Příloha č. 2 k rozhodnutí o převodu registrace sp.zn. sukls215945/2011, sukls215947/2011, sukls215948/2011 a sukls215949/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Tonarssa 4 mg/5 mg

Tonarssa 4 mg/10 mg

Tonarssa 8 mg/5 mg

Tonarssa 8 mg/10 mg

tablety

perindoprilum erbuminum/amlodipinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnetejakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělteto svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:1.

Co je přípravek Tonarssa a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Tonarssa užívat

3.

Jak se přípravek Tonarssa užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak přípravek Tonarssa uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK TONARSSA A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Tonarssa se používá pro léčbu vysokého krevního tlaku (hypertenze) a/nebo léčbu stabilního onemocnění věnčitých tepen, ischemické choroby srdeční (stavu, při kterém je snížený neboblokovaný přítok krve k srdci). Pacienti, kteří již užívají perindopril a amlodipin v oddělených tabletách, mohou místo toho dostávat jednu tabletu přípravku Tonarssa, který obsahuje obě tyto látky.

Tonarssa je kombinací dvou látek, perindoprilu a amlodipinu. Perindopril je inhibitor ACE (enzymu přeměňujícího angiotensin). Amlodipin je látkou blokující vápníkové kanály (která patří do třídy lékůzvaných dihydropyridiny). Působí společně rozšířením a uvolněním cév, takže krev jimi může proudit snadněji a srdce může snadněji udržovat dobrý průtok krve.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEKTONARSSA UŽÍVAT

Neužívejte přípravek Tonarssa-

pokud jste alergický/á (přecitlivělý/á) na erbuminovou sůl perindoprilu nebo na kterýkoli inhibitor ACE, amlodipin-besylát nebo jiné dihydropyridiny nebo na kteroukoli další složku přípravku Tonarssa (viz bod 6 seznam pomocných látek),

-

pokud kojíte (viz bod „Těhotenství a kojení“),

-

pokud jste těhotná po dobu delší než 3 měsíce. (Je lepší se vyhnout užívání přípravku Tonarssa iv časném těhotenství - viz bod těhotenství),

-

pokud jste zaznamenal(a) příznaky, jako je sípání, otok tváře nebo jazyka, intenzivní svědění nebo závažné kožní vyrážky při dřívější léčbě inhibitory ACE nebo jestliže Vy nebo některý z členů Vaší rodiny pozoroval tyto příznaky nebo jakékoli další okolnosti (stav zvaný angioedém),

-

pokud jste v šoku (závažné snížení krevního tlaku vedoucí k bezvědomí) včetně šoku způsobeného srdečními problémy,

-

pokud máte závažně nízký krevní tlak (závažná hypotenze),

-

pokud trpíte srdečním selháním (srdce nedokáže čerpat přiměřené množství krve, což vede k dýchavičnosti nebo otokům dolních končetin, kotníků či nohou) po akutním srdečním infarktu, během prvních 28 dní,

-

pokud trpíte onemocněním, které způsobuje zúžení výstupu, kterým proudí krev z levé poloviny srdce do ostatních částí těla (například stenóza/zúžení aortální srdeční chlopně).

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Tonarssa je zapotřebí-

pokud máte hypertrofickou kardiomyopatii (onemocnění srdečního svalu) nebo stenózu renální arterie (zúžení tepny, která zásobuje ledvinu krví),

-

pokud máte jakékoli další srdeční problémy,

-

pokud máte zhoršenou funkci jater,

-

pokud máte problémy s ledvinami nebo se podrobujete dialýze,

-

pokud máte onemocnění cévního kolagenu (choroba pojivové tkáně), jako je systémový lupus erythematodes nebo sklerodermie,

-

pokud máte cukrovku,

-

pokud jste na omezené dietě nebo užíváte náhrady soli obsahující draslík (je důležitá vyvážená hladina draslíku v krvi).

Informujte svého lékaře, pokud se domníváte, že jste těhotná, nebo byste mohla otěhotnět. Užívání přípravku Tonarssa není vhodné na počátku těhotenství. Ve druhé a třetí třetině těhotenství se přípravek Tonarssa nesmí užívat, protože by mohl způsobit závažné poškození plodu – viz bod Těhotenství a kojení. TonarssaPokud užíváte přípravek Tonarssa, měl(a) byste též informovat svého lékaře nebo zdravotnickéodborníky pokud:-

se máte podrobit celkovému znecitlivění a/nebo velkému chirurgickému zákroku,

-

jste nedávno měl(a) průjem nebo Vás postihlo zvracení,

-

se máte podrobit aferéze LDL (odstraňování cholesterolu z Vaší krve pomocí přístroje),

-

se máte podrobit desenzibilizační léčbě pro snížení účinku přecitlivělosti na bodnutí včelou nebovosou.

Užívání přípravku Tonarssa se nedoporučuje u dětí a dospívajících.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Měl(a) byste se vyhnout užívání přípravku Tonarssa spolu s:-

lithiem (užívaným k léčbě mánie nebo deprese),

-

estramustinem (užívaným při nádorové terapii),

-

diuretiky (močopudnými léky) šetřícími draslík (spironolakton, triamteren), doplňky draslíkunebo náhradami soli s obsahem draslíku.

Léčba přípravkem Tonarssa může být ovlivňována jinými léky. Sdělte svému lékaři, zda užíváte kterýkoli z následujících léků, protože může být vyžadována zvláštní opatrnost:-

jiné léky na vysoký krevní tlak včetně diuretik (léků, které zvyšují množství moči tvořené ledvinami),

-

nesteroidní protizánětlivé léky (například ibuprofen) pro zmírnění bolesti nebo vysoké dávky aspirinu,

-

léky k léčbě cukrovky (jako je insulin),

-

léky k léčbě duševních poruch, jako je deprese, úzkost, schizofrenie atd. (například tricyklická antidepresiva, antipsychotika, antidepresiva podobná imipraminu, neuroleptika),

-

imunosupresiva (léky snižující obranný mechanismus těla) používané k léčbě autoimunitních poruch nebo po transplantaci orgánu (například cyklosporin),

-

alopurinol (pro léčbu dny),

-

prokainamid (pro léčbu nepravidelných srdečních úderů),

-

vazodilatační prostředky včetně nitrátů (přípravků rozšiřujících cévy),

-

heparin (léky užívané k ředění krve),

-

efedrin, noradrenalin nebo adrenalin (léky užívané k léčbě nízkého krevního tlaku, šoku neboastmatu),

-

baklofen nebo dantrolen (infuze), oba užívané k léčbě ztuhlosti svalů při chorobách, jako je mnohočetná skleróza; dantrolen se též užívá k léčbě maligní hypertermie během znecitlivění (příznaků zahrnujících velmi vysokou horečku a svalovou ztuhlost),

-

některá antibiotika, jako je rifampicin,

-

antiepileptické prostředky, jako je karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, fosfenytoin, primidon,

-

itrakonazol, ketokonazol (léky používané pro léčbu houbových infekcí),

-

alfa-blokátory používané pro léčbu zvětšené prostaty, jako je prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin,

-

amifostin (používaný k prevenci nebo snížení vedlejších účinků způsobených jinými léky neboléčbou ozařováním, které se používají pro léčbu rakoviny),

-

kortikosteroidy (používané k léčbě různých stavů včetně závažného astmatu a revmatického zánětu kloubů),

-

soli zlata, zejména při nitrožilním podání (užívané k léčbě příznaků revmatického zánětukloubů).

Užívání přípravku Tonarssa s jídlem a pitímPřípravek Tonarssa by se měl užívat před jídlem.

Těhotenství a kojeníPoraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

TěhotenstvíMusíte informovat svého lékaře, jestliže jste těhotná (nebo byste mohla otěhotnět). Váš lékař Vám doporučí vysazení přípravku Tonarssa dříve, než otěhotníte nebo jakmile zjistíte, že jste těhotná, a převede Vás na jinou léčbu. Tonarssa se nedoporučuje v časném těhotenství a nesmí se užívat, pokud jste těhotná déle než 3 měsíce, protože může způsobit závažné poškození Vašemu dítěti, je-li užíván po třetím měsíci těhotenství.

