1

Příloha č. 1 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp. zn. sukls109453/2011

a příloha k sp. zn. sukls76168/2011, sukls76156/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

TIENAM 500 mg/500 mg i.v.

prášek pro infuzní roztok

(imipenemum monohydricum / cilastatinum natricum)

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máteli jakékoli další otázky, zeptejte se ošetřujícího lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to I tehdy, máli stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to ošetřujícímu lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1.

Co je přípravek TIENAM a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek TIENAM používat

3.

Jak se přípravek TIENAM používá

4.

Možné nežádoucí účinky

5

Jak přípravek TIENAM uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK TIENAM A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Přípravek TIENAM patří do skupiny léků nazývaných karbapenemová antibiotika. Účinně působí proti širokému spektru bakterií (choroboplodných zárodků), které způsobují infekce různých částí těla u dospělých a dětí ve věku 1 rok a starších.

Léčba

Ošetřující lékař Vám přípravek TIENAM předepsal, protože máte jeden (nebo více) z následujících typů infekce:

komplikované infekce břicha



infekce postihující plíce (zápal plic)



infekce, které můžete získat během porodu nebo po porodu Vašeho dítěte



komplikované infekce močových cest



komplikované infekce kůže a měkkých tkání

Přípravek TIENAM lze používat při léčení pacientů s nízkým počtem bílých krvinek, kteří mají horečku, u níž je podezření, že je důsledkem bakteriální infekce.

Přípravek TIENAM lze používat při léčení bakteriálních infekcí krve, které mohou být spojeny s výše uvedeným typem infekce.

2

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK TIENAM POUŽÍVAT

Nepoužívejte přípravek TIENAM-

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na imipenem, cilastatin nebo na kteroukoli další složku přípravku TIENAM

-

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na jiná antibiotika, jako jsou peniciliny, cefalosporiny nebo karbapenemy

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku TIENAM je zapotřebíInformujte svého lékaře o jakýchkoli zdravotních potížích, které máte nebo jste v minulosti měl/a, včetně:-

alergií na jakýkoli léčivý přípravek, včetně antibiotik (náhlé, život ohrožující alergické reakce

vyžadují okamžité lékařské ošetření)

-

zánětu tlustého střeva nebo jiné choroby trávicího traktu

-

jakéhokoli onemocnění centrálního nervového systému, jako je lokalizovaný třes nebo

epileptické záchvaty (křeče)

-

potíží s játry, ledvinami nebo močovým ústrojím

Může se objevit pozitivní (Coombsův test), který svědčí o přítomnosti protilátek, které mohou vést

k destrukci červených krvinek. Váš lékař to s Vámi bude diskutovat.

Svého lékaře informujte, jestliže užíváte léky obsahující kyselinu valproovou nebo natrium-valproát (viz Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky dále).

DětiPřípravek TIENAM se nedoporučuje u dětí mladších než 1 rok nebo u dětí s problémy s ledvinami.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Informujte svého lékaře, pokud užíváte ganciklovir, který se používá k léčení některých virových infekcí.

Svého lékaře rovněž informujte, pokud užíváte kyselinu valproovou nebo natrium-valproát (používají se k léčení epilepsie, bipolární poruchy, migrény nebo schizofrenie) nebo jakýkoli lék na ředění krve, jako je warfarin.

Váš lékař rozhodne, zda můžete přípravek TIENAM v kombinaci s těmito léky užívat.

Těhotenství a kojení

Je důležité, abyste předtím, než dostanete přípravek TIENAM svého lékaře informovala, že jste těhotná nebo že otěhotnění plánujete. Přípravek TIENAM nebyl na těhotných ženách hodnocen. Přípravek TIENAM se nesmí během těhotenství používat, ledaže by Váš lékař rozhodl, že potenciální přínos převažuje na potenciálním rizikem pro vyvíjející se dítě.

Je důležité, abyste předtím, než dostanete přípravek TIENAM svého lékaře informovala, že kojíte nebo že kojit hodláte. Malá množství tohoto léku mohou projít do mateřského mléka, což může mít na dítě vliv. Proto Váš lékař rozhodne, zda máte během kojení přípravek TIENAM užívat.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

3

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Existují určité nežádoucí účinky spojené s tímto přípravkem (jako je vidění, slyšení nebo cítění nepřítomných věcí, točení hlavy, ospalost a pocit otáčení), které mohou ovlivnit schopnost některých pacientů řídit nebo obsluhovat stroje (viz bod 4).

