Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp.zn.sukls119421/2008

PŘÍBALOVÁ INFORMACE – INFORMACE PRO UŽIVATELE

Tingreks 75 mg

potahované tablety

clopidogrelum (jako clopidogreli sulfas)

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.

-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte tosvému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:1. Co je Tingreks a k čemu se užívá2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Tingreks užívat3. Jak se přípravek Tingreks užívá4. Možné nežádoucí účinky5. Jak přípravek Tingreks uchovávat6. Další informace

1.

CO JE TINGREKS A K ČEMU SE UŽÍVÁ

Tingreks patří do skupiny léků zvaných protidestičkové léčivé přípravky. Krevní destičky jsou velmi malá tělíska v krvi, menší než červené nebo bílé krvinky, které se při srážení krve shlukují.Protidestičkové léky brání tomuto shlukování a snižují tak možnost vzniku krevní sraženiny (procesu, který se nazývá trombóza).

Tingreks se užívá k prevenci vzniku krevních sraženin (trombů) tvořících se ve zkornatělých tepnách (artériích), procesu nazývajícího se aterotrombóza, který může vést k aterotrombotickým příhodám (jako např. mozková mrtvice, srdeční infarkt nebo smrt).

Tingreks Vám byl předepsán, aby napomohl zabránění vzniku krevních sraženin a snížil riziko těchto závažných příhod, protože:



trpíte kornatěním tepen (které se rovněž nazývá ateroskleróza), a



prodělal(a) jste srdeční infarkt, mozkovou mrtvici nebo máte ischemickou chorobu dolních končetin (onemocnění, při kterém jsou zúžené tepny v dolních končetinách), nebo



jste prodělal(a) „nestabilní anginu pectoris“ nebo „infarkt myokardu“ (srdeční infarkt), které se projevily jako bolest na hrudi. V rámci léčby tohoto onemocnění Vám možná byl do uzavřené nebo zúžené tepny umístěn stent (výztuž), aby se obnovil plynulý tok krve. Váš lékař by Vám také měl předepsat kyselinu acetylsalicylovou (látku přítomnou v mnoha lécích proti bolesti a na snížení horečky, stejně jako k prevenci srážení krve).

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK TINGREKSUŽÍVAT

Neužívejte přípravek Tingreks:



pokud jste alergický(á)/přecitlivělý(á) na klopidogrel nebo některou z pomocných látek přípravku Tingreks,



pokud trpíte onemocněním, které je v současné době doprovázeno krvácením, např. žaludeční vřed nebo krvácení do mozku,



pokud trpíte závažnou poruchou jater.

Pokud si myslíte, že se Vás některé z uvedených potíží týkají nebo máte-li jakékoli jiné pochybnosti, poraďte se, než začnete přípravek Tingreks užívat, se svým lékařem.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Tingreks je zapotřebíPokud se Vás týká některá z níže uvedených situací, oznamte to svému lékaři předtím, než začnete užívat přípravek Tingreks:



jestliže máte zvýšené riziko krvácení, jako např.:

- onemocnění, při kterém je riziko vzniku vnitřního krvácení (např. žaludeční vřed),- krevní poruchu, při které je zvýšena pravděpodobnost vzniku vnitřního krvácení (krvácení do

tkání, orgánů nebo kloubů),

- nedávné závažné zranění,- nedávný chirurgický zákrok (včetně zubního),- plánovanou operaci (včetně zubní) v příštích 7 dnech,



jestliže u Vás byla v uplynulých 7 dnech zjištěna krevní sraženina v cévách v mozku (mozková mrtvice),



jestliže užíváte nějaký další lék (viz „Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky“),



jestliže trpíte onemocněním ledvin nebo jater.

Pokud užíváte přípravek Tingreks:



Informujte svého lékaře v případě plánované operace (včetně zubního zákroku).



Informujte neprodleně svého lékaře, pokud se u Vás objeví změny zdravotního stavu (rovněž známé jako trombotická trombocytopenická purpura nebo TTP) zahrnující horečku a podkožní podlitiny, které mohou vypadat jako červené drobné tečky, současně s nebo bez nevysvětlitelné výrazné únavy, zmatenost, žloutnutí kůže nebo očí (žloutenka) (viz bod 4. „MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY“).



Pokud se říznete nebo jinak zraníte, může zástava krvácení trvat déle. To souvisí s mechanizmem účinku tohoto léku, který zabraňuje tvorbě krevních sraženin. V případě lehkého poranění, jako třeba říznutí, poranění při holení, se obvykle není třeba obávat. Přesto, pokud jste svým krvácením znepokojeni, měli byste ihned kontaktovat svého lékaře (viz bod 4. „MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY“).



Váš lékař může nechat provést krevní testy.

Přípravek Tingreks není určen pro podávání dětem nebo dospívajícím.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a)v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.Některé další léčivé přípravky mohou ovlivnit užívání přípravku Tingreks a naopak.

Zvláště byste měl(a) svého lékaře upozornit, pokud užíváte:



perorální antikoagulancia, tj. léčivé přípravky, které snižují srážlivost krve,



nesteroidní protizánětlivý léčivý přípravek obvykle používaný k léčbě bolestivých a/nebo zánětlivých stavů svalů nebo kloubů,



heparin nebo jakýkoli další léčivý přípravek používaný ke snížení krevní srážlivosti,



inhibitor protonové pumpy (např. omeprazol) kvůli žaludečním obtížím,



flukonazol, vorikonazol, ciprofloxacin nebo chloramfenikol, což jsou léčivé přípravky k léčbě bakteriálních a mykotických infekcí,



cimetidin, léčivý přípravek k léčbě žaludeční nevolnosti,



fluoxetin, fluvoxamin nebo moklobemid k léčbě deprese,



karbamazepin nebo oxkarbazepin, léčivé přípravky k léčbě určitých forem epilepsie,



tiklopidin, další protidestičkový lék.

Pokud jste prodělali silnou bolest na hrudi (nestabilní angina pectoris nebo srdeční infarkt), může Vámbýt Tingreks předepsán v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou, látkou přítomnou v mnoha přípravcích používaných k úlevě od bolesti a snížení horečky. Příležitostné užití kyseliny acetylsalicylové (ne více než 1 000 mg kdykoli během 24 hodin) by většinou nemělo způsobit potíže, ale dlouhodobé užívání za jiných podmínek byste měl(a) konzultovat se svým lékařem.

Užívání přípravku Tingreks s jídlem a pitímPřípravek Tingreks může být užíván s jídlem nebo nalačno.

Těhotenství a kojení Je vhodnější neužívat tento léčivý přípravek během těhotenství a kojení.

Jestliže jste těhotná nebo máte podezření, že jste těhotná, řekněte to svému lékaři nebo lékárníkovidříve, než začnete klopidogrel užívat. Pokud během užívání klopidogrelu otěhotníte, ihned o tom informujte svého lékaře, protože užívání klopidogrelu se během těhotenství nedoporučuje.

Pokud užíváte přípravek Tingreks, poraďte se o kojení dítěte se svým lékařem.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoli lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůNení pravděpodobné, že klopidogrel ovlivňuje schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Důležité informace o některých složkách přípravku TingreksPřípravek Tingreks obsahuje monohydrát laktosy.

