Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls107719/2012a příloha k sp. zn. sukls191959/2012

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Topimark 25 mgTopimark 50 mg

Topimark 100 mg

potahované tablety

topiramatum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat. -

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-

li stejné příznaky jako Vy.-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoliv

nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:1.Co je přípravek Topimark a k čemu se používá2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Topimark užívat3.Jak se přípravek Topimark užívá4.Možné nežádoucí účinky5.Jak přípravek Topimark uchovávat6.Další informace

1. CO JE PŘÍPRAVEK TOPIMARK A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Topimark patří do skupiny léků označovaných jako „antiepileptika“. Používá se:



samostatně pro léčbu (epileptických) záchvatů u dospělých a dětí od 6 let věku



s jinými léčivými přípravky pro léčbu (epileptických) záchvatů u dospělých a dětí od 2 let věku



k prevenci migrenózních bolestí hlavy u dospělých.

2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK TOPIMARK UŽÍVAT

Neužívejte přípravek Topimark



Jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na topiramát nebo kteroukoli další složku přípravku Topimark(uvednou v bodě 6)



k prevenci migrény v případě, že jste těhotná nebo můžete otěhotnět a neužíváte účinnou antikoncepci(další informace viz bod „Těhotenství a kojení“).

Nejste-li si jistý(á), že se Vás výše uvedená skutečnost týká, poraďte se s lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete přípravek užívat.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Topimark je zapotřebíPoraďte se s lékařem nebo lékárníkem před užíváním tohoto přípravku pokud: 

máte problémy s ledvinami, zejména ledvinové kameny nebo chodíte na dialýzu

 jste v minulosti měl(a) problémy s krví nebo tělními tekutinami (metabolická acidóza) máte problémy s játry máte problémy se zrakem, zejména glaukom (zelený zákal)  máte problémy s růstem 

držíte dietu s vysokým obsahem tuků (ketogennní dieta)



jste těhotná nebo můžete otěhotnět (pro další informace viz část „Těhotenství a kojení“)

Pokud si nejste jistý(á), zda se Vás cokoli z výše uvedeného týká, poraďte se s lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete přípravek užívat.

Je důležité, abyste nepřestal (a) užívat přípravek bez předchozí porady s lékařem.

V průběhu léčby topiramátem můžete ubývat na váze, proto je při užívání tohoto přípravku nutno pravidelně kontrolovat tělesnou hmotnost. Ubýváte-li příliš na váze nebo dítě užívající přípravek dostatečně nepřibývá, je nutno se poradit s lékařem.

U malého počtu osob léčených antiepileptiky jako je topiramát se vyskytly myšlenky na sebepoškození nebo sebevraždu. Pokud se u Vás kdykoli takové myšlenky vyskytnou, okamžitě vyhledejte lékaře.

Topiramát by mohl snížit pocení, zejména u dětí, a může způsobit zvýšení teploty během cvičení a vystavení teplému prostředí. Proto je důležité pít během léčby přípravkem Topimark dostatek vody, zejména pokud cvičíte nebo pokud je horké počasí, aby se snížilo riziko nežádoucích účinků souvisejících s horkem, jako je bolest hlavy a nevolnost.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu, vitaminech a rostlinných přípravcích.Topiramát a některé jiné léčivé přípravky se můžou navzájem ovlivňovat. Někdy může být třeba upravit dávku některého Vašeho jiného léčivého přípravku nebo topiramátu.

Zejména informujte lékaře nebo lékárníka, pokud užíváte:



jiné léčivé přípravky, které poškozují nebo snižují Vaše myšlení, soustředění nebo svalovou koordinaci (např. léčivé přípravky tlumící centrální nervový systém jako jsou myorelaxancia – přípravky uvolňující svaly a sedativa – utišující prostředky)



antikoncepční tablety. Topiramát může snížit jejich účinnost.

Informujte svého lékaře o změnách menstruačního krvácení během užívání antikoncepčních tablet a topiramátu.

Veďte si seznam léčivých přípravků, které užíváte. Ukažte tento seznam lékaři a lékárníkovi před užíváním dalšího přípravku.

Další léčiva, o kterých byste se měl(a) poradit s lékařem nebo lékárníkem, jsou jiná antiepileptika, risperidon, lithium, hydrochlorothiazid, metformin, pioglitazon, glibenklamid, amitriptylin, propranolol, diltiazem, venlafaxin a flunarizin.

Pokud si nejste jistý(á), zda se Vás cokoli z výše uvedeného týká, poraďte se s lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete přípravek užívat.

Užívání přípravku Topimark s jídlem a pitím Tablety můžete užívat s jídlem nebo bez jídla. Během užívání topiramátu pijte během dne velké množství tekutin, abyste zabránil(a) vzniku ledvinových kamenů. Během užívání topiramátu byste se měl(a) vyvarovat požívání alkoholu.

Těhotenství a kojeníJste-li těhotná, snažíte se otěhotnět nebo kojíte, poraďte se s lékařem dříve, než začnete topiramát užívat. Lékař rozhodne, zda můžete topiramát užívat.

Podobně jako u ostatních antiepileptik hrozí v případě užívání topiramátu v těhotenství riziko poškození nenarozeného dítěte. Ujistěte se, že jsou Vám rizika a přínosy užívání topiramátu k léčbě epilepsie během těhotenství jasné.

Jestliže jste těhotná nebo můžete otěhotnět a neužíváte účinnou antikoncepci, neměla byste topiramát užívat k prevenci migrény.

Matky, které během užívání topiramátu kojí, musejí lékaři oznámit co nejdříve, pokud se u dítěte objeví cokoli neobvyklého.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůBěhem léčby topiramátem se mohou objevit závratě, únava a problémy se zrakem. Neřiďte dopravní prostředky nebo neobsluhujte stroje bez předchozí porady s lékařem.

Důležité informace o některých složkách přípravku TopimarkTopimark obsahuje laktosu. Pokud Vám Váš lékař řekl, že trpíte nesnášenlivostí některých cukrů, obraťte se na svého lékaře předtím, než začnete tento lék užívat.

Topimark 50 mg potahované tablety obsahují žluté barvivo, která může způsobit alergické reakce.

Lahvičky přípravku Topimark tablety obsahuje vysoušedlo - nádobku se silikagelem. Vysoušedlo se nesmí polykat.

3. JAK SE PŘÍPRAVEK TOPIMARK UŽÍVÁ

Přípravek Topimark užívejte vždy tak, jak Vám řekl Váš lékař. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.



Užívejte Topimark přesně, jak Vám bylo předepsáno. Lékař většinou zahájí léčbu nízkou dávkou topiramátu a dávku bude pomalu zvyšovat, dokud nebude nalezena nejvhodnější dávka pro Vás.



Tablety přípravku Topimark se polykají celé. Vyhněte se žvýkání tablet, protože mohou zanechat hořkou pachuť.



Topimark lze užívat před jídlem, během jídla nebo po jídle. Během dne vypijte velké množství tekutin, abyste během užívání zabránil(a) tvorbě ledvinových kamenů.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Topimark, než jste měl(a)



Ihned vyhledejte lékaře. Vezměte si s sebou obal od léčivého přípravku.



Můžete se cítit ospalý(á) nebo unavený(á), mít abnormální pohyby těla, mít problémy se stáním a chůzí, cítit závratě kvůli nízkému krevnímu tlaku, mít nenormální tlukot srdce nebo křeče.

K předávkování může dojít, pokud spolu s přípravkem Topimark užíváte další léčivé přípravky.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Topimark



Jestliže jste zapomněl(a) užít dávku, vezměte si ji, jakmile si vzpomenete. Jestliže je však již téměř doba na další dávku, vynechejte zapomenutou dávku a pokračujte v užívání jako obvykle. Pokud jste zapomněl(a) užít dvě nebo více dávek, vyhledejte lékaře.



Nezdvojujte následující dávku (dvě dávky v tutéž dobu), abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Topimark

NEPŘESTÁVEJTE tento přípravek užívat pokud Vám to neřekne lékař. Vaše příznaky by se mohly vrátit. Rozhodne-li lékař o ukončení léčby tímto přípravkem, může snižovat dávku postupně během několika dnů.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Topimark nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Četnost nežádoucích účinků uvedených níže je definována pomocí následující konvence:Velmi časté (postihují více než 1 uživatele z 10)

Časté (postihují 1 až 10 uživatelů ze 100) Méně časté (postihují 1 až 10 uživatelů z 1 000) Vzácné (postihují 1 až 10 uživatelů z 10 000) Velmi vzácné (postihují méně než 1 uživatele z 10 000) Není známo (četnost z dostupných údajů nelze určit).