KojeníInformujte svého lékaře, jestliže kojíte nebo se připravujete na kojení. Tonarssa se nedoporučujematkám, které kojí a Váš lékař může zvolit jiný způsob léčby, pokud si přejete kojit, zejména pokud kojíte novorozené nebo nedonošené dítě.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůTonarssa neovlivňuje bdělost, avšak můžete zaznamenat závratě nebo slabost následkem nízkého krevního tlaku, které by mohly ovlivnit Vaši schopnost řídit vozidla nebo provozovat strojní zařízení.Doporučuje se, abyste neřídil(a) vozidla a neprovozoval(a) strojní zařízení dokud nezjistíte, jak na VásTonarssa působí.

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK TONARSSA UŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek Tonarssa přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďtese se svým lékařem nebo lékárníkem.

Spolkněte svou tabletu a zapijte sklenicí vody před jídlem, nejlépe ráno ve stejnou dobu každého dne. Váš lékař rozhodne o Vaší správné dávce. Za běžných okolností to bude jedna tableta denně. Přípravek Tonarssa je obvykle předepisován pacientům, kteří již perindopril a amlodipin užívali ve forměoddělených tablet.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Tonarssa, než jste měl(a)Jestliže jste vzal(a) příliš mnoho tablet, obraťte se na své nejbližší pohotovostní oddělení nebo to oznamte ihned svému lékaři. Nejpravděpodobnějšími příznaky předávkování jsou nízký krevní tlak, který Vám může způsobit závratě nebo mdloby. Pokud k tomu dojde, může pomoci, když si lehnete se zvýšenými dolními končetinami.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek TonarssaJe důležité užívat svůj lék denně, protože pravidelná léčba poskytuje lepší výsledky. Avšak jestliže zapomenete vzít dávku přípravku Tonarssa, užijte příští dávku v obvyklou dobu. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou tabletu.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek TonarssaJelikož je léčba přípravkem Tonarssa obvykle dlouhodobá, měl(a) byste se poradit se svým lékařem dříve, než zastavíte užívání svých tablet.Máte-li jakékoliv další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i Tonarssa nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Nežádoucí účinky rozdělené do následujících skupin v pořadí frekvence jejich výskytu:

Velmi časté:

Ovlivňují více než 1 uživatele z 10

Časté:

Ovlivňují 1 až 10 uživatelů ze 100

Méně časté:

Ovlivňují 1 až 10 uživatelů z 1 000

Vzácné:

Ovlivňují 1 až 10 uživatelů z 10 000

Velmi vzácné:

Ovlivňují méně než 1 uživatele z 10 000

Není známo:

Z dostupných údajů nelze určit

Pokud zaznamenáte kterýkoli z následujících účinků, zastavte ihned užívání tohoto léčivého přípravku a informujte bez prodlení svého lékaře:-

příznaky reakce z přecitlivělosti, jako je otok obličeje, rtů, úst, jazyka nebo hrdla, obtížné dýchání,

-

závažné závratě nebo mdloby,

-

neobvykle rychlá nebo nepravidelná činnost srdce.

Ostatní vedlejší účinky zahrnují:

-

Časté vedlejší účinky (vyskytující se u méně než 1 z 10 uživatelů, avšak u více než 1 ze 100 uživatelů):bolest hlavy, závratě, točení hlavy, znecitlivění a mravenčení, nadměrná spavost, poruchy vidění, pociťování hluku v uších, palpitace (velice rychlé bušení srdce), zrudnutí (pocit horka či tepla v obličeji), pocit lehké hlavy následkem nízkého krevního tlaku, kašel, dýchavičnost, nevolnost, zvracení, bolest břicha, poruchy chuti, nedokonalé či obtížné trávení, průjem, zácpa, alergické reakce (jako jsou kožní vyrážky, svědění), svalové křeče, pocit únavy, otok (otok dolních končetin nebo kotníků),

-

Méně časté vedlejší účinky (vyskytující se u méně než 1 z 10 uživatelů, avšak u více než 1 z 1 000 uživatelů):změny nálad, poruchy spánku, třes, synkopa (dočasná ztráta vědomí), ztráta pocitu bolesti, rinitida (ucpaný nos nebo vodnatý výtok z nosu), změna chování střev, vypadávání vlasů, červené nebo jinak zbarvené skvrny na kůži, bolest zad, svalů nebo kloubů, bolest na hrudníku, zvýšená potřeba močení, zejména během noci, celkový pocit nevolnosti, bronchospasmus (stažení hrudníku, sípání a dýchavičnost), sucho v ústech, angioedém (příznaky, jako je sípání, otok obličeje nebo jazyka), problémy s ledvinami, impotence, zvýšené pocení, zvětšení prsů u mužů, vzrůst nebo pokles tělesné hmotnosti,

-

Velmi vzácné vedlejší účinky (vyskytující se u méně než 1 z 10 000 uživatelů):stavy zmatenosti, srdečně-cévní poruchy (nepravidelná srdeční činnost, srdeční bolest, srdeční záchvat a mrtvice), eosinofilní pneumonie (vzácný typ zápalu plic), erythema multiforme (kožní vyrážka, která často začíná červenými svědivými skvrnami na obličeji, pažích či dolních končetinách), poruchy krve, slinivky břišní, žaludku nebo jater, periferní neuropatie (choroba, která vyvolává ztrátu smyslového vnímání, bolest, neschopnost ovládání svalů), hypertonie (abnormální vzrůst svalového napětí), vaskulitida (zánět cév zásobujících kůži), otok dásní,vysoká hladina cukru v krvi.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

JAK PŘÍPRAVEK TONARSSA UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Přípravek Tonarssa nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné teplotní omezení pro uchovávání.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Tonarssa obsahuje-

Léčivými látkami jsou perindoprilum erbuminum a amlodipinum:Tonarssa 4 mg/5 mgJedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum 4 mg (ekv. perindoprilum 3,34 mg) a amlodipinum 5 mg (jako amlodipini besilas). Tonarssa 4 mg/10 mgJedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum 4 mg (ekv. perindoprilum 3,34 mg) a amlodipinum 10 mg (jako amlodipini besilas). Tonarssa 8 mg/5 mgJedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum 8 mg (ekv. perindoprilum 6,68 mg) a amlodipinum 5 mg (jako amlodipini besilas).Tonarssa tablety 8 mg/10 mg

Jedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum 8 mg (ekv. perindoprilum 6,68 mg) a amlodipinum 10 mg (jako amlodipini besilas).

-

Pomocnými látkami jsou hydrogenuhličitan sodný, mikrokrystalická celulosa (E460),předbobtnalý kukuřičný škrob, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), koloidní bezvodý oxid křemičitý a magnesium-stearát (E572).

Jak přípravek Tonarssa vypadá a co obsahuje toto baleníTonarssa 4 mg/5 mg jsou bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní tablety o průměru 7 mm se zkosenými hranami.Tonarssa 4 mg/10 mg jsou bílé až téměř bílé, podlouhlé bikonvexní tablety s půlicí rýhou na jedné straně. Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, není určena k dělení dávky.Tonarssa 8 mg/5 mg jsou bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní tablety o průměru 9 mm se zkosenými hranami.Tonarssa 8 mg/10 mg jsou bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní tablety se zkosenými hranami a půlicí rýhou na jedné straně. Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny.

Tablety se dodávají v krabičkách po 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90 nebo 100 tabletách v blistrech.Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobceKRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

Tato příbalová informace byla naposledy schválena16.11.2011

Příloha č. 3 k rozhodnutí o převodu registrace sp.zn. sukls215945/2011, sukls215947/2011, sukls215948/2011 a sukls215949/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tonarssa 4 mg/5 mg Tonarssa 4 mg/10 mg Tonarssa 8 mg/5 mg Tonarssa 8 mg/10 mg Tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Tonarssa 4 mg/5 mg Jedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum 4 mg (ekv. perindoprilum 3,34 mg) a amlodipinum 5 mg (jako amlodipini besilas).

Tonarssa 4 mg/10 mgJedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum 4 mg (ekv. perindoprilum 3,34 mg) a amlodipinum 10 mg (jako amlodipini besilas).

