Strana 1 (celkem 5)

Příloha č. 1 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn.:sukls96932/2010

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Tomudex

prášek pro infuzní roztok

raltitrexedum

PŘEČTĚTE SI POZORNĚ CELOU PŘÍBALOVOU INFORMACI DŘÍVE, NEŽ ZAČNETE TENTO PŘÍPRAVEK POUŽÍVAT.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete

jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1.

Co je Tomudex a k čemu se užívá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Tomudex používat

3.

Jak se přípravek Tomudex používá

4.

Možné nežádoucí účinky

5

Jak přípravek Tomudex uchovávat

6.

Další informace

1. Co je přípravek Tomudex a k čemu se používá Tomudex obsahuje léčivou látku zvanou raltitrexed. Tato patří do skupiny léčivých látek používaných v chemoterapii. Tyto látky se používají k léčbě rakoviny. Tomudex se používá k léčbě rakoviny tlustého střeva nebo rekta (části Vašich střev). Tato látka zabíjí ve Vašem těle buňky, které způsobují určité druhy zhoubných nádorů. Váš lékař Vám toto pravděpodobně vysvětlí detailněji. 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Tomudex používat Nepoužívejte přípravek Tomudex pokud: • Máte závažné onemocnění ledvin. • Jste těhotná, nebo si myslíte, že byste mohla být těhotná, pokud se snažíte otěhotnět nebo kojíte (viz bod, Těhotenství, kojení a fertlita). Jste přecitlivělý/á na kteroukoli látku tohoto přípravku. Používáte jiné přípravky obsahující leukovorin (kyselinu folinovou), kyselinu listovou nebo vitamínové preparáty obsahující tyto látky. Neužívejte Tomudex, pokud se Vás týká cokoli z výše uvedeného. Pokud si nejste jisti, promluvte si s Vaším lékařem nebo sestrou než použijete Tomudex. Tomudex není určen pro děti.

Strana 2 (celkem 5)

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku

Tomudex je zapotřebí:

Ověřte si se svým lékařem nebo sestrou než použijete Tomudex, pokud: • Jste někdy měli problémy s krví, ledvinami nebo játry. • Jste někdy podstoupili radioterapii (léčba vysokými dávkami ozařování). Informujte, prosím, svého lékaře nebo sestru, pokud se Vaše potíže s břichem nebo střevy změní během používání přípravku Tomudex. Pokud jste starší pacient, Váš lékař nebo sestra budou podrobněji sledovat nežádoucí účinky. Starší lidé bývají vice ovlivněni nežádoucími účinky této léčby. Pokud se léčíte s nějakou jinou nemocí nebo zdravotním problémem, řekněte svému lékaři, sestře nebo lékárníkovi, že používáte Tomudex. Pokud si nejste jisti, zda se Vás něco z výše uvedeného týká, promluvte si se svým lékařem, sestrou nebo lékárníkem, než použijete Tomudex. Další léčivé přípravky a přípravek Tomudex Informujte, prosím, svého lékaře, sestru nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a v nedávné době. To se týká i léků vydávaných bez lékařského předpisu nebo bylinných přípravků. Tomudex může ovlivnit způsob účinek některých léků a některé léky mohou ovlivnit účinek Tomudexu. Především řekněte svému lékaři, sestře nebo lékárníkovi, pokud užíváte: • Leukovorin nebo kyselinu listovou. • Vitamíny nebo vitamínové doplňky. • Léky k ředění krve a proti srážení krve (antikoagulanty). Těhotenství, kojení a fertilita • Neupoužívejte Tomudex, pokud jste těhotná, nebo si myslíte, že můžete být těhotná, protože Tomudex může mít vliv na Vaše dítě. • Nepokoušejte se otěhotnět, ani pokud Váš partner užívá Tomudex, v průběhu léčby a minimálně šest měsíců po ukončení léčby, protože Tomudex může mít vliv na Vaše dítě.

• Neupoužívejte Tomudex, pokud kojíte.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Krátce po podání přípravku Tomudex se nemusíte cítit dobře nebo můžete mít příznaky podobné chřipce. Pokud tomu tak je, neřiďte dopravní prostředky, ani neobsluhujte stroje. 3.

Jak se přípravek Tomudex používá

• Přípravek Tomudex Vám bude podán lékařem nebo sestrou, kteří jsou specializovaní v tomto oboru. • Tomudex bude pomalu podáván do Vaší žíly. Injekce bude obvykle trvat 15 minut. • Přesná dávka, kterou dostanete, bude stanovena Vaším lékařem. Bude záviset na velikosti povrchu Vašeho těla a na Vaší reakci na léčbu.

Strana 3 (celkem 5)

• Obvyklá dávka jsou

3 mg/m² povrchu Vašeho těla. Váš lékař toto spočítá z vaší výšky a tělesné

hmotnosti. • Během léčby přípravkem Tomudex bude Váš lékař muset pravidelně odebírat vzorky krve. Výsledky Vašich krevních testů pomohou Vašemu lékaři rozhodnout o velikosti dávky, kterou dostanete. Dávka, která Vám bude podána, se může pokaždé lišit. • Tomudex je obvykle podáván každé 3 týdny, ale v závislosti na výsledcích Vašich krevních testů, to může být i méně často. Je třeba se řídit všemi instrukcemi k léčbě, které Vám dal Váš lékař. Pokud si čímkoli nejste jisti, zeptejte se svého lékaře nebo sestry. 4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i Tomudex nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Následující nežádoucí účinky se mohou vyskytnout při léčbě tímto přípravkem

.