Důležité informace o některých složkách přípravku TIENAM

Tento léčivý přípravek obsahuje přibližně 1,6 mekv (přibližně 37,6 mg) sodíku na 500mg dávku, což je nutno vzít v potaz u pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku.

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK TIENAM POUŽÍVÁ

Přípravek TIENAM bude připravovat a podávat lékař nebo jiný zdravotnický personál. Váš lékař určí, kolik přípravku TIENAM potřebujete.

Dospělí a dospívající

Obvyklá dávka přípravku TIENAM u dospělých a dospívajících je 500 mg/500 mg každých 6 hodin nebo 1 000 mg/1 000 mg každých 6 nebo 8 hodin. Pokud máte problémy s ledvinami nebo vážíte méně než 70 kg, může Váš lékař dávku snížit.

Děti

Obvyklá dávka u dětí ve věku 1 rok a starších je 15 mg/15 mg až 25 mg /25 mg/kg/dávka každých 6 hodin. Přípravek TIENAM se nedoporučuje u dětí mladších než 1 rok věku a u dětí s problémy s ledvinami.

Způsob podání

Přípravek TIENAM se podává intravenózně (do žíly) po dobu 2030 minut u dávky do 500 mg/500 mg nebo 4060 minut u dávek vyšších než 500 mg/500 mg. Rychlost infuze může být zpomalena, pokud se cítíte špatně.

Jestliže jste použil/a více přípravku TIENAM, než jste měl

Příznaky předávkování mohou zahrnovat záchvaty křečí (křeče), zmatenost, třes, pocit nevolnosti, zvracení, nízký krevní tlak a pomalý srdeční tep. Máteli obavu, že Vám mohlo být podáno příliš velké množství přípravku TIENAM, obraťte se ihned na svého lékaře nebo jiného zdravotníka.

Jestliže jste zapomněl/a použít přípravek TIENAM

Máteli obavu, že Vám mohla být vynechána dávka, obraťte se ihned na svého lékaře nebo jiného zdravotníka.

Máteli jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

4

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek TIENAM nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Četnost možných nežádoucích účinků uvedených dále je definována za použití následující zvyklosti:

velmi časté: postihují více než 1 uživatele z 10



časté: postihují 1 až 10 uživatelů ze 100



méně časté: postihují 1 až 10 uživatelů z 1 000



vzácné: postihují 1 až 10 uživatelů z 10 000



velmi vzácné: postihují méně než 1 uživatele z 10 000



není známo: četnost nelze z dostupných údajů určit

Následující nežádoucí účinky se vyskytly vzácně, pokud se objeví tyto nežádoucí účinky během nebo po použití přípravku TIENAM, musíte tento lék vysadit a ihned se obrátit na svého lékaře.

alergické reakce včetně vyrážky, otoku obličeje, rtů, jazyka a/nebo hrdla (s potížemi s dýcháním nebo polykáním) a/nebo nízký krevní tlak



olupování kůže (toxická epidermální nekrolýza)



těžké kožní reakce (StevensJohnsonův syndrom a erythema multiforme)



těžká kožní vyrážka s olupováním kůže a vypadáváním vlasů/ochlupení (exfoliativní dermatitida)

Další možné nežádoucí účinky:

Časté



Pocit nevolnosti, zvracení, průjem. Pocit nevolnosti a zvracení se vyskytují častěji u pacientů s nízkým počtem bílých krvinek



Otok a zarudnutí kolem žíly, která je mimořádně citlivá na dotek



Vyrážka



Abnormální funkce jater zjištěná krevními testy



Zvýšení počtu některých bílých krvinek

Méně časté



Místní zarudnutí kůže



Místní bolest a vznik tvrdého zduření v místě injekce



Svědění kůže



Kopřivka



Horečka



Onemocnění krve postihující buněčnou složku krve a obvykle zjištěné krevními testy (příznaky mohou být únava, bledá kůže a dlouhotrvající modřiny po poranění)



Abnormální funkce ledvin, jater a krve zjištěné krevními testy



Třes a nekontrolovatelné záškuby svalů



Záchvaty křečí (křeče)



Psychické poruchy (jako jsou prudké změny nálady a narušený úsudek)