Jestliže Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, obraťte se na svého lékaře dříve, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

Přípravek Tingreks obsahuje hydrogenovaný ricinový olej, který může způsobit žaludeční problémy nebo průjem.

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK TINGREKS UŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek Tingreks přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Obvyklá dávka je jedna 75 mg tableta přípravku Tingreks denně. Lék se užívá perorálně, s jídlem nebo bez jídla, každý den ve stejnou dobu.

Navíc, pokud jste prodělal(a) těžkou bolest na hrudi (nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu), lékař Vám může podat Tingreks v dávce 300 mg (4 tablety po 75 mg) jednou na začátku léčby. Poté je obvyklá dávka jedna 75 mg tableta přípravku Tingreks denně. Lék se užívá spolu s jídlem nebo samostatně a každý den ve stejnou dobu.

Užívejte přípravek Tingreks tak dlouho, dokud Vám jej bude lékař předepisovat.

Jestliže jste užil(a) více tablet přípravku Tingreks, než jste měl(a)Vyhledejte svého lékaře nebo nejbližší lékařskou pohotovostní službu kvůli zvýšenému riziku krvácení.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek TingreksV případě, že zapomenete užít jednu dávku přípravku Tingreks a uvědomíte si to během 12 hodin poté, co dávku běžně užíváte, vezměte si ihned tabletu a další tabletu užijte v obvyklou dobu.

V případě, že si vzpomenete později než 12 hodin poté, co jste měl(a) dávku užít, užijte následující dávku v obvyklou dobu. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek TingreksNepřerušujte léčbu. Před ukončením se obraťte na svého lékaře nebo lékárníka.Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Tingreks nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Kontaktujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás objeví:



horečka, známky infekce nebo nadměrná únava. Tyto stavy mohou být následkem vzácně se vyskytujícího snížení počtu některých krvinek,



známky jaterního onemocnění jako je zežloutnutí kůže a/nebo očí (žloutenka), které mohou nebo nemusí souviset s krvácením, které může vypadat jako červené drobné tečky pod kůží, a/nebo zmatenost (viz odstavec „Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Tingreks je zapotřebí“),



otok v ústech nebo kožní problémy, jako jsou vyrážka nebo svědění, puchýřky na kůži. Mohou to být příznaky alergické reakce.

Nejčastějším nežádoucím účinkem (vyskytujícím se u 1 až 10 pacientů ze 100) hlášeným u klopidogrelu je krvácení. Krvácení se může projevit jako krvácení do žaludku nebo do střev, podlitiny, krevní výrony (neobvyklé krvácení nebo krevní podlitiny pod kůží), krvácení z nosu, krev v moči. U malého množství případů bylo také hlášeno krvácení do očí, v hlavě, plicích nebo do kloubů.

Pokud se Vám prodlouží doba krvácení při užívání přípravku TingreksPokud se sami říznete nebo zraníte, zastavení krvácení může trvat déle než obvykle. To je spojeno s působením léčiva, které zabraňuje tvorbě krevních sraženin. Při malých říznutích a úrazech, např. říznutí, poranění při holení, se obvykle není třeba znepokojovat. Nicméně pokud jste krvácením znepokojeni, měli byste ihned kontaktovat svého lékaře (viz odstavec „Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Tingreks je zapotřebí“).

Ostatní nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s užíváním přípravku Tingreks jsou:Časté nežádoucí účinky (vyskytující se u 1 až 10 pacientů ze 100): průjem, bolesti břicha, poruchy trávení nebo pálení žáhy.

Méně časté nežádoucí účinky (vyskytující se u 1 až 10 pacientů z 1 000): bolest hlavy, žaludeční vřed, zvracení, nevolnost, zácpa, žaludeční nebo střevní plynatost, vyrážka, svědění, závratě, pocit brnění a necitlivosti.

Vzácné nežádoucí účinky (vyskytující se u 1 až 10 pacientů z 10 000): závratě.

Velmi vzácné nežádoucí účinky (vyskytující se u méně než 1 pacienta z 10 000): žloutenka; silná bolest břicha s bolestí v zádech nebo bez ní; horečka, dýchací potíže někdy spojené s kašlem; celkové alergické reakce; otoky v ústech; puchýře na pokožce; kožní alergie; zánět dutiny ústní (stomatitida); snížení krevního tlaku; zmatenost; halucinace; bolest kloubů a svalů; poruchy chuti.

Kromě toho Vám může lékař zjistit změny ve výsledcích vyšetření krve nebo moči.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

JAK PŘÍPRAVEK TINGREKS UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Nepoužívejte přípravek Tingreks po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na krabičce a na blistru.Datum použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni daného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Nepoužívejte klopidogrel, pokud si všimnete jakékoli viditelné známky poškození.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Toto opatření pomáhá chránit životní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Tingreks obsahujeLéčivou látkou je clopidogrelum. Jedna tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu (ve formě klopidogrel-sulfátu).

Pomocné látky jsou:

Jádro: Hyprolosa (E463)MannitolMikrokrystalická celulosa (E460)Makrogol 6000Hydrogenovaný ricinový olej

Potah tablety: Monohydrát laktosyHypromelosa (E464)Oxid titaničitýTriacetin (E1518)Ćervený oxid železitý (E172)

Jak přípravek Tingreks vypadá a co obsahuje toto baleníTingreks 75 mg potahované tablety jsou světle růžové, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru 9 mm.

Tingreks je k dispozici v blistrovém balení: PVC/PVDC/Al blistr28 potahovaných tablet

Držitel rozhodnutí o registraciAS GRINDEKS. Krustpils iela 53, Rīga, LV-1057, Lotyšsko

VýrobceCemelog-BRS Kft, Vasut u. 13, Budaors, H-2040, Maďarsko

Tento léčivý přípravek je schválen v členských státech EU pod těmito názvy:Bulharsko:

Tingreks 75 mg Филмирана таблетка

Česká republika:

Tingreks 75 mg

Estonsko:

Tingreks

Litva:

Tingreks 75 mg Plèvele dengtos tablets

Lotyšsko:

Tingreks 75 mg Apvalkotās tablets

Polsko:

Tingreks

Rumunsko:

Tingreks 75 mg Comprimate filmate

Slovensko:

Tingreks 75 mg

Velká Británie:

Tingreks 75 mg F-coated tablets

Tato příbalová informace byla naposledy schválena:11.5.2011

Příloha č.3 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls119421/2008

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tingreks 75 mgpotahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 75 mg clopidogrelum (což odpovídá 97,875 mg clopidogrelisulfas).

Pomocné látky: jedna potahovaná tableta obsahuje 2,8 mg monohydrátu laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta Světle růžové, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru 9 mm.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Klopidogrel je indikován u dospělých k prevenci aterotrombotických příhod:

u pacientů po infarktu myokardu (proběhlém před několika málo až méně než před 35 dny), po ischemické cévní mozkové příhodě (proběhlé před 7 dny až méně než před 6 měsíci) nebo s prokázanou chorobou periferních arterií.



u pacientů s akutním koronárním syndromem:

-

akutní koronární syndrom bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu), včetně pacientů, kteří po perkutánní koronární intervenci podstupují implantaci stentu, v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou (ASA).

-

akutní infarkt myokardu s ST elevací v kombinaci s ASA u konzervativně léčených pacientů vhodných pro trombolytickou léčbu.