Okamžitě informujte svého lékaře nebo nemocnici, pokud se u Vás vyskytne některý z následujících nežádoucích účinků – můžete potřebovat lékařskou pomoc: Velmi časté (u více než 1 pacienta z 10) • Průjem. • Zvracení. • Vysoká teplota (horečka) nebo zimnice • Mukozitida (zánět sliznic, např. sliznice dutiny ústní a střev). Časté (u 1 až 10 pacientů ze 100) • Bolest krku. • Infekce. • Bolest nebo vřídky v ústech. Není známo (četnost výskytu nelze určit z dostupných dat) • Krvácení ze střev. Další možné nežádoucí účinky jsou: Velmi časté (u více než 1pacienta z 10): • Ztráta chuti. • Trávicí potíže. • Pocit na zvracení (nauzea). • Bolest břicha. • Zácpa. • Úbytek tělesné hmotnosti. • Svědivá vyrážka. • Tomudex může způsobit změny ve Vaší krvi. To je způsobeno tím, že Tomudex ovlivňuje kostní dřeň a játra. Váš lékař bude pravidelně odebírat vzorky krve ke kontrole. Časté (u 1 až 10 pacientů ze 100): • Celulitida, sepse, příznaky podobné chřipce. • Trombocytopenie. • Dehydratace. • Bolest hlavy, svalové křeče (hypetonie), poruchy chuti.

Strana 4 (celkem 5)

• Zánět spojivek (konjuktivitida). • Zánět sliznice dutiny ústní (stomatitida), poruchy trávení (dyspepsie), tvorba vřídků v ústech. • Zvýšení hladiny biliribinu v krvi (hyperbilirubinemie). • Vypadávání vlasů (alopecie), svědění (pruritus), pocení. • Bolesti kloubů (artralgie). • Periferální otok, bolest, malátnost. • Úbytek tělesné hmotnosti, zvýšení hladiny alkalické fosfatázy. Méně časté (u 1 až 10 pacientů z 1000): • • Olupování kůže (deskvamace). Nenechte se zneklidnit tímto výčtem možných nežádoucích účinků. Žádný z nich se u Vás nemusí projevit. Pokud se u Vás vyskytne kterýkoliv z nežádoucích účinků, sdělte, svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoliv nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. 5

Jak přípravek Tomudex uchovávat

Tento přípravek bude uchováván v nemocnici. Lékař a lékárník jsou odpovědni za správné uchovávání, používání a likvidaci přípravku Tomudex. • Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. • Uchovávejte při teplotě do 25 °C, v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. • Nepoužívejte Tomudex po uplynutí doby použitelnosti, která je vyznačena na krabičce nebo štítku. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Veškerý materiál použitý pro ředění a podávání je třeba zlikvidovat podle standardních nemocničních postupů vyžadovaných u cytostatik. 6.

Obsah balení a dalsí informace

Co

přípravek Tomudex obsahuje

Léčivá látka je raltitrexedum. Jedna injekční lahvička obsahuje raltitrexedum 2mg. Dalšími složkami jsou mannitol, heptahydrát nebo dodekahydrát

hydrogenfosforečnanu sodného,

roztok hydroxidu sodného 1 mol/l.

.

Jak přípravek Tomudex vypadá a co obsahuje toto balení Tomudex je dostupný v injekčních lahvičkách obsahujících bílý až smetanovobílý lyofilizát, z kterého se připravuje infuzní roztok. Injekční lahvičky jsou dodávány v kartonech. Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce Hospira UK Limited, Queensway, Royal Leamington Spa, Warwickshire, CV31 3RW, Velká Británie.

Strana 5 (celkem 5)

Výrobce AstraZeneca UK Ltd., Macclesfield, Cheshire, Velká Británie Hospira UK Ltd., Royal Leamington Spa, Warwickshire, Velká Británie Tato příbalová informace byla naposledy schválena:

21.11.2012

Stránka 1 z 11

Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn.:sukls96932/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU TOMUDEX Prášek pro infuzní roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Léčivá látka: raltitrexedum 2 mg Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1 3. LÉKOVÁ FORMA Prášek pro infuzní roztok Popis přípravku: bílý až smetanovobílý lyofilizát 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Paliativní léčba pokročilého kolorektálního karcinomu. Tomudex v kombinaci s cisplatinou nebo oxaliplatinou je indikován pro léčbu pacientů bez předchozí chemoterapie s neoperovatelným maligním pleurálním mezoteliomem. 4.2. Dávkování a způsob podávání Pro informace o rekonstituci a ředění přípravku před podáním se podívejte do bodu 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním. Dospělí: Tomudex: Dávka přípravku Tomudex je vypočtena podle velikosti tělesného povrchu. Doporučená dávka je 3 mg/m² podaná ve formě krátkodobé intravenózní infuze v 50-250 ml 0,9 % roztoku NaCl nebo 5 % roztoku glukosy. Doporučená délka infuze je alespoň 15 minut. Ve stejné infuzní nádobě s přípravkem Tomudex se nesmí míchat jiné léky. Nedojde-li k projevům toxicity, může se léčba opakovat každé 3 týdny. Nedoporučuje se zvyšovat dávku nad 3 mg/m², protože vyšší dávky souvisí se zvýšenou incidencí život ohrožující nebo fatální toxicity. Před zahájením léčby a před každou následnou léčbou je třeba vyšetřit krevní obraz (včetně diferenciálního počtu a trombocytů), jaterní transaminázy, sérový bilirubin a sérový kreatinin. Před začátkem léčby musí být celkový počet leukocytů vyšší než 4000/mm³, počet neutrofilů vyšší než 2000/mm³ a počet trombocytů vyšší než 100 000/mm³. Objeví-li se známky toxicity, další plánovaná dávka se vynechá, dokud projevy toxicity nevymizí. Zejména gastrointestinální projevy toxicity (průjem nebo mukozitida) a hematotoxicita (neutropenie nebo trombocytopenie) musí zcela vymizet dříve, než se přistoupí k podání další dávky. Pacientům, u nichž došlo k projevům toxicity, je třeba pravidelně minimálně jednou týdně kontrolovat krevní obraz kvůli hematotoxicitě. Na základě zkušeností s nejvyšším stupněm hematotoxicity a toxicity získaných při předchozí léčbě, kdy příznaky toxicity zcela vymizely, doporučujeme při známkách toxicity následující snížení dávky přípravku Tomudex:

Stránka 2 z 11

o 25 % u pacientů s hematotoxicitou 3.stupně podle klasifikace WHO (neutropenie nebo

trombocytopenie) nebo s gastrointestinální toxicitou 2.stupně podle WHO (průjem a mukozitida)

o 50 % u pacientů s hematotoxicitou 4.stupně podle klasifikace WHO (neutropenie nebo

trombocytopenie) nebo s gastrointestinální toxicitou 3.stupně podle WHO (průjem a mukozitida)

Jakmile se jednou podá redukovaná dávka, redukují se i všechny následující dávky.

Léčbu přípravkem Tomudex je třeba přerušit, dojde-li k projevům 4. stupně gastrointestinální toxicity podle WHO (průjem a mukozitida) nebo objeví-li se současně 3. stupeň gastrointestinální toxicity a 4.stupeň hematotoxicity. Pacientům s uvedenými příznaky toxicity je třeba neprodleně poskytnout standardní podpůrnou léčbu včetně i.v. hydratace a růstových faktorů podporujících kostní dřeň. Preklinická data ukazují, že je možno podat leukovorin (kyselinou 5-formyltetrahydrolistovou). Z klinických výzkumů s jinými antifoláty je známo, že leukovorin v dávce 25 mg/m² je možno podávat intravenózně každých 6 hodin, dokud nevymizí příznaky toxicity. Další podávání přípravku Tomudex uvedeným pacientům se nedoporučuje. Je bezpodmínečně nutné dodržovat pravidla pro redukci dávky, neboť možnost výskytu život ohrožující nebo fatální toxicity stoupá, není-li dávka v případě potřeby vhodným způsobem snížena nebo léčba přerušena. Cisplatina Když je cisplatina užívána společně s Tomudexem, může být podána po každé infuzi přípravku Tomudex. Doporučená dávka cisplatiny je 80 mg/m2 intravenózně během 1-2 hodin. V případě příznaků toxicity by další naplánovaná dávky měla být podána až po ustoupení těchto příznaků, stejně jako u přípravku Tomudex. Pacienti mají být dostatečně hydratování před a po dávkování cisplatiny a mohou potřebovat antiemetickou terapii. Tyto a další doporučení týkající se dávkování a způsobů podání cisplatiny najdete v SPC přípravků obsahujících tuto léčivou látku. Oxaliplatina Když je oxaliplatina používána společně s přípravkem Tomudex, má být podávána 45 minut po každé infuzi přípravkem Tomudex. Doporučovaná dávka oxaliplatiny je 130 mg/m2 intravenózně během 2 hodin. V případě příznaků toxicity má být další naplánovaná dávka podána až po ustoupení těchto příznaků, stejně jako u přípravku Tomudex. Obzvláště dysestezie/ parestezie nebo zvracení mají kompletně ustoupit, než bude povolena další léčba. Následující dávka oxaliplatiny má být snížena v závislosti na nejvyšším stupni toxicity dosaženém během předchozí léčby a za předpokladu, že tyto příznaky toxicity kompletně ustoupily:

25% snížení dávky: u pacientů s průjmovým onemocněním stupně 3 dle WHO, opakované

zvracení stupně 3 dle WHO i přes adekvátní antiemetickou terapii, WHO stupeň 3- 4 hematologické toxicity, dysestezie/parestezie doprovázené bolestí nebo zhoršením funkcí, trvající vice než 7 dní (a dalším snížením dávky na 80 mg/ m2 v případě opětovného výskytu) nebo dysestezie/parestezie bez bolesti nebo zhoršení funkcí přetrvávající další cyklus

50% snížení dávky: u pacientů s opakujícím se zvracením WHO stupně 4 navzdory adekvátní

antiemetické terapii

Jakmile je snížena velikost dávky, je nutné snížit i všechny následující dávky.

U pacientů, u kterých se vyvinula laryngofaryngeální dysestezie během několika hodin po infuzi oxaliplatiny, musí být další dávka oxaliplatiny podána po šesti hodinách.

Léčba oxaliplatinou musí být přerušena v případě výskytu jakéhokoli stupně 4 WHO gastrointestinální toxicity (průjem či mukozitida) nebo dysestezie/parestezie doprovázené bolestí nebo zhoršením funkcí přetrvávající další cyklus.