Velmi časté nežádoucí účinky zahrnují:



Snižování tělesné hmotnosti



Brnění rukou a nohou



Ospalost a spavost



Závratě



Průjem



Nevolnost



Ucpaný nos, výtok z nosu a bolest v krku



Únavu



Depresi

Časté nežádoucí účinky zahrnují:



Změny nálady nebo chování, včetně hněvu, nervozity, smutku



Zvyšování tělesné hmotnosti



Snížení nebo ztráta chuti k jídlu



Snížení počtu červených krvinek



Změny v myšlení a úrovni vědomí včetně zmatenosti, problémů s koncentrací a pamětí nebo pomalého myšlení



Nejasnou řeč



Těžkopádnost nebo problémy s chůzí



Mimovolní třes paží, rukou nebo nohou



Snížení citlivosti při dotyku nebo čití



Mimovolní pohyby očí



Změnu vnímání chuti



Poruchu zraku, rozmazané vidění, dvojité vidění



Zvonění v uších



Bolest ucha



Dušnost



Krvácení z nosu



Zvracení



Zácpu



Bolest žaludku



Špatné trávení



Sucho v ústech



Brnění nebo necitlivost úst



Ledvinové kameny



Časté močení



Bolestivé močení



Padání vlasů



Kožní vyrážku a/nebo svědění kůže



Bolest kloubů



Svalové stahy, svalové záškuby nebo svalovou slabost



Bolest na hrudi



Horečku



Ztrátu síly



Celkový špatný pocit



Alergickou reakci

Méně časté nežádoucí účinky zahrnují:



Krystaly v moči



Abnormální krevní obraz, včetně snížení počtu bílých krvinek nebo krevních destiček nebo zvýšení počtu eozinofilů



Nepravidelný nebo pomalý tlukot srdce



Otok uzlin na krku, v podpaží nebo v tříslech



Zvýšení počtu záchvatů



Problémy se slovní komunikací



Slinění



Neklid nebo zvýšení duševní a fyzické aktivity



Ztrátu vědomí



Mdlobu



Pomalé nebo nevýrazné pohyby



Narušenou nebo špatnou kvalitu spánku



Narušení nebo zkreslení čichových vjemů



Problémy se psaním



Pocit pohybu pod kůží



Problémy s očima, včetně suchého oka, citlivosti na světlo, mimovolních záškubů, slzení a zhoršení zraku



Zhoršení nebo ztrátu sluchu



Chrapot



Zánět slinivky břišní



Plynatost



Pálení žáhy



Ztrátu citlivosti na dotek v ústech



Krvácení dásní



Pocit plnosti nebo nadmutí



Bolestivý pocit v ústech nebo pálení v ústech



Zapáchající dech



Únik moči a/nebo stolice



Akutní pocit na močení



Bolest v oblasti ledvin a/nebo močového měchýře způsobenou ledvinovými kameny



Snížení nebo ztrátu pocení



Změnu zbarvení kůže



Ohraničený otok kůže



Otok obličeje



Otok kloubů



Svalovou ztuhlost



Zvýšení hladiny kyselin v krvi



Snížení hladiny draslíku v krvi



Zvýšení chuti k jídlu



Zvýšení žízně a pití neobvyklého množství tekutin



Nízký tlak krve nebo snížení tlaku krve při zvednutí se



Návaly horka



Chřipce podobné příznaky



Studené končetiny (např. ruce a obličej)



Problémy s učením



Poruchy sexuálních funkcí (porucha erekce, ztráta libida)



Halucinace



Snížení ústní komunikace



Zvýšení jaterních enzymů

Vzácné nežádoucí účinky zahrnují:



Nadměrnou kožní citlivost



Narušení čichových vjemů



Zelený zákal (glaukom), což je blokáda tekutiny v oku, která způsobuje zvýšení nitroočního tlaku, bolest a zhoršení zraku



Renální tubulární acidózu



Zánět jater, selhání jater



Těžkou kožní reakci, včetně Stevens-Johnsonova syndromu, život ohrožujícího onemocnění kůže, při kterém se vrchní vrstvy kůže oddělují od spodních a erythema multiforme, při kterém se objevují červené skvrny, které se mohou měnit na puchýře



Zápach



Otok tkání okolo očí



Raynaudův syndrom, poruchu postihující cévy prstů u rukou i nohou, uší a způsobující bolest a citlivost nachlad



Zvápenatění tkání (kalcinózu)

Nežádoucí účinky s neznámou četností:



Makulopatie, což je choroba makuly, malé skvrny na sítnici, kde je vidění nejsilnější. Pocítíte-li změnu nebo zhoršení zraku, vyhledejte lékaře.



Otok spojivky.



Toxická epidermální nekrolýza, což je ještě závažnější forma Stevens-Johnsonova syndromu (viz Méně časté nežádoucí účinky).

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5. JAK PŘÍPRAVEK TOPIMARK UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.Přípravek Topimark nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na blistru/lahvičce a na krabičce. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Plastové lahvičkyUchovávejte při teplotě do 25°C v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Blistry Uchovávejte při teplotě do 25°C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Topimark obsahujeJedna potahovaná tableta obsahuje topiramatum 25 mg, 50 mg, 100 mg.

Dalšími pomocnými látkami jsou: Jádro tablety: monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa (E460), předbobtnalý kukuřičný škrob, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), magnesium-stearát.

Potah tablety pro přípravek Topimark 25 mg potahované tablety: hypromelosa, makrogol 400, polysorbát 80, oxid titaničitý (E171).pro přípravek Topimark 50 mg potahované tablety: hypromelosa, makrogol 400, polysorbát 80, hlinitý lak oranžové žluti (E110), oxid titaničitý (E171) a žlutý oxid železitý (E172).pro přípravek Topimark 100 mg potahované tablety: hypromelosa, makrogol 400, polysorbát 80, oxid titaničitý (E171), červený oxid železitý (E172) a žlutý oxid železitý (E172).

Jak přípravek Topimark vypadá a co obsahuje toto baleníPotahované tablety.

Přípravek Topimark 25 mg jsou kulaté bílé potahované tablety s vyraženým “G“ na jedné straně a “25” na druhé straně.Přípravek Topimark 50 mg jsou kulaté žluté potahované tablety s vyraženým “G“ na jedné straně a “50” na druhé straně.Přípravek Topimark 100 mg jsou kulaté žluté potahované tablety s vyraženým “G“ na jedné straně a “100” na druhé straně.

Topimark 25 mg, 50 mg a 100 mg potahované tablety jsou k dostání v HDPE plastových lahvičkách s pojistnými LDPE uzávěry obsahujícími 20, 28, 30, 50, 56, 60, 100 a 200* tablet. Lahvička obsahuje vysoušedlo (nádobku se silikagelem). Vysoušedlo se nesmí polykat.Topimark 25 mg, 50 mg a 100 mg potahované tablety jsou také k dostání v blistrech z hliníkové fólie s 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 100 a 120* tabletami.

*Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4, Česká republika

VýrobceTillomed Laboratories Ltd., 3 Howard Road, Eaton Socon, St. Neots, PE19 8ET, Cambridgeshire, Velká BritánieGlenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4 s místem propouštění Fibichova 143, 566 17 Vysoké Mýto, Česká republikaGlenmark Generics (Europe) Ltd., Building 2, Croxley Green Business Park, Croxley Green, WD18 8YA, Hertfordshire, Velká Británie

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:

DE

Topiramat-glenmark 25 /50 /100 /200 mg Filmtabletten

CZ

Topimark

ES

Topiramato Glenmark Generics 25mg/50mg/100mg/200mg comprimidos recubiertos con pelicula EFG

HU

Leptam

PL

Toramat

SK

Topimark

BE,

Topiramat Glenmark Filmomhulde tabletten

NL

Topiramaat Glenmark Filmomhulde tabletten

BG, EE,

Topimark

FR

Topiramate Glenmark Generics Comprimés pelliculé

LT

Topimark plėvėle dengtos tabletės

PT

Topiramato Glenmark

RO

Torlepta

SI

Torlepta filmsko obložene tablete

SE

Topiramat Glenmark Filmdragerad Tablett

UK

Topiramate Film-coated tablets

Tato příbalová informace byla naposledy schválena : 23.11.2012

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls107719/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Topimark 25 mgTopimark 50 mg

Topimark 100 mg

potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍJedna potahovaná tableta obsahuje topiramatum 25 mg, 50 mg, 100 mg, .

25 mg: Pomocná látka: 28,5 mg monohydrátu laktosy v jedné potahované tabletě.50 mg: Pomocné látky: 57 mg monohydrátu laktosy a 0,05 mg hlinitého laku oranžové žluti v jedné potahované tabletě..100 mg: Pomocná látka: 114 mg monohydrátu laktosy v jedné potahované tabletě..

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMAPotahovaná tabletaPřípravek Topimark 25 mg jsou kulaté bílé potahované tablety s vyraženým “G“ na jedné straně a “25” na druhé straně.Přípravek Topimark 50 mg jsou kulaté žluté potahované tablety s vyraženým “G“ na jedné straně a “50” na druhé straně.Přípravek Topimark 100 mg jsou kulaté žluté potahované tablety s vyraženým “G“ na jedné straně a “100” na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE4.1. Terapeutické indikaceMonoterapie u dospělých, dospívajících a dětí starších 6 let s parciálními záchvaty s nebo bez sekundárních generalizovaných záchvatů a primárních generalizovaných tonicko-klonických záchvatů.

Podpůrná léčba u dětí ve věku 2 let a výše, dospívajících a dospělých s parciálními záchvaty s nebo bez sekundární generalizace nebo primárě generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty a pro léčbu záchvatů souvisejících s Lennox-Gastautovým syndromem.

Topiramát je indikován u dospělých k profylaxi migrenózních bolestí hlavy po pečlivém vyhodnocení možných alternativních možností léčby. Topiramát není určen pro akutní léčbu.

