týdenních intervalech o 1 až 3 mg/kg/den (podávané ve dvou dílčích dávkách). Zkoumány a obecně dobře snášeny byly denní dávky až do 30 mg/kg/den. Migréna Dospělí Doporučená celková denní dávka topiramátu k profylaxi migrenózních bolestí hlavy je 100 mg/den podávaných ve dvou dílčích dávkách. Titrace by měla začít na 25 mg na noc po dobu 1 týdne. Poté by se dávkování mělo zvyšovat o 25 mg/den v týdenních intervalech. Jestliže pacient daný titrační režim netoleruje, lze prodloužit intervaly mezi jednotlivými úpravami dávky.

Někteří pacienti mohou být úspěšně léčeni celkovou denní dávkou 50 mg/den. Pacientům byla podávána celková denní dávka až 200 mg/den. Přestože tato dávka může být u některých pacientů prospěšná, je třeba opatrnosti vzhledem ke zvýšenému výskytu nežádoucích účinků. Pediatrická populace Vzhledem k nedostatečným informacím o bezpečnosti a účinnosti není Topiramat Bluefish (topitramát) doporučen k léčbě nebo prevenci migrény u dětí. Obecná dávkovací doporučení pro Topiramat Bluefish u speciálních populací pacientů Poškození ledvin Topiramát by u pacientů s poškozením ledvinových funkcí (CLCR ≤ 60 mL/min) měl být podáván s opatrností, neboť plazmatická a renální clearance topiramátu jsou sníženy. Doba potřebná k dosažení rovnovážné koncentrace na každé dávce může být u pacientů s poškozením ledvin delší. Vzhledem k tomu, že je topiramát z plazmy odstraňován hemodialýzou, měla by být u pacientů v konečném stadiu ledvinového onemocnění podána v den hemodialýzy doplňující dávka rovnající se přibližně jedné polovině denní dávky. Doplňková dávka by měla být podána ve dvou dílčích dávkách na začátku a na konci hemodialýzy. Doplňková dávka může být různá u různých pacientů podle vlastností použitého dialyzačního zařízení. Postižení jater Topiramát by měl být podáván s opatrností u pacientů se středním až těžkým poškozením jaterních funkcí, neboť clearance topiramátu je snížena. Starší pacienti Pokud není poškozena funkce ledvin, není u starších pacientů nutná žádná úprava dávky. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Profylaxe migrény v těhotenství a u žen ve fertilním věku, pokud nepoužívají účinnou antikoncepční metodu. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V situacích, které z medicínských důvodů vyžadují rychlé vysazení topiramátu se doporučuje použití vhodný způsob monitorování pacienta (viz také bod 4.2 pro podrobnější informace). Stejně jako u ostatních antiepileptik, může u některých pacientů užívajících topiramát docházet ke zvyšování frekvence záchvatů nebo k objevení se nového typu záchvatů. Tyto fenomény mohou vzniknout jako následek předávkování, poklesu plazmatických koncentrací současně podávaných antiepileptik, progrese nemoci nebo paradoxním účinkem.

Adekvátní hydratace po dobu léčby topiramátem je velmi důležitá. Hydratace může snížit riziko nefrolitiázy (viz níže). Odpovídající hydratace před a v průběhu aktivit jako je cvičení nebo expozice vyšším teplotám může snížit riziko nežádoucích účinků souvisejících s horkem (viz bod 4.8). Poruchy nálady/deprese V průběhu léčby topiramátem byl pozorován zvýšený výskyt poruch nálady a deprese. Sebevraždy/myšlenky na sebevraždu U pacientů léčených antiepileptiky v různých indikacích byly zaznamenány sebevražedné myšlenky a chování. Meta-analýza randomizovaných klinických studií s antiepileptiky prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a sebevražedného chování. Mechanismus tohoto rizika není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika v souvislosti s topiramátem. Ve dvojitě zaslepených klinických studiích byla u pacientů léčených topiramátem frekvence nežádoucích příhod majících souvislost se sebevraždami (myšlenky na sebevraždu, pokusy o sebevraždu a sebevražda) 0,5% (46 z 8 652 léčených pacientů), což představuje téměř trojnásobně vyšší výskyt než u pacientů léčených placebem (0,2%; 8 z 4 045 léčených pacientů). U pacientů by proto měly být sledován výskyt příznaků sebevražedných myšlenek a chování a případně by měla být zvážena vhodná léčba. Pacienti (a jejich pečovatelé) by měli být vyzváni k tomu, aby v případě výskytu sebevražedných myšlenek či chování vyhledali lékařskou péči. Nefrolitiáza U některých pacientů, zejména u těch, kteří mají predispozice k nefrolitiáze, může být zvýšeno riziko tvorby ledvinových kamenů a rozvoje souvisejících příznaků a symptomů, jako jsou ledvinová kolika, bolesti ledvin nebo bolesti v boku. Mezi rizikové faktory nefrolitiázy patří předchozí výskyt ledvinových kamenů, nefrolitiáza v rodinné anamnéze a hypercalciurie. Žádný z těchto rizikových faktorů není spolehlivým prediktorem tvorby ledvinových kamenů během léčby topiramátem. Riziko může být dále zvýšeno u pacientů, kteří užívají ještě další léčivé přípravky spojené s nefrolitiázou. Snížená funkce jater U pacientů s postižením jater by se měl topiramát podávat opatrně, neboť se jeho clearance může snižovat. Akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem U pacientů léčených topiramátem byl výjimečně hlášen výskyt syndromu akutní myopie provázené sekundárním glaukomem s uzavřeným úhlem. Mezi symptomy patří náhlé snížené ostrosti vidění a/nebo bolest očí. Oftalmologické nálezy mohou zahrnovat myopii, zploštění přední komory, překrvení očí (zarudnutí) a zvýšený nitrooční tlak. Mydriáza může, ale nemusí, být přítomna. Tento syndrom pravděpodobně souvisí se supraciliárním prosáknutím vedoucím k dislokaci čoček a duhovky směrem dopředu se sekundárním glaukomem s uzavřeným uhlem. Symptomy se nejčastěji objevují do