Pro další doporučení týkající se dávkování a způsobu podání oxaliplatiny se podívejte do SPC přípravku obsahujícího tuto léčivou látku.

Stránka 3 z 11

Starší pacienti: používá se stejné dávkování jako pro dospělé. Nicméně při podávání přípravku Tomudex starším pacientům je třeba zvýšené opatrnosti (viz bod 4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

Pediatričtí pacienti: Přípravek není určen pro léčbu pediatrických pacientů.

Poškození ledvin: u pacientů s abnormálními hodnotami sérového kreatininu je třeba před prvním i každým následným podáním přípravku Tomudex změřit nebo vypočítat clearance kreatininu. Stejným způsobem se má postupovat u pacientů s normálními hodnotami sérového kreatininu, jestliže hladina kreatininu nekoreluje s clearance kreatininu z důvodů vyššího věku nebo úbytku tělesné hmotnosti. Je-li clearance kreatininu 65 ml/min, doporučuje se dávku upravit podle následující tabulky:

Modifikace dávky při poškození ledvin: Clearance kreatininu

Dávka v % ze 3 mg/m²

Interval podávání

65 ml/min

plná dávka

3 týdny

55-65 ml/min

75 %

4 týdny

25-54 ml/min

50 %

4 týdny

25 ml/min

nepodávat

Viz Kontraindikace pro použití u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin.

Poškození jater: U pacientů s lehkým a středním poškozením jater není třeba dávku upravovat. Nicméně vzhledem k tomu, že se část přípravku vylučuje ve stolici (viz bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti) a že tato skupina pacientů mívá špatnou prognózu, je třeba pacientům s lehkým a středním poškozením jater věnovat zvýšenou pozornost (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Tomudex se nedoporučuje podávat pacientům s těžkým poškozením jater, klinicky manifestní žloutenkou ani dekompenzovaným jaterním onemocněním, protože s jeho podáváním těmto pacientům nejsou žádné zkušenosti.

4.3. Kontraindikace Tomudex se nesmí podávat těhotným ženám a ženám, které by mohly otěhotnět nebo které kojí. Těhotenství musí být vyloučeno před zahájením léčby Tomudexem (viz bod 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení). Tomudex je kontraindikován u pacientů s těžkým poškozením ledvin. Tomudex se nesmí podávat při přecitlivělosti na kteroukoli složku přípravku. Podávání leukovorinu (kyseliny folinové), kyseliny listové nebo vitamínových preparátů obsahujících tyto látky spolu s přípravkem Tomudex je kontraindikováno (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce).

4.4. Zvláštní upozornění a opatření při použití Tomudex musí být aplikován nebo na jeho podávání musí dohlížet výhradně lékař, který má zkušenosti s nádorovou chemoterapií a s léčbou toxicity s ní spojené. Pacienti, kteří léčbu podstupují, musí být pod trvalým dohledem, aby bylo možno hned rozpoznat a léčit případné projevy toxicity nebo nežádoucí účinky (zejména průjem) (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání). Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům s dřeňovým útlumem krvetvorby, pacientům ve špatném celkovém stavu a pacientům, kteří absolvovali předchozí radioterapii.

Stránka 4 z 11

Starší pacienti jsou náchylnější k toxickým projevům léčby. Zvláštní pozornost je třeba věnovat pečlivému sledování nežádoucích účinků, zejména projevů gastrointestinální toxicity (průjem nebo mukozitida). Tomudex se vylučuje částečně ve stolici, proto je třeba věnovat zvýšenou pozornost léčbě pacientů s lehkým a středním poškozením jater. Užívání u pacientů se závažným poškozením jater není doporučeno. Je-li některému z partnerů podáván Tomudex, nemá žena otěhotnět během léčby a nejméně 6 měsíců po jejím ukončení a to i tehdy, pokud Tomudex užívá její partner (viz bod 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení). Tomudex je látka s cytotoxickými vlastnostmi a je třeba s ní zacházet v souladu s předpisy platnými pro tento typ látek (viz bod 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním).

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Bezprostředně před podáním přípravku Tomudex nebo v průběhu jeho podávání se nesmí podávat leukovorin (kyselina folinová) nebo vitaminové přípravky obsahující uvedené látky, protože snižují účinek přípravku Tomudex. Klinické studie neprokázaly významné interakce mezi raltitrexem a oxaliplatinou. Raltitrexed je téměř nezměněn vylučován ledvinami. Z tohoto důvodu by souběžné podávání neurotoxických přípravků jako cisplatina mohlo vyústit v opožděnou clearance raltitrexedu. Tato kombinace má být podávána s opatrností. Pokud to bude nutné, má být clearance kreatininu detailně monitorována. Tomudex se z 93 % váže na plazmatické bílkoviny, a přestože má schopnost interakce s jinými látkami s vysokou afinitou k plazmatickým bílkovinám, nebylo in vitro zjištěno vzájemné vytěsňování s warfarinem. Na renální exkreci raltitrexedu se pravděpodobně podílí aktivní tubulární sekrece, což svědčí pro možnost interakce s jinými aktivně secernovanými látkami, jako jsou nesteroidní antiflogistika. Provedený přehled bezpečnostních dat z klinických studií však neodhalil klinicky signifikantní interakci u pacientů léčených přípravkem Tomudex, kteří zároveň dostávali nesteroidní antiflogistika, warfarin nebo jiné běžně předepisované léky.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení Je-li některému z partnerů podáván Tomudex, nemá žena otěhotnět. Doporučuje se také vyvarovat se těhotenství nejméně 6 měsíců po ukončení léčby. Tomudex nesmí užívat těhotné ženy nebo ženy, které by mohly otěhotnět (viz bod 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti). Těhotenství je třeba vyloučit dříve, než se zahájí léčba přípravkem Tomudex. Tomudex se nesmí podávat kojícím ženám.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Po infuzi přípravku Tomudex může dojít k malátnosti nebo astenii, a pokud tyto příznaky přetrvávají, mohou narušit schopnost řídit motorová vozidla nebo ovládat stroje.