4.2. Dávkování a způsob podáníVšeobecně Doporučuje se zahájit léčbu nízkými dávkami s následnou titrací na účinnou dávku. Dávka a titrace se řídí klinickou odpovědí.

Tablety by neměly být lámány a měly by se polknout bez kousání a zapít dostatečným množstvím vody. Topimark je možné užívat bez ohledu na jídla.

Není nutné monitorovat plazmatické koncentrace topiramátu pro optimalizaci terapie přípravkem Topimark.

Ve vzácných případech, při doplnění topiramátu k fenytoinu, může být k docílení optimální klinické odezvy zapotřebí upravit dávkování fenytoinu. Přidání nebo vysazení fenytoinu a karbamazepinu při doplňkové léčbě topiramátem může vyžadovat úpravu dávkování topiramátu.

Aby se minimalizovaly případné záchvaty nebo zvýšení jejich frekvence, je nutné u pacientů s anamnézou záchvatů nebo epilepsie, stejně jako u pacientů bez této anamnézy, vysazovat antiepileptika včetně topiramátu postupně. V klinických studiích u dospělých byly denní dávky snižovány v týdenních intervalech: u dospělých epileptických pacientů o 50 –100 mg, v profylaxi migrény, kde byl topiramát podáván až do dávek 100 mg/den, o 25 – 50 mg. V pediatrických klinických studiích byl topiramát vysazován postupně během období 2 – 8 týdnů.

Monoterapie epilepsie

Všeobecně Po vysazení současně užívaných antiepileptik k docílení monoterapie topiramátem je nutno brát v úvahu možné ovlivnění úrovně kontroly záchvatů. Není-li z hlediska bezpečnosti užívání nutné vysadit současně podávané antiepileptikum neprodleně, doporučuje se postupné vysazování přibližně třetiny dávky současně podávaného antiepileptika každý 2. týden.

Při vysazení enzymových induktorů dochází ke zvýšení plazmatických hladin topiramátu. Jsou-li pro to klinické důvody, může být nutné dávkování topiramátu snížit.

Dospělí a dospívající ve věku 12 let a staršíDávka a titrace se řídí klinickou odpovědí. Titrace by měla začít s dávkou 25 mg večer po dobu 1 týdne. Dávkování by se pak mělo zvyšovat v 1- nebo 2-týdenních intervalech s přírůstky po 25 nebo 50 mg/den, podaných ve dvou rozdělených dávkách. Pokud není pacient schopný tolerovat titrační režim, je možné použít menší přírůstky nebo delší intervaly mezi přírůstky. Doporučená úvodní dávka topiramátu při monoterapii činí pro dospělé 100 mg/den až 200 mg/den podaných rozděleně ve 2 dílčích dávkách. Maximální doporučená dávka činí 500 mg/den ve 2 dílčích dávkách. Někteří pacienti s refrakterními formami epilepsie tolerovali monoterapii v denní dávce 1 000 mg topiramátu. Tato dávkovací doporučení platí pro všechny dospělé osoby včetně starších, které netrpí ledvinovými poruchami.

Pediatrická populace (děti od 6 let věku) Dávka a titrace se řídí klinickou odpovědí. Léčba dětí ve věku 6 let a starších by měla být zahájena dávkou 0,5 až 1 mg/kg na noc během prvního týdne. Dávkování by mělo být poté zvyšováno v týdenních nebo dvoutýdenních intervalech o 0,5 – 1 mg/kg/den, podaných rozděleně ve dvou dílčích dávkách. Pokud dítě není schopno titrační režim tolerovat, mohou být sníženy přírůstky dávky nebo prodlouženy intervaly mezi navyšováním dávky.

Doporučená úvodní dávka topiramátu při monoterapii u dětí ve věku od 6 let je 100 mg/den v závislosti na klinické odpovědi (tj. u dětí ve věku 6 – 16 let přibližně 2,0 mg/kg/den).

Doplňková léčba epilepsie (parciální epileptické záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní, primární generalizované tonicko-klonické záchvaty nebo záchvaty spojené s Lennox-Gastautovým syndromem)

Dospělí a dospívající ve věku 12 let a staršíLéčba by měla být zahájena dávkou 25 – 50 mg na noc po dobu jednoho týdne. Bylo hlášeno použití nižších úvodních dávek, které však nebylo systematicky studováno. Dávka by měla být následně

zvyšována v týdenních nebo dvoutýdenních intervalech o 25 – 50 mg/den a podávána rozděleně ve dvou dílčích dávkách. U některých pacientů je dosaženo účinnosti i při dávkování jednou denně.

V klinických studiích doplňkové léčby činila minimální účinná dávka 200 mg. Obvyklou denní dávku představuje 200 – 400 mg, podávaných rozděleně ve dvou dílčích dávkách.

Tato dávkovací doporučení platí pro všechny dospělé osoby včetně starších, které netrpí ledvinovými poruchami (viz bod 4.4).

Pediatrická populace (děti od 2 do 12 let věku)

Doporučená celková denní dávka topiramátu při doplňkové léčbě činí přibližně 5 až 9 mg/kg/den, podávaných rozděleně ve dvou dílčích dávkách. Titrace by měla být zahájena první týden dávkou 25 mg na noc (nebo nižší, v rozmezí 1 až 3 mg/kg/den). Poté by měla být dávka zvyšována v týdenních nebo dvoutýdenních intervalech o 1 až 3 mg/kg/den (ve dvou dílčích dávkách) až do dosažení optimální klinické odpovědi.

Ověřené denní dávky do 30 mg/kg byly obecně dobře tolerovány.

Migréna

Dospělí a dospívající starší 16 letDoporučená celková denní dávka topiramátu v profylaxi migrenózních bolestí hlavy je 100 mg/den, podávaných rozděleně ve dvou dílčích dávkách. Titrace by měla být zahájena dávkou 25 mg na noc po dobu jednoho týdne. Dávka by měla být dále zvyšována v týdenních intervalech o 25 mg/den. Pokud pacient není schopen titrační režim tolerovat, mohou být prodlouženy intervaly mezi navyšováním dávky.

Někteří pacienti byli úspěšně léčeni celkovou denní dávkou 50 mg/den. Pacienti užívali celkovou denní dávku až do 200 mg/den. Tato dávka může být sice u některých pacientů přínosná, kvůli zvýšenému výskytu nežádoucích účinků je však nutná opatrnost.

Pediatrická populace Kvůli nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti není topiramátu doporučen k léčbě nebo prevenci migrény u dětí.

Všeobecná dávkovací doporučení pro topiramát u zvláštních skupin pacientů

Poškození funkce ledvin U pacientů s poškozenou funkcí ledvin (ClCR ≤ 70 ml/min) dochází ke snížení plazmatické i renální clearance topiramátu a je proto nutno jej podávat opatrně. U pacientů s prokázaným poškozením funkce ledvin může být prodlouženo dosažení rovnovážného stavu při každé dávce. V těchto případech se doporučuje poloviční úvodní i udržovací dávka (viz bod 5.2).

Topiramát je z plazmy odstraňován hemodialýzou. U pacientů s konečným stádiem selháním ledvin je proto v den dialýzy nutné podat dodatečnou dávku topiramátu, která se rovná přibližně polovině denní dávky. Dodatečnou dávku je nutno podávat rozděleně, na začátku a po ukončení hemodialýzy. Dodatečná dávka se může lišit v závislosti na vlastnostech použitého dialyzačního přístroje (viz bod 5.2).

Poškození funkce jater

U pacientů se středně závažným až závažným poškozením funkce jater je nutno topiramát podávat opatrně, protože jeho clearance je snížena.

Starší pacienti U starších pacientů s nedotčenou funkcí ledvin není nutná úprava dávkování.

Pro dávky, které nejsou realizovatelné nebo praktické s touto sílou, jsou k dispozici jiné síly tohoto léčivého přípravku.

Tablety nejsou vhodné pro děti vyžadující dávky nižší než 25 mg/den. V takovém případě by měla být předepsána vhodná léková forma.

4.3. Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

Profylaxe migrény v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, pokud neužívají účinnou formu antikoncepce.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

ObecnéV situacích, kdy je z lékařského hlediska požadováno rychlé vysazení topiramátu, se doporučuje příslušné monitorování (bližší informace viz bod 4.2).

Podobně jako u jiných antiepileptik se při užívání topiramátu může u některých pacientů objevit zvýšená frekvence záchvatů nebo nový typ záchvatů. Tento výskyt může být důsledkem předávkování, snížení plazmatických koncentrací současně užívaných antiepileptik, vývoje onemocnění nebo paradoxního účinku.

V průběhu léčby topiramátem je velice důležitý adekvátní příjem tekutin. Hydratace může snížit riziko nefrolitiázy (viz níže). Dostatečná hydratace před a v průběhu činností jako je cvičení nebo vystavení se vysokým teplotám, může snížit riziko nežádoucích účinků spojených s horkem (viz bod 4.8).

OligohidrózaV literatuře se uvádí, že s užíváním topiramatu bývá spojena oligohidróza (snížené pocení). Snížené pocení spojené se zvýšením tělesné teploty se může vyskytnout zejména u malých dětí vystavených vysoké teplotě okolí.