Vidění, slyšení nebo pociťování něčeho, co zde není (halucinace)



Zmatenost



Točení hlavy, ospalost



Nízký krevní tlak

Vzácné



Plísňové infekce (kandidóza)

5



Skvrny na zubech a/nebo jazyku



Zánět tlustého střeva s těžkým průjmem



Poruchy vnímání chuti



Porucha funkce jater



Zánět jater



Porucha funkce ledvin



Změny množství moči, změny barvy moči



Nemoci mozku, pocit brnění (mravenčení), lokalizovaný třes



Ztráta sluchu

Velmi vzácné



Těžká ztráta funkce jater v důsledku zánětu (fulminantní hepatitida)



Zánět žaludku nebo střev (gastroenteritida)



Zánět střev s krvavým průjmem (hemoragická kolitida)



Červený oteklý jazyk, nadměrný růst normálních výstupků na jazyku, který jazyku dává chlupatý vzhled, pálení žáhy, bolesti v krku, zvýšená tvorba slin



Bolesti žaludku



Závratě (vertigo), bolesti hlavy



Ušní šelest (tinitus)



Bolesti v několika kloubech, slabost



Nepravidelný tep, silný nebo rychlý tep



Pocit nepohody na hrudi, potíže s dýcháním, abnormálně rychlé a povrchní dýchání, bolesti v horní části páteře



Zarudnutí, modravé zbarvení obličeje a rtů, změny struktury kůže, nadměrné pocení



Svědění vulvy (zevních pohlavních orgánů) u žen



Změny počtu krvinek



Zhoršení vzácné nemoci spojené se svalovou slabostí (zhoršení myastenie gravis)

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

JAK PŘÍPRAVEK TIENAM UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Přípravek TIENAM nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na nádobce. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Neuchovávejte při teplotě nad 25°C.

Po rekonstituci: Naředěné roztoky použijte okamžitě. Doba mezi začátkem rekonstituce a koncem intravenózní infuze nesmí přesáhnout dvě hodiny.

Rekonstituovaný roztok chraňte před mrazem.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek TIENAM obsahuje

-

Léčivými látkami jsou imipenemum a cilastatinum. Jedna injekční lahvička obsahuje imipenemum monohydricum odpovídající imipenemum 500 mg a cilastatinum natricum odpovídající cilastatinum 500 mg.

-

Pomocnou látkou je hydrogenuhličitan sodný.

Jak přípravek TIENAM vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek TIENAM je bílý až světle žlutý prášek pro infuzní roztok ve skleněné injekční lahvičce. Velikosti balení 1, 10 nebo 25 injekčních lahviček. Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobceMerck Sharp  Dohme B.V.Waarderweg 392031 BN HaarlemNizozemsko

Tento léčivý přípravek byl registrován v členských státech EHP pod následujícími názvy:

Rakousko: ZienamBelgie: TienamBulharsko: TienamČeská republika: Tienam 500 mg/500 mg i.v.Estonsko: TIENAM I.V.Finsko: TIENAMFrancie: TIENAMNěmecko: ZIENAMŘecko: PrimaxinMaďarsko: TienamIsland: TienamIrsko: Primaxin IVItálie: TIENAM (20 ml)Lotyšsko: TIENAM I.V.Litva: TIENAM I.V.Lucembursko: TienamMalta: Primaxin IVNizozemsko: TIENAM

®

Norsko: TienamPolsko: TIENAMPortugalsko: Tienam IVRumunsko: TIENAM IVSlovenská republika: TIENAM i.v.Slovinsko: CONETŠpanělsko: TIENAM IVŠvédsko: TienamVelká Británie: Primaxin IV

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 14.11.2012

7

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Následující informace je určena pouze pro zdravotnické pracovníky:

Injekční lahvička je určena pouze k jednorázovému použití.

Rekonstituce:

Obsah injekční lahvičky se musí přenést do 100 ml příhodného infuzního roztoku (viz Inkompatibilita a Po rekonstituci): 0,9 % roztok chloridu sodného. Za výjimečných okolností, kdy nelze z klinických důvodů použít 0,9 % roztok chloridu sodného, lze místo toho použít 5 % roztok glukózy.

Navržený postup zahrnuje přidání přibližně 10 ml příhodného infuzního roztoku do injekční lahvičky. Dobře protřepejte a vzniklou směs přeneste do nádobky s infuzním roztokem.