4.8. Nežádoucí účinky Tomudex může, stejně jako ostatní cytotoxické přípravky, vyvolávat některé nežádoucí účinky. Nejčastěji se jedná o reverzibilní působení na hemopoetický systém, jaterní enzymy a gastrointestinální trakt. Tabulka 1 ukazuje možné nežádoucí účinky vyskytující se při léčbě pokročilého kolorektálního karcinomu přípravkem Tomudex. Nežádoucí účinky jsou shrnuty v následující tabulce s frekvencemi výskytu: Velmi časté: ≥ 1/10 Časté: ≥ 1/100 to < 1/10 Méně časté: ≥ 1/1000 to < 1/100

Stránka 5 z 11

Vzácné: ≥ 1/10000 to < 1/1000 Velmi vzácné < 1/10000; není známo (z dostupných údajů nelze odhadnout).

Tabulka 1: Nežádoucí účinky při léčbě pokročilého kolorektálního karcinomu přípravkem Tomudex podle klasifikace Třídy tělesného systému a frekvence. Orgánový systém

Četnost

Nežádoucí reakce

Infekce a infestace

Časté

Celulitida, sepse, příznaky podobné chřipce

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté

Leukopenie (hlavně neutropenie) a, b Anemie a

Časté

Trombocytopenie a, b

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté

Anorexie

Časté

Dehydratace

Poruchy nervového systému

Časté

Bolest hlavy Hypertonie (obvykle svalové křeče) Poruchy chuti

Poruchy oka

Časté

Konjunktivitida

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté

Nauzea c Průjem d,e Zvracení c,e Zácpa Bolest břicha

Časté

Stomatitida Dyspepsie Tvorba vředů v ústech

Není známo

Gastrointestinální krvácení f,g

Poruchy jater a žlučových cest

Často

Hyperbilirubinemie

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté

Vyrážka

Časté

Alopecie Pruritus Pocení

Méně časté

Deskvamace

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté

Artralgie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté

Astenie h Horečka h Mukozitida

Časté

Periferní otok Bolest Malátnost

Vyšetření

Velmi časté

zvýšená hladina ALT i zvýšená hladina AST i

Časté

Úbytek tělesné hmotnosti Zvýšení hladiny alkalické fosfatázy

a Leukopenie (především neutropenie), anemie a trombocytopenie, samostatně nebo v kombinaci, jsou obvykle mírné až středně závažné, objevují se v průběhu prvního nebo druhého týdne po léčbě a vymizí do třetího týdne po léčbě.

Stránka 6 z 11

b Může se vyskytnout závažná (WHO stupeň 3 a 4) leukopenie (především neutropenie) a trombocytopenie stupně WHO 4, které mohou být životu nebezpečné nebo fatální, pokud jsou doprovázeny příznaky gastrointestinální toxicity. c Nauzea a zvracení jsou obvykle mírné (stupeň WHO 1 a 2), obvykle se vyskytují během prvního týdne používání přípravku Tomudex a dají se zvládnout antiemetiky. d Průjem je obvykle mírný nebo středně závažný (stupeň WHO 1 a 2) a může se objevit kdykoli po podání přípravku Tomudex. Může se však vyskytnout také závažný průjem (stupeň WHO 3 a 4), který může být asociovaný se supresí hematologického systému, hlavně s leukopenií (převážně s neutropenií). V takovém případě může být potřeba další léčbu přerušit nebo snížit dávkování dle stupně toxicity (viz Bod 4.2 Dávkování a způsob podání). e Průjem a zvracení mohou být závažné, a pokud nejsou léčeny, mohou způsobit dehydrataci a v jejím důsledku hypovolemii a poškození ledvin. f ze spontánních hlášení g Gastrointestinální krvácení může být doprovázeno mukozitidou a/nebo trombocytopenií. h Astenie a horečka jsou obvykle mírné až středně závažné v prvním týdnu léčby Tomudexem a reverzibilní. Může se vyskytnout závažná astenie, která může být doprovázena malátností a syndromem podobným chřipce. i Nárůsty hladin AST a ALT jsou obvykle asymptomatické a spontánně mizející, pokud nesouvisí s progresí základní malignity.