Poruchy nálady/deprese V průběhu léčby topiramátem byla zjištěna zvýšená incidence poruch nálady a deprese.

NefrolitiázaNěkteří pacienti, zejména ti s predispozicí k nefrolitiáze, mohou mít zvýšené riziko vzniku ledvinových kamenů a související příznaky, jako je renální kolika, bolesti ledvin nebo bolesti v bedrech. Rizikové faktory nefrolitiázy zahrnují předchozí vznik kamenů, rodinnou anamnézu nefrolitiázy a hyperkalciurii. Žádný z těchto rizikových faktorů nemůže spolehlivě předpovídat vznik kamenů během léčby topiramátem. Zvýšené riziko je u pacientů užívající jinou medikaci se vztahem k nefrolitiáze.

Poškození funkce jater

U pacientů s poruchou jater by měl být topiramát podáván s opatrností, protože by mohla být clearance topiramátu snížena.

Sebevražda/sebevražedné představySebevražedné představy a chování byly hlášeny u některých pacientů léčených antiepileptiky v různýchindikacích. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných studií s antiepileptiky také ukazovala na mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a chování. Mechanismus rizika není znám a dostupné údaje nevylučují možnost zvýšeného rizika u topiramatu.

Ve dvojitě zaslepených klinických studiích se příhody spojené se sebevraždou (sebevražedné představy, sebevražedné pokusy a sebevražda) vyskytovaly u pacientů léčených topiramátem s frekvencí 0,5 % (46 z 8 652 pacientů), tj. s téměř 3krát vyšší incidencí než u pacientů, kterým bylo podáváno placebo (0,2 %; 8 ze 4 045 pacientů).

Proto by u pacientů měly být monitorovány známky sebevražedných představ a chování a měla by být zvážena vhodná léčba. Pacienti (a jejich ošetřovatelé) by měli být upozornění na to, že je nutné sledovat výskyt sebevražedných představ nebo chování a pokud se objeví okamžitě vyhledat lékařskou pomoc.

Akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlemU pacientů léčených topiramátem byl hlášen syndrom akutní myopie provázené sekundárním glaukomem s uzavřeným úhlem. K symptomům patří náhlé snížení zrakové ostrosti a/nebo bolest očí. Oftalmologické nálezy mohou zahrnovat myopii, změlčení přední komory oční, hyperemii (zarudnutí oka) a zvýšení nitroočního tlaku. Mydriáza může nebo nemusí být přítomna. Tento syndrom zřejmě souvisí se supraciliární efuzí a výsledným posunutím čočky a duhovky směrem dopředu a se sekundárním glaukomem s uzavřeným úhlem. Příznaky se obvykle dostaví do 1 měsíce po zahájení léčby topiramátem. Na rozdíl od primárního glaukomu s uzavřeným úhlem, který je vzácný u lidí mladších 40 let, byl sekundární glaukom s uzavřeným úhlem v souvislosti s léčbou topiramátem hlášen u pediatrických i dospělých pacientů.

Léčba spočívá v co nejrychlejším ukončení užívání topiramátu ošetřujícím lékařem a zavedení příslušných opatření ke snížení nitroočního tlaku. Tato opatření většinou vedou ke snížení nitroočního tlaku.

Zvýšený nitrooční tlak jakékoli etiologie, není-li léčen, může mít závažné následky včetně trvalé ztráty zraku.

U pacientů s poruchou zraku v anamnéze je třeba rozhodnout, zda je léčba topiramátem vhodná.

Metabolická acidózaHyperchloremická metabolická acidóza bez anionové mezery (tzn. snížený sérový bikarbonát pod normální referenční rozmezí s chyběním respirační alkalózy) je spojována s léčbou topiramátem. Tento pokles sérového bikarbonátu je důsledkem inhibičního vlivu topiramátu na renální karboanhydrázu. Obecně se snížení bikarbonátu objevuje u léčby časně, i když se může objevit také kdykoliv v průběhuléčby. Tyto poklesy jsou obvykle mírné až střední (průměrný pokles je 4 mmol/l v dávkách 100 mg/den nebo vyšších u dospělých a asi 6 mg/kg/den u pediatrických pacientů). Vzácně se u pacientů objevovaly poklesy hodnot pod 10 mmol/l. Stavy nebo terapie, které predisponují k acidóze (jako je choroba ledvin, těžká respirační porucha, status epilepticus, průjem, operace, ketogenní dieta nebo určité léčivé přípravky) mohou být aditivní k účinkům topiramátu na snížení bikarbonátu.

Chronická metabolická acidóza zvyšuje riziko vzniku ledvinových kamenů a může potenciálně vést k osteopenii.

Chronická metabolická acidóza může u pediatrických pacientů snižovat rychlost růstu. Účinek topiramátu na další kostní defekty nebyl v pediatrické ani dospělé populaci systematicky studován.

V závislosti na základním onemocnění je během terapie topiramátem doporučeno odpovídající vyšetření, včetně hladin sérových bikarbonátů. Hladinu uhličitanů v séru se zejména doporučuje změřit v případě výskytu příznaků (například Kussmaulova hlubokého dýchání, dušnosti, anorexie, nevolnosti, zvracení, nadměrné únavy, tachykardie nebo srdeční arytmie) naznačujících metabolickou acidózu. Pokud se vyvine metabolická acidóza a pokud přetrvává, je třeba zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby topiramátem (s postupným snižováním dávky).

Topiramát je nutno užívat s opatrností u pacientů se sklonem k metabolické acidóze nebo u pacientů léčených přípravky, které mohou metabolickou acidózu vyvolávat.

Zhoršení kognitivních funkcíZhoršení kogitnivních funkcí u pacientů s epilepsií způsobuje několik různých faktorů včetně etiologie choroby, vlastní epilepsie nebo její léčby. V literatuře jsou uvedeny případy zhoršení kognitivníchfunkcí dospělých epileptiků léčených topiramátem, které vyžadovalo snížení dávky nebo úplné přerušení léčby. Studie dopadů léčby na kognitivní schopnosti dětí léčených topiramatem jsou však nedostatečné a tento účinek léku na dětské pacienty musí být ještě předmětem dalšího zkoumání.

Dietní doplňkyU některých pacientů může během léčby topiramátem dojít ke snižování tělesné hmotnosti. Doporučuje se, aby u pacientů léčených topiramátem byl úbytek tělesné hmotnosti monitorován. Pacientům se snižující se hmotností během užívání topiramátu může být podán dietní doplněk nebo zvýšen příjem potravy.

Intolerance laktosy Léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými hereditárními problémy, jako jsou intolerance galaktosy, vrozený nedostateklaktázy nebo glukoso-galaktosová malabsorbce, by neměli tento lék užívat.

(pouze pro přípravek Topimark 50 mg potahované tablety) Tento produkt obsahuje barvivo hlinitý lak oranžové žluti. To může způsobit alergické reakce.

Lahvičky obsahují nádobku s vysoušedlem. Ta se nesmí polykat.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky topiramátu na jiná antiepileptikaPřidání topiramátu k jiným antiepileptikům (fenytoin, karbamazepin, valproová kyselina, lamotrigin, fenobarbital, primidon) nemá žádný účinek na jejich plazmatické koncentrace v ustáleném stavu, s výjimkou některých pacientů, u kterých přidání topiramátu k fenytoinu může způsobit zvýšení plazmatických koncentrací fenytoinu. Příčinou je možná inhibice polymorfní izoformy specifického enzymu (CYP2C19). Proto je doporučeno, aby byly u jakéhokoliv pacienta na fenytoinu monitorovány jeho hladiny.

Hodnocení farmakokinetických interakcí pacientů trpících epilepsií naznačuje, že přidání topiramátu v dávkách 100 - 400 mg/den k léčbě lamotriginem neovlivňuje plazmatické koncentrace lamotriginu v rovnovážném stavu. Rovněž během vysazování nebo po ukončení léčby lamotriginem (průměrná dávka 327 mg/den) nedošlo k žádným změnám plazmatických koncentrací topiramátu v rovnovážném stavu.

Topiramát inhibuje enzym CYP2C19 a může interferovat s jinými látkami, které jsou metabolizovány tímto enzymem (např. diazepam, imipramin, moklobemid, proguanil, omeprazol).

Účinky jiných antiepileptik na topiramát Fenytoin a karbamazepin snižují plazmatické koncentrace topiramátu. Přidání nebo vysazení fenytoinu nebo karbamazepinu při podávání topiramátu může vyžadovat úpravu dávky topiramátu. To by mělo být provedeno titrací do klinického účinku. Přidání nebo vysazení valproové kyseliny nebo lamotriginu nevede ke klinicky významným změnám plazmatických koncentrací topiramátu, a proto neopodstatňuje úpravu dávky topiramátu. Výsledky těchto interakcí jsou shrnuty v následující tabulce:

Souběžně podané AED

Koncentrace AED

Koncentrace topiramátu

Fenytoin

↔**

Karbamazepin (CBZ)

↔

Valproová kyselina

↔

↔

Lamotrigin

↔

↔

Fenobarbital

↔

NS

Primidon

↔

NS

↔

=

Žádný vliv na plazmatickou koncentraci ( 15% změna)

**

=

Plazmatické koncentrace se u některých pacientů zvýšily.