1 měsíce po zahájení terapie topiramátem. Na rozdíl od primárního glaukomu s uzavřeným úhlem, který bývá vzácný ve věku do 40 let, se sekundární glaukom s uzavřeným úhlem spojený s užíváním topiramátu vyskytuje u dětských i dospělých pacientů. Léčba spočívá v co možná nejrychlejším, dle uvážení ošetřujícího lékaře, vysazení topiramátu a v zavedení příslušných opatření vedoucích ke snížení nitroočního tlaku. Tato opatření obvykle vedou ke snížení nitroočního tlaku. Neléčený zvýšený nitrooční tlak, ať je jakékoli etiologie, může mít závažné zdravotní následky včetně trvalé ztráty zraku. Je třeba pečlivě zvážit, zda by pacienti s onemocněním očí v anamnéze měli být léčeni topiramátem. Metabolická acidóza

S léčbou topiramátem je spojena hyperchloremická metabolická acidóza bez zvýšeného aniontového rozdílu (anion gap, tj. snížená hladina bikarbonátu v séru pod normální referenční rozpětí při nepřítomnosti respirační alkalózy). Tento pokles hladiny bikarbonátu v séru je způsoben inhibičním účinkem topiramátu na ledvinovou karboanhydrázu. Tento pokles hladiny bikarbonátu se obecně objevuje na počátku léčby, může se však objevit kdykoli v jejím průběhu. Tento pokles bývá slabý až středně závažný (průměrný pokles o 4 mmol/l při dávkách 100 mg/den a vyšších u dospělých, a přibližně 6 mg/kg/den u pediatrických pacientů). Vzácně byl u pacientů zaznamenán pokles na hodnoty pod 10 mmol/l. Tělesné stavy a terapie, které jsou predispozicí k acidóze (jako je onemocnění ledvin, těžké dýchací poruchy, status epilepticus, diarea, chirurgický zákrok, ketogenní dieta nebo některé léčivé přípravky), mohou zvyšovat účinky topiramátu na snížení hladin bikarbonátu. Chronická metabolická acidóza zvyšuje riziko vzniku ledvinových kamenů a může případně vést k osteopenii. Chronická metabolická acidóza u pediatrických pacientů může zpomalovat růst. Účinek topiramátu na růst a jeho dopad na vývoj kostí nebyl systematicky zkoumán ani u pediatrické, ani u dospělé populace. V průběhu léčby topiramátem se, v závislosti na ostatních onemocněních, kterými pacienti trpí, doporučuje odpovídající sledování pacienta, včetně měření hladin bikarbonátu v séru. Pokud dojde k rozvoji a přetrvávání metabolické acidózy, je třeba zvážit snížení dávky topiramátu nebo přerušení léčby topiramátem (postupným snižováním dávky). Topiramát by měl být užíván s opatrností u pacientů, kteří trpí onemocněními nebo užívají přípravky, které by mohly představovat rizikový faktor pro výskyt metabolické acidózy. Doplnění výživy Někteří pacienti mohou v průběhu léčby topiramátem ubývat na váze. U pacientů léčených topiramátem se doporučuje sledovat případné ubývání na váze. Jestliže u pacienta léčeného topiramátem dochází k úbytku hmotnosti, je možné zvážit podání potravinových doplňků nebo zvýšení příjmu potravy. Intolerance laktózy Topiramát Bluefish obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy intolerance galaktózy, vrozeného nedostatku laktázy nebo malabsorpce glukózy a galaktózy by tento léčivý přípravek neměli užívat.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky přípravku Topiramat Bluefish na jiné antiepileptické léčivé přípravky Kombinace přípravku Topiramat Bluefish s jinými antiepileptiky (fenytoin, karbamazepin, kyselina valproová, fenobarbital, primadon) nemá žádný vliv na rovnovážné plazmatické koncentrace těchto antiepileptik s výjimkou ojedinělých případů, kdy přidání přípravku Topiramat Bluefish k fenytoinu může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací fenytoinu. Tato skutečnost je pravděpodobně způsobena inhibicí polymorfní izoformy specifického enzymu (CYP2C19). U každého pacienta léčeného fenytoinem by proto při klinických projevech nebo příznacích toxicity měly být monitorovány hladiny fenytoinu. Podle farmakokinetické interakční studie pacientů s epilepsií nemělo přidání topiramátu k lamotriginu žádný vliv na rovnovážnou plazmatickou hladinu lamotriginu při dávkách topiramátu 100 až 400 mg/den. V průběhu ukončování nebo po ukončení léčby lamotriginem navíc nedošlo k žádné změně v rovnovážné koncentraci topiramátu (průměrná dávka 327 mg/den). Topiramát inhibuje enzym CYP2C19 a může ovlivnit ostatní látky, které se metabolizují pomocí tohoto enzymu (např. diazepam, imipramin, moklobemid, progvanil, omeprazol). Vliv jiných antiepileptik na přípravek Topiramat Bluefish Fenytoin a karbamazepin snižují plazmatické koncentrace topiramátu. Zavedení či vysazení fenytoinu nebo karbamazepinu během léčby přípravkem Topiramat Bluefish může vyžadovat úpravu dávky přípravku Topiramat Bluefish. Dávka by měla být upravena titrací až do klinické odpovědi. Zavedení či vysazení kyseliny valproové nevede k významným změnám plazmatických koncentrací přípravku Topiramat Bluefish, a proto není nutné upravovat dávkování přípravku Topiramat Bluefish. Výsledky těchto interakcí jsou shrnuty níže:

Současně podávané AE

Koncentrace AE

Koncentrace přípravku Topiramat Bluefish

Fenytoin

↔**

↓

Karbamazepin

↔

↓

Kyselina valproová

↔

↔

Lamotrigin

↔

↔

Fenobarbital

↔

NS

Primidon

↔

NS

↔ = žádný vliv na plazmatickou koncentraci (změna o ≤ 15%) ** = zvýšení plazmatické koncentrace u jednotlivých pacientů ↓ = snížení plazmatické koncentrace NS = nebylo studováno AE = antiepileptikum

Další interakce s léčivými přípravky

Digoxin Ve studii s jednorázovým podáním docházelo v důsledku podání přípravku Topiramat Bluefish ke zmenšení plochy pod křivkou (AUC) sérového digoxinu o 12 %. Klinický význam tohoto pozorování není znám. U pacientů léčených digoxinem by při přidání či vysazování přípravku Topiramat Bluefish mělo být zajištěno pravidelné monitorování sérových hladin digoxinu. Přípravky s tlumivým účinkem na CNS Současné podávání přípravku Topiramat Bluefish a alkoholu nebo jiných přípravků s tlumivým účinkem na CNS nebylo hodnoceno v klinických studiích. Doporučuje se, aby přípravek Topiramat Bluefish nebyl podáván současně s alkoholem ani jinými přípravky s tlumivým účinkem na CNS. Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) Při společném podávání topiramátu a třezalky tečkované bylo pozorováno zvýšené riziko snížení plazmatických hladin a následné ztráty účinku. Za účelem zhodnocení této potenciální interakce nebyly provedeny žádné klinické studie.