Pro další informace viz bod 5.1.

4.2

Dávkování a způsob podání



Dospělí a starší pacienti

Klopidogrel se užívá v jedné denní dávce 75 mg, spolu s jídlem nebo bez jídla.

U pacientů s akutním koronárním syndromem:

-

akutní koronární syndrom bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu): léčba klopidogrelem by měla být zahájena úvodní jednorázovou dávkou 300 mg a potom by měla pokračovat dávkou 75 mg jednou denně (s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) 75 – 325 mg denně). Vzhledem k tomu, že vyšší dávky ASA byly spojeny s vyšším rizikem krvácení, nedoporučuje se podávat ASA v dávkách vyšších než 100 mg. Optimální délka

léčby nebyla formálně stanovena. Data z klinických studií hovoří pro trvání léčby až 12 měsíců, maximální účinek byl pozorován 3 měsíce po zahájení léčby (viz bod 5.1).

-

akutní infarkt myokardu s ST elevací: klopidogrel by měl být podáván v dávce 75 mg jedenkrát denně s počáteční nárazovou dávkou 300 mg v kombinaci s ASA a s nebo bez trombolytik. Léčba pacientů starších 75 let by měla být zahájena bez podání počáteční nárazové dávky. Kombinovaná terapie by měla být zahájena co nejdříve po nástupu příznaků a měla by pokračovat po dobu nejméně 4 týdnů. Přínos kombinované terapie klopidogrelem s ASA nebyl pro dobu delší než čtyři týdny v tomto souboru studován (viz bod 5.1).



Farmakogenetika

Status pomalého metabolizátora CYP2C19 je spojen se sníženou odpovědí na klopidogrel. Optimální dávkovací režim pro pomalé metabolizátory dosud nebyl stanoven (viz bod 5.2).



Použití u dětí

Bezpečnost a účinnost klopidogrelu u dětí a dospívajících nebyla dosud stanovena.



Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin jsou terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4).



Porucha funkce jater

U pacientů se středně těžkým onemocněním jater, kteří mohou mít sklon ke krvácení, jsou terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4).

4.3

Kontraindikace



Přecitlivělost na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku.



Závažná porucha funkce jater.



Aktivní patologické krvácení jako krvácení z peptického vředu nebo intrakraniální krvácení.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Krvácení a hematologické poruchyVzhledem k riziku krvácení a hematologických nežádoucích účinků by v případě, že se objeví během léčby podezření na krvácení, mělo být neodkladně zváženo vyšetření krevního obrazu a/nebo jiné vhodné vyšetření (viz bod 4.8). Stejně jako u ostatních antiagregancií se má klopidogrel používats opatrností u pacientů s možným rizikem zvýšeného krvácení po traumatu, operaci nebo v důsledku jiných patologických stavů a u pacientů léčených ASA, heparinem, inhibitory glykoproteinu IIb/IIIa nebo nesteroidními antiflogistiky (NSAIDS), včetně inhibitorů COX-2. Pacienti by měli být pečlivě sledováni, zda se u nich neobjeví jakékoli známky krvácení včetně okultního krvácení, zvláště během prvních týdnů léčby a/nebo po invazivním kardiologickém výkonu nebo operaci. Současné podávání klopidogrelu s perorálními antikoagulancii se nedoporučuje, neboť může zvýšit intenzitu krvácení (viz bod 4.5).

Pokud má pacient podstoupit plánovanou operaci a antiagregační účinek není dočasně žádoucí, je třeba klopidogrel vysadit 7 dní před výkonem. Pacienti by měli před plánováním jakékoli operace nebo před užíváním jakéhokoli nového léku upozornit lékaře a zubní lékaře, že užívají klopidogrel. Klopidogrel prodlužuje dobu krvácivosti a měl by tedy být podáván opatrně pacientům s tendencí ke krvácení (zvláště gastrointestinálnímu a intraokulárnímu).

Pacienty je třeba informovat, že pokud užívají klopidogrel (samotný nebo v kombinaci s ASA), mohloby zastavení krvácení trvat déle než obvykle a že musí o každém nezvyklém krvácení (místě výskytu nebo délce) informovat svého lékaře.

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP)Velmi vzácně byla po použití klopidogrelu hlášena trombotická trombocytopenická purpura (TTP), někdy po krátké expozici. Je charakterizována trombocytopenií a mikroangiopatickou hemolytickou anémií spojenou buď s neurologickým nálezem, renální dysfunkcí nebo horečkou. TTP je potenciálně fatální stav vyžadující neodkladnou léčbu včetně plazmaferézy.

Akutní cévní mozková příhodaVzhledem k nedostatku údajů nelze klopidogrel doporučit během prvních 7 dnů po akutní ischemické cévní mozkové příhodě.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)Farmakogenetika: Na základě literárních údajů mají pacienti s geneticky sníženou funkcí CYP2C19 menší systémovou expozici aktivního metabolitu klopidogrelu a sníženou protidestičkovou odpověď a obecně se u nich vyskytuje vyšší počet kardiovaskulárních příhod po infarktu myokardu, než bývá u pacientů s normální funkcí CYP2C19 (viz bod 5.2).

Jelikož se klopidogrel metabolizuje na svůj aktivní metabolit z části pomocí CYP2C19, lze předpokládat, že použití léčivých přípravků, které inhibují aktivitu tohoto enzymu, bude mít za následek snížení hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu. Klinický význam této interakce je nejasný. Preventivně je nutné se vyvarovat současného podávání léků inhibujících CYP2C19 (viz bod 4.5, kde je uveden seznam inhibitorů CYP2C19; viz také bod 5.2).

Porucha funkce ledvinTerapeutická zkušenost s klopidogrelem u pacientů s poruchou renálních funkcí je omezená. Při podávání klopidogrelu těmto pacientům je tedy nutná zvláštní opatrnost (viz bod 4.2).

Porucha funkce jaterU pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater, kteří mají dispozici ke krvácení, jsou zkušenosti omezené. Při podávání klopidogrelu těmto pacientům je nutno postupovat s opatrností (viz bod 4.2).

Pomocné látkyTingreks obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnou vrozenou intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktázy nebo glukoso-galaktosovou malabsorbcí by neměli tento léčivý přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje hydrogenovaný ricinový olej, který může vyvolat žaludeční nevolnost a průjem.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Perorální antikoagulancia: současné podávání klopidogrelu s perorálními antikoagulancii se nedoporučuje, neboť může mít za následek zvýšenou intenzitu krvácení (viz bod 4.4).

Inhibitory glykoproteinu IIb/IIIa: klopidogrel se má používat s opatrností u pacientů, kteří současně užívají inhibitory glykoproteinu IIb/IIIa (viz bod 4.4).

Kyselina acetylsalicylová (ASA): ASA neovlivnila klopidogrelem zprostředkovanou inhibici ADP-indukované agregace krevních destiček, ale klopidogrel zesílil účinek ASA na agregaci krevních destiček indukovanou kolagenem. Nicméně současné podání 500 mg kyseliny acetylsalicylové 2x denně po dobu jednoho dne dále významně nezvýšilo prodlouženou dobu krvácivosti navozenou klopidogrelem. Je možná farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a kyselinou acetylsalicylovou, vedoucí ke zvýšenému riziku krvácení. Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat opatrně (viz bod 4.4.). Nicméně klopidogrel byl podáván společně s kyselinou acetylsalicylovou až po dobu jednoho roku (viz bod 5.1).