Nejčastěji se vyskytující nežádoucí účinky v klinických studiích u pacientů s maligním pleurálním mezoteliomem léčených Tomudexem a cisplatinou jsou uvedeny v tabulce 2. Nežádoucí účinky jsou definovány jako: Velmi časté: ≥ 1/10 Časté: ≥ 1/100 to < 1/10 Méně časté: ≥ 1/1000 to < 1/100 Vzácné: ≥ 1/10,000 to < 1/1000 Velmi vzácné < 1/10000; není známo (z dostupných údajů nelze odhadnout). Tabulka 2: Nežádoucí účinky při léčbě pokročilého maligního pleurálního mezoteliomu Tomudexem v kombinaci s cisplatinou podle klasifikace Třídy tělesného systému a frekvence. Orgánový systém

Četnost

Nežádoucí reakce

Infekce a infestace

méně časté

Infekce bez neutropenie

Poruchy krve a lymfatického systému

vzácné

Neutropenie Leukopenie

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté

Anorexie

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Méně časté

Kašel, dyspnoe, bolest na prsou nesouvisející se srdečními problémy nebo zánětem pleura, bolest pohrudnice

Poruchy nervového systému

Méně časté

Bolest hlavy Závratě Senzorická neuropatie

Poruchy ucha a

Méně časté

Tinitus

Stránka 7 z 11

Orgánový systém

Četnost

Nežádoucí reakce

labyrintu

Vzácné

Ztráta sluchu

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté Méně časté

Nauzea Zvracení Zácpa Průjem Stomatitida/faryngitida

Vzácné

Bolest břicha Gastritida

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Méně časté

Alopecie

Vzácné

Pocení, vyrážka/olupovaní kůže

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Vzácné

Artralgie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Méně časté

Únava Edém Horečka v nepřítomnosti neutropenie

Vzácné

Pokles tělesné hmotnosti

Většina těchto nežádoucích účinků byla mírně nebo středně v závažných (CTC stupeň 1 nebo 2), nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4 vyskytující se u 5% nebo více pacientů byly nauzea, zvracení, únava a dyspnoe. Laboratorní abnormality stupně 3 nebo 4 vyskytující se u 5% či více procent pacientů byly: neutropenie (16%) a leukopenie (7%).

Nejčastěji se vyskytující nežádoucí účinky v klinických studiích u pacientů s maligním pleurálním mezoteliomem léčených přípravkem Tomudex a oxaliplatinou jsou uvedeny v tabulce 2. Nežádoucí účinky jsou definovány jako: Velmi časté: ≥ 1/10 Časté: ≥ 1/100 to < 1/10 Méně časté: ≥ 1/1000 to < 1/100 Vzácné: ≥ 1/10 000 to < 1/1000 Velmi vzácné < 1/10 000; není známo (z dostupných údajů nelze odhadnout). Tabulka 2: Nežádoucí účinky při léčbě pokročilého maligního pleurálního mezoteliomu Tomudexem v kombinaci s oxaliplatinou podle klasifikace Třídy tělesného systému a frekvence Orgánový systém

Četnost

Nežádoucí reakce

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté

Anémie

Časté

Neutropenie Leukopenie

Méně časté

Trombocytopenie

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté

Anorexie

Poruchy nervového systému

Velmi časté

Parestezie

Ćasté

Distální parestezie

Stránka 8 z 11

Orgánový systém

Četnost

Nežádoucí reakce

Méně časté

Křeče v čelistech Dysestezie

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté

Nauzea Zvracení

Časté

Průjem Zácpa Bolest žaludku

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté

Astenie Pokles tělesné hmotnosti

Časté

Horečka

Vyšetření

Velmi časté

Zvýšená hladina ALT

Časté

Zvýšená hladina AST

Většina těchto nežádoucích účinků byla mírně nebo středně závažných (CTC stupeň 1 nebo 2), nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4 vyskytující se u 5% nebo více pacientů byly astenie, anorexie, zvýšení hladiny ALT, nauzea, neutropenie, leukopenie a průjem. 4.9. Předávkování Neexistují žádné klinické zkušenosti s předávkováním. V případě náhodného podání nadměrné dávky přípravku je možno na základě preklinických údajů podat leukovorin. Leukovorin se může podávat, na základě klinických zkušeností s jinými antifoláty, v dávce 25 mg/m² i.v. každých 6 hodin. S prodlužujícím se intervalem mezi podáním přípravku Tomudex a leukovorinu se snižuje účinnost leukovorinu jakožto prostředku neutralizujícího toxicitu. Předpokládá se, že projevy předávkování budou totožné s vystupňovanými nežádoucími účinky. Pacienty je proto třeba pečlivě monitorovat a sledovat projevy gastrointestinální toxicity a hematotoxicity. Léčba je symptomatická a podpůrná. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI Farmakoterapeutická skupina: cytostatikum, analoga kyseliny listové, raltitrexed ATC kód: L01BA03 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Raltitrexed je folátový analog patřící do skupiny antimetabolitů, má silný inhibiční účinek na enzym thymidylátsyntetázu (TS). Raltitrexed působí na rozdíl od jiných antimetabolitů, jako je 5-fluorouracil nebo methotrexát, jako přímý specifický inhibitor TS. TS je klíčový enzym pro de novo syntézu thymidintrifosfátu (TTP), nukleotidu, který je výhradně zapotřebí pro syntézu deoxyribonukleové kyseliny (DNA). Inhibice TS způsobuje fragmentaci DNA a buněčnou smrt. Raltitrexed je do buněk transportován pomocí redukované kyseliny listové jako nosiče (RFC) a pak je intenzívně polyglutamylován pomocí enzymu folylpolyglutamátsyntetázy (FPGS) na polyglutamátové formy, které přetrvávají v buňkách a jež jsou ještě účinnějšími inhibitory TS. Polyglutamylace raltitrexedu zvyšuje schopnost inhibice TS a prodlužuje délku inhibice TS v buňkách, což pravděpodobně zlepšuje jeho protinádorové působení. Polyglutamylace může také přispívat ke zvýšené toxicitě způsobené retencí přípravku v normálních tkáních.