Perorální antikoncepce: Ve farmakokinetické interakční studii, v níž byl zdravým dobrovolnicím, které neužívaly žádnou jinou léčbu, podáván kombinovaný perorální antikoncepční přípravek obsahující 1 mg norethindrone (NET) a 35μg etinylestradiolu (EE) současně s přípravkem Topiramat Bluefish v dávkách 50 až 200 mg/den, nebyly prokázány statisticky významné změny v průměrné expozici (AUC) žádné ze složek perorální antikoncepce. V další studii přídatné terapie u pacientů užívajících kyselinu valproovou došlo ke statisticky významnému snížení expozice EE při podání dávek 200, 400 a 800 mg/den (18%, 21%, resp. 30%). V žádné ze studií nemělo podávání přípravku Topiramate Bluefish (50 – 200 mg u zdravých dobrovolníků a 200 – 800 mg/den u pacientů s epilepsií) významný vliv na expozici NET. Ačkoli byl zjištěn na dávce závislý pokles expozice EE pro dávky mezi 200 – 800 mg/den (u pacientů s epilepsií), nebyla pozorována žádna významná na dávce závislá změna expozice EE u dávek 50 – 200 mg/den (u zdravých dobrovolnic). Klinický význam těchto změn není znám. U žen užívajících kombinovanou hormonální antikoncepci souběžně s přípravkem Topiramat Bluefish je třeba zohlednit potenciální pokles účinnosti antikoncepce a větší pravděpodobnost výskytu intermenstruačního krvácení. Pacientky, které užívají perorální antikoncepci obsahující estrogeny, by měly být požádány, aby hlásily jakékoli změny menstruačního krvácení. Antikoncepční účinnost může být snížena, i pokud se u pacientky nevyskytuje intermenstruační krvácení. Lithium Při souběžném podávání s topiramátem v dávce 200 mg/den bylo u zdravých dobrovolníků pozorováno snížení (18 % u AUC) systémové expozice lithiem. U pacientů s bipolární poruchou zůstala farmakokinetika lithia při léčbě topiramátem v dávkách 200 mg/den nezměněna; avšak po podávání topiramátu v dávkách do 600 mg/den bylo zjištěno zvýšení systémové expozice (26% u AUC). Hladiny lithia by při podávání současně s topiramátem měly být monitorovány. Risperidon Obdobné výsledky byly zjištěny ve studiích lékových interakcí prováděných s jednorázovou dávkou u zdravých dobrovolníků a opakovaným dávkováním u pacientů s bipolární poruchou. Při souběžném užívání s topiramátem ve vzestupných dávkách 100, 250 a 400 mg/den bylo zjištěno snížení systémové expozice risperidonem (podávaným v dávkách od 1 do 6 mg/den) (16% resp. 33% pro

AUC v rovnovážném stavu při dávkách 250 resp. 400 mg/den). Nicméně, rozdíly v AUC celkové účinné frakce mezi léčbami resperidonem samotným a v kombinační léčbě s topiramátem nebyly statisticky významné. Zjištěny byly jen minimální změny farmakokinetiky celkové účinné frakce (risperidon plus 9-hydroxyrisperidon) a žádné změny pro 9-hydroxyrisperidon. U systémové expozice celkové účinné frakci risperidonu a topiramátu nebyly pozorovány žádné významné změny, a proto budou tyto reakce pravděpodobně klinicky nevýznamné. Po přidání topiramátu (250 – 400 mg/den) k existující léčbě risperidonem (1 – 6 mg/den) byly častěji než před přidáním topiramátu hlášeny nežádoucí účinky (90% resp. 54%). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky po přidání topiramátu k risperidonu byly: ospalost (27% a 12%), parestezie (22% a 0%) a nauzea (18% resp. 9%). Hydrochlorothiazid Studie lékových interakcí provedená u zdravých dobrovolníků hodnotila farmakokinetiku hydrochlorothiazidu (25 mg 4 x denně) a topiramátu (96 mg 2 x denně) v rovnovážném stavu při podávání každého přípravku zvlášť a v kombinaci. Podle výsledků této studie došlo ke zvýšení Cmax

topiramátu o 27% a AUC se zvětšila o 29% poté, co byl k topiramátu přidán hydrochlorothiazid. Klinický význam této změny není znám. Přidání hydrochlorothiazidu k terapii topiramátem může vyžadovat úpravu dávky topiramátu. Farmakokinetika hydrochlorothiazidu v rovnovážném stavu nebyla významně ovlivněna současným podáváním topiramátu. Klinické laboratorní výsledky naznačily snížení sérové hladiny draslíku po léčbě topiramátem i hydrochlorothiazidem, tento pokles byl výraznější, když byly oba přípravky podávány v kombinaci. Metformin Studie lékových interakcí metforminu a topiramátu u zdravých dobrovolníků hodnotila farmakokinetiku těchto látek v plazmě v rovnovážném stavu po podání metforminu samostatně a v kombinaci s topiramátem. Z výsledků této studie vyplývá, že průměrná Cmax metforminu je zvýšena

o 18 % a průměrná AUC0-12hod o 25 %, zatímco průměrná hodnota CL/F je snížena o 20 % při podání

metforminu a topiramátu současně. Topiramát neovlivňoval hodnotu tmax metforminu. Klinický

význam účinku topiramátu na farmakokinetiku metforminu není jasný. Perorální plazmatická clearance topiramátu se zdá být snížena při současném podání metforminu. Rozsah změny clearance není znám. Klinický význam účinku metforminu na farmakokinetiku topiramátu není jasný. Pokud je v průběhu léčby metforminem zahájena nebo ukončena léčba přípravkem Topiramat Bluefish, je třeba věnovat zvýšenou pozornost pravidelným kontrolám kompenzace diabetu. Pioglitazone Studie lékových interakcí prováděná u zdravých dobrovolníků posuzovala farmakokinetiku topiramátu a pioglitazonu v rovnovážném stavu při jejich podání v monoterapii a souběžně. Bylo zjištěno 15% snížení hodnoty AUCt,ss pioglitazonu, zatímco u Cmax,ss nebyla zjištěna žádná změna. Toto zjištění