Tonarssa 8 mg/5 mgJedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum 8 mg (ekv. perindoprilum 6,68 mg) a amlodipinum 5 mg (jako amlodipini besilas).

Tonarssa 8 mg/10 mgJedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum 8 mg (ekv. perindoprilum 6,68 mg) a amlodipinum10 mg (jako amlodipini besilas).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

4 mg/5 mg: Bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní tablety o průměru 7 mm se zkosenými hranami.4 mg/10 mg: Bílé až téměř bílé, podlouhlé bikonvexní tablety s půlicí rýhou na jedné straně. Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, není určena k dělení dávky.8 mg/5 mg: Bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní tablety o průměru 9 mm se zkosenými hranami.8 mg/10 mg: Bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní tablety se zkosenými hranami a půlicí rýhou na jedné straně. Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek Tonarssa je indikován jako náhradní terapie pro léčbu hypertenze a/nebo stabilní ischemické choroby srdeční (ICHS) u pacientů, u kterých již bylo dosaženo kontroly současně podávanými stejnými dávkami perindoprilu a amlodipinu.

4.2

Dávkování a způsob podání

Perorální podání.Jedna tableta denně jako jednotlivá dávka, užívaná nejlépe ráno a před jídlem.Tato fixní kombinace dávek není vhodná pro zahajovací léčbu.Pokud se požaduje změna dávkování, lze dávku přípravku Tonarssa upravit nebo lze uvážit individuální titraci obou látek samostatně.

Pacienti s poškozenou funkcí ledvin a starší osoby (viz body 4.4 a 5.2)U starších osob a u pacientů se selháním ledvin je eliminace perindoprilátu snížená. Proto bude obvyklé lékařské sledování zahrnovat časté monitorování kreatininu a draslíku.Přípravek Tonarssa lze podávat u pacientů s clearance kreatininu ≥ 60 ml/min, není vhodný pro pacienty s clearance kreatininu < 60 ml/min. U těchto pacientů se doporučuje individuální titrace dávek jednotlivých složek.Změny koncentrací amlodipinu v krevní plazmě nekorelují se stupněm poškození ledvin.

Pacienti s poškozenou funkcí jater (viz body 4.4 a 5.2)Dávkovací režim u pacientů s poškozenou funkcí jater nebyl zaveden. Proto je třeba přípravekTonarssa podávat s opatrností.

Pediatrická populacePřípravek Tonarssa by neměl být podávaný dětem a dospívajícím, jelikož účinnost a tolerance perindoprilu a amlodipinu samotných či v kombinaci nebyla u dětí a dospívajících stanovena.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku.V souvislosti s perindoprilem-

Hypersenzitivita na perindopril nebo na kterýkoli jiný inhibitor ACE.

-

Anamnéza angioedému souvisejícího s předchozí léčbou inhibitory ACE.

-

Dědičný nebo idiopatický angioedém.

-

Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).

V souvislosti s amlodipinem-

Závažná hypotenze,

-

Hypersenzitivita na amlodipin nebo na kterékoli jiné dihydropyridiny,

-

Šok včetně kardiogenního šoku,

-

Obstrukce výtokového traktu levé komory (například vysoký stupeň stenózy aorty),

-

Srdeční selhání po akutním infarktu myokardu (během prvních 28 dnů).

V souvislosti s přípravkem TonarssaVeškeré výše uvedené kontraindikace vztahující se ke každé jednotlivé složce platí rovněž pro pevnoukombinaci přípravku Tonarssa.

-

Hypersenzitivita na kteroukoli pomocnou látku.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Veškerá upozornění týkající se každé jednotlivé složky, jak se uvádějí níže, by měla rovněž platit pro pevnou kombinaci přípravku Tonarssa.

V souvislosti s perindoprilemZvláštní upozornění

Hypersenzitivita/angioedém:Angioedém obličeje, končetin, rtů, sliznic, jazyka, hlasivkové štěrbiny a/nebo hrtanu byl vzácně hlášenu pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu (viz bod 4.8). Může nastat kdykoli běhemléčby. V takových případech je třeba podávání přípravku Tonarssa ihned přerušit a zahájit příslušné monitorování do úplného odeznění příznaků. V případech, ve kterých se otok omezil na obličej a rty,by tento stav měl obecně ustoupit bez léčby, i když antihistaminika pomohla zmírnit příznaky.Angioedém související s otokem hrtanu může být smrtelný. Pokud je pravděpodobnost, že postižení jazyka, hlasivkové štěrbiny nebo hrtanu způsobí obstrukci dýchacích cest, je třeba ihned zavést naléhavou léčbu. Ta může zahrnovat podání adrenalinu a/nebo udržování průchodných dýchacích cest. Pacient by měl být pod bezprostředním lékařským dohledem do dosažení úplného a trvalého ústupu symptomů.Pacienti s anamnézou angioedému bez souvislosti s léčbou inhibitory ACE mohou mít při podávání některého inhibitoru ACE zvýšené riziko angioedému (viz bod 4.3).U pacientů léčených inhibitory ACE byl vzácně hlášen intestinální angioedém. Tito pacienti vykazovali bolest břicha (s nevolností či zvracením nebo bez nich); v některých případech nedošlo kpředchozímu angioedému obličeje a hladiny C-1 esteráz byly normální. Angioedém byl prokázán diagnostickými postupy včetně CT, ultrazvuku břicha nebo při chirurgickém zákroku a symptomy ustoupily po vysazení inhibitoru ACE.

Intestinální angioedém by měl být zahrnut do diferenciální diagnostiky u pacientů užívajícíchinhibitory ACE a vykazujících bolest břicha (viz bod 4.8).

Anafylaktoidní reakce během aferézy lipoproteinů o nízké hustotě (LDL):Pacienti užívající inhibitory ACE během aferézy lipoproteinů o nízké hustotě (LDL) dextran- sulfátemutrpěli vzácně anafylaktoidní reakce ohrožující život. Těmto reakcím se předešlo dočasným vysazením terapie inhibitorem ACE před každou aferézou.

Anafylaktoidní reakce během desenzibilizace:U pacientů užívajících inhibitory ACE během desenzibilizace (například jedem blanokřídlých) byl zaznamenaný výskyt anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů se těmto reakcím předešlo dočasným vysazením inhibitorů ACE, avšak znovu se objevily při opakované expozici alergenu z neopatrnosti.

Hemodialyzovaní pacienti:Anafylaktoidní reakce byly hlášeny u pacientů dialyzovaných za použití membrán s vysokým průtokem (např. AN 69 ®) a současně léčených ACE inhibitory. U těchto pacientů je třeba užít jiný typ dialyzační membrány nebo jiné skupiny antihypertenzních látek.

Neutropenie/Agranulocytóza/Trombocytopenie/Anémie:Neutropenie/agranulocytóza, trombocytopenie a anémie byly hlášeny u pacientů užívajících inhibitory ACE. U pacientů s normální renální funkcí a bez dalších komplikujících faktorů se neutropenievyskytuje vzácně. Perindopril by se měl užívat s mimořádnou opatrností u pacientů s kolagenovouvaskulární chorobou, u osob léčených imunosupresivy, alopurinolem nebo prokainamidem nebo přikombinaci těchto komplikujících faktorů, zvláště při již existující zhoršené funkci ledvin. U některýchz těchto pacientů se vyvinuly závažné infekce, které v malém množství případů nereagovaly na intenzivní terapii antibiotiky. Pokud je perindopril podávaný takovýmto pacientům, doporučuje se periodické sledování bílých krvinek a pacienti by měli být poučeni o nutnosti hlásit každou známkuinfekce.

Těhotenství:Podávání ACE inhibitorů by nemělo být zahájeno během těhotenství. S výjimkou pacientek, pro které je dlouhodobá léčba ACE inhibitory nezbytná, by všechny ostatní pacientky měly být v případě plánovaného těhotenství převedeny na jinou antihypertenzní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství a plod. Pokud došlo k otěhotnění, je třeba ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě nutnosti další léčby zahájit jinou léčbu (viz bod 4.3, 4.6).