Heparin: V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících si současné podání klopidogrelu nevyžádalo úpravu dávky heparinu, ani nijak neovlivnilo účinek heparinu na koagulaci. Současné podávání heparinu nemělo žádný vliv na inhibici agregace destiček indukované klopidogrelem. Je možná farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a heparinem, vedoucí ke zvýšenému riziku krvácení. Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat opatrně (viz bod 4.4).

Trombolytika: Bezpečnost souběžného podávání klopidogrelu, fibrin specifických nebo fibrin nespecifických trombolytických látek a heparinu byla posuzována u pacientů s akutním infarktem myokardu. Výskyt klinicky významného krvácení byl podobný jako při podávání trombolytika heparinu současně s ASA (viz bod 4.8).

Nesteroidní antiflogistika (NSAID): V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících zvýšilo současné podávání klopidogrelu a naproxenu ztráty krve okultním krvácením do gastrointestinálního traktu. Vzhledem k nedostatku studií týkajících se interakcí s jinými NSAID není v současnosti jasné, dochází-li ke zvýšení rizika gastrointestinálního krvácení u všech léků této skupiny. Proto je nutno k podávání kombinace NSAID včetně inhibitorů COX-2 a klopidogrelu přistupovat opatrně (viz bod 4.4).

Jiná souběžná léčba: Jelikož se klopidogrel metabolizuje na svůj aktivní metabolit zčásti pomocí cytochromového systému CYP2C19, lze předpokládat, že použití léků, které inhibují aktivitu tohoto enzymu, bude mít za následek nižší lékové hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu. Klinický význam této interakce je nejasný. Preventivně je nutné se vyvarovat současného podávání léků inhibujících CYP2C19 (viz bod 4.4 a 5.2).

K léčivým přípravkům inhibujícím CYP2C19 patří omeprazol a esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moklobemide, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloxacin, cimetidin, karbamazepin, oxkarbazepin a chloramfenikol.

Inhibitory protonové pumpy (PPI): Ve zkřížené klinické studii byl po dobu 5 dnů podáván klopidogrel samostatně (300 mg úvodní dávka a následně dávka 75 mg/den) a klopidogrel souběžně s omeprazolem (80 mg ve stejnou dobu jako klopidogrel). Expozice aktivnímu metabolitu klopidogrelu byla snížena o 45 % (den 1) a o 40 % (den 5), pokud byly klopidogrel a omeprazol podávány současně. Průměrná inhibice agregace destiček (IPA) s 5 μM ADP byla snížena o 39 % (24 hodin) a o 21 % (den 5), pokud byl klopidogrel podáván současně s omeprazolem. V další studii bylo prokázáno, že podávání klopidogrelu a omeprazolu v odstupu 12 hodin nezamezí jejich interakci, která je pravděpodobně způsobena inhibičním účinkem omeprazolu na CYP2C19. Podobné interakce s klopidogrelem je možné očekávat u esomeprazolu.

Jak v observačních tak v klinických studiích byly hlášeny rozporné údaje týkající se klinických důsledků této farmakokineticko (PK)/farmakodynamické (PD) interakce z hlediska vážných kardiovaskulárních příhod. Z preventivních důvodů je třeba vyvarovat se současného podávání omeprazolu nebo esomeprazolu (viz bod 4.4). Nejsou k dispozici žádná jiná průkazná data týkající se farmakodynamické interakce klopidogrelu s jinými PPI.

Neexistují důkazy o tom, že by jiné léčivé přípravky snižující žaludeční aciditu, jako jsou blokátory H2 (s výjimkou cimetidinu, který je inhibitorem CYP2C19) nebo antacida, interferovalys protidestičkovou aktivitou klopidogrelu.

Jiné léčivé přípravky: Byla provedena řada klinických studií s klopidogrelem a jinými souběžně používanými léčivými přípravky s cílem zjistit potenciál farmakodynamických a farmakokinetických interakcí. Při podávání klopidogrelu spolu s atenololem, nifedipinem a společně s atenololem i nifedipinem nebyly pozorovány klinicky významné farmakodynamické interakce. Dále nebyla společným podáváním s fenobarbitalem nebo estrogenem významně ovlivněna farmakodynamickáaktivita klopidogrelu.

Farmakokinetika digoxinu nebo teofylinu se při současném podávání s klopidogrelem neměnila. Antacida rozsah absorpce klopidogrelu neovlivňují.

Údaje ze studií na lidských jaterních mikrosomech ukázaly, že karboxylovaný metabolit klopidogrelu může inhibovat aktivitu cytochromu P450 2C9. Tato skutečnost by mohla vést ke zvýšení plazmatických hladin léčivých přípravků, jako jsou fenytoin, tolbutamid a NSAID, které jsou metabolizovány pomocí cytochromu P450 2C9. Údaje ze studie CAPRIE ukazují, že fenytoin a tolbutamid lze bezpečně podávat současně s klopidogrelem.

Nehledě na specifické lékové interakce popsané výše, nebyly studie interakcí klopidogrelu a dalších léčivých přípravků běžně podávaných pacientům s aterotrombotickými onemocněními prováděny. Nicméně, pacientům účastnícím se klinických studií s klopidogrelem bylo současně podáváno množství léčivých přípravků včetně diuretik, beta-blokátorů, inhibitorů ACE, blokátorů vápníkových kanálů, hypolipidemik, koronárních vasodilatancií, antidiabetik (včetně inzulínu), antiepileptik a inhibitorů GPIIb/IIIa bez výskytu klinicky významných nežádoucích interakcí.

4.6

Těhotenství a kojení

Jelikož nejsou k dispozici žádné klinické údaje o podávání klopidogrelu během těhotenství, z preventivních důvodů se nedoporučuje klopidogrel v průběhu těhotenství užívat.

Studie na zvířatech neukazují na přímé nebo nepřímé škodlivé vlivy vzhledem k těhotenství, vývoji embrya/plodu, porodu nebo postnatálnímu vývoji (viz bod 5.3).

Není známo, zda se klopidogrel u člověka vylučuje do mateřského mléka. Studie na zvířatech prokázaly vylučování klopidogrelu do mateřského mléka. Jako preventivní opatření by se nemělov léčbě přípravkem Tingreks pokračovat během kojení.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Klopidogrel nemá žádný nebo jen nepatrný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8

Nežádoucí účinky

Klopidogrel byl hodnocen z hlediska bezpečnosti na více než 42 000 pacientech, kteří se zúčastnili klinických studií, včetně více než 9 000 pacientů, kteří byli léčeni po dobu jednoho roku a déle. Klinicky významné nežádoucí účinky pozorované ve studiích CAPRIE, CURE, CLARITY aCOMMIT jsou uvedeny níže. Ve studii CAPRIE byla snášenlivost klopidogrelu v dávce 75 mg denněcelkově srovnatelná se snášenlivostí kyseliny acetylsalicylové v dávce 325 mg denně, bez ohledu na věk, pohlaví a rasu. Mimo zkušeností z klinických hodnocení byly nežádoucí účinky hlášeny spontánně.