=

Plazmatické koncentrace se snížily.

NS

=

Nebylo studováno.

AED

=

Antiepileptikum

Další lékové interakceDigoxin: Ve studii s jednou dávkou se plocha sérového digoxinu pod křivkou plazmatické koncentrace (AUC) snížila o 12 % v důsledku souběžného podávání topiramátu. Klinický význam tohoto pozorování nebyl stanoven. Po přidání topiramátu nebo jeho vysazení u pacientů léčených digoxinem je třeba dbát zvláštní pozornosti na rutinní monitorování sérového digoxinu.

CNS depresiva: Souběžné podávání topiramátu a alkoholu nebo jiných léků tlumících CNS nebylo hodnoceno v klinických studiích. Současné užívání topiramátu s alkoholem nebo jinými centrálně tlumícími přípravky se nedoporučuje.

Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) Při podávání topiramátu s třezalkou tečkovanou může dojít ke snížení plazmatických koncentrací vedoucí ke ztrátě účinnosti. Klinické studie posuzující tuto potenciální interakci nebyly provedeny.

Perorální antikoncepce: Ve farmakokinetické interakční studii na zdravých dobrovolnících se souběžně podávanou kombinací perorálních antikoncepčních přípravků obsahující 1 mg norethindronu (NET) s 35 µg ethinylestradiolu (EE) nebyl topiramát podávaný při absenci jiné medikace v dávkách 50-200 mg/den spojen se statisticky významnými změnami v průměrné expozici (AUC) některé ze složek perorální antikoncepce. V jiné studii byla expozice EE statisticky významně snížená u dávek 200, 400 a 800 mg/den (18 %, 21 %, resp. 30 %) po podání jako adjuvantní léčba u pacientů užívajících valproovou kyselinu. V obou studiích neovlivnil topiramát (50-800 mg/den) významně

expozici NET.I když došlo k poklesu expozice EE závislé na dávce pro dávky mezi 200-800 mg/den (u pacientek s epilepsií), nedošlo k žádné významné změně expozice EE závislé na dávce pro dávky 50-200 mg/den (u zdravých dobrovolnic). Klinický význam pozorovaných změn není znám.

Možnost snížení antikoncepční účinnosti a zvýšeného krvácení mezi periodami by měla být zvážena u pacientů užívajících kombinaci perorálních antikoncepčních přípravků a topiramátu. Pacientky užívající antikoncepci obsahující estrogeny by měli být požádány, aby nahlásily jakoukoliv změnu charakteru jejich krvácení. Antikoncepční účinnost může být snížena dokonce i při absence krvácenímezi periodami.

Hydrochlorothiazid (HCTZ): V interakční studii u zdravých dobrovolníků byla sledována farmakokinetika HCTZ (25 mg/24 hod) a topiramátu (96 mg/12 hod) v rovnovážném stavu po samostatném i při současném podání. Při přidání HCTZ k topiramátu došlo ke zvýšení Cmax topiramátu o 27 % a ke zvýšení AUC o 29 %. Klinický význam těchto změn není znám. Přidání HCTZ k terapii topiramátem může vyžadovat úpravu dávky topiramátu. Farmakokinetika ustáleného stavu HCTZ nebyla významně ovlivněna souběžným podáváním topiramátu. Klinické laboratorní výsledky ukázaly pokles sérového draslíku po podání topiramátu nebo HCTZ, který byl větší, když byl HCTZ podán v kombinaci s topiramátem.

Lithium:

U zdravých dobrovolníků bylo pozorováno snížení (18 % AUC) systémové expozice lithia při

současném podání topiramátu v dávce 200 mg/den. U pacientů s bipolární poruchou nebyla při léčbě topiramátem v dávkách 200 mg/den ovlivněna farmakokinetika lithia, bylo však pozorováno zvýšení systémové expozice (26 % AUC) po podání topiramátu v dávkách do 600 mg/den. Hladiny lithia by měly být při současném podávání s topiramátem monitorovány.

Glibenklamid: V interakční studii u pacientů s diabetem typu 2 byla hodnocena farmakokinetikaglibenklamidu (5 mg/den) v rovnovážném stavu podávaného samostatně a současně s topiramátem (150 mg/den). Při současném podávání s topiramátem došlo k 25% snížení AUC24 glibenklamidu. Systémová expozice aktivnímu metabolitu 4-trans-hydroxy-glibenklamidu (M1) byla snížena o 13 % a 3-cis-hydroxy-glibenklamidu (M2) o 15 %. Farmakokinetika topiramátu v rovnovážném stavu nebyla současným podáním glibenklamidu ovlivněna. Je-li topiramát přidán k léčbě glibenklamidem nebo je-li glibenklamid přidán k existující léčbě topiramátem, je třeba provádět pozorné monitorování, aby byla zajištěna adekvátní kontrola diabetes mellitus.

Metformin: Meziléková interakční studie provedená na zdravých dobrovolnících hodnotila farmakokinetiku ustáleného stavu metforminu a topiramátu v plazmě, když byl metformin podáván samostatně a když byl metformin podáván spolu s topiramátem. Výsledky této studie ukázaly, že se průměrná Cmax metforminu a průměrná AUC0-12h zvýšily o 18 %, resp. 25 %, zatímco průměrná CL/F se snížila o 20 %, když byl metformin podáván spolu s topiramátem. Topiramát neměl vliv na tmaxmetforminu. Klinický význam účinku topiramátu na farmakokinetiku metforminu je nejasný. Perorální plazmatická clearance topiramátu se zdá být snížená, je-li podáván s metforminem. Rozsah změny na clearance není znám. Klinický význam účinku metforminu na farmakokinetiku topiramátu je nejasný. Po přidání topiramátu nebo jeho vysazení u pacientů léčených metforminem je třeba dbát zvláštní pozornosti na rutinní monitorování pro adekvátní kontrolu stavu jejich diabetu.

Pioglitazon: Meziléková interakční studie provedená u zdravých dobrovolníků hodnotila farmakokinetiku ustáleného stavu topiramátu a pioglitazonu po samostatném a souběžném podání. Byl pozorován 15% pokles v AUCτ ,ss pioglitazonu bez změny Cmax,ss. Tento nález nebyl statisticky významný. Dále byl zaznamenán 13 % a 16 % pokles Cmax,ss a AUCτ ,ss účinného hydroxy-metabolitu a také 60 % pokles Cmax,ss a AUCτ ,ss účinného ketometabolitu. Klinický význam těchto nálezů není znám.

Po přidání topiramátu k terapii pioglitazonem nebo přidání pioglitazonu k terapii topiramátem je třeba dbát zvláštní pozornosti na rutinní monitorování pacientů pro adekvátní kontrolu stavu jejich diabetu.

Risperidon: Studie lékových interakcí při jednorázovém podání zdravým dobrovolníkům a opakovaném podání pacientům s bipolární poruchou prokázaly podobné výsledky. Pokud byl risperidon podáván souběžně s topiramátem s narůstajícími dávkami 100, 250 a 400 mg/den, došlo k redukci systémové expozice risperidonu (podaném v dávkách v rozmezí od 1 do 6 mg/den) (16 % a 33 % pro AUC ustáleného stavu při dávkách 250, resp. 400 mg/den). Rozdíly v AUC pro celkovou účinnou frakci však nebyly u léčby samotným risperidonem a kombinovanou léčbou s topiramátem statisticky významné. Minimální změny byly pozorovány u farmakokinetiky celkové účinné frakce (risperidon + 9-hydroxyrisperidonem) a žádné změny pro 9-hydroxyrisperidon. Nevyskytly se žádné y významné změny systémové expozice celkové účinné frakce risperidonu nebo topiramátu.Byl-li topiramát přidán ke stávající léčbě risperidonem (1 – 6 mg/den), byly nežádoucí účinky hlášeny častěji (90 % oproti 54 %) než před přidáním topiramátu (250 – 400 mg/den). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky při přidání topiramátu k léčbě risperidonem byly somnolence (27 %, resp. 12 %), parestézie (22 %, resp. 0 %) a nevolnost (18 %, resp. 9 %).

Další formy interakcí

Léky predisponující k nefrolitiáze: Topiramát, pokud byl použit spolu s jinými léky predisponujícími k nefrolitiáze může zvýšit riziko nefrolitiázy. Při použití topiramátu je třeba se látkám, jako jsou tyto, vyhýbat, protože mohou vytvářet fyziologické prostředí, které zvyšuje riziko vzniku ledvinových kamenů.

Kyselina valproová: Současné podávání topiramátu a kyseliny valproové bylo u pacientů, kteří snášeli oba léčivé přípravky jednotlivě, spojováno s hyperamonemií s projevy nebo bez projevů encefalopatie. Ve většině případů známky a příznaky vymizely s vysazením jednoho z léčivých přípravků. Tento nežádoucí účinek nepatří k farmakokinetickým interakcím. Souvislost mezi hyperamonemií a monoterapií topiramátem nebo současným užíváním jiných antiepileptik nebyla zjištěna.

Další farmakokinetické lékové interakční studie: Pro hodnocení potenciální farmakokinetické lékové interakce mezi topiramátem a jinými leky byly provedeny klinické studie. Změny v Cmax nebo AUC jako důsledku interakcí jsou shrnuty níže. Druhý sloupec (koncentrace souběžného léku) popisuje, co se stane s koncentrací souběžného léku uvedeném v prvním sloupci, je-li přidán topiramát. Třetí sloupec (koncentrace topiramátu) popisuje, jak souběžné podávání léku uvedeném v prvním sloupci modifikuje koncentraci topiramátu.