Opatření pro použití

Hypotenze:Inhibitory ACE mohou způsobit pokles krevního tlaku. U nekomplikovaných hypertenzních pacientů byla symptomatická hypotenze pozorována vzácně a její výskyt je pravděpodobnější u pacientů spoklesem objemu tělních tekutin, například vlivem diuretické terapie, dietním omezením soli, dialýzou, průjmem nebo zvracením, nebo u pacientů, kteří trpí závažnou renin-dependentní hypertenzí (viz body 4.5 a 4.8). U pacientů s vysokým rizikem symptomatické hypotenze je třeba během léčby přípravkem Tonarssa pečlivě sledovat krevní tlak, renální funkci a draslík v krevním séru.Podobné úvahy platí pro pacienty s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulárnímichorobami, u kterých by mohl nadměrný pokles krevního tlaku způsobit infarkt myokardu nebocerebrovaskulární poškození.

Pokud dojde k hypotenzi, měl by být pacient umístěn do polohy vleže na zádech, a je-li třeba, měl by dostat intravenózní infuzi roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Náhlá hypotenzní odpověď neníkontraindikací pro podání dalších dávek, které mohou pacienti obvykle užívat bez obtíží, jakmile jim po doplnění objemu stoupne krevní tlak.

Nemoci srdečních chlopní/hypertrofická kardiomyopatie:Podobně jako u jiných inhibitorů ACE, měl by se perindopril podávat s opatrností u pacientů se stenózou mitrální chlopně a obstrukcí v oblasti výtokového traktu levé komory, jako je tomu v případech aortální stenózy nebo hypertrofické kardiomyopatie.

Poškození ledvin:V případě poškození ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min) se doporučuje individuální titrace dávek s jednotlivými složkami (viz bod 4.2).U pacientů s renálním poškozením je rutinní sledování draslíku a kreatininu součástí normální lékařské praxe (viz bod 4.8).U některých pacientů s bilaterální stenózou renálních arterií nebo stenózou arterie solitární ledviny, kteří byli léčeni inhibitory ACE, byl pozorován vzestup sérových koncentrací urey a kreatininu, které byly obvykle při přerušení terapie reverzibilní. Jejich výskyt je zvláště pravděpodobný u pacientů srenální insuficiencí. Pokud byla u pacienta současně zjištěná renovaskulární hypertenze, je riziko závažné hypotenze a renální insuficience zvýšené. U některých hypertoniků bez zjevného preexistujícího renovaskulárního onemocnění byly pozorovány vzestupy sérových koncentrací urey a kreatininu, obvykle mírného stupně a přechodné, zejména pokud užívali perindopril současně sněkterým diuretikem. K uvedeným laboratorním změnám dochází s větší pravděpodobností u pacientůs již existujícím poškozením ledvin.

Selhání jater:Podání inhibitorů ACE mělo vzácně souvislost se syndromem počínajícím cholestatickou žloutenkou a progredujícím až v náhlou hepatickou nekrózu a (někdy) úmrtí. Mechanismus tohoto syndromu není znám. Pacienti užívající inhibitory ACE, u nichž se rozvine žloutenka nebo výrazné zvýšení jaterních enzymů, by měli ukončit léčbu inhibitorem ACE a zůstat pod vhodným lékařským dohledem (viz bod 4.8).

Etnické rozdíly:Inhibitory ACE způsobují vyšší výskyt angioedému u pacientů s černou barvou pleti než u jiných pacientů. Stejně, jako u jiných inhibitorů ACE, může být i perindopril méně účinný při snižování krevního tlaku u černých osob než u jiných, pravděpodobně vzhledem k vyšší prevalenci stavů snízkým reninem u populace černých hypertoniků.

Kašel:Při užívání inhibitorů ACE byl hlášen kašel. Tento kašel je obvykle neproduktivní, přetrvávající a ustupuje po přerušení léčby. Kašel vyvolaný ACE inhibitorem je třeba považovat za součást

diferenciální diagnózy kašle.

Chirurgie/anestezie:U pacientů, kteří se podrobují velkému chirurgickému zákroku nebo znecitlivění prostředky, které způsobují hypotenzi, může perindopril/amlodipin blokovat tvorbu angiotensinu II sekundárně pokompenzačním uvolnění reninu. Léčbu je třeba přerušit jeden den před tímto chirurgickým zákrokem.Pokud dojde k vývoji hypotenze a uvažuje se, že je způsobená tímto mechanismem, může se upravitdoplněním objemu.

Hyperkalemie:U některých pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu byly pozorovány vzestupy sérových koncentrací draslíku. Rizikovými faktory pro rozvoj hyperkalemie jsou renální insuficience,zhoršené renální funkce, věk (> 70 let), diabetes mellitus, přidružené patologické stavy (zejména dehydratace), akutní srdeční nedostatečnost, metabolická acidóza a současné užívání diuretik šetřících draslík (například spironolaktonu, eplerenonu, triamterenu nebo amiloridu), draslíkových doplňků nebo náhrad soli s obsahem draslíku; nebo užívání jiných léčivých přípravků, které mohou způsobovat vzestup sérových koncentrací draslíku (například heparin). Užívání draslíkových doplňků, diuretik šetřících draslík nebo náhrad solí s obsahem draslíku, zejména u pacientů s poškozenou renální funkcí,může vést k významnému vzestupu draslíku v krevním séru. Hyperkalemie může způsobit závažné aněkdy fatální arytmie. Pokud se podávání perindoprilu za kteréhokoli z výše zmíněných situací považuje za nutné, měl by být podávaný s opatrností a za pravidelné monitorace sérových koncentrací draslíku (viz bod 4.5).

Diabetici:U diabetiků léčených perorálními antidiabetiky nebo insulinem je třeba pečlivě kontrolovat glykemii v prvním měsíci léčby některým inhibitorem ACE (viz bod 4.5).

V souvislosti s amlodipinem: Opatření pro užívání

Pacienti se zhoršenou jaterní funkcí:Stejně, jako je tomu u všech blokátorů kalciových kanálů, plasmatický poločas amlodipinu se upacientů se zhoršenou funkcí jater prodlužuje. Proto by měl být amlodipin u těchto pacientů podávaný s opatrností a za pravidelné monitorace jaterních enzymů.

Pacienti se srdečním selháním:Pacienti se srdečním selháním by měli být léčeni amlodipinem se zvýšenou opatrností.Při dlouhodobé placebem kontrolované studii s amlodipinem u pacientů se srdečním selháním třídy NYHA III a IV, bylo srdeční selhání neischemické etiologie spojeno se zvýšeným výskytem plicníhoedému, i když nebyl významný rozdíl ve výskytu zhoršení srdečního selhání ve srovnání s placebem(viz bod 5.1).

V souvislosti s přípravkem TonarssaOpatření pro užívání

InterakceSoučasné užívání přípravku Tonarssa s lithiem, diuretiky šetřícími draslík nebo doplňky draslíku nebo dantrolenem se nedoporučuje (viz bod 4.5).

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Souvislosti s perindoprilem

Současné užívání se nedoporučuje:Kalium šetřící diuretika, draslíkové doplňky nebo náhrady soli s obsahem draslíku: ACE inhibitory

oslabují ztrátu draslíku vyvolanou diuretikem. Diuretika šetřící draslík, například spirololakton, triamteren nebo amilorid, doplňky nebo náhrady soli s obsahem draslíku mohou vést k významnýmvzestupům draslíku v krevním séru a proto se nedoporučují (viz bod 4.4). Pokud je současné užívání indikováno pro dokumentovanou hypokalemii, mělo by se provádět opatrně a za pravidelné monitorace sérových koncentrací draslíku.

Lithium:Při současném užívání inhibitorů ACE byly hlášeny reverzibilní vzestupy koncentrací lithia v krevnímséru a toxicity (závažná neurotoxicita). Kombinace perindoprilu s lithiem se nedoporučuje. Pokud je tato kombinace nezbytná, doporučuje se pravidelná monitorace sérových koncentrací lithia (viz bod 4.4).

Estramustin:Riziko zvýšených nežádoucích účinků, jako je angioneurotický edém (angioedém).