Krvácení je nejčastějším nežádoucím účinkem hlášeným v klinických studiích i po uvedení přípravku na trh, kdy bylo hlášeno nejčastěji během prvního měsíce léčby.

Ve studii CAPRIE byl u pacientů léčených buď klopidogrelem nebo kyselinou acetylsalicylovoucelkový výskyt jakéhokoli krvácení 9,3 %. Výskyt závažných případů byl 1,4 % u klopidogrelu a 1,6 % u ASA.

Ve studii CURE byl počet velkých krvácivých příhod u klopidogrelu + ASA závislý na dávce ASA(< 100 mg: 2,6 %; 100 - 200 mg: 3,5 %; > 200 mg: 4,9 %), stejně jako počet velkých krvácivých příhod u placeba + ASA (< 100 mg: 2,0 %; 100 - 200 mg: 2,3 %; > 200 mg: 4,0 %). Riziko krvácení (život ohrožujícího, závažného, nevýznamného, ostatního) se během trvání studie snižovalo: 0 - 1 měsíc (klopidogrel: 9,6 %; placebo 6,6 %), 1 - 3 měsíce (klopidogrel: 4,5 %; placebo: 2,3 %), 3 - 6 měsíců (klopidogrel: 3,8 %; placebo: 1,6 %), 6 - 9 měsíců (klopidogrel: 3,2 %; placebo: 1,5 %), 9 - 12

měsíců: klopidogrel: 1,9 %; placebo: 1,0 %). U těch pacientů, u kterých bylo přerušeno podávání klopidogrelu více než 5 dní před operací aortokoronárního bypassu, nedošlo při užívání klopidogrelu + ASA k žádnému zvýšení výskytu velkých krvácení během 7 dnů po operaci (4,4 % klopidogrel + ASA proti 5,3 % placebo + ASA). U pacientů, kterým byl během 5 dnů před operací klopidogrel podáván, byl počet krvácivých příhod 9,6 % u klopidogrelu + ASA a 6,3 % u placeba + ASA.

Ve studii CLARITY došlo k celkovému zvýšení výskytu krvácení ve skupině léčené klopidogrelem + ASA (17,4 %) oproti skupině léčené placebem + ASA (12,9 %). Incidence závažného krvácení byla u obou skupin podobná (1,3 % oproti 1,1 % pro skupinu s klopidogrelem + ASA oproti skupině s placebem + ASA). Toto zvýšení bylo patrné ve všech podskupinách pacientů nehledě na rozdělení podle vstupních charakteristik a typu fibrinolytické nebo heparinové terapie.

Ve studii COMMIT byl celkový počet závažných mimocerebrálních krvácení nebo počet krvácení do mozku nízký a v obou skupinách podobný (0,6 % ve skupině s klopidogrelem + ASA oproti 0,5 % ve skupině s placebem + ASA).

V tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky, které se vyskytly buď v klinických studiích, nebo byly hlášeny spontánně. Jejich frekvence je definována za použití následujících pravidel: časté (≥ 1/100, < 1/10)méně časté (≥ 1/1 000, < 1/100)vzácné (≥ 1/10 000, < 1/1 000)velmi vzácné (< 1/10 000).V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třídy orgánových systémů

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Poruchy

krve

a

lymfatického

systému

Trombocytopenie,leukopenie, eozinofilie

Neutropenie včetně

závažné

neutropenie

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) (viz bod 4.4), aplastická anémie, pancytopenie, agranulocytóza, těžká trombocytopenie, granulocytopenie, anémie

Poruchy imunitního systému

Sérová

nemoc,

anafylaktoidní reakce

Psychiatrické poruchy

Halucinace, zmatenost

Poruchy nervového systému

Intrakraniální krvácení (včetně některých fatálních případů),

bolest

hlavy, parestézie, závratě

Poruchy

vnímání

chuti

Poruchy oka

Oční krvácení (do spojivky,

oka,

retiny)

Poruchy ucha a labyrintu

Vertigo

Cévní poruchy

Hematom

Závažné krvácení a krvácení

z

operačních

ran,

vaskulitida, hypotenze

Respirační, hrudní a

mediastinální

poruchy

Epistaxe

Krvácení

do

dýchacího

traktu

(hemoptýza, plicní krvácení), bronchospazmus, intersticiální pneumonitida

Gastrointestinální poruchy

Gastrointestinální krvácení, průjem,

bolesti

břicha

a

dyspepsie

Žaludeční a

duodenální

vřed,

gastritida,

zvracení, nevolnost, zácpa, flatulence

Retroperitoneální krvácení

Gastrointestinální a retroperitoneální krvácení s fatálními následky, pankreatitida, kolitida

(včetně

ulcerózní

nebo

lymfocytární kolitidy), stomatitida

Poruchy

jater

a žlučových cest

Akutní

jaterní

selhání, hepatitida, abnormální výsledky jaterních testů

Poruchy

kůže

a podkožní tkáně

Podlitiny

Vyrážka, svědění, krvácení do kůže (purpura)

Bulózní dermatitida (toxická epidermální nekrolýza, Steven-Johnsonův syndrom, erythema multiforme), angioedém,erythematózní vyrážka, kopřivka, ekzém,

lichen

planus

Poruchy svalové a

kosterní

soustavy

a

pojivové tkáně

Muskuloskeletální krvácení (haemartros), artritida, artralgie, myalgie

Poruchy

ledvin

a močových cest

Hematurie

Glomerulonefritida, zvýšení

hladiny

kreatininu v krvi

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Krvácení v místě vpichu

Horečka

Vyšetření

Prodloužení doby krvácivosti, snížený

počet

neutrofilů, snížený

počet

destiček

4.9

Předávkování

Předávkování klopidogrelem může vést k prodloužení doby krvácení a následným krvácivým komplikacím. Pokud se objeví krvácení, měla by být zvážena vhodná terapie. Nebylo nalezeno žádné antidotum farmakologické aktivity klopidogrelu. Pokud je nutná urychlená úprava prodloužené doby krvácivosti, lze k potlačení účinku klopidogrelu použít transfuzi krevních destiček.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory agregace trombocytů kromě heparinu ATC kód: B01AC04.

Klopidogrel je proléčivo a jeden z jeho metabolitů je inhibitor agregace krevních destiček. Aby došlo k tvorbě aktivního metabolitu, který inhibuje agregaci destiček, musí být klopidogrel metabolizován enzymy cytochromového systému CYP450. Aktivní metabolit klopidogrelu selektivně inhibuje vazbu adenosin difosfátu (ADP) na jeho destičkový receptor P2Y12 a následnou aktivaci glykoproteinového komplexu GPIIb/IIIa zprostředkovanou ADP, a tím inhibuje agregaci destiček. Jelikož je tato vazba ireverzibilní, destičky jsou postižené po zbytek jejich života (přibližně 7 – 10 dní) a k obnově normální funkce destiček dochází rychlostí, která je shodná s přeměnou destiček. Inhibována je rovněž agregace destiček vyvolaná jinými agonisty než ADP, a to blokádou zvýšení aktivace uvolněným ADP.

Jelikož aktivní metabolit se vytváří enzymy cytochromového systému CYP450, z nichž některé jsou polymorfní nebo podléhají inhibici jinými léky, nemusí docházet u všech pacientů k dostatečné inhibici destiček.