UPOZORNĚNÍ: SMĚS NENÍ URČENA K PŘÍMÉ INFUZI.

Opakujte s dalšími 10 ml infuze, aby se zajistil úplný přenos obsahu injekční lahvičky do infuzního roztoku. Výsledná směs se musí protřepávat, dokud nebude čirá.

Koncentrace rekonstituovaného roztoku po výše uvedené proceduře je přibližně 5 mg/ml jak u imipenemu, tak u cilastatinu.

Změny barvy, od bezbarvé do žluté, nemají na potenci přípravku vliv.

Inkompatibilita

Tento léčivý přípravek je chemicky inkompatibilní s laktátem a ředidly obsahujícími laktát se rekonstituovat nesmí. Lze jej však podávat do i.v. systému, kterým se infunduje laktátový roztok.

Tento léčivý přípravek se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky s výjimkou přípravků uvedených v části Rekonstituce.

Po rekonstituci

Naředěné roztoky se musí použít ihned. Doba mezi začátkem rekonstituce a koncem intravenózní infuze nesmí přesáhnout dvě hodiny.

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpadní materiál se musí zlikvidovat v souladu s místními požadavky.

1

Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp. zn. sukls109453/2011

a příloha k sp. zn. sukls76168/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

TIENAM 500 mg/500 mg i.v.prášek pro infuzní roztok

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje imipenemum monohydricum odpovídající imipenemum 500 mg a cilastatinum natricum odpovídající cilastatinum 500 mg.

Jedna injekční lahvička obsahuje hydrogenuhličitan sodný odpovídající přibližně 1,6 mekv sodíku (přibližně 37,6 mg).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro infuzní roztok.

Bílý až světle žlutý prášek.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek TIENAM je indikován k léčbě následujících infekcí u dospělých a dětí ve věku 1 rok astarších (viz body 4.4 a 5.1):

komplikované intraabdominální infekce



těžká pneumonie včetně nozokomiální pneumonie a pneumonie související s umělou ventilací



infekce vzniklé při a po porodu



komplikované infekce močových cest



komplikované infekce kůže a měkkých tkání

Přípravek TIENAM lze používat při léčení neutropenických pacientů s horečkou při podezření na bakteriální infekci.

Léčba pacientů s bakteriemií, která se vyskytuje v souvislosti s výše uvedenými infekcemi nebo při podezření na souvislost s nimi.

Je nutno přihlížet k oficiálním místním pokynům o správném používání antibakteriálních látek.

4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkovací doporučení k přípravku TIENAM představují množství imipenemu/cilastatinu, které má být podáno.

2

Denní dávka přípravku TIENAM se řídí typem a závažností infekce, izolovaným patogenem (izolovanými patogeny), renálními funkcemi pacienta a tělesnou hmotností (viz také body 4.4 a 5.1).

Dospělí a dospívajícíU pacientů s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu > 70 ml/min/1,73 m

2) jsou doporučené

dávkovací režimy následující:

500 mg/500 mg každých 6 hodin NEBO1 000 mg/1 000 mg každých 8 hodin NEBO každých 6 hodin

Doporučuje se, aby infekce, u nichž je podezření nebo u nichž bylo prokázáno, že jsou způsobeny méně citlivými druhy bakterií (jako je Pseudomonas aeruginosa), a velmi těžké infekce(např. u neutropenických pacientů s horečkou) byly léčeny dávkou 1 000 mg/1 000 mg podávanou každých 6 hodin.

Snížení dávky je nezbytné pokud:

je clearance kreatininu ≤ 70 ml/min/l,73 m

2 (viz Tabulka 1) nebo



tělesná hmotnost je < 70 kg. Poměrná dávka pro pacienty s tělesnou hmotností < 70 kg se

vypočítá pomocí následujícího vzorce:

pacientova aktuální tělesná hmotnost (v kg) x standardní dávka

70 (kg)

Maximální celková denní dávka nesmí přesáhnout 4 000 mg/4 000 mg denně.

Poškození ledvinStanovení snížené dávky pro dospělé s poškozením ledvin:

1.

musí se vybrat celková denní dávka (tj. 2 000/2 000, 3 000/3 000 nebo 4 000/4 000 mg), která by se obvykle použila u pacientů s normální funkcí ledvin.