nebylo statisticky významné. Kromě toho bylo zjištěno 13% snížení Cmax,ss a 16% snížení AUCt,ss

aktivního hydroxy-metabolitu a 60% snížení Cmax,ss a AUCt,ss aktivního keto-metabolitu. Klinický

význam těchto zjištění není znám. Při přidání přípravku Topiramat Bluefish k léčbě pioglitazonem nebo pioglitazonu k léčbě přípravkem Topiramat Bluefish je nutné věnovat zvýšenou pozornost pravidelnému monitorování kompenzace diabetu. Glibenklamid Studie lékových interakcí prováděná u pacientů s diabetem druhého typu hodnotila farmakokinetiku glibenklamidu (5 mg/den) v rovnovážném stavu podávaného v monoterapii a souběžně s topiramátem (150 mg/den). Byl-li glibenklamid podáván souběžně s topiramátem, bylo zaznamenáno 25% snížení AUC24 glibenklamidu. Systémová expozice aktivním metabolitům, 4-trans-hydroxy-glibenklamidu

(M1) a 3-cis-hydroxyglibenklamidu (M2) byla rovněž o 13% resp. 15% nižší. Farmakokinetika topiramátu v rovnovážném stavu nebyla souběžným podáním glibenklamidu ovlivněna. Po přidání topiramátu k terapii glibenklamidem nebo glibenklamidu k terapii topiramátem je třeba věnovat zvýšenou pozornost pravidelným kontrolám kompenzace diabetu. Jiné formy interakcí Látky zvyšující náchylnost k nefrolitiáze Užívání přípravku Topiramat Bluefish souběžně s jinými látkami zvyšujícími pravděpodobnost rozvoje nefrolitiázy může zvyšovat riziko nefrolitiázy. Pokud pacient užívá přípravek Topiramat Bluefish, podobné látky by se podávat neměly, neboť mohou vytvářet fyziologické prostředí zvyšující nebezpečí tvorby ledvinových kamenů. Kyselina valproová Souběžné podávání topiramátu a kyseliny valproové bylo spojeno s hyperamonemií s nebo bez encefalopatie u pacientů, kteří tolerovali každý léčivý přípravek zvlášť. U většiny pacientů klinické projevy a příznaky vymizely po vysazení jednoho či druhého léčivého přípravku. Tento nežádoucí účinek není důsledkem farmakokinetické interakce. Souvislost mezi rozvojem hyperamonemie a monoterapií nebo kombinovanou léčbou (s jinými antiepileptiky) topiramátem nebyla dosud stanovena. Další farmakokinetické interakční studie Byly provedeny klinické studie ke zhodnocení potenciálních lékových interakcí mezi topiramátem a jinými látkami. Změny Cmax a AUC, ke kterým docházelo v důsledku interakcí, jsou shrnuty níže.

Druhý sloupec (koncentrace současně podávaného léku) popisuje co se dělo s koncentracemi současně podávaného léku uvedeného v první sloupci, když je přidán topiramát. Třetí sloupec (koncentrace topiramátu) popisuje, jak současné podávání léku uvedeného v prvním sloupci ovlivňuje koncentraci topiramátu.

Souhrn výsledků z dalších farmakokinetických studií lékových interakcí

Současně podávaný lék

Koncentrace současně podávaného léku a

Koncentrace topiramátua

Amitriptylin

↔ 20% zvýšení Cmax a AUC metabolitu nortriptylinu

NS

Dihydroergotamin (perorální a subkutánní)

↔

↔

Haloperidol

↔ 31% nárůst AUC metabolitu vzniklého redukcí

NS

Propranolol

↔ 17% zvýšení Cmax 4-OH propranololu (TPM 50 mg 2 x denně)

9% a 16% zvýšení Cmax, 9% a17% nárůst AUC (40 a 80 mg propranololu 2 x denně)

Sumatriptan (perorální a subkutánní)

↔

NS

Pizotifen

↔

↔

Diltiazem

25% pokles AUC diltiazemu a 18% snížení DEA, a ↔ DEM*

20% nárůst AUC

Venlafaxin

↔

↔

Flunarizin

16% nárůst AUC (TPM 50 mg 2 x denně)b

↔

a

% hodnoty představují změny v průměrné Cmax nebo AUC dané léčby používané v monoterapii

↔ = bez efektu na Cmax a AUC (≤ 15% změna) mateřské látky NS = nesledováno *DEA = des acetyl diltiazem, DEM = N-demethyl diltiazem b

AUC flunarizinu se zvětšila o 14% u pacientů užívajících flunarizin samotný. Zvýšení expozice může

souviset s akumulací, k níž dochází v půběhu dosahování rovnovážné koncentrace.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Topiramát vykazoval teratogenní účinky u myší, potkanů a králíků. U potkanů topiramát přechází přes placentární bariéru. Data z těhotenského registru Velké Británie a těhotenského registru NAAED (North American Antiepileptic Drug) naznačují, že u dětí vystavených monoterapii topiramátem během prvního trimestru těhotenství je zvýšené riziko vzniku kongenitálních malformací (např. kraniofaciální defekty jako je rozštěp rtu/patra, hypospadie a anomálie postihující různé tělesné systémy). Data z těhotenského registru ( NAAD) ukazují při monoterapii topiramátem na přibližně 3x vyšší incidenci závažných kongenitálních malformací ve srovnání se skupinou, která antiepileptika neužívala. Údaje navíc ukázaly vyšší prevalenci nízké porodní hmotnosti (< 2 500 g) při užívání topiramátu ve srovnání s referenční skupinou. Data z těchto registrů a z jiných studií naznačují, že ve srovnání s monoterapii může být riziko teratogenních účinků spojené s použitím antiepileptik v kombinované terapii vyšší.