Opakované dávky 75 mg denně vyvolaly podstatnou inhibici ADP-indukované agregace trombocytů již od prvního dne; tato inhibice se progresivně zvyšovala a dosáhla ustáleného stavu mezi 3. a 7. dnem podávání. Průměrná míra inhibice pozorovaná po dosažení ustáleného stavu činila při denní dávce 75 mg 40 - 60 %. Agregace destiček a doba krvácivosti se obvykle vrátily k původním hodnotám během 5 dnů po ukončení terapie.

Bezpečnost a účinnost klopidogrelu byla vyhodnocena ve 4 dvojitě zaslepených studiích, ve kterých bylo zahrnuto přes 80 000 pacientů: studie CAPRIE, porovnávající klopidogrel a ASA a studie CURE, CLARITY a COMMIT porovnávající klopidogrel a placebo, přičemž byly oba léky podávány v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou a jinou běžnou terapií.

Nedávno prodělaný infarkt myokardu (IM), cévní mozková příhoda nebo prokázané onemocnění periferních tepen

Do studie CAPRIE bylo zařazeno 19 185 pacientů s aterotrombózou projevující se nedávno prodělaným infarktem myokardu (< 35 dní), nedávno prodělanou cévní mozkovou příhodou (mezi 7 dny a 6 měsíci) nebo prokázaným onemocněním periferních tepen (PAD). Pacienti byli randomizováni do skupin užívajících buď klopidogrel v dávce 75 mg denně nebo ASA v dávce 325 mg denně a byli sledováni po dobu 1 až 3 let. V podskupině po prodělaném infarktu myokardu většina pacientů užívala ASA po dobu prvních několika dnů po infarktu.

Klopidogrel v porovnání s ASA významně snížil výskyt nových ischemických příhod (kombinovaný výsledný parametr zahrnoval: infarkt myokardu, ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo vaskulární smrt). V analýze záměru léčit (intention to treat) bylo ve skupině s klopidogrelempozorováno 939 příhod a ve skupině s ASA 1 020 příhod (relativní snížení rizika (RRR) dosáhlo 8,7 %, [95% interval spolehlivosti: 0,2 - 16,4]; p = 0,045), což odpovídá 10 pacientům navíc na každých 1 000 léčených po dobu 2 let [interval spolehlivosti: 0 - 20], u kterých se zabránilo vzniku nové ischemické příhody. Analýza celkové úmrtnosti, jako sekundárního výsledného parametru, neprokázala žádný významný rozdíl mezi klopidogrelem (5,8 %) a ASA (6,0 %).

V analýze podskupin podle kvalifikujícího onemocnění (infarkt myokardu, ischemická cévní mozková příhoda a PAD) se ukázalo, že největší přínos (dosahující statistické významnosti, p = 0,003) je u pacientů zahrnutých do studie z důvodu PAD (zvláště pak u těch, kteří měli v anamnéze zároveň infarkt myokardu) (RRR = 23,7 %; interval spolehlivosti: 8,9 - 36,2) a slabší přínos (ne významně odlišný od ASA) pak u pacientů po cévní mozkové příhodě (RRR = 7,3 %; interval spolehlivosti: -5,7 - 18,7 [p=0,258]). U pacientů, kteří byli do studie zahrnuti výhradně pro nedávný infarkt myokardu, byl klopidogrel numericky méně účinný než ASA, ale statisticky se od ASA nelišil (RRR = -4,0 %; interval spolehlivosti: -22,5 - 11,7 [p=0,639]). Dále se při analýze podskupin podle věku ukázalo, že přínos klopidogrelu u pacientů starších 75 let byl menší než u pacientů ve věku ≤ 75 let.

Vzhledem k tomu, že studie CAPRIE nebyla cílena na hodnocení účinnosti jednotlivých podskupin, není jasné, zda rozdíly v hodnotách relativního snížení rizika, které se objevily u jednotlivých kvalifikujících onemocnění, skutečně existují nebo zda jsou výsledkem náhody.

Akutní koronární syndrom

Do studie CURE bylo zahrnuto 12 562 pacientů s akutním koronárním syndromem bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu), kteří se dostavili k lékaři do 24 hodin od počátku poslední epizody bolesti na hrudi nebo obtíží, které odpovídaly ischémii. Pacienti museli mít buď EKG změny odpovídající nové ischémii nebo zvýšené hodnoty srdečních enzymů nebo troponinu I nebo troponinu T minimálně na dvojnásobek horní hranice normy. Nemocní byli randomizováni do skupiny klopidogrelové (úvodní dávka 300 mg následovaná dávkou 75 mg/den, N=6 259) nebo do skupiny placebové (N=6 303), v obou skupinách byla současně podávána ASA (75-325 mg jednou denně) a další standardní léčba. Pacienti byli léčeni po dobu až 1 roku. 823 pacientů ve studii CURE (6,6 %) bylo léčeno současně blokátory receptorů GPIIb/IIIa. Více než 90 % pacientů bylo léčeno současně i heparinem a relativní riziko krvácení ve skupině pacientů léčených klopidogrelem a skupině pacientů léčených placebem nebylo významně ovlivněno současnou léčbou heparinem.

Primární cílový parametr [kardiovaskulární (CV) smrt, infarkt myokardu (MI) nebo cévní mozková příhoda] byl zaznamenán u 582 (9,3 %) pacientů ve skupině léčené klopidogrelem a u 719 (11,4 %) ve skupině léčené placebem. Relativní snížení rizika (RRR) bylo 20 %, (95% IS 10% - 28%, p=0,00009) ve prospěch léčby klopidogrelem (17% relativní snížení rizika při konzervativní léčbě; 29% snížení,pokud pacienti podstoupili perkutánní transluminární koronární angioplastiku (PTCA) s implantací nebo implantace stentu a 10% snížení, pokud podstoupili aortokoronární bypass (CABG)). Relativní snížení rizika vzniku nové kardiovaskulární příhody (primární cílový parametr) v průběhu intervalů 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 a 9-12 měsíců studie bylo následující: 22% (IS 8,6, 33,4), 32% (IS: 12,8, 46,4), 4%

(IS: -26,9, 26,7), 6% (IS: -33,5, 34,3) a 14% (IS: -31,6, 44,2). Po třech měsících léčby se prospěch z kombinované léčby klopidogrel + ASA již nadále nezvyšoval, zatímco riziko krvácivých komplikací přetrvávalo (viz bod 4.4).

Užití klopidogrelu ve studii CURE byla spojena s nižší potřebou podání trombolytické terapie (RRR=44,3 %; IS: 24,3 %, 57,5 %) a inhibitorů GPIIb/IIIa (RRR=18,2 %; IS: 6,5 %, 28,3 %).

Druhý primární cílový parametr sledování (kardiovaskulární smrt, IM, cévní mozková příhoda nebo refrakterní ischemie) byl zaznamenán u 1 035 (16,5 %) pacientů ve skupině léčené klopidogrelem a 1 187 (18,8 %) pacientů ve skupině léčené placebem, což představuje 14% relativní snížení rizika (95% IS 6%-21%, p=0,00005) ve skupině s klopidogrelem. Tohoto prospěchu bylo dosaženo především statisticky významným snížením incidence IM [287 (4,6 %) ve skupině léčené klopidogrelem a 363 (5,8 %) ve skupině léčené placebem]. Nebyl pozorován účinek na počet rehospitalizací pro nestabilní anginu pectoris.