Současné užívání, které vyžaduje zvláštní opatrnost:Nesteroidní antiflogistika (NSAID) včetně aspirinu ≥ 3 g/d:Podávání nesteroidních antiflogistik může způsobovat zvýšené riziko zhoršení renální funkce včetně možného akutního renálního selhání a vzestupu draslíku v krevním séru, zejména u pacientů, u kterýchjiž byla renální funkce zhoršená. Tato kombinace by se měla podávat s opatrností, zejména u staršíchosob. Pacienti by měli být adekvátně hydratováni a je třeba pravidelně monitorovat renální funkce při zahajování léčby, ale i v delším časovém horizontu při pokračování v léčbě.

Antidiabetika (insulin, hypoglykemizující sulfonamidy):Užívání inhibitorů ACE může zvyšovat hypoglykemický účinek antidiabetik u diabetiků léčenýchinsulinem nebo hypoglykemizujícími sulfonamidy. Nástup hypoglykemických epizod je velmi vzácný (pravděpodobné je zvýšení glukosové tolerance s výsledným snížením požadavků na insulin).

Současné užívání, které je třeba uvážit:Diuretika:

Pacienti, kteří užívají diuretika, zejména ti, u kterých je snížený objem tekutin nebo množství soli, mohou zaznamenat nadměrné snížení krevního tlaku po zahájení terapie kterýmkoli inhibitorem ACE, včetně perindoprilu. Možnost hypotenzních účinků lze omezit přerušením podávání diuretika, zvýšením objemu tekutin nebo dodávkou soli před zahájením léčby s nízkými a progresivnímidávkami perindoprilu.

Sympatomimetika:Sympatomimetika mohou snižovat antihypertenzní účinky inhibitorů ACE.

Zlato:U pacientů léčených injekčními přípravky zlata (natrium-aurothiomalát) současně s terapií inhibitory ACE včetně perindoprilu byly vzácně hlášeny nitritoidní reakce (symptomy zahrnující zrudnutí tváře, nevolnost, zvracení a hypotenzi).

V souvislosti s amlodipinem

Současné užívání, které se nedoporučuje:Dantrolen (infuze): U zvířat byly pozorovány letální ventrikulární fibrilace po nitrožilním podání verapamilu a dantrolenu. Na základě extrapolace je proto třeba se vyhnout kombinaci amlodipinu adantrolenu.

Současné užívání, které vyžaduje zvláštní opatrnost:

Inhibitory CYP3A4:

Při současném užívání inhibitoru CYP3A4 erytromycinu u mladých pacientů a diltiazemu u starších pacientů klesají plazmatické koncentrace amlodipinu o 22 % respektive 50 %. Klinická relevance tohoto nálezu je však nejasná. Nelze ale vyloučit, že silné inhibitory CYP3A4 (tj. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) mohou zvyšovat plazmatické koncentrace amlodipinu vyšší měrou než diltiazem. Amlodipin by se měl při současném užívání s CYP3A4 inhibitory užívat s opatrností.Nebyly však hlášeny žádné nežádoucí účinky, které by bylo možno přisoudit této interakci.

Induktory CYP3A4Neexistují žádné dostupné údaje ohledně účinku induktorů CYP3A4 na amlodipin. Současné užívání induktorů CYP3A4 (tj. rifampicin nebo čerstvá třezalková nať) může způsobit snížení amlodipinu v krevní plazmě. Při současném podávání s induktory CYP3A4 by se měl amlodipin podávat sopatrností.Klinické studie interakcí prokázaly, že grapefruitová šťáva, cimetidin, aluminium/magnesium (antacidum) a sildenafil neovlivňují farmakokinetiku amlodipinu.

Kombinace léčivých přípravků, které je potřeba předem důkladně zvážit:Beta-blokátory užívané při srdečním selhání (bisoprolol, karvedilol, metoprolol): Současné podávání s přípravkem Tonarssa může zvýšit riziko hypotenze, srdeční slabosti u pacientů sesrdečním selháním, latentní či nekontrolované (přidání negativního inotropního efektu). Dále může beta-blokátor minimalizovat sympatický reflex v případě nadměrné hemodynamické odezvy.

Ostatní kombinace:Jako monoterapie byl amlodipin bezpečně podáván s thiazidovými diuretiky, beta-blokátory, inhibitoryACE, dlouhodobě působícími nitráty, sublingválním nitroglycerinem, digoxinem, warfarinem, atorvastatinem, sildenafilem, antacidy (suspenze algeldrátu, hydroxid hořečnatý, simetikon),cimetidinem, nesteroidními antiflogistiky, antibiotiky nebo perorálními antidiabetiky.

Specifické studie prováděné s některými léčivými přípravky, které neprokázaly žádné významné ovlivnění amlodipinu:-

Současné podávání amlodipinu s cimetidinem nepozměňovalo farmakokinetiku amlodipinu.

-

Při použití sildenafilu a amlodipinu v kombinaci vykazoval každý z nich nezávisle svůj vlastníhypotenzní účinek.

-

Současné podávání 240 ml grapefruitové šťávy s jednotlivou perorální dávkou 10 mgamlodipinu u 20 zdravých dobrovolníků nemělo žádný významný účinek na farmakokinetiku amlodipinu.

Další specifické studie prováděné s některými léčivými přípravky, které prokázaly, že amlodipin nemá

žádný vliv na jejich farmakokinetické parametry:

-

Atorvastatin: současné užívání opakovaných dávek 10 mg amlodipinu s 80 mg atorvastatinunevedlo k žádné významné změně parametrů farmakokinetiky atorvastatinu v ustáleném stavu.

-

Digoxin: současné podávání amlodipinu s digoxinem nevedlo k signifikantním změnám sérové koncetrace digoxinu ani renální clearance digoxinu u normálních dobrovolníků.

-

Warfarin: u zdravých mužů, dobrovolníků, současné podávání amlodipinu nepozměňovalo významně terapeutický účinek warfarinu na protrombinový čas. Současné podávání amlodipinus warfarinem neměnilo ani vliv warfarinu na protrombinový čas.

-

Cyklosporin: farmakokinetické studie s cyklosporinem ukázaly, že amlodipin nepozměňuje významně farmakokinetiku cyklosporinu.

Současné užívání vyžadující zvláštní opatrnost:Baklofen. Potenciace antihypertenzního účinku. Je třeba sledovat krevní tlak a renální funkci a vpřípadě nutnosti přizpůsobit dávku antihypertenzního léčivého přípravku.

Kombinace léčivých přípravků, které je potřeba předem důkladně zvážit:-

Antihypertenziva (jako jsou beta-blokátory) a vasodilatační léčiva. Současné užívání těchto přípravků může zvyšovat hypotenzní účinky perindoprilu a amlodipinu.

-

Současné užívání s nitroglycerinem a ostatními nitráty či jinými vasodilatačními léčivy může dále snižovat krevní tlak a proto je nutné tuto kombinaci zvažovat se zvýšenou opatrností.

-

Kortikosteroidy, tetrakosaktid: snížení antihypertenzního účinku (retence soli a vody vlivem kortikosteroidů).

-

Alfa-blokátory (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin): zvýšený antihypertenzní účinek a zvýšené riziko ortostatické hypotenze.

-

Amifostin: může potencovat antihypertenzní účinek amlodipinu.

-

Tricyklická antidepresiva/antipsychotika/anestetika: zvýšený antihypertenzní účinek a zvýšenériziko ortostatické hypotenze.

4.6

Těhotenství a kojení

Těhotenství:

V souvislosti s perindoprilemUžívání inhibitorů ACE se nedoporučuje v prvním trimestru těhotenství (viz bod 4.4). Užívání inhibitorů ACE je kontraindikováno ve druhém a třetím trimestru (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické údaje ohledně rizika teratogenity po expozici inhibitorům ACE v prvním trimestru těhotenství nejsou konzistentní, avšak malé zvýšení rizika nelze vyloučit. Pokud je pokračující léčba inhibitorem ACE nezbytná, měly by být pacientky plánující těhotenství převedeny na alternativnízpůsoby antihypertenzní léčby, které mají dobře ověřený bezpečnostní profil pro použití v těhotenství. Když je těhotenství diagnostikováno, měla by být léčba inhibitory ACE ihned ukončená, a je-li tovhodné, měla by se zavést alternativní léčba.Expozice léčbě inhibitorem ACE během druhého a třetího trimestru vyvolává u lidí fetotoxicitu (snížení renální funkce, oligohydramnion, retardaci osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenzi, hyperkalemii) (viz bod 5.3). Pokud by expozice inhibitoru ACE nastala od druhéhotrimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření ledvin a lebky. Děti matek, které užívaly v těhotenství inhibitory ACE, by měly být pečlivě sledovány pro možnou hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).