Souhrn výsledků z dalších klinických farmakokinetických lékových interakčních studií

Souběžně podávaný lék

Koncentrace souběžně podávaného léku

a

Koncentrace topiramátu

a

Amitriptylin

↔20 % vzestup Cmax a AUC metabolitu nortriptylinu

NS

Dihydroergotamin (perorální a subkutánní)

↔

↔

Haloperidol

↔31% vzestup AUC redukovaného metabolitu

NS

Propranolol

↔

9% a 16 % zvýšení Cmax, 9% a

17 % zvýšení Cmax pro 4-OH-propranolol (TPM 50 mg po 12 hod)

17 % zvýšení AUC (40 a 80 mg propranolol po 12 hod)

Sumatriptan (perorální a subkutánní)

↔

NS

Pizotifen

↔

↔

Diltiazem

25% snížení AUC diltiazemu a 18% snížení DEA a ↔DEM*

20% zvýšení AUC

Venlafaxine

↔

↔

Flunarizin

16% zvýšení AUC

(topiramát 50 mg/12 hod)

b

↔

a % hodnoty byly změněny v průměrné léčebné Cmax nebo AUC s ohledem na monoterapii

↔

=

Žádný vliv na Cmax a AUC ( 15% změna) výchozí sloučeniny

NS

=

Nebylo studováno.

*DEA = des acetyl diltiazem, DEM = N-demethyl diltiazem

b

AUC flunarizinu se zvyšuje o 14 % u subjektů užívajících flunarizin samostatně. Zvýšení expozice

může být přičítáno akumulaci během dosažení rovnovážného stavu.

4.6. Těhotenství a kojeníU sledovaných živočišných druhů (myší, laboratorních potkanů a králíků) byla prokázána teratogenita topiramátu. U laboratorních potkanů prochází topiramát placentární bariérou.

Data z těhotenského registru ve Velké Británii a ze Severoamerického těhotenského registru žen užívajících antiepileptika [the North American Antiepileptic Drug (NAAED) pregnancy registry] naznačují, že děti vystavené působení topiramátu v monoterapii v průběhu prvního trimestru těhotenství mají zvýšené riziko kongenitálních malformací (např. kraniofaciální defekty jako je rozštěp rtu/patra,hypospádie a anomálie různých tělesných systémů). Data z těhotenského registru NAAED prokázala průměrně 3krát vyšší incidenci závažných vrozených vad při monoterapii topiramátem v porovnání s referenční skupinou bez antiepileptik. Dále byla ve skupině léčené topiramátem vyšší prevalence nízké porodní hmotnosti (< 2500 g) než v referenční skupině.

Údaje z těchto registrů a dalších studií navíc naznačují, že kombinovaná antiepileptická léčba může přestavovat vyšší riziko teratogenních účinků než monoterapie.

Doporučuje se, aby ženy v reprodukčním věku užívaly adekvátní antikoncepci a zvážily alternativní možnosti léčby.

Studie na zvířatech prokázaly vylučování topiramátu do mléka. Vylučování topiramátu do mateřského mléka nebylo v kontrolovaných studiích hodnoceno. Omezené údaje od pacientek svědčí o značném vylučování topiramátu do mateřského mléka. Vzhledem k tomu, že se do mateřského mléka vylučuje řada léčivých látek, je nutno zvážit důležitost léčivého přípravku pro matku a rozhodnout, zda ukončit kojení nebo přerušit/ukončit léčbu topiramátem (viz bod 4.4).

Indikace epilepsie Topiramát by měl být těhotné ženě předepsán teprve poté, co byla důkladně informována o známých rizicích nekontrolované epilepsie na těhotenství a potenciálních rizicích léčivého přípravku pro plod.

Indikace profylaxe migrény Topiramát je kontraindikován v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, pokud neužívají účinnou metodu antikoncepce (viz body 4.3 a 4.5 Interakce s perorální antikoncepcí).

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat strojeTopiramát má malý nebo střední vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Topiramát působí na centrální nervový systém a může způsobovat ospalost, závratě nebo další podobné příznaky. Rovněž může způsobovat zrakové poruchy a/nebo rozmazané vidění. Tyto nežádoucí účinky mohou být potenciálně nebezpečné u pacientů, kteří řídí vozidlo nebo obsluhují stroje, zejména do doby, dokud není určena individuální zkušenost pacienta s lékem.Nebyly provedeny žádné studie účinků na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8. Nežádoucí účinkyBezpečnost topiramátu byla vyhodnocena z databáze klinických studií, která zahrnovala 4 111 pacientů (3 182 užívajících topiramát a 929 užívajících placebo); tito pacienti se účastnili 20 dvojitě zaslepených studií. Dalších 2 847 pacientů se účastnilo 34 otevřených klinických studií s topiramátem v doplňkové léčbě primárních generalizovaných tonicko-klonických křečí, parciálních záchvatů, záchvatů spojených s Lennox-Gastautovým syndromem, v monoterapii nově nebo nedávno diagnostikované epilepsie nebo v profylaxi migrény. Většinou byly nežádoucí účinky mírné nebo středně závažné. Nežádoucí účinky identifikované v klinických studiích a během post-marketingového sledování (označeno „*“) jsou uvedeny podle výskytu v klinických studiích v Tabulce 1 s těmito četnostmi:Velmi časté ≥1/10Časté ≥ 1/100 až < 1/10Méně časté ≥ 1/1000 až < 1/100Vzácné ≥ 1/10 000 až < 1/1000Není známo: z dostupných údajů nelze určit

Nejčastější nežádoucí účinky (pozorované ve dvojitě zaslepených kontrolovaných studiích s topiramátem nejméně v 1 indikaci s výskytem > 5 % a vyšším než bylo u placeba) zahrnují: anorexii, snížení chuti k jídlu, bradyfrenii, depresi, potíže s vyjadřováním, insomnii, abnormální koordinaci, poruchu pozornosti, závratě, dysartrii, dysgeuzii, hypestézii, letargii, poruchu paměti, nystagmus, parestézii, somnolenci, tremor, diplopii, rozmazané vidění, průjem, nevolnost, únavu, podrážděnost a snížení tělesné hmotnosti.

Pediatrická populace Nežádoucí účinky častější (≥ dvojnásobně) u dětí než u dospělých ve dvojitě zaslepených kontrolovaných studiích zahrnují: snížení chuti k jídlu, zvýšení chuti k jídlu, hyperchloremickou acidózu, hypokalemii, abnormální chování, agresivitu, apatii, iniciální insomnii, sebevražedné představy, poruchu pozornosti, letargii, cirkardiánní poruchu spánkového rytmu, špatnou kvalitu spánku, zvýšenou tvorbu slz, sinovou bradykardii, abnormální pocity a poruchu chůze.

Nežádoucí účinky, které byly hlášeny u dětí ale nikoli u dospělých v dvojitě zaslepených kontrolovaných studiích, zahrnují: eosinofilii, psychomotorickou hyperaktivitu, vertigo, zvracení, hypertermii, pyrexii a narušenou schopnost učení.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky topiramátu

Třídy orgánových systémů

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Není známo

Infekce a infestace

Nasofaryngitida*

Poruchy krve a lymfatického systému

Anemie

Leukopenie, trombocytopenie, lymfadenopatie, eosinofilie

Neutropenie*

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita

Alergický otok*, otok spojivky*

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie, snížení chuti k jídlu

Metabolická acidóza, hypokalemie, zvýšení chuti k jídlu, polydipsie

Hyperchloremická acidóza

Psychiatrické poruchy

Deprese

Bradyfrenie, insomnie, problém s vyjadřováním, úzkost, stav zmatenosti, dezorientace, agresivita, změna nálady, agitovanost, časté střídání nálad, depresivní nálada, vztek, abnormální chování

Sebevražedné představy, sebevražedné pokusy, halucinace, psychotická porucha, sluchové halucinace, zrakové halucinace, apatie, nedostatek spontánní řeči, porucha spánku, afektivní labilita, snížení libida, neklid, pláč, dysfemie, euforická nálada, paranoia, perseverace, ataky paniky, lítostivost, porucha čtení, časná insomnie, plochá afektivita,abnormální myšlení, ztráta libida, lhostejnost, střední insomnie, nesoustředěnost, brzké ranní probouzení,

Mánie, panická porucha, pocit beznaděje*, hypománie

panická reakce, povznesená nálada

Poruchy nervového systému

Parestézie, somnolence, závratě

Porucha pozornosti, porucha paměti, amnézie, kognitivní porucha, mentální porucha, porucha psychomotorických dovedností, konvulze, abnormální koordinace, tremor, letargie, hypestézie, nystagmus, dysgeuzie, porucha rovnováhy, dysartrie, intenční tremor, sedace