Doporučuje se, aby ženy ve fertilním věku užívaly adekvátní antikoncepci. Studie na zvířatech prokázaly vylučování topiramátu do mléka. Vylučování topiramátu do lidského mléka nebylo hodnoceno v kontrolovaných studiích. Několik málo sledování pacientů naznačuje vysokou míru vylučování topiramátu do mateřského mléka. Vzhledem k tomu, že do mateřského mléka je vylučována řada léčivých přípravků, musí být na základě důležitosti léčivého přípravku pro matku učiněno rozhodnutí, zda kojení dočasně nebo úplně přerušit/přerušit užívání topiramátu (bod 4.4). Indikace epilepsie V těhotenství by měl být topiramát předepsán poté, co je žena plně informována o známých rizicích nekompenzované epilepsie pro těhotenství i potenciálních rizicích, která léčivý přípravek představuje pro plod. Indikace profylaxe migrény Použití topiramátu je kontraindikováno během těhotenství a u žen ve fertilním věku, pokud neužívají účinný způsob antikoncepce (viz bod 4.3 a 4.5 interakce s perorální antikoncepcí). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Topiramát působí na centrální nervový systém a může způsobovat ospalost, závratě nebo jiné související příznaky. Může rovněž způsobovat poruchy vidění a/nebo rozostřené vidění. Tyto nežádoucí účinky jsou potenciálně nebezpečné u pacientů, kteří řídí motorová vozidla nebo obsluhují stroje, obzvláště do doby, než je stanovena pacientova individuální vnímavost k léčivému přípravku. Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. 4.8

Nežádoucí účinky

Bezpečnost topiramátu byla zhodnocena z databáze klinických studií obsahující 4 111 pacientů (3 182 na topiramátu a 929 na placebu), kteří se účastnili 20 dvojitě zaslepených studií a 2 847 pacientů, kteří se účastnili 34 otevřených studií s topiramátem jako přídatnou léčbou primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů, parciálních záchvatů, záchvatů spojených s Lennox-Gastautovým syndromem, jako monoterapií nově nebo nedávno diagnostikované epilepsie nebo jako profylaxí migrény. Většina nežádoucích účinků byla mírná nebo středně závažná. Nežádoucí účinky identifikované během klinických studií a na základě zkušeností s užíváním přípravku po jeho zavedení na trh (označeno "*“) jsou uvedeny podle četnosti výskytu v klinických studiích v Tabulce 1. Přidělené frekvence jsou následující:

Velmi časté ( 1/10)

Časté ( 1/100 až <1/10)

Méně časté ( 1/1000 až <1/100)

Vzácné ( 1/10000 až < 1/1000)

Není známo, z dostupných údajů nelze určit

Nejčastějšími nežádoucími účinky (incidence >5% a vyšší než incidence zjištěná pro placebo v alespoň 1 indikaci ve dvojitě zaslepených studiích s topiramátem) byly: anorexie, snížená chuť k jídlu, bradyfrenie, deprese, expresivní porucha řeči, nespavost, poruchy koordinace, poruchy pozornosti, závratě, dysartrie, dysgeuzie, hypoestezie, letargie, poruchy paměti, nystagmus, parestezie, spavost, třes, diplopie, rozostřené vidění, diarea, nauzea, únava, podrážděnost a úbytek na váze. Pediatrická populace Nežádoucí účinky hlášené častěji (≥ 2krát) u dětí než dospělých ve dvojitě zaslepených kontrolovaných studiích byly: snížená chuť k jídlu, zvýšená chuť k jídlu, hyperchloremická acidóza, hypokalemie, poruchy chování, agrese, apatie, problémy při usínání, sebevražedné myšlenky, poruchy pozornosti, letargie, porucha cirkadiálního spánkového rytmu, špatná kvalita spánku, zvýšené slzení, sinusová bradykardie, pocit abnormality, poruchy chůze. Nežádoucí účinky, které byly ve dvojitě zaslepených studiích nahlášeny u dětí ale ne u dospělých, byly: eozinofilie, psychomotorická hyperaktivita, vertigo, zvracení, hypertermie, pyrexie a poruchy učení.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky topiramátu

Třída orgánových systémů

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Není známo

Vyšetření

Snížení hmotnosti*

Zvýšení hmotnosti*

Přítomnost krystalů v moči, abnormální test tandemové chůze, pokles počtu bílých krvinek

Pokles krevního bikarbonátu

Srdeční poruchy

Bradykardie, sinusová bradykardie, palpitace

Poruchy krve a lymfatického systému

Anemie

Leukopenie, trombocytopenie lymfadenopatie

eozinofilie

Neutropenie*

Poruchy nervového systému

Parestezie, spavost Závratě

Poruchy pozornosti, poruchy paměti, amnezie, poruchy kognice, mentální zhoršení, zhoršení psychomotorických dovedností,

Porucha vědomí, grand mal konvulze, poruchy vizu, komplexní parciální záchvaty, porucha řeči, psychomotorická hyperaktivita,

Apraxie, porucha cirkadiálního spánkového rytmu, hyperestezie, hyposmie, anosmie, esenciální třes, akineze, neodpovídavost

konvulze, poruchy koordinace, třes, letargie, hypoestezie, nystagmus, dysgeuzie, poruchy rovnováhy, dysartrie, intenční

třes,

útlum

synkopa, porucha čití, slintání, hypersomnie, afázie, opakovaná mluva, hypokineze, dyskineze, posturální závratě, špatná kvalita spánku, pocit pálení, ztráta čití, parosmie, cerebelární syndrom, dysestezie, hypogeuzie, stupor, nemotornost, aura, ageuzie, dysgrafie, dysfazie, periferální neuropatie, presynkopa, dystonie, mravenčení

na podněty

Poruchy oka

Rozostřené vidění, diplopie, poruchy zraku

Snížená ostrost vidění, skotom, myopie*, abnormální pocity v oku*, suché oko, fotofobie, blefarospasmus, zvýšené slzení, fotopsie, mydriáza, presbyopie

Slepota, jednostranná slepota, přechodná, glaukom, poruchy akomodace, porucha vnímání hloubky vidění, scintilační skotom, otok očního víčka*, noční slepota, amblyopie

Glaukom s uzavřeným úhlem*, makulopatie*, porucha pohybu očí*

Poruchy ucha a labyrintu

Vertigo, tinitus, bolest v uších

Hluchota, jednostranná hluchota, neurosenzorická hluchota, nepříjemné pocity v uchu, porucha sluchu

Respirační, hrudní

a

mediastinální poruchy

Dyspnoe, epistaxe, kongesce nosu, rinorea

Dyspnoe

při

zátěži, hypersekrece do paranazálních dutin, dysfonie

Gastrointestinální poruchy

Nauzea, diarea zvracení, zácpa,

bolesti v nadbřišku, dyspepsie, bolest břicha, sucho v ústech, nepříjemný pocit v žaludku, orální parestezie, gastritida, nepříjemný pocit v břiše