2.

z Tabulky 1 se zvolí příslušný snížený dávkovací režim podle clearance kreatininu pacienta. Ohledně trvání infuze viz Způsob podání.

Tabulka 1: Snížená dávka u dospělých s poruchou funkce ledvin a tělesnou hmotností  70 kg

*

Celková denní dávka u pacientů s normální funkcí ledvin (mg/den)

Clearance kreatininu (ml/min/1,73 m

2)

41-70

21-40

6-20

2 000/2 0003 000/3 0004 000/4 000

500/500 (8)500/500 (6)750/750 (8)

250/250 (6)500/500 (8)500/500 (6)

250/250 (12)500/500 (12)

**

500/500 (12)

**

* U pacientů s tělesnou hmotností < 70 kg se musí provést další, přímo úměrné snížení podané dávky. Přímo úměrné snížení dávky u pacientů < 70 kg se má vypočítat tak, že se skutečná tělesná hmotnost pacienta (v kg) vydělí 70 a vynásobí příslušnou dávkou pro danou indikaci doporučenou v Tabulce 1.

** Pokud se u pacientů s clearance kreatininu 6 až 20 ml/min/1,73 m2 používá dávka 500 mg/500 mg, může být zvýšeno riziko vzniku záchvatů křečí.

Pacienti s clearance kreatininu ≤ 5 ml/min/1,73 m

2

Těmto pacientům se přípravek TIENAM nesmí podávat, ledaže by byla do 48 hodin zavedena hemodialýza.

Pacienti na hemodialýzePři léčení pacientů s clearance kreatininu  5 ml/min/1,73 m

2, kteří podstupují dialýzu, použijte

dávkovací doporučení pro pacienty s clearance kreatininu 6 až 20 ml/min/1,73 m

2 (viz Tabulka 1).

Jak imipenem, tak cilastatin se z oběhu během hemodialýzy odstraní. Pacientovi se přípravek TIENAM musí podávat po hemodialýze a ve 12hodinových intervalech nastavených po skončení hemodialýzy.

3

Dialyzovaní pacienti, zvláště pacienti se základní chorobou centrálního nervového systému, musí být pečlivě sledováni; pacientům na hemodialýze se přípravek TIENAM doporučuje pouze, pokud přínosy převáží nad potenciálním rizikem záchvatů křečí (viz bod 4.4).

V současnosti nejsou k dispozici odpovídající údaje pro doporučení použití přípravku TIENAM u pacientů na peritoneální dialýze.

Porucha funkce jaterU pacientů s poruchou funkce jater se úprava dávky nedoporučuje (viz bod 5.2).

Starší populaceU starších pacientů s normální funkcí ledvin není úprava dávky potřebná (viz bod 5.2).

Pediatrická populace ≥ 1 rok věkuU pediatrických pacientů ≥ 1 rok věku je doporučená dávka 15 mg/15 mg nebo 25 mg/25 mg/kg/dávku podávaná každých 6 hodin.

Doporučuje se, aby infekce, u nichž je podezření nebo u nichž bylo prokázáno, že jsou způsobeny méně citlivými druhy bakterií (jako je Pseudomonas aeruginosa), a velmi těžké infekce (např. u neutropenických pacientů s horečkou) byly léčeny dávkou 25 mg/25 mg/kg podávanou každých 6 hodin.

Pediatrická populace < 1 rok věkuKlinická data nepostačují k doporučení dávkování u dětí mladších 1 roku věku.

Pediatrická populace s poškozením ledvinKlinická data nepostačují k doporučení dávkování u pediatrických pacientů s poškozením ledvin (sérový kreatinin > 2 mg/dl). Viz bod 4.4.

Způsob podáníPřípravek TIENAM je nutno před podáním rekonstituovat a dále naředit (viz body 6.2, 6.3 a 6.6). Dávku  500 mg/500 mg je nutno podat intravenózní infuzí trvající 20 až 30 minut. Dávku > 500 mg/500 mg je nutno podávat infuzí trvající 40 až 60 minut. U pacientů, u kterých se vyvine během infuze nauzea, může být rychlost infuze snížena.