Stránka 9 z 11

V klinických studiích u pacientů s pokročilým kolorektálním karcinomem nebo maligním mezoteliomem prokazoval Tomudex podávaný v dávce 3 mg/ m2 intravenózně každé 3 týdny klinickou antitumorovou aktivitu s akceptovatelným toxicitním profilem. V léčbě pokročilého kolorektálního karcinomu byly vedeny čtyři rozsáhlé klinické studie. Ve dvou ze tří porovnatelných studií nebyla zaznamenána žádná statisticky významná rozdílnost mezi přípravkemTOMUDEX a kombinací 5-fluororacilu a leukovorinu v přežití, zatímco jedna studie vykázala statisticky významný rozdíl ve prospěch kombinace 5-fluorocilu a leukovorinu. TOMUDEX podávaný samostatně byl v celkovém procentu odpovědí stejně účinný jako kombinace 5-fluorocilu a leukovorinu ve všech studiích.

S pacienty bez předchozí chemoterapie s maligním mezoteliomem byly vedeny dvě klinické studie s přípravkem TOMUDEX v kombinaci s deriváty platiny. Ve fázi III studie bylo celkové přežití statisticky významně vyšší u přípravku TOMUDEX s cisplatinou než u cisplatiny v monoterapii (medián přežití byl 11,4 vs. 8,8 měsíců respektivne), s celkovým procentem odpovědí 23,64% (vs. 13,6% pro cisplatinu v monoterapii). Ve fázi II studie bylo celkové procento odpovědi pro kombinaci přípravku TOMUDEX a oxaliplatiny 20%. 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Křivka závislosti koncentrace na čase je po intravenozním podání 3 mg/m² trojfázová: po dosažení nejvyšší koncentrace na konci infuze následuje rychlý počáteční sestup koncentrace.

Souhrn hlavních farmakokinetických parametrů u pacientů, kterým byly podávány intravenózní infuze raltitrexedu 3,0 mg/ m2 Cmax

(ng/ml)

AUC0-inf (ng.h/ml)

CL (ml/min)

CLr (ml/min)

Vss (1)

t1/2beta (h)

t1/2gamma (h)

656

1856

51.6

25.1

548

1.79

198

Maximální koncentrace raltitrexedu v rozsahu klinicky testovaných dávek narůstají lineárně s dávkou. Při opakovaném podávání každé 3 týdny nedocházelo u pacientů s normální funkcí ledvin ke klinicky signifikantní akumulaci raltitrexedu v plasmě. Raltitrexed se vylučuje (asi 50 %) v nezměněné formě hlavně močí. Raltitrexed se vylučuje také ve stolici, asi 15 % radioaktivně značené dávky se vyloučí během 10 dnů. Ve studii se [14C]-raltitrexedem se během trvání studie nepodařilo zachytit asi polovinu radioaktivně značených molekul. To svědčí pro názor, že část raltitrexedu je po skončení doby sledování (29 dní) zadržena uvnitř tkání, možná jako raltitrexedpolyglutamát. Stopová množství radioaktivně značených molekul byla detekována 29.den v erytrocytech. Mírné až střední poškození jater vede k mírnému poklesu plazmatické clearance o méně než 25 %. Mírné až střední poškození ledvin (clearance kreatininu 25-65 ml/min) má za následek výrazný pokles (asi 50 %) plazmatické clearance raltitrexedu. Farmakokinetika raltitrexedu nezávisí na věku ani pohlaví. Farmakokinetika nebyla hodnocena u dětí. 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Studie prováděné na zvířatech zabývající se perivaskulární tolerancí neodhalily žádnou významnou iritační reakci. Akutní toxicita: Přibližné hodnoty LD50 pro myš a potkana jsou 875-1249 mg/kg, resp.> 500 mg/kg. Dávky 750 mg/kg

a vyšší způsobují u myší smrt vyvolanou celkovou toxicitou. Chronická toxicita:

Stránka 10 z 11

Při výzkumech toxicity při dlouhodobém podávání, kdy byl přípravek aplikován potkanům nepřetržitě po dobu 1 měsíce a přerušovaně po 6 měsíců, bylo zjištěno, že toxicita je spojena výhradně s cytotoxickou povahou přípravku. Hlavními cílovými orgány byly gastrointestinální trakt, kostní dřeň a varlata. V podobných studiích u psů vyvolaly kumulativní hladiny přípravku, podobné těm, které se používají klinicky, pouze farmakologicky navozené změny proliferativních tkání. Cílové orgány u psa byly tudíž podobné jako u potkana. Mutagenita: Tomudex neměl mutagenní účinek při Amesových testech, ani při doplňkových testech používajících E.coli nebo ovariální buňky čínského křečka. Při výzkumech lidských lymfocytů in vitro působil Tomudex zvýšený počet chromozomálních poškození. Uvedený účinek se zlepšil po přidání tymidinu, čímž bylo prokázáno, že je způsoben antimetabolickou povahou přípravku. Mikronukleární studie prováděné u potkanů naznačují, že Tomudex v cytotoxických dávkách může působit chromozomální poškození v kostní dřeni. Reprodukční toxikologie: Studie fertility prováděné na potkanech nasvědčují možnosti, že Tomudex působí negativně na mužskou plodnost. Plodnost se navrací k normálu za tři měsíce po vysazení přípravku. Tomudex vede u březích potkaních samic k odumírání embryí a k fetálním abnormalitám. Karcinogenita: Karcinogenní účinky přípravku Tomudex nebyly zkoumány. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Mannitol, heptahydrát nebo dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného, roztok hydroxidu sodného 1 mol/l. 6.2. Inkompatibility V současné době nejsou známy údaje o inkompatibilitě, proto se Tomudex nesmí míchat s žádnými dalšími léčivy.