Pankreatitida, flatulence, gastroesofageální reflux, bolest ve spodní části břicha, orální hypoestezie, krvácení z dásní, abdominální distenze, nepříjemný pocit v epigastriu, zvýšená citlivost v břišní oblasti, zvýšená sekrece slin, bolest v ústech, zápach z úst, glosodynie

Poruchy ledvin a

močových

cest

Nefrolitiáza, polyurie, dysurie

Močový konkrement, močová inkontinence, hematurie, inkontinence, nucení na močení, ledvinová kolika, bolest ledvin

Konkroment v močové trubici, renální tubulární acidóza*

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie, vyrážka, svědění

Anhidróza, hypoestezie tváře, urtikarie, erytém, generalizovaný pruritus, makulární vyrážka, diskolorace kůže, alergická

Stevens-Johnsonův syndrom* , multiformní erytém*, neobvyklý pach kůže, periorbitální otok*, lokalizovaná urtikarie

Toxická epidermální nekrolýza*

dermatitida, otoky tváře

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Artralgie, svalové spazmy, myalgie, záškuby svalů, ochablost svalů, svalokosterní bolest na hrudi

Otoky kloubů*, svalová ztuhlost, bolesti v boku, únava svalů

Nepříjemný pocit v končetinách*

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie, snížená chuť k jídlu

Metabolická acidóza, Hypokalemie, zvýšená chuť k jídlu, polydipsie

Hyperchloremická acidóza

Infekce

a

infestace

Nazofaryngitida*

Cévní poruchy

Hypotenze, ortostatická hypotenze

zarudnutí, návaly horka,

Raynaudův fenomén

Celkové poruchy

a

reakce v místě aplikace

Únava

Pyrexie, astenie, podrážděnost, poruchy chůze, pocit abnormality, pocit neklidu

Hypertermie, žízeň, příznaky podobné chřipce

(flu

like illness)*, netečnost, chlad

v

periferních částech

těla,

pocit opilosti, pocit nervozity

Otok

tváře,

kalcinóza

Sociální okolnosti

Porucha učení

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita

Alergický otok*, otok oční spojivky*

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Poruchy erekce, sexuální dysfunkce

Psychiatrické poruchy

Deprese

Bradyfrenie, nespavost, expresivní porucha řeči, anxieta, stav zmatenosti, desorientace,

Sebevražedné myšlenky, pokus o sebevraždu, halucinace, psychotická porucha,

Mánie, anorgasmie, panická porucha, poruchy sexuálního vzrušení, pocit

agrese, poruchy nálady, rozčilení, změny nálady, depresivní nálady, vztek, poruchy chování

sluchové halucinace, vizuální halucinace, apatie, ztráta spontánní řeči, porucha spánku, labilita citového rozpoložení, snížené libido, motorický neklid, pláč, dysfemie, euforická nálada, paranoia, perseverace, panická ataka, plačtivost, porucha čtení, problémy při usínání, zploštění citů, abnormální myšlení, ztráta libida, lhostejnost, nespavost uprostřed spánkového cyklu, těkavost, časné probouzení, panická reakce, povznesená nálada

zoufalství*, abnormální orgasmus, hypománie, zploštění pocitů při orgasmu

*identifikováno jako nežádoucí účinek z posmarketingových spontánních hlášení. Frekvence spočítána z dat z klinických studií. 4.9

Předávkování

Příznaky a symptomy Byly hlášeny případy předávkování topiramátem. Příznaky a symptomy zahrnovaly křeče, ospalost, poruchy řeči, rozostřené vidění, diplopii, zhoršení duševních funkcí, letargii, poruchy koordinace, stupor, hypotenzi, abdominální bolest, neklid, závratě a deprese. Klinické důsledky nebyly ve většině případů závažné, ale po předávkování několika léčivými přípravky včetně topiramátu byla hlášena i úmrtí.

Předávkování topiramátem může vést k těžké metabolické acidóze (viz bod 4.4). Léčba U akutního předávkování topiramátem je možné bezprostředně po požití léku přistoupit k okamžitému vyprázdnění žaludku výplachem nebo vyvoláním zvracení. In vitro bylo prokázáno, že topiramát je absorbován aktivním uhlím. Léčba by měla být odpovídajícím způsobem podpůrná a pacient by měl být dobře hydratován. Byla též prokázána účinnost hemodialýzy jako prostředku k odstranění topiramátu z organizmu. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ostatní antiepileptika, antimigrenotika, kód ATC: N03AX11 Topiramát je klasifikován jako monosacharid substituovaný sultanátem. Přesný mechanismus antikonvulzivního a antimigrenózního účinku topiramátu není znám. Elektrofyziologické a biochemické studie na neuronálních kulturách identifikovaly tři vlastnosti, které mohou přispívat k antiepileptické účinnosti topiramátu. Akční potenciály vyvolané opakovaně trvalou depolarizací neuronů byly topiramátem blokovány v závislosti na čase, což svědčí o blokačním působení na sodíkový kanál v závislosti na stavu v jakém se kanál nachází. Topiramát zvyšuje frekvenci s jakou gama-aminomáselná kyselina (GABA) aktivuje receptory GABAA, a zvyšuje schopnost GABA indukovat proudění chloridových iontů do neuronů, z

čehož vyplývá, že topiramát potencuje aktivitu tohoto inhibičního přenašeče nervového vzruchu. Flumazenil, antagonista benzodiazepinu, tento účinek neblokoval a topiramát neprodlužoval délku otevření kanálu, čímž se odlišuje od barbiturátů, které modulují GABAA receptory.

Vzhledem k tomu, že se antiepileptický profil topiramátu výrazně liší od profilu benzodiazepinů, může modulovat subtyp GABAA receptoru necitlivý na benzodiazepiny. Topiramát antagonizoval schopnost

kainátu aktivovat kainát/AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-metylisoxazol-4-propionová kyselina) subtyp receptoru pro excitační aminokyselinu (glutamát), neměl však žádný zjevný účinek na aktivitu N-metyl-D-aspartátu (NMDA) na NMDA subtypu receptoru. Tyto účinky topiramátu byly závislé na koncentraci v rozpětí od 1 µmol do 200 µmol s tím, že nejnižší aktivita byla pozorována v rozpětí od 1 µmol do 10 µmol. Kromě toho topiramát inhibuje některé izoenzymy karboanhydrázy. Tento farmakologický účinek je mnohem slabší, než účinek acetazolamidu, známého inhibitoru karboanhydrázy, a není považován za důležitou složku antiepileptické aktivity topiramátu. Ve studiích na zvířatech vykazoval topiramát antikonvulzivní účinnost v testu s maximálním elektrošokem u potkanů a myší, a je účinný v modelech epilepsie u hlodavců, které zahrnují tonické záchvaty a záchvaty typu absencí u potkanů se spontánní epilepsií a tonicko-klonických záchvatů vyvolaných u potkanů kindlingem amygdaly nebo celkovou ischémií. Topiramát je jen slabě účinný při potlačování klonických záchvatů vyvolaných antagonistou GABAA receptoru pentylentetrazolem.