4.3

Kontraindikace



Přecitlivělost na léčivé látky nebo kteroukoli z pomocných látek



Přecitlivělost na jakékoli jiné karbapenemové antibiotikum



Těžká přecitlivělost (např. anafylaktická reakce, těžká kožní reakce) na jakékoli jiné betalaktamové antibiotikum (např. peniciliny nebo cefalosporiny).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecně

Při volbě kombinace imipenem/cilastatin k léčbě individuálního pacienta je nutno vzít v potaz vhodnost použití karbapenemového antibiotika, a to na základě faktorů, jako je závažnost infekce, prevalence rezistence na jiné vhodné antibakteriální látky a riziko volby v případě bakterií rezistentních na karbapenemy.

PřecitlivělostU pacientů léčených betalaktamy byly hlášeny závažné a někdy fatální hypersenzitivní (anafylaktické) reakce. Tyto reakce jsou pravděpodobnější u jedinců s polyvalentní alergií v anamnéze. Před zahájením léčby přípravkem TIENAM je nutno pečlivě vyšetřit předchozí hypersenzitivní reakce na karbapenemy,

4

peniciliny, cefalosporiny, další betalaktamy a jiné alergeny (viz bod 4.3). Pokud se alergická reakce na přípravek TIENAM objeví, léčbu ihned ukončete. Závažné anafylaktické reakce vyžadují okamžitou naléhavou péči.

Funkce jaterBěhem léčby kombinací imipenem/cilastatin je nutno pečlivě sledovat funkce jater, a to kvůli riziku hepatotoxicity (jako jsou zvýšení transamináz, selhání jater a fulminantní hepatitida).

Použití u pacientů s chorobou jater: u pacientů se stávajícími poruchami jater je nutno během léčby kombinací imipenem/cilastatin sledovat jaterní funkce. Úprava dávkování není nutná (viz bod 4.2).

HematologieBěhem léčby kombinací imipenem/cilastatin se může objevit pozitivní přímý nebo nepřímý Coombsův test.

Antibakteriální spektrumPřed zahájením jakékoli empirické léčby je nutno vzít v úvahu antibakteriální spektrum kombinace imipenem/cilastatin, zejména u život ohrožujících stavů. S ohledem na omezenou citlivost specifických patogenů spojovaných s např. bakteriálními infekcemi kůže a měkkých tkání na kombinaci imipenem/cilastatin nutné postupovat opatrně. Použití kombinace imipenem/cilastatin není vhodné k léčbě těchto typů infekcí, možné je to však tehdy, pokud by byl již patogen prokázán a bylo o něm známo, že je citlivý nebo pokud by existoval velmi silný předpoklad, že nejpravděpodobnější patogen(y) bude (budou) k léčbě vhodné. Pokud je ve schválených indikacích podezření na infekci MRSA nebo pokud je taková infekce prokázána, může být indikováno současné použití vhodné látky působící proti MRSA. Pokud je ve schválených indikacích podezření na infekci Pseudomonas aeruginosa nebo pokud je taková infekce prokázána, může být vhodné současné podání aminoglykosidu (viz bod 4.1

Interakce s kyselinou valproovouSoučasné podávání imipenemu a kyseliny valproové/natrium-valproátu se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Clostridium difficileU kombinace imipenem/cilastatin a téměř u všech jiných antibakteriálních látek byla hlášena s antibiotiky související kolitida a pseudomembranózní kolitida, která může být mírná až život ohrožující. Tuto diagnózu je nutno zvažovat u pacientů, u kterých se během nebo po použití kombinace imipenem/cilastatin objeví průjem (viz bod 4.8). Je nutno zvážit vysazení léčby kombinací imipenem/cilastatin a podávání specifické léčby Clostridium difficile. Léčivé přípravky inhibující peristaltiku se nesmějí podávat.

MeningitidaPřípravek TIENAM se nedoporučuje k léčbě meningitidy.

Centrální nervový systémByly hlášeny nežádoucí účinky na CNS, jako myoklonická aktivita, stavy zmatenosti nebo záchvaty křečí, zejména když bylo překročeno dávkování stanovené podle stavu ledvinných funkcí a tělesné hmotnosti. Tyto příhody byly nejčastěji hlášeny u pacientů s poruchami CNS (např. mozkové léze nebo záchvaty křečí v anamnéze) a/nebo s poruchou ledvinných funkcí, u nichž by mohlo dojít ke kumulaci podaných látek. Proto je třeba trvat na přesném dodržování doporučeného dávkovacího schématu, zejména u těchto pacientů (viz bod 4.2). Antikonvulzivní terapie u pacientů se známým výskytem záchvatu křečí musí pokračovat.