Výsledky u skupin pacientů rozdělených podle různých charakteristik (např. nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu, nízká až vysoká rizikovost, diabetes mellitus, nutnost revaskularizace, věk, pohlaví atd.) byly konzistentní s výsledky primární analýzy. Zvláště údaje z post-hoc analýzy u 2 172 pacientů (17 % z celkové CURE populace), kterým byl implantován stent (Stent-CURE), prokázaly, že výrazně lepších výsledků bylo dosaženo ve skupině s klopidogrelem: relativní snížení rizika (RRR) pro koprimární cílový parametr (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu a cévní mozková příhoda) dosáhlo 26,2 % a pro sekundární koprimární cílový paramentr (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu, cévní mozková příhoda nebo refraktorní ischémie) dosáhlo RRR 23,9 %. Bezpečností profil klopidogrel v této podskupině pacientů navíc neukázal žádné zvláštní riziko. Proto nejsou výsledky z této podskupiny pacientů ve shodě s celkovými výsledky studie.

Pozorovaný prospěch z léčby klopidogrelem byl nezávislý na jiných akutních či dlouhodobých terapiích kardiovaskulárními léčivými přípravky (např. heparin/LMWH, inhibitory GPIIb/IIIa, hypolipidemika, beta-blokátory a ACE inhibitory). Účinek klopidogrelu byl nezávislý na dávce ASA (75-325 mg 1x denně).

U pacientů s akutním infarktem myokardu s ST elevací byla bezpečnost a účinnost klopidogrelu ověřena ve 2 randomizovaných, placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích, CLARITY a COMMIT.

Studie CLARITY zahrnovala 3 491 pacientů, kteří se dostavili k lékaři do 12 hodin od počátku akutního infarktu myokardu s ST elevací, u kterých byla plánována trombolytická léčba. Pacientům byl podáván klopidogrel (nárazová dávka 300 mg a následně 75 mg/den, n=1 752) nebo placebo (n=1 739), oboje v kombinaci s ASA (nárazová dávka 150-325 mg, následovaná 75-162 mg/den), fibrinolytikum a ve vhodných případech heparin. Pacienti byli sledováni 30 dní. Primárním cílovým parametrem sledování byl výskyt uzavřené infarktové tepny prokázaný koronarografií, provedenou před propuštěním nemocného, nebo úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu před provedením koronarografie. Pro ty pacienty, kterým nebyla provedena koronarografie, bylo primárním cílovým parametrem sledování úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu do 8. dne nebo do propuštění z nemocnice. V celkové populaci pacientů bylo 19,7 % žen a 29,2 % pacientů ve věku 65 a více let. Celkem 99,7 % pacientů bylo léčeno fibrinolytiky (68,7 % fibrin specifickými fibrinolytiky, 31,1 % fibrin nespecifickými fibrinolytiky), 89,5 % heparinem, 78,7 % betablokátory, 54,7 % ACE inhibitory a 63 % statiny.

Patnáct procent (15,0 %) pacientů v klopidogrelové skupině a 21,7 % pacientů v placebové skupině dosáhlo primárního cílového parametru sledování, což znamená 6,7% snížení absolutního rizika a 36% relativní snížení rizika ve prospěch klopidogrelu (95% IS: 24, 47 %; p<0,001). Tento výsledek byl dán zejména snížením výskytu uzavřené infarktové tepny. Tento prospěch byl patrný ve všech předem specifikovaných podskupinách zahrnujících rozdělení pacientů podle věku a pohlaví, lokalizace infarktu, a použitého typu fibrinolytika nebo heparinu.

Studie COMMIT měla 2x2 faktoriální design a zahrnovala 45 852 pacientů, kteří se dostavili k lékaři do 24 hodin od počátku příznaků suspektního infarktu myokardu s abnormálním nálezem na EKG (to je elevací ST, depresí ST nebo blokem levého raménka Tawarova). Pacientům byl podáván klopidogrel (75 mg/den, n=22 961) nebo placebo (n=22 891) v kombinaci s ASA (162 mg/den) po dobu 28 dní nebo do propuštění z nemocnice. Druhým primárním cílovým parametrem sledování bylo úmrtí z jakékoliv příčiny a první relaps infarktu, cévní mozková příhoda nebo úmrtí. V celkové populaci bylo 27,8 % žen, 58,4 % pacientů bylo ve věku 60 let a více (26 % 70 let a více) a 54,5 % pacientů bylo léčeno fibrinolytiky.

Klopidogrel významně snížil relativní riziko úmrtí z jakékoli příčiny o 7 % (p=0,029) a relativní riziko kombinovaného výskytu buď relapsu infarktu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí o 9 % (p=0,002), což představuje snížení absolutního rizika o 0,5 %, resp. o 0,9 %. Tento prospěch byl konzistentní bez ohledu na věk, pohlaví, podání nebo nepodání fibrinolytik a byl patrný již po 24 hodinách.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

AbsorpceKlopidogrel se po jednorázovém i opakovaném perorálním podání dávky 75 mg denně rychle vstřebává. Střední hodnoty maximálních hladin nezměněného klopidogrelu v plazmě (přibližně 2,2 –2,5 ng/ml po jednorázové perorální dávce 75 mg) bylo dosaženo přibližně za 45 minut po jeho podání. Na základě vylučování metabolitů klopidogrelu močí bylo zjištěno, že absorpce je nejméně 50%.

DistribuceKlopidogrel a jeho hlavní cirkulující (neaktivní) metabolit se in vitro ireverzibilně váží na lidské plazmatické proteiny (klopidogrel z 98 % a metabolit z 94 %). V širokém rozmezí koncentrací není tato vazba in vitro saturovatelná.

MetabolizmusKlopidogrel se ve velké míře metabolizuje v játrech.

In vitro i in vivo se klopidogrel metabolizuje dvěma hlavními metabolickými drahami: jedna je zprostředkována esterázami a vede k jeho hydrolýze na neaktivní derivát kyseliny karboxylové (85 % cirkulujících metabolitů) a druhá je zprostředkována četnými cytochromy P450. Klopidogrel se nejdříve metabolizuje na intermediární metabolit 2-oxo-klopidogrel. Další metabolizmus intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vede k tvorbě aktivního metabolitu, kterým je thiolový derivát klopidogrelu. In vitro je tato metabolická dráha regulována cytochromovými systémy CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 a CYP2B6. Aktivní thiolový derivát, který byl izolován in vitro, se rychle a ireverzibilně váže na destičkové receptory a tím inhibuje agregaci trombocytů.

EliminacePo podání perorální dávky klopidogrelu značeného

14C se u člověka během 120 hodin po podání

vyloučí přibližně 50 % látky močí a přibližně 46 % stolicí. Po jednorázovém perorálním podání 75 mg klopidogrelu je jeho poločas přibližně 6 hodin. Eliminační poločas hlavního cirkulujícího metabolitu činí 8 hodin po jednorázovém i opakovaném podání.