Snížená úroveň vědomí, konvulze typu grand mal, defekt zorného pole, komplexní parciální záchvat, porucha řeči, psychomotorická hyperaktivita, synkopa, senzitivní poškození, slinění, hypersomnie, afázie, opakovaná řeč, hypokineze, dyskineze, posturální závratě, špatná kvalita spánku, pocit pálení, ztráta senzitivity, parosmie, cerebelární syndrom, dysestézie, hypogeuzie, stupor, nemotornost, aura, ageuzie, dysgrafie, dysfázie, periferní neuropatie, presynkopa, dystonie, mravenčení

Apraxie, cirkadiánní porucha spánkového rytmu, hyperestézie, hyposmie, anosmie, esenciální tremor, akineze, neodpovídání na podněty

Poruchy oka

Rozmazané vidění, diplopie, porucha zraku

Snížení zrakové ostrosti, skotom, myopie*, abnormální pocit v oku*, suché oko, fotofobie, blefarospasmus, zvýšená tvorba slz, fotopsie, mydriáza, presbyopie

Jednostranná slepota, přechodná slepota, glaukom, porucha akomodace, změna hloubky vidění, mihotavý skotom, otok očních víček*, noční slepota, amblyopie

Glaukom s uzavřeným úhlem*, makulopatie*, porucha hybnosti oka*

Poruchy ucha a labyrintu

Vertigo, tinitus, bolest ucha

Hluchota, jednostranná hluchota,

neurosenzorická hluchota, špatný pocit v uchu, porucha sluchu

Srdeční poruchy

Bradykardie, sinová bradykardie, palpitace

Cévní poruchy

Hypotenze, ortostatická hypotenze, návaly, návaly horka

Raynaudův fenomén

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Dyspnoe, epistaxe, kongesce nosní sliznice, rinorea

Námahová dušnost, hypersekrece v paranazálních dutinách, dysfonie

Gastrointestinální poruchy

Nevolnost, průjem

Zvracení, zácpa, bolest v horní části břicha, dyspepsie, bolest břicha, sucho v ústech, žaludeční dyskomfort, orální parestézie, gastritida, břišní dyskomfort

Pankreatitida, flatulence, gastroesofageální reflux, bolest v podbřišku, orální hypestézie, krvácení dásní, distenze břicha, dyskomfort v epigastriu, citlivost břicha, hypersekrece slin, bolest úst, zápach dechu, glosodynie

Poruchy jater a žlučových cest

Hepatitida, jaterní selhání

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie, vyrážka, pruritus

Anhidróza, hypestézie obličeje, kopřivka, erytém, generalizovaný pruritus, makulární vyrážka, změna zbarvení pokožky, alergická dermatitida, otok obličeje

Stevens-Johnsonův syndrom*, erythema multiforme*, abnormální zápach kůže, periorbitální otok*, lokalizovaná kopřivka

Toxická epidermální nekrolýza*

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Artralgie, svalový spasmus, myalgie,svalové záškuby, svalová slabost, muskuloskeletální

Otok kloubů*, muskuloskeletální ztuhlost, bolest ve slabinách, svalová únava

Bolest končetin*

bolest na hrudi

Poruchy ledvin a močových cest

Nefrolitiáza, polakisurie, dysurie

Močové kameny, inkontinence moči, hematurie, inkontinence, nucení na močení, renální kolika, bolest ledvin

Ureterální kameny, renální tubulární acidóza*

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Erektilní dysfunkce, sexuální dysfunkce

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Únava

Pyrexie, astenie, podrážděnost, porucha chůze, abnormální pocit, malátnost

Hypertermie, žízeň, onemocnění podobné chřipce*, stagnace, chladkončetin, pocit opilosti, pocit roztřesenosti

Otok obličeje, kalcinóza

Vyšetření

Snížení tělesné hmotnosti

Zvýšení tělesné hmotnosti*

Přítomnost krystalů v moči, abnormální test chůze po čáře, snížení počtu bílých krvinek, zvýšení jaterních enzymů

Snížení hladiny bikarbonátu v krvi

Sociální okolnosti

Narušená schopnost učení

* Identifikováno jako nežádoucí účinek ze spontánních post-marketingových hlášení. Frekvence byla vypočítána na základě údajů z klinických studií.

4.9. PředávkováníSymptomatologieBylo hlášeno předávkování topiramátem. Příznaky zahrnovaly křeče, ospalost, poruchy řeči, rozmazané vidění, diplopii, poruchu koncentrace, letargii, abnormální koordinaci, stupor, hypotenzi, bolesti břicha, agitovanost, závrať, bolesti hlavy a deprese. Klinické důsledky nebyly ve většině případů závažné, ale po předávkování více léky, mezi nimiž byl topiramát, byly hlášeny případy úmrtí. Předávkování topiramátem může způsobit závažnou metabolickou acidózu.

Léčba Při předávkování topiramátem by v krátkém časovém odstupu od pozření léku měl být neprodleně vyprázdněn obsah žaludku laváží nebo vyvoláním zvracení. Aktivní uhlí vykazuje in vitro adsorpci topiramátu. Měla by být zavedena vhodná podpůrná léčba a pacient dostatečně zavodněn. Účinným prostředkem eliminace topiramátu z organismu je hemodialýza.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1. Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Jiná antiepileptika, antimigrenózní přípravkyATC kód: N03AX11

Topiramát je klasifikován jako sulfamátem substituovaný monosacharid. Přesný mechanismus, jakým topiramát dosahuje antikonvulzivního účinku a účinku v profylaxi migrény, není znám. V elektrofyziologických a biochemických studiích na tkáňových kulturách neuronů byly identifikovány tři vlastnosti, které mohou přispívat k antiepileptickému účinku topiramátu.

Akční potenciály opakovaně získané dlouhodobou depolarizací neuronů byly topiramátem blokovány v závislosti na čase, což by mohlo svědčit o blokádě sodíkového kanálu v závislosti na jeho stavu. Topiramát dále zvyšuje frekvenci, ve které γ-aminobutyrát (GABA) aktivuje GABAA receptory, a zvyšuje tak schopnost GABA indukovat vstup chloridových iontů do neuronů. Toto zjištění ukazuje na potenciaci aktivity tohoto inhibičního neurotransmiteru topiramátem.

Tento účinek nebyl blokován flumazenilem, antagonistou benzodiazepinu, po podání topiramátu nedocházelo k prodloužení doby otevření kanálu, což odlišuje topiramát od barbiturátů, které modulují GABAA receptory.

Vzhledem k výrazné odlišnosti antiepileptického profilu topiramátu a benzodiazepinů je topiramát schopen modulovat subtyp GABAA receptoru necitlivého k benzodiazepinům. Topiramát antagonizuje schopnost kainátu aktivovat subtyp kainát/AMPA (kyselina α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-propionová) excitačního glutamátového receptoru, nemá však žádný zjevný účinek na aktivitu N-methyl-D-aspartátu (NMDA) na NMDA receptorovém subtypu. Tyto účinky topiramátu jsou závislé na koncentraci v rozmezí od 1 do 200 μmol, s minimální účinností pozorovanou v koncentracích 1 až 10 μmol.

Topiramát inhibuje kromě toho i některé izoenzymy karboanhydrázy. Tento farmakologický účinek jemnohem slabší než analogický účinek acetazolamidu, známého inhibitoru karboanhydrázy, a není považován za zásadní složku antiepileptického účinku topiramátu.

Ve studiích na zvířatech byl antikonvulzivní účinek topiramátu prokázán při velkých záchvatech vyvolaných elektrošokem u myší a potkanů a topiramát byl účinný v modelech epilepsie na hlodavcích včetně tonických záchvatů a záchvatů typu absence u spontánně epileptických potkanů a tonických a klonických záchvatů indukovaných u potkanů drážděním amygdaly nebo globální ischemií. Topiramát vykazuje pouze slabý účinek při blokádě klonických záchvatů indukovaných GABAA receptorovým antagonistou pentylenetrazolem.

Zatímco po současném podávání topiramátu a karbamazepinu nebo fenobarbitalu byl u myší zaznamenán synergický antikonvulzivní účinek, po kombinaci s fenytoinem byl zaznamenán antikonvulzivní účinek aditivní. V přísně kontrolovaných doplňujících (add-on) studiích nebyla prokázána souvislost mezi plazmatickými koncentracemi topiramátu a jeho klinickou účinností. U lidí nebyl prokázán rozvoj tolerance.

Záchvaty typu absenceVýsledky dvou studií (CAPSS-326 a TOPMAT-ABS-001) absencí ukazují, že léčba topiramatem nezvyšuje četnost absencí.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

V porovnání s jinými antiepileptiky vykazuje topiramát dlouhý plazmatický poločas, lineární farmakokinetiku, převážně renální clearance, absenci signifikantních vazeb na bílkoviny a nedostatek klinicky relevantních aktivních metabolitů.

Topiramát není silným enzymovým induktorem, může být užíván bez ohledu na příjem potravy a jeho plazmatické hladiny nemusejí být rutinně monitorovány. V klinických hodnoceních nebyl prokázán konzistentní vztah mezi plazmatickými koncentracemi a účinností nebo nežádoucími účinky.

AbsorpceTopiramát je rychle a dobře vstřebáván. Po perorálním podání dávky 100 mg dosáhne u zdravých subjektů střední plazmatická koncentrace vrcholu (Cmax) 1,5 μg/ml během 2 až 3 hodin (tmax).