6.3. Doba použitelnosti 3 roky. Chemická a fyzikální stabilita po naředění byla doložena na dobu 24 hodin při teplotě 2-8 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě.

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 °C, v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5. Druh obalu a velikost balení Lahvička z bezbarvého skla, bromobutylová pryžová zátka, hliníková čepička, polypropylenový kryt, krabička. Velikost balení: 1x2 mg. 6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Každá lahvička s obsahem 2 mg raltitrexedu se rekonstituuje ve 4 ml sterilní vody na injekce, tím vznikne roztok o koncentraci 0,5 mg/ml. Příslušná dávka roztoku se rozředí v 50-250 ml 0,9 % roztoku NaCl nebo 5 % roztoku glukosy a podává se jako krátkodobá intravenózní infuze po dobu 15 minut.

Stránka 11 z 11

Tomudex ani látky používané pro rekonstituci a ředění neobsahují konzervační nebo bakteriostatické přísady. Tomudex se proto musí rozpouštět a ředit za aseptických podmínek a doporučuje se roztok přípravku Tomudex použít co nejdříve. Rozpuštěný přípravek se může uchovávat v chladničce při 2-8 °C maximálně 24 hodin. Rozředí-li se rekonstituovaný Tomudex 0,9 % NaCl nebo 5 % glukosou, doporučuje se takto připravený roztok aplikovat co nejdříve po jeho přípravě. Naředěný roztok se musí spotřebovat do 24 hodin od rozpuštění lyofilizovaného prášku přípravku Tomudex. Nespotřebované množství roztoku je třeba po uplynutí 24 hodin zlikvidovat. Rozpuštěný ani rozředěný roztok chraňte před světlem. Částečně použité lahvičky nebo naředěné roztoky neuchovávejte pro další pacienty. Veškeré nepoužité injekce i zbylé rozpuštěné roztoky se musí zlikvidovat podle předpisů platných pro cytotoxické látky. Tomudex mohou rekonstituovat a ředit pouze školené osoby na místech speciálně vyhrazených pro ředění cytotoxických látek. S cytotoxickými přípravky, jako je Tomudex, nesmí pracovat těhotné ženy. Rekonstituce se má normálně provádět ve speciálních prostorách s odsáváním, např. v laminárním boxu, a pracovní povrchy mají být pokryty jednoúčelovým absorpčním papírem s plastovým podkladem. Musí se používat vhodný ochranný oděv, včetně chirurgických jednoúčelových rukavic a ochranných brýlí. V případě potřísnění kůže omyjte postižené místo ihned vodou. Dojde-li k postižení oka, vyplachujte ho čistou vodou alespoň 10 minut a držte přitom víčka od sebe. Vyhledejte lékařskou pomoc. Rozlitý roztok vyčistěte standardním způsobem. Odpadový materiál se musí v souladu s předpisy o zacházení s cytotoxickými látkami spálit. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Hospira UK Limited, Royal Leamington Spa, Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO: 44/387/00-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 12.7.2000 / 21.11.2012 10. DATUM REVIZE TEXTU: 21.11.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Tomudex prášek pro infuzní roztok raltitrexedum 2 mg 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

Jedna lahvička obsahuje raltitrexedum 2 mg. 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: mannitol, heptahydrát nebo dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného, roztok hydroxidu sodného 1 mol/l. 4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH

Prášek pro infuzní roztok 2 mg 1 lahvička 5.

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Rekonstituujte ve 4 ml sterilizované vody na injekci a podávejte intravenózně podle návodu uvedeného v příbalové informaci. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

POUZE PRO INTRAVENÓZNÍ INFUZI CYTOTOXICKÉ! PŘI MANIPULACI S PRÁŠKEM NEBO REKONSTITUOVANOU LÁTKOU DODRŽUJTE OBVYKLÉ POSTUPY PRO ZACHÁZENÍ S CYTOTOXICKÝMI LÁTKAMI 8.

POUŽITELNOST

EXP: 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 °C, v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Po naředění ihned spotřebujte. 10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Jen na jedno použití. Veškerý nepoužitý roztok odborně znehodnoťte v souladu se standardními požadavky pro zacházení s cytotoxickými přípravky

.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Hospira UK Limited Royal Leamington Spa Warwickshire CV31 3RW Velká Británie 12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/387/00-C 13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.: 14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis 15.

NÁVOD K POUŽITÍ

Nevyžaduje se - odůvodnění přijato.

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA(Y) PODÁNÍ

Tomudex prášek pro infuzní roztok raltitrexedum 2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

PRÁŠEK PRO INFUZNÍ ROZTOK POUZE PRO INTRAVENÓZNÍ INFUZI CYTOTOXICKÉ! 3.

POUŽITELNOST

EXP 4.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.: 5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK

2 mg 6.

NÁVOD K POUŽITÍ

Před použitím nařeďte. Cytotoxická látka. Po naředění k jednorázovému použití. 7.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Hospira UK Ltd., Royal Leamington Spa, Velká Británie