FarmakogenetikaKlopidogrel aktivuje několik polymorfních enzymů CYP450. CYP2C19 se podílí na tvorbě aktivního metabolitu i intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu. Farmakokinetika a protidestičkové účinky aktivního metabolitu klopidogrelu se liší podle genotypu CYP2C19, jak bylo zjištěno analýzami agregace destiček ex vivo. Alela CYP2C19*1 odpovídá plně funkčnímu metabolizmu a alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 odpovídají sníženému metabolizmu. Alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 představují 85 % alel podílejících se na snížené funkci u bělochů a 99 % u Asiatů. Ostatní alely podílející se na sníženém metabolizmu jsou CYP2C19*4, *5, *6, *7 a *8. Tyto alely se

však v obecné populaci vyskytují méně často. V tabulce jsou uvedeny publikované frekvence u obvyklých fenotypů a genotypů CYP2C19.

Frekvence fenotypů a genotypů CYP2C19 (%)

Běloši (n=1 356)

Černoši (n=966)

Číňané (n=573)

Extenzivní metabolizmus: CYP2C19*1/*1

74

66

38

Intermediární metabolizmus: CYP2C19*1/*2 nebo *1/*3

26

29

50

Slabý metabolizmus: CYP2C19*2/*2, *2/*3 nebo *3/*3

2

4

14

Do této doby byl vliv genotypu CYP2C19 na farmakokinetiku aktivního metabolitu klopidogrelu vyhodnocen u 227 subjektů v 7 publikovaných studiích. Snížený metabolizmus CYP2C19 u intermediárních a slabých metabolizérů snížil Cmax a plochu pod křivkou plazmatických hodnot (AUC) aktivního metabolitu o 30 – 50 % po nasycovacích dávkách 300 mg nebo 600 mg a po udržovací dávce 75 mg. Nižší expozice aktivnímu metabolitu má za následek nižší inhibici destiček nebo vyšší reziduální reaktivitu destiček. Do této doby byla snížená protidestičková odpověď na klopidogrel intermediárních a slabých metabolizérů popsána ve 21 studiích, do kterých bylo zařazeno 4 250 subjektů. Relativní rozdíl protidestičkové odpovědi u jednotlivých genotypických skupin se ve studiích liší v závislosti na metodě použité k vyhodnocení odpovědi. Typicky je však protidestičková odpověď vyšší než 30 %.

Vztah mezi genotypem CYP2C19 a léčbou klopidogrelem byl hodnocen ve 2 následných analýzách klinických studií (podstudie studie CLARITY [n=465] a studie TRITONTIMI 38 [n=1 477]) a v 5 studiích kohort (celkové n=6 489). Ve studii CLARITY a v jedné studii kohort (n = 765; Trenk) se míra kardiovaskulárních příhod podle genotypu významně nelišila. V podstudii TRITONTIMI 38 a ve3 studiích kohort (n = 3 516; Collet, Sibbing, Giusti) byla u pacientů hodnocených jako horší metbolizéři (kombinace intermediárních a slabých metabolizérů) zjištěna vyšší míra kardiovaskulárních příhod (úmrtí, infarkt myokardu a iktus) nebo trombóz stentu v porovnání s extenzivními metabolizéry. V páté studii kohort (n=2 208; Simon) byla zvýšená míra příhod pozorována pouze u slabých metabolizérů.

Farmakogenetické testy mohou určit genotypy související s variabilitou aktivity CYP2C19.

Mohou existovat genetické varianty i jiných enzymů CYP450 s účinkem na tvorbu aktivního metabolitu klopidogrelu.

Zvláštní populaceU těchto zvláštních populací není známa farmakokinetika aktivního metabolitu klopidogrelu.

Porucha funkce ledvinPo opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu denně s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 5 - 15 ml/min) byla inhibice ADP-indukované agregace destiček nižší (25 %) než u zdravých subjektů, avšak míra prodloužení doby krvácivosti byla podobná jako u zdravých subjektů užívajících 75 mg klopidogrelu denně. Klinická snášenlivost klopidogrelu byla dobrá u všech pacientů.

Porucha funkce jaterPo opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu denně po dobu 10 dnů pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin byla inhibice ADP-indukované agregace destiček obdobná jako u zdravých subjektů. U obou skupin bylo rovněž obdobné průměrné prodloužení doby krvácivosti.

RasaPrevalence alel CYP2C19 vedoucích k intermediárnímu a slabému metabolizmu CYP2C19 se liší podle rasy či etnika (viz Farmakogenetika). V literatuře jsou k dispozici pouze omezené údaje o asijské populaci, které by umožnily vyhodnotit klinický dopad genotypizace tohoto CYP na klinický výsledek příhod.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nejčastěji pozorovanými účinky v neklinických studiích na potkanech a paviánech byly jaterní změny. K těmto změnám docházelo při dávkách odpovídajících alespoň 25násobku expozice u člověka, které je dosaženo při podávání klinických dávek 75 mg denně a byly důsledkem účinku na jaterní enzymy podílející se na metabolizmu klopidogrelu. U člověka nebyl při terapeutických dávkách klopidogrelutento účinek na jaterní enzymy pozorován.

Při podávání velmi vysokých dávek byly u potkanů a paviánů zaznamenány potíže s žaludeční snášenlivostí (gastritis, žaludeční eroze a/nebo zvracení).

Nebyl nalezen žádný důkaz kancerogenního účinku klopidogrelu podávaného po dobu 78 týdnů myším a 104 týdnů potkanům v dávkách až 77 mg/kg denně (což představuje více než 25násobek expozice u člověka při podávání klinických dávek 75 mg/den).

Klopidogrel byl testován v řadě in vitro a in vivo studií genotoxicity a nevykazoval žádnou genotoxickou aktivitu.

Bylo zjištěno, že klopidogrel neovlivňuje fertilitu samců nebo samic potkanů a není teratogenní ani u potkanů ani u králíků. U laktujících potkanů způsobil klopidogrel nevýrazné zpomalení vývoje potomků. Zvláštní farmakokinetické studie prováděné s radioaktivně značeným klopidogrelem prokázaly, že původní látka nebo její metabolity jsou vylučovány do mléka. Nelze proto vyloučit jejich účinek přímý (slabá toxicita) nebo nepřímý (nízká přijatelnost).

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro: Hyprolosa (E463)MannitolMikrokrystalická celulosa (E460)Makrogol 6000Hydrogenovaný ricinový olej

Potah tablety: Monohydrát laktosyHypromelosa (E464)Oxid titaničitýTriacetin (E1518)Ćervený oxid železitý (E172)

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

2 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn předsvětlem.

6.5 Druh obalu a velikost balení

PVC/PVDC/Al blistr v papírové krabičce obsahující 28 potahovaných tablet.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AS GRINDEKS. Krustpils iela 53, Rīga, LV-1057, Lotyšsko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

16/327/11-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

11.5.2011

10.

DATUM REVIZE TEXTU

11.5.2011

1

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

Krabička

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Tingreks 75 mg potahované tabletyclopidogrelum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje clopidogrelum 75 mg (což odpovídá clopidogreli sulfas 97,875 mg).

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje monohydrát laktosy. Další informace viz příbalová informace.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

potahovaná tableta

28 tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AS GRINDEKS. Krustpils iela 53, Rīga, LV-1057, Lotyšsko

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

16/327/11-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Tingreks 75 mg

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH

Blistr

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Tingreks 75 mgpotahované tabletyclopidogrelum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Logo <

>

3.

POUŽITELNOST

EXP:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot:

5.

JINÉ