Studium zbytkové radioaktivity v moči prokázalo, že průměrný rozsah absorpce 100mg perorální dávky

14C-topiramátu představoval nejméně 81 %. Příjem potravy neměl na biologickou dostupnost

topiramátu klinicky významný účinek.

DistribuceVazba na plazmatické bílkoviny představuje zpravidla 13 až 17 %. Bylo sledováno vazebné místo s nízkou kapacitou pro topiramát na povrchu erytrocytů nebo v erytrocytech saturovatelné při plazmatických koncentracích vyšších než 4 μg/ml. Distribuční objem se měnil v opačném poměru k dávce. Průměrný zdánlivý distribuční objem se podařilo stanovit na 0,80 až 0,55 l/kg hmotnosti po jednotlivé dávce v rozpětí 100 až 1 200 mg. Byl zaznamenán vliv pohlaví na distribuční objem. Hodnoty získané u žen představují přibližně 50 % hodnot mužů. To pravděpodobně souvisí s vyšším podílem tělesného tuku u pacientek a nemá klinický význam.

MetabolismusTopiramát není u zdravých dobrovolníků extenzivně metabolizován (přibližně z 20 %). U pacientů léčených současně dalšími antiepileptiky patřícími ke známým enzymovým induktorům se může metabolismus zvýšit až na 50 %. Celkem se podařilo izolovat šest metabolitů vzniklých hydroxylací, hydrolýzou a glukuronidací, které byly izolovány, charakterizovány a identifikovány v lidské plazmě, moči a stolici. Každý z nich představuje méně než 3 % celkové radioaktivity po podání

14C-topiramátu.

Dva metabolity, které si zachovaly podstatnou část struktury topiramátu, byly zkoumány, prokázaly však nízkou nebo nulovou antiepileptickou účinnost.

EliminaceU lidí představují hlavní eliminační cestu nezměněného topiramátu a jeho metabolitů ledviny (nejméně 81 % dávky). Během čtyř dnů bylo do moče vyloučeno přibližně 66 % nezměněného

14C-topiramátu.

Při užívání 50 mg a 100 mg topiramátu dvakrát denně byla průměrná renální clearance 18 ml/min u dávky 50 mg a 17 ml/min u dávky 100 mg. Byla zjištěna renální tubulární reabsorpce topiramátu. Toto zjištění se opírá o výsledky předklinických studií s potkany, kterým byl zároveň s topiramátem podáván probenecid, což významně zvýšilo renální clearance topiramátu. Všeobecně se plazmatická clearance u lidí pohybovala po perorálním podání mezi 20 až 30 ml/min.

Topiramát vykazuje u různých osob malé rozdíly v plazmatických koncentracích, jeho farmakokinetika je proto snadno předvídatelná. Farmakokinetika topiramátu je lineární s plazmatickou clearance, kterázůstává konstantní. Plocha pod křivkou plazmatické koncentrace se u zdravých osob po jednorázovém podání 100 až 400 mg topiramátu perorálně zvyšuje proporcionálně s dávkou. Pacienti s normálními ledvinovými funkcemi potřebují k navození rovnovážného stavu plazmatických koncentrací 4 až 8 dní. Průměrná Cmax po opakovaném podání dvakrát denně perorálně v dávce 100 mg zdravým subjektům činí 6,76 μg/ml. Po opakovaném podání 50 a 100 mg topiramátu dvakrát denně činí průměrný eliminační poločas přibližně 21 hodin.

Opakované podávání 100 až 400 mg topiramátu 2x denně současně s fenytoinem nebo karbamazepinem zvyšuje plazmatické koncentrace topiramátu v závislosti na dávce.

Plazmatická a renální clearance topiramátu se snižují u pacientů se středně závažně až závažně zhoršenou funkcí ledvin (CLCR ≤ 70 ml/min). U pacientů s poruchami funkce ledvin se proto při stejné dávce předpokládá vyšší rovnovážná plazmatická koncentrace než u jedinců s normální funkcí ledvin. U pacientů s poruchou ledvin navíc trvá delší dobu dosažení rovnovážné koncentrace po každé dávce. Upacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin, se doporučuje poloviční obvyklá úvodní a udržovacídávka.

Topiramát se z plazmy efektivně odstraňuje hemodialýzou. Prodloužená doba hemodialýzy může způsobit pokles koncentrace topiramátu pod úroveň udržení terapeutického účinku. Aby se zabránilo rychlému poklesu plazmatické koncentrace topiramátu při hemodialýze, může být nutné podat dodatečnou dávku topiramátu. V úvahu by se měla vzít: 1) doba trvání dialýzy, 2) clearance dialyzačního systému a 3) efektivní renální clearance topiramátu u dialyzovaného pacienta.

Plazmatická clearance topiramátu se snižuje průměrně o 26% u pacientů se středně závažným až závažným poškozením jater. Proto by měl být topiramát podáván s opatrností u pacientů s poruchou funkce jater.

U starších osob se plazmatická clearance topiramátu nemění, pokud však pacienti současně netrpějí ledvinovým onemocněním.

Pediatrická populace (farmakokinetika u dětí do 12 let) Farmakokinetika topiramátu je u dětí, podobně jako u doplňkové léčby dospělých, lineární, clearance nezávislá na dávce a rovnovážné plazmatické koncentrace rostou proporcionálně s dávkou. Děti však vykazují vyšší clearance a kratší eliminační poločas. Proto může být plazmatická koncentrace topiramátu téže dávky v mg/kg u dětí nižší než u dospělých. Stejně jako u dospělých antiepileptika působící jako induktory jaterních enzymů snižují rovnovážnou plazmatickou koncentraci topiramátu.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnostiV neklinických studiích fertility nebyly u samců ani samic potkanů v dávkách až do 100 mg/kg/den pozorovány žádné vlivy na fertilitu, přestože maternální i paternální toxicita byla pozorována již při dávkách 8 mg/kg/den.

V předklinických studiích se ukázalo, že topiramát měl u studovaných druhů (myši, potkani a králíci) teratogenní účinek. U myší byly u dávky 500 mg/kg/den sníženy hmotnost plodů a skeletální osifikace ve shodě s maternální toxicitou. Celkové počty malformací plodu u myší byly zvýšeny pro všechny léčené skupiny (20, 100 a 500 mg/kg/den).

U potkanů byla už od dávky 20 mg/kg/den pozorována na dávce závislá maternální a embryo/fetální toxicita (snížení hmotnosti plodů a/nebo skeletální osifikace), dávky 400 mg/kg/den a vyšší mělyteratogenní účinky (defekty končetin a prstů). U králíků byla na dávce závislá maternální toxicita pozorována již od dávky 10 mg/kg/den, embryo/fetální toxicita (zvýšená úmrtnost) již od dávky 35 mg/kg/den a dávka 120 mg/kg/den měla teratogenními účinky (malformace žeber a obratlů).

Teratogenní účinky pozorované u potkanů a králíků byly podobné účinkům pozorovaným u inhibitorů karboanhydrázy, které nebyly spojeny s malformacemi u člověka. Účinky na růst byly naznačeny také nižší porodní hmotností a hmotností během laktace u mláďat samic potkanů léčených 20 nebo 100 mg/kg/den během březosti a laktace. U potkanů přestupoval topiramát placentární bariéru.

U nedospělých potkanů vyústilo podávání topiramátu v dávce do 300 mg/kg/den během období vývoje odpovídajícího dětství a dospívání v toxicitu podobnou toxicitě u dospělých jedinců (snížení příjmu potravy se snížením přírůstku tělesné hmotnosti, centrolobulární hepatocelulární hypertrofie). Nebyl pozorován relevantní účinek na růst dlouhých kostí (tibie) nebo minerální kostní denzitu (femur), vývoj

před odstavením, reprodukční vývoj, neurologický vývoj (včetně hodnocení paměti a učení), páření a plodnost nebo hysterotomní parametry.

V souboru in vitro a in vivo testů na mutagenitu nevykázal topiramát genotoxický potenciál.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE6.1. Seznam pomocných látekJádro tablety:monohydrát laktosymikrokrystalická celulosapředbobtnalý kukuřičný škrobsodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)magnesium-stearátPotah tablety:hypromelosamakrogol 400polysorbát 80oxid titaničitý (E171)hlinitý lak oranžové žluti (E110) (pouze 50 mg) žlutý oxid železitý (E172) (pouze 50, 100)červený oxid železitý (E172) (pouze 100 mg)

6.2. InkompatibilityNeuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti30 měsíců

6.4. Zvláštní opatření pro uchováváníHDPE lahvičkyUchovávejte při teplotě do 25°C.Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Al blistry Uchovávejte při teplotě do 25°C.Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5. Druh obalu a velikost baleníLéčivý přípravek je k dostání v plastových HDPE plastových lahvičkách s pojistnými LDPE uzávěryobsahujícími 20, 28, 30, 50, 56, 60, 100 a 200 potahovaných tablet. Lahvička obsahuje vysoušedlo (nádobku se silikagelem).

Výrobek je také k dostání v blistrech z hliníkové fólie se 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 100 a 120 potahovanými tabletami.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravkuŽádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)Topimark 25 mg : 21/243/08-CTopimark 50 mg : 21/244/08-CTopimark 100 mg : 21/245/08-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE7.5.2008

10. DATUM REVIZE TEXTU 23.11.2012