Zvláštní pozornost je nutno věnovat neurologickým symptomům nebo záchvatům křečí u dětí se známými rizikovými faktory záchvatů křečí nebo u dětí současně léčených léčivými přípravkysnižujícími práh vzniku záchvatů křečí.

5

Jestliže se vyskytne fokální třes, myoklonus nebo záchvaty křečí, musí být pacient neurologicky vyšetřen a zahájena antikonvulzivní terapie, pokud již nebyla započata dříve. Jestliže CNS příznaky pokračují, dávka přípravku TIENAM musí být snížena nebo podávání přerušeno.

Pacienti s clearance kreatininu  5 ml/min/1,73 m

2 nesmějí přípravek TIENAM dostávat, ledaže by byli

do 48 hodin dialyzováni. Pro pacienty na hemodialýze se přípravek TIENAM doporučuje pouze v případech, když očekávaný prospěch převažuje nad možným rizikem záchvatů (viz bod 4.2).

Pediatrické použitíÚdaje z klinických hodnocení nejsou pro doporučení přípravku TIENAM u dětí mladších než 1 rok nebo u dětí s poruchou funkce ledvin (sérový kreatinin > 2 mg/dl) dostačující. Viz také výše v části Centrální nervový systém.Přípravek TIENAM 500 mg/500 mg obsahuje 37,6 mg sodíku (1,6 mekv), což je nutno vzít v potaz u pacientů s dietou s kontrolovaným příjmem sodíku.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

U pacientů, kteří dostávali ganciklovir a přípravek TIENAM, byly popsány generalizované křeče. Pokud možný přínos nepřevažuje nad riziky, nesmí být tyto látky být užívány současně.

Při podávání kyseliny valproové současně s karbapenemy byla hlášena snížení hladin kyseliny valproové, které mohou klesnout pod terapeutické rozmezí. Snížení hladin kyseliny valproové může vést k nedostatečné kontrole záchvatů; proto se současné podávání imipenemu a kyseliny valproové/natrium-valproátu nedoporučuje a je třeba zvážit alternativní antibakteriální nebo antikonvulzivní léčbu (viz bod 4.4).

Perorální antikoagulanciaSoučasné podávání antibiotik s warfarinem může zesílit jeho antikoagulační účinky.Existuje řada hlášení o zesílení antikoagulačních účinků perorálních antikoagulancií, včetně warfarinu, u pacientů současně léčených antibakteriálními látkami. Riziko se může lišit podle základní infekce, věku a celkového stavu pacienta, takže příspěvek antibiotika ke zvýšení INR (international normalised ratio) se těžko hodnotí. Doporučuje se, aby INR bylo během podávání antibiotika spolu s perorálním antikoagulanciem sledováno často.

Současné podávání přípravku TIENAM a probenecidu vedlo k minimálnímu zvýšení plasmatických hladin a plasmatického poločasu imipenemu. Pokud se přípravek TIENAM podával současně s probenecidem, snížil se výtěžek aktivního (nemetabolizovaného) imipenemu z moči na přibližně 60 % dávky. Současné podávání přípravku TIENAM a probenecidu zdvojnásobovalo plasmatické hladiny a biologický poločas cilastatinu, nemělo však žádný vliv na výtěžek cilastatinu z moči.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

TěhotenstvíOhledně použití kombinace imipenem/cilastatin u těhotných žen nejsou k dispozici žádné odpovídající a dobře kontrolované studie.

Studie na březích opicích prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo.

Přípravek TIENAM se v těhotenství smí používat pouze, pokud potenciální přínos ospravedlňujepotenciální riziko pro plod.

KojeníImipenem a cilastatin se v malých množstvích vylučují do mateřského mléka. Po perorálním podání se obě sloučeniny absorbují jen málo. Proto není pravděpodobné, že by bylo dítě vystaveno působení

6

významných množství. Pokud se používání přípravku TIENAM považuje za nezbytné, musí být prospěch kojení zvážen proti možnému riziku pro dítě.

FertilitaOhledně potenciálních účinků léčby kombinací imipenem/cilastatin na fertilitu mužů nebo fertilitu žen nejsou k dispozici žádné údaje.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie účinků na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Existují však některé nežádoucí účinky (jako jsou halucinace, točení hlavy, ospalost a vertigo) tohoto přípravku, které mohou schopnost některých pacientů řídit nebo obsluhovat stroje ovlivnit (viz bod 4.8).