V souvislosti s amlodipinemBezpečnost amlodipinu v humánním těhotenství nebyla zjišťována.Reprodukční studie u potkanů neukázaly žádnou toxicitu kromě opožděného data porodu a prodlouženého trvání porodu při dávkách 50x vyšších než jsou maximální doporučené humánní dávky.Použití v těhotenství se doporučuje pouze, pokud neexistuje žádná bezpečnější alternativa, a pokud onemocnění samotné přináší vyšší riziko pro matku a plod.

Kojení:

V souvislosti s perindoprilemProtože nejsou k dispozici žádné informace ohledně užívání léčivého přípravku Tonarssa běhemkojení, Tonarssa se nedoporučuje a jsou vhodnější alternativní způsoby léčby s lépe ověřenými bezpečnostními profily během kojení, zejména při kojení novorozenců nebo nedonošených dětí.

V souvislosti s amlodipinemNení známo, zda se amlodipin vylučuje do mateřského mléka. Rozhodnutí o tom, zda pokračovat/nepokračovat v kojení nebo pokračovat/nepokračovat v léčbě amlodipinem by mělo být založeno na úvaze prospěchu kojení pro dítě a prospěchu terapie amlodipinem pro matku.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky přípravku Tonarssa na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při řízení vozidel nebo obsluhování stroje by se měl vzít v úvahu občasný výskyt závratě nebo únavy.

4.8

Nežádoucí účinky

Během léčby perindoprilem nebo amlodipinem byly pozorovány následující nežádoucí účinky uvedené odděleně a tříděné podle klasifikace MedDRA podle tělesných systémů a následujícífrekvence:

-

Velmi časté ( 1/10)

-

Časté ( 1/100 až <1/10)

-

Méně časté ( 1/1 000 až <1/100)

-

Vzácné ( 1/10 000 až <1/1 000)

-

Velmi vzácné (<1/10 000)

-

Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Při seskupení v rámci každé frekvence se nežádoucí účinky uvádějí v pořadí jejich klesající závažnosti.

Třída orgánovéhosystému MedDRA

Nežádoucí účinky

Frekvence

Amlodipin

Perindopril

Poruchy krve alymfatického systému

Leukopenie/neutropenie (viz bod 4.4)

Velmi

vzácné

Velmi

vzácné

Agranulocytóza nebo pancytopenie (viz bod 4.4)

Velmi

vzácné

Trombocytopenie (viz bod 4.4)

Velmi

vzácné

Velmi

vzácné

Hemolytická anémie u pacientů s vrozenounedostatečností G-6PDH (viz bod 4.4)

-

Velmi

vzácné

Pokles hemoglobinu a hematokritu

-

Velmi

vzácné

Poruchy imunitníhosystému

Alergická reakce: kopřivka

Velmi

vzácné

Méně časté

Poruchymetabolismu a výživy

Hyperglykemie

Velmi

vzácné

-

Přírůstek tělesné hmotnosti

Méně časté

-

Pokles tělesné hmotnosti

Méně časté

-

Psychiatricképoruchy

Insomnie

Méně časté

-

Změny nálad

Méně časté

Méně časté

Poruchy spánku

-

Méně časté

Poruchy nervovéhosystému

Somnolence

Časté

-

Závratě

Časté

Časté

Bolest hlavy

Časté

Časté

Třes

Méně časté

-

Hypestezie,Parestezie

Méně časté

-

Méně časté

Časté

Hypertonie

Velmi

vzácné

-

Periferní neuropatie

Velmi

vzácné

-

Vertigo

-

Časté

Stavy zmatenosti

-

Velmi

vzácné

Poruchy oka

Poruchy vidění

Méně časté

Časté

Poruchy ucha alabyrintu

Tinitus

Méně časté

Časté

Srdeční poruchy

Palpitace

Časté

-

Synkopa

Méně časté

-

Anginózní bolest

Vzácné

-

Angina pectoris

-

Velmi

vzácné

Infarkt myokardu, případně sekundárně upacientů s nadměrně vysokým rizikem hypotenze(viz bod 4.4)

Velmi

vzácné

Velmi

vzácné

Arytmie (včetně bradykardie, ventrikulárnítachykardie a axiální fibrilace)

Velmi

vzácné

Velmi

vzácné

Cévní poruchy

Zrudnutí kůže

Časté

-

Hypotenze (a účinky vztahující se k hypotenzi)

Méně časté

Časté

Mrtvice případně sekundárně u pacientůs vysokým rizikem nadměrné hypotenze (viz bod4.4)

-

Velmi

vzácné

Vaskulitida

Velmi

vzácné

Velmi

vzácné

Respirační, hrudní amediastinální poruchy

Dyspnoe

Méně časté

Časté

Rinitida

Méně časté

Velmi

vzácné

Kašel

Velmi

vzácné

Časté

Bronchospasmus

-

Méně časté

Eosinofilní pneumonie

-

Velmi

vzácné

Gastrointestinálníporuchy

Hyperplazie dásní

Velmi

vzácné

-

Bolest břicha, nevolnost

Časté

Časté

Zvracení

Méně časté

Časté

Dyspepsie

Méně časté

Časté

Změna chování střev

Méně časté

-

Sucho v ústech

Méně časté

Méně časté

Porucha chuti

-

Časté

Změna chuti

Méně časté

-

Průjem, zácpa

-

Časté

Pankreatitida

Velmi

vzácné

Velmi

vzácné

Gastritida

Velmi

vzácné

-

Poruchy jater ažlučových cest

Hepatitida, cholestatická žloutenka

Velmi

vzácné

-

Hepatitida buď cytolytická nebo cholestatická(viz bod 4.4)

-

Velmi

vzácné

Poruchy kůže apodkožní tkáně

Quinckeho edém

Velmi

vzácné

-

Angioedém obličeje, končetin, rtů, sliznic,jazyka, hlasivkové štěrbiny a/nebo hrtanu (vizbod 4.4)

-

Méně časté

Erythema multiforme

Velmi

vzácné

Velmi

vzácné

Alopecie

Méně časté

-

Purpura

Méně časté

-

Změna zbarvení kůže

Méně časté

-

Zvýšené pocení

Méně časté

-

Pocení

-

Méně časté

Pruritus

Méně časté

Časté

Vyrážka

Méně časté

Časté

Stevensův-Johnsonův syndrom

Velmi

vzácné

-

Poruchy svalové akosterní soustavy a pojivové tkáně

Artralgie, myalgie

Méně časté

-

Svalové křeče

Méně časté

Časté

Bolest v zádech

Méně časté

-

Poruchy močení

Poruchy močení, nokturie, zvýšená frekvencemočení

Méně časté

-

Zhoršení funkce ledvin

-

Méně časté

Akutní renální selhání

-

Velmi

vzácné

Poruchyreprodukčního systému a prsu

Impotence

Méně časté

Méně časté

Gynekomastie

Méně časté

Celkové poruchy areakce v místě aplikace

Edém, periferní edém

Časté

-

Únava

Časté

-

Bolest na hrudníku

Méně časté

-

Astenie

Méně časté

Časté

Bolest

Méně časté

-

Celková nevolnost

Méně časté

-

Vyšetření

Zvýšení jaterních enzymů: ALT, AST (většinoukonzistentně s cholestázou)

Velmi

vzácné

-

Vzrůsty bilirubinu a jaterních enzymů v séru

-

Vzácné

Vzrůsty močoviny v krvi a kreatininu v krevnímséru, hyperkalemie (viz bod 4.4)

-

Není známo

4.9

Předávkování

U lidí nejsou žádné informace o předávkování přípravkem Tonarssa.