Studie u myší léčených souběžně topiramátem a karbamazepinem nebo fenobarbitalem vykazovaly synergii antikonvulzivní aktivity, zatímco kombinace s fenytoinem vykazovala aditivní antikonvulzivní aktivitu. V kontrolovaných studiích přídatné terapie nebyla mezi nejnižšími plazmatickými koncentracemi topiramátu a jeho klinickou účinností prokázána žádné korelace. U člověka nebyl prokázán vznik tolerance.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetický profil topiramátu se ve srovnání s jinými antiepileptiky vyznačuje dlouhým plazmatickým poločasem, lineární farmakokinetikou, převážně renální clearance, absencí významné vazby na proteiny a nepřítomností klinicky významných aktivních metabolitů. Topiramát není silným induktorem enzymů, může se podávat bez ohledu na příjem potravy a jeho plazmatické hladiny není třeba pravidelně sledovat. Klinické studie neprokazují žádný vztah mezi plazmatickými koncentracemi a účinností nebo nežádoucími příhodami. Absorbce Topiramát se rychle a dobře vstřebává. Po perorálním podání 100 mg topiramátu zdravým jedincům bylo průměrné maximální plazmatické koncentrace (Cmax) 1,5 µg/ml dosaženo do 2 až 3 hodin (Tmax). Na základě stanovení hladiny radioaktivity v moči byl průměrný rozsah vstřebávání 100 mg perorální dávky 14C-topiramátu minimálně 81%. Biologická dostupnost topiramátu nebyla nijak klinicky významně ovlivněna příjmem potravy. Distribuce Celkově se na plazmatické proteiny váže 13-17% topiramátu. Byla zjištěna existence vazebného místa topiramátu s nízkou kapacitou v/na erytrocytech, saturovatelného při plazmatických koncentracích nad 4 μg/ml. Distribuční objem byl nepřímo úměrný dávce. Průměrný zdánlivý distribuční objem činil 0,80 - 0,55 l/kg u jednorázové dávky v rozpětí od 100 do 1200 mg. Bylo zjištěno, že distribuční objem je ovlivňován pohlavím, hodnoty u žen činí asi 50 % hodnot u mužů. Přičítá se to vyššímu podílu tělesného tuku u žen a klinický význam tohoto zjištění není velký. Metabolismus Topiramát se u zdravých dobrovolníků nijak rozsáhle nemetabolizuje (~20 %). Jeho metabolismus je až 50% u pacientů, kterým jsou souběžně podávána antiepileptika, která jsou známými induktory léky metabolizujících enzymů. Z plazmy, moči a stolice člověka bylo izolováno, charakterizováno a identifikováno šest metabolitů vznikajících v důsledku hydroxylace, hydrolýzy a glukuronidace. Každý metabolit představuje necelá 3 % celkové radioaktivity vyloučené po podání 14C-topiramátu. Dva metabolity, které si zachovaly nejvíce ze struktury topiramátu, vykazovaly nízkou nebo žádnou antikonvulzivní účinnost. Eliminace U lidí jsou hlavní cestou vylučování nezměněného topiramátu a jeho metabolitů ledviny (minimálně 81% dávky). Přibližně 66% dávky 14C-topiramátu bylo během 4 dní vyloučeno v nezměněné formě močí. Po dávkách 50 mg a 100 mg topiramátu dvakrát denně dosahovala průměrná renální clearance přibližně 18 ml/min resp. 17 ml/min. Bylo prokázáno, že topiramát je reabsorbován v ledvinových tubulech. Tuto skutečnost podporují výsledky studií u potkanů, kdy byl topiramát podáván souběžně s probenecidem, a v nichž bylo pozorováno významné zvýšení renální clearance topiramátu. Obecně je plazmatická clearance u člověka po perorálním podání přibližně 20 až 30 ml/min. Topiramát vykazuje nízkou interindividuální variabilitu plazmatických koncentrací, a proto je jeho farmakokinetika předvídatelná. Farmakokinetika topiramátu je lineární s plazmatickou clearance, která zůstává konstantní, a plochou pod křivkou plazmatické koncentrace zvyšující se u zdravých dobrovolníků úměrně s dávkami 100 až 400 mg podanými jednorázově. U pacientů s normální funkcí ledvin může k dosažení rovnovážných plazmatických koncentrací dojít během 4 až 8 dní . Průměrná hodnota Cmax po opakovaných perorálních dávkách 100 mg zdravým dobrovolníkům dvakrát denně

byla 6,76 µg/ml. Po podání opakovaných dávek 50 mg a 100 mg topiramátu dvakrát denně činil průměrný plazmatický eliminační poločas přibližně 21 hodin. Souběžné opakované podání topiramátu v dávkách 100 až 400 mg dvakrát denně spolu s fenytoinem nebo karbamezepinem vykazuje na dávce závislé zvýšení plazmatických koncentrací topiramátu. Plazmatická a renální clearance topiramátu se snižuje u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin (ClCR ≤ 60

ml/min) a plazmatická clearance se snižuje u pacientů v konečném stadiu ledvinového onemocnění. Následně se u pacientů s ledvinovým postižením očekávají vyšší rovnovážné plazmatické koncentrace topiramátu pro danou dávku než u pacientů s normální funkcí ledvin. Topiramát je z plazmy účinně odstraňován hemodialýzou. U pacientů se středně závažným až těžkým postižením jater se plazmatická clearance topiramátu snižuje. U starších pacientů, kteří netrpí onemocněním ledvin, zůstává plazmatická clearance topiramátu nezměněna. Pediatrická populace (farmakokinetika, do 12 let věku) Farmakokinetika topiramátu u dětí, obdobně jako u dospělých léčených přídatnou léčbou, zůstává lineární s tím, že clearance je nezávislá na dávce a rovnovážných plazmatických koncentracích a zvyšuje se úměrně s dávkou. Děti však vykazují vyšší clearance a kratší poločas eliminace. Proto mohou být plazmatické koncentrace pro stejnou dávku topiramátu v mg/kg u dětí nižší než u dospělých. Stejně jako u dospělých snižují antiepileptika, která jsou induktory jaterních enzymů, rovnovážné plazmatické koncentrace. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