V souvislosti s amlodipinemSymptomyDostupná data ukazují, že velké předávkování může způsobit nadměrnou periferní vazodilataci a případně reflexní tachykardii. Byly hlášeny význačné a pravděpodobně dlouhodobé případy systémovéhypotenze až do šoku s fatálním následkem.LéčbaKlinicky významná hypotenze následkem předávkování amlodipinem vyžaduje aktivní kardiovaskulární péči včetně častého monitorování srdeční a respirační funkce, vyvýšení dolních končetin a pozornosti zaměřené na objem cirkulující tekutiny a diurézu.Při obnově vaskulárního tonu a krevního tlaku může pomoci některý vazokonstrikční prostředek spodmínkou, že jeho použití není kontraindikováno. Intravenózní podání kalcium-glukonátu může být výhodné pro reverzi účinků blokády kalciových kanálů. V některých případech může mít význam výplach žaludku. U zdravých dobrovolníků podání aktivníhouhlí do 2 h po podání 10 mg amlodipinu snížilo absorpční rychlost amlodipinu.Amlodipin nelze odstranit hemodialýzou.

Informace o předávkování perindoprilem u lidí jsou velmi omezená. Symptomy související spředávkováním inhibitory ACE mohou zahrnovat hypotenzi, cirkulační šok, elektrolytové poruchy, renální selhání, hypoventilaci, tachykardii, palpitace, bradykardii, závratě, úzkost a kašel. Doporučenou léčbou předávkování je intravenózní infuze fyziologického roztoku. Pokud nastane hypotenze, měl by být pacient umístěn do šokové pozice. Je-li to možné, lze též uvážit léčbu infuzíangiotensinu II a/nebo intravenózní podání katecholaminů. Perindopril se může odstraňovat ze systémové cirkulace hemodialýzou (viz bod 4.4). Terapie kardiostimulátorem je indikována při bradykardii rezistentní na léčbu. Je třeba nepřetržitě monitorovat vitální známky, sérové koncentrace elektrolytů a kreatininu.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory a blokátory kalciových kanálů, ATC kód: C09BB04.

PerindoprilPerindopril je inhibitor enzymu, který přeměňuje angiotensin I na angiotensin II (enzym přeměňující angiotensin ACE). Tento přeměňující enzym neboli kinasa je exopeptidasa, která umožňuje přeměnu angiotensinu I na vasokonstrikční angiotensin II a způsobuje degradaci vasodilatační látky bradykininu na neaktivní heptapeptid. Inhibice ACE vede ke snížení angiotensinu II v krevní plazmě, což způsobuje zvýšení plazmatické reninové aktivity (inhibicí negativní zpětné vazby při uvolňování enzymu) a snížení sekrece aldosteronu. Jelikož ACE inaktivuje bradykinin, vede inhibice ACE též ke zvýšené aktivitě cirkulujícího a lokálního systému kallikrein-kinin (tím též k aktivaci prostaglandinového systému). Je možné, že tento mechanismus přispívá k účinku snížení krevníhotlaku inhibitory ACE a je částečně odpovědný za jejich určité vedlejší účinky (například kašel).

Perindopril působí prostřednictvím svého aktivního metabolitu perindoprilátu. Ostatní metabolity nevykazují žádnou inhibici aktivity ACE in vitro.

Hypertenze:Perindopril je účinný při všech stupních hypertenze: mírná, středně závažná, závažná; bylo pozorováno snížení systolického i diastolického krevního tlaku vleže na zádech i ve stoje.

Perindopril snižuje periferní vaskulární rezistenci, čímž způsobuje snížení krevního tlaku. Následkem toho vzrůstá periferní krevní průtok bez ovlivnění srdeční tepové frekvence.

Renální krevní průtok obvykle stoupá, zatímco rychlost glomerulární filtrace (GFR) zůstává obvykle nezměněná. Antihypertenzní aktivita je maximální mezi 4 a 6 h po podání jedné dávky a přetrvává po dobu alespoň 24 h; účinky v čase minimální účinnosti dosahují zhruba 87 až 100 % hodnot v čase maximální účinnosti.Pokles krevního tlaku nastává rychle. U pacientů vykazujících odpověď se normalizace dosahuje během měsíce a přetrvává bez výskytu tachyfylaxe.Přerušení léčby nevede k žádnému rebound efektu.

Perindopril redukuje hypertrofii levé komory. U lidí bylo zjištěno, že perindopril vykazuje vasodilatační vlastnosti. Zlepšuje elasticitu velkých arterií a snižuje poměr media/lumen malých arterií.

Pacienti se stabilní ischemickou chorobou srdeční (ICHS):Studie EUROPA byla multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná klinická studie probíhající po dobu 4 let. Dvanáct tisíc dvě stě osmnáct (12 218) pacientůstarších než 18 let bylo randomizováno do skupin 8 mg perindopril tert-butylaminu (ekvivalentní 10mg erbuminové soli perindoprilu (n=6110)) nebo placeba (n=6108). Studovaná byla populacepacientů, kteří měli prokázanou ICHS bez výskytu klinických známek srdečního selhání. 90 %pacientů mělo v minulosti infarkt myokardu nebo koronární revaskularizaci. Většina pacientů užívala studijní medikaci navíc ke standardní terapii, která zahrnovala antiagregancia, hypolipidemika a beta-blokátory.Hlavním kritériem účinnosti (primární endpoint) byl kombinovaný cíl (endpoint) zahrnující kardiovaskulární mortalitu, nefatální infarkt myokardu a/nebo srdeční zástavu s úspěšnou resuscitací.Léčba 8 mg perindopril tert-butylaminu (ekvivalentní 10 mg erbuminové soli perindoprilu) jednou denně vedla k významnému absolutnímu snížení primárního endpointu o 1,9 % (snížení relativního rizika 20 %, 95 % CI [9,4; 28,6] - p<0,001).U pacientů s anamnézou infarktu myokardu a/nebo revaskularizace bylo ve srovnání s placebempozorováno absolutní snížení primárního endpointu o 2,2 %, což odpovídalo RRR 22,4 % (95 %CI[12,0; 31,6] - p<0,001).

AmlodipinAmlodipin je blokátorem kalciových kanálů, který inhibuje vstup vápenatých iontů do myokardu ahladkého svalstva cév. Mechanismus antihypertenzního účinku amlodipinu vyplývá z jeho přímého

relaxačního účinku na hladké svalstvo cév. Přesný mechanismus, kterým amlodipin vede k ústupu anginozních potíží nebyl plně vysvětlen, je ale známo, že amlodipin snižuje rozsah ischemického zatížení myokardu dvěma mechanismy:1.

Amlodipin rozšiřuje periferní arterioly a tím snižuje celkovou periferní rezistenci (dotížení),

proti kterému srdce pracuje. Toto snížení srdeční zátěže snižuje spotřebu energie myokardem apožadavky na kyslík.2.

Mechanismus působení amlodipinu pravděpodobně též zahrnuje dilataci hlavních koronárních

arterií a koronárních arteriol. Tato dilatace zvyšuje dodávku kyslíku k srdečnímu svalu u pacientů se záchvaty Prinzmetalovy anginy. U pacientů s hypertenzí poskytuje podávání jednou denně klinicky významná snížení krevního tlaku (vleže na zádech i ve stoje) po celých 24 hodin.

U pacientů s anginou pectoris podávání amlodipinu jednou denně zvyšuje celkovou toleranci fyzické zátěže, oddaluje nástup anginozních bolestí a dobu do vzniku deprese ST segmentu 1 mm. Amlodipin snižuje frekvenci záchvatů anginy a spotřebu tablet nitroglycerinu.

Použití u pacientů se srdečním selhánímHemodynamické studie a studie námahové testy v rámci kontrolovaných klinických studií u pacientůse srdečním selháním třídy NYHA II-IV prokázaly, že amlodipin nepůsobil žádné zhoršení klinického stavu: negativně neovlivnil ani toleranci tělesné námahy, ani ejekční frakci levé komory a nevyvolal ani žádné jiné negativní klinické známky a symptomy.