U laboratorních potkanů byla zjištěna maternální a paternální toxicita při 8 mg/kg/den, avšak účinky na plodnost se u dávek do 100 mg/kg/den neprojevovaly ani u jednoho z pohlaví. V předklinických studiích byly prokázány teratogenní účinky topiramátu na sledované živočišné druhy (myši, laboratorní potkani a králíci). U myší byly po dávkách 500 mg/kg/den zjištěny nižší hmotnosti plodů a snížená kosterní osifikace spolu s toxicitou pro matky. Celkový počet malformací plodů u myší se zvýšil u všech topiramátem léčených skupin (dávky 20, 100 a 500 mg/kg/den). U potkanů se po podání dávek 20 mg/kg/den vyskytovala maternální toxicita, embryotoxicita a fetální toxicita (nižší hmotnost plodů a kosterní osifikace) závislé na dávce; teratogenní účinky (defekty nohou a prstů) se objevovaly po podání dávek 400 mg/kg/den a vyšších. U králíků se vyskytovala na dávce závislá maternální toxicita po podání dávek 10 mg/kg/den, zatímco embryotoxicita a fetální toxicita (vyšší letalita) se vyskytovala po aplikaci dávek 35 mg/kg/den; teratogenní účinky (malformace žeber a páteře) se vyskytovaly po dávkách 120 mg/kg/den. Teratogenní účinky pozorované u potkanů a králíků byly podobné účinkům pozorovaným u inhibitorů karboanhydrázy, které nejsou spojovány s výskytem malformací u člověka. Účinky na růst byly rovněž naznačeny nižší porodní vahou a vahou v průběhu laktace mláďat potkanů vržených samicemi, kterým byly během březosti a období laktace podávány dávky 20 nebo 100 mg/kg/den. U potkanů topiramát přechází přes placentální bariéru.

U mladých potkanů vedlo podávání topiramátu v dávkách do 300 mg/kg/den během vývoje odpovídajícího počátku života, dětství a dospívání k projevům toxicity podobným jako u dospělých zvířat (snížený příjem potravy spojený s poklesem tělesné hmotnosti, centrolobulární hepatocelulární hypertrofie). Neobjevily se žádné významné účinky na růst dlouhých kostí (tibia) nebo kostní minerální denzitu (femur), odstavování nebo reproduktivní vývoj, neurologický vývoj (včetně hodnocení paměti a učení), páření a fertilitu nebo parametry hysterotomie. V in vitro a in vivo testech mutagenicity nebyl prokázán žádný genotoxický potenciál topiramátu. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablet: Monohydrát laktósy Mikrokrystalická celulósa Škrob, předbobtnalý (bramborový škrob) Granulovaná mikrokrystalická celulósa Sodná sůl kroskarmelósy Magnesium-stearát Potahová vrstva: Hypromelósa Oxid titaničitý (E171) Makrogol 50 a 100 mg: Žlutý oxid železitý (E172) 200 mg: Červený oxid železitý (E172) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C 6.5

Druh obalu a velikost balení

Tablety jsou balené v hliníkových blistrech (hliník/hliník) obsahujících

25 mg : 10, 28, 60, 100, 200 potahovaných tablet 50 mg: 28, 60, 100, 200 potahovaných tablet 100 mg : 28, 60, 100, 200 potahovaných tablet 200 mg: 28, 60, 100, 200 potahovaných tablet a jako 60 potahovaných tablet v HDPE nádobce s vysoušedlem (silikagel) uzavřené PP uzávěrem s dětskou pojistkou uvnitř s vatou a ochrannou fólií. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bluefish Pharmaceuticals AB, Stockholm, Švédsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLA

25 mg: 21/149/10-C

50 mg: 21/150/10-C

100 mg: 21/151/10-C

200 mg: 21/152/10-C 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

10.2.2010 10.

DATUM REVIZE TEXTU

21.6.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALUVNĚJŠÍ OBAL

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Topiramat Bluefish 25 mg potahované tablety Topiramat Bluefish 50 mg potahované tablety Topiramat Bluefish 100 mg, potahované tablety Topiramat Bluefish 200 mg potahované tablety

topiramatum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje topiramatum 25 mgJedna potahovaná tableta obsahuje topiramatum 50 mgJedna potahovaná tableta obsahuje topiramatum 100 mgJedna potahovaná tableta obsahuje topiramatum 200 mg

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktósu. Pro další informace čtěte příbalovou informaci.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Potahované tablety

25 mg : 10 potahovaných tablet28 potahovaných tablet 60 potahovaných tablet100 potahovaných tablet200 potahovaných tablet

50 mg ;28 potahovaných tablet60 potahovaných tablet100 potahovaných tablet200 potahovaných tablet

100 gm : 28 potahovaných tablet60 potahovaných tablet100 potahovaných tablet200 potahovaných tablet

200 mg : 28 potahovaných tablet60 potahovaných tablet100 potahovaných tablet200 potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

K vnitřnímu použití.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

-

8.

POUŽITELNOST

EXP:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25°C

10.

ZVLÁŠTNÍ

OPATŘENÍ

PRO

LIKVIDACI

NEPOUŽITÝCH

LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bluefish Pharmaceuticals AB, Stockholm,

Švédsko

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Topiramat Bluefish 25 mg potahované tablety: 21/149/10-CTopiramat Bluefish 50 mg potahované tablety: 21/150/10-CTopiramat Bluefish 100 mg potahované tablety: 21/151/10-C Topiramat Bluefish 200 mg potahované tablety: 21/152/10-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

LOT:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

------

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Topiramat Bluefish 25 mg potahované tablety Topiramat Bluefish 50 mg potahované tablety Topiramat Bluefish 100 mg potahované tablety Topiramat Bluefish 200 mg potahované tablety

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Topiramat Bluefish 25 mg potahované tablety Topiramat Bluefish 50 mg potahované tablety Topiramat Bluefish 100 mg potahované tablety Topiramat Bluefish 200 mg potahované tablety

topiramatum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bluefish Pharmaceuticals AB

3.

POUŽITELNOST

EXP:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

LOT:

5.

JINÉ