Placebem kontrolovaná studie (PRAISE) navržená pro hodnocení pacientů se srdečním selháním třídy NYHA III až IV léčených digoxinem, diuretiky a inhibitory ACE ověřila, že amlodipin nepůsobil žádné zvýšení rizika úmrtí nebo kombinované mortality a morbidity u pacientů se srdečním selháním.

V následném sledování dlouhodobé placebem kontrolované studie (PRAISE 2) u pacientů se srdečnímselháním NYHA třídy III a IV bez klinických symptomů nebo objektivních nálezů svědčících pro základní ischemické onemocnění, kteří užívali stabilní dávky inhibitorů ACE, digitalis a diuretika, nevykazoval amlodipin žádný účinek na celkovou nebo kardiovaskulární mortalitu. V téže populacisouviselo podávání amlodipinu se vzrůstem hlášeného plicního edému, i když nebyl žádný významnýrozdíl ve výskytu zhoršení srdečního selhání ve srovnání s placebem.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Tonarssa Rychlost a rozsah absorpce perindoprilu a amlodipinu obsažených v léčivém přípravku přípravku Tonarssa se signifikantně neliší od rychlosti a rozsahu absorpce perindoprilu a amlodipinu v tabletách obsahujících jednotlivé složky.

PerindoprilPo perorálním podání je absorpce perindoprilu rychlá a maximální koncentrace dosahuje během 1 h.Plazmatický poločas perindoprilu činí 1 hodinu.

Perindopril je proléčivo. Dvacet sedm procent podané dávky perindoprilu se do krevního řečiště

dostává ve formě aktivního metabolitu perindoprilátu. Kromě perindoprilátu perindopril vytvářídalších pět metabolitů, všechny jsou neúčinné. Maximální plazmatické koncentrace perindoprilátu je dosaženo za 3 - 4 hodiny po podání.Konzumace potravy snižuje konverzi na perindoprilát a tím i biologickou dostupnost, proto je třeba perindopril arginin podávat perorálně ve formě jedné dávky, ráno před jídlem.

Mezi dávkou perindoprilu a jeho plazmatickou koncentrací byla prokázána lineární závislost.

Distribuční objem volného perindoprilátu je zhruba 0,2 litrů/kg. Vazba perindoprilátu na bílkoviny krevní plazmy je 20 %, zejména na angiotensin-konvertující enzym, je ale závislá na jeho koncentraci. Perindoprilát je vylučován močí, terminální poločas volné frakce je zhruba 17 hodin, proto k dosažení rovnovážného stavu dochází během 4 dnů.

Eliminace perindoprilátu je snížená u starších osob a rovněž u pacientů se srdečním či renálním selháním (viz bod 4.2). Běžné lékařské sledování proto bude zahrnovat i pravidelné monitorování kreatininu a draslíku.

Clearance perindoprilátu při dialýze činí 70 ml/min.

Kinetika perindoprilu je u pacientů s cirhózou modifikovaná: jaterní clearance prvotní mateřskémolekuly se snižuje o polovinu. Množství vytvořeného perindoprilátu ale sníženo není, proto úpravadávkování tudíž není nutná (viz body 4.2 a 4.4).

AmlodipinPo perorálním podání terapeutických dávek se amlodipin dobře absorbuje, maximální plazmatické koncentrace dosahuje za 6 až 12 h po podání. Absolutní biologická dostupnost amlodipinu se pohybuje mezi 64 a 80 %. Distribuční objem je zhruba 21 litrů/kg. Biologická dostupnost amlodipinu není ovlivněna jídlem. Studie in vitro ukázaly, že zhruba 97,5 % amlodipinu v oběhu je vázáno na plazmatické proteiny.

Terminální poločas eliminace amlodipinu je zhruba 35 až 50 h a je konzistentní s podáváním jednoudenně. Amlodipin je intenzivně metabolizován v játrech na inaktivní metabolity. Zhruba 60 % podanédávky se vylučuje močí, 10 % ve formě nezměněného amlodipinu.

Použití u starších osob: doba dosažení maximální plazmatické koncetrace amlodipinu je u starších imladších osob podobná. Clearance amlodipinu se u starších nemocných snižuje, proto u těchto osob dochází ke vzestupu AUC a eliminačního poločasu. Doporučený režim dávkování pro starší osoby je stejný, avšak zvyšování dávky by se mělo provádět s opatrností.Použití u pacientů s renálním selháním: viz bod 4.2.Použití u pacientů se zhoršenou jaterní funkcí: podobně jako je tomu u všech antagonistů vápníku, poločas amlodipinu se u pacientů se zhoršenou funkcí jater prodlužuje.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

PerindoprilVe studiích chronické perorální toxicity (potkani a opice) je cílovým orgánem ledvina s reverzibilním poškozením.

Ve studiích in vitro nebo in vivo nebyla pozorována žádná mutagenita.

Studie reprodukční toxicity (potkani, myši, králíci a opice) nevykazovaly žádné známky embryotoxicity nebo teratogenity. Avšak u inhibitorů ACE jako skupiny se ukázalo, že vyvolávají nežádoucí účinky na pozdní vývoj plodu, což vede k úmrtí plodu a vrozeným vadám u hlodavců a králíků: byly pozorovány renální léze a zvýšení peri- a postnatální mortality. V dlouhodobých studiích u potkanů a myší nebyla pozorována žádná karcinogenita.

AmlodipinToxikologické studie u zvířat neukázaly žádná specifická rizika pro lidi z hlediska bezpečnostní farmakologie, genotoxicity, karcinogenity, fertility a toxicity po opakovaných dávkách. Studie reprodukční toxicity u potkanů ukázaly prodloužení trvání březosti a vzrůst perinatální a postnatálnímortality.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Hydrogenuhličitan sodný Mikrokrystalická celulosa (E460) Předbobtnalý kukuřičný škrobSodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát (E572)

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

2 roky.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné teplotní omezení pro uchovávání.

6.5

Druh obalu a velikost balení

Blistr (OPA/ALU/PVC-ALU): 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90 nebo 100 tablet v jedné krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Tonarssa 4 mg/5 mg : 58/438/11-CTonarssa 4 mg/10 mg : 58/439/11-CTonarssa 8 mg/5 mg : 58/440/11-CTonarssa 8 mg/10 mg : 58/441/11-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

7.7.2011

10.

DATUM REVIZE TEXTU

16.11.2011

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA PRO BLISTR

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Tonarssa 4 mg/5 mg Tonarssa 4 mg/10 mg Tonarssa 8 mg/5 mg Tonarssa 8 mg/10 mg tabletyperindoprilum erbuminum/amlodipinum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum 4 mg (ekv. perindoprilum 3,34 mg) a amlodipinum 5 mg (jako amlodipini besilas).Jedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum 4 mg (ekv. perindoprilum 3,34 mg) a amlodipinum10 mg (jako amlodipini besilas). Jedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum 8 mg (ekv. perindoprilum 6,68 mg) a amlodipinum5 mg (jako amlodipini besilas). Jedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum 8 mg (ekv. perindoprilum 6,68 mg) a amlodipinum10 mg (jako amlodipini besilas).

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

28 tablet30 tablet50 tablet56 tablet60 tablet84 tablet90 tablet100 tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TOVHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Reg.č.: Tonarssa 4 mg/5 mg : 58/438/11-CReg.č.: Tonarssa 4 mg/10 mg : 58/439/11-CReg.č.: Tonarssa 8 mg/5 mg : 58/440/11-CReg.č.: Tonarssa 8 mg/10 mg : 58/441/11-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Tonarssa 4 mg/5 mg Tonarssa 4 mg/10 mg Tonarssa 8 mg/5 mg Tonarssa 8 mg/10 mg

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH

BLISTR

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Tonarssa 4 mg/5 mg Tonarssa 4 mg/10 mg Tonarssa 8 mg/5 mg Tonarssa 8 mg/10 mgtabletyperindoprilum erbuminum/amlodipinum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA

3.

POUŽITELNOST

Doba použitelnosti bude vyražena při výrobě.

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Číslo šarže bude vyraženo při výrobě.

5.

JINÉ