4.8

Nežádoucí účinky

V klinických hodnoceních na 1 723 pacientech léčených kombinací imipenem/cilastatin podávanou intravenózně byly nejčastěji hlášenými systémovými nežádoucími účinky hlášenými jako přinejmenším pravděpodobně související s léčbou nauzea (2,0 %), průjem (1,8 %), zvracení (1,5 %), vyrážka (0,9 %), horečka (0,5 %), hypotenze (0,4 %), záchvaty křečí (0,4 %) (viz bod 4.4), točení hlavy (0,3 %), svědění (0,3 %), kopřivka (0,2 %), ospalost (0,2 %). Obdobně byly nejčastěji hlášenými lokálními nežádoucími účinky flebitida/tromboflebitida (3,1 %), bolest v místě injekce (0,7 %), zarudnutí v místě injekce (0,4 %) a zduření žíly (0,2 %). Často jsou rovněž hlášena zvýšení sérových transamináz a alkalické fosfatázy.

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny při klinických hodnoceních nebo po uvedení přípravku na trh.

Všechny nežádoucí účinky jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů a četnosti: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti.

Třída orgánových systémů

Četnost

Nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Vzácné

pseudomembranózní kolitida, kandidóza

Velmi vzácné

gastroenteritida

Poruchy krve a lymfatického systému

Časté

eosinofilie

Méně časté

pancytopenie, neutropenie, leukopenie, trombocytopenie, trombocytóza

Vzácné

agranulocytóza

Velmi vzácné

hemolytická anémie, útlum kostní dřeně

Poruchy imunitního systému

Vzácné

anafylaktické reakce

Psychiatrické poruchy

Méně časté

psychické poruchy včetně halucinací a stavů zmatenosti

Poruchy nervového systému

Méně časté

záchvaty křečí, myoklonická aktivita, točení hlavy, ospalost

Vzácné

encefalopatie, parestézie, fokální tremor, změny vnímání chutí

Velmi vzácné

zhoršení myastenie gravis, bolesti hlavy

Poruchy ucha a labyrintu

Vzácné

ztráty sluchu

Velmi vzácné

vertigo, tinitus

Srdeční poruchy

Velmi vzácné

cyanóza, tachykardie, palpitace

Cévní poruchy

Časté

tromboflebitida

Méně časté

hypotenze

7

Třída orgánových systémů

Četnost

Nežádoucí účinky

Velmi vzácné

zarudnutí

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Velmi vzácné

dušnost, hyperventilace, bolest v hltanu

Gastrointestinální poruchy

Časté

průjem, zvracení, nauzeaZdá se, že se nauzea a/nebo zvracení související s léčbou přípravkem TIENAM vyskytují častěji u pacientů s granulocytopenií, než u pacientů bez granulocytopenie

Vzácné

skvrny na zubech a/nebo jazyku

Velmi vzácné

hemoragická kolitida, bolesti břicha, pálení žáhy, glositida, hypertrofie jazykových papil, zvýšená tvorba slin

Poruchy jater a žlučových cest

Vzácné

selhání jater, hepatitida

Velmi vzácné

fulminantní hepatitida

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté

vyrážka (např. exantematózní)

Méně časté

kopřivka, svědění

Vzácné

toxická epidermální nekrolýza, angioedém, StevensJohnsonův syndrom, erythema multiforme, exfoliativní dermatitida

Velmi vzácné

hyperhidróza, změny textury kůže

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Velmi vzácné

polyartralgie, bolest hrudní páteře

Poruchy ledvin a močových cest

Vzácné

akutní selhání ledvin, oligurie/anurie, polyurie, změny barvy moči (neškodné, nezaměňovat s hematurií)Role přípravku TIENAM při vzniku změny renálních funkcí se těžko hodnotí, protože obvykle byly přítomny faktory predisponující k prerenální azotemii nebo k poškození funkceledvin.

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Velmi vzácné

pruritus vulvae

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Méně časté

horečka, lokální bolesti a zduření v místě injekce, erytém v místě injekce

Velmi vzácné

pocit nepohody na hrudi, astenie/slabost

Vyšetření

Časté

zvýšení sérových transamináz, zvýšení sérové alkalické fosfatázy

Méně časté

pozitivní přímý Coombsův test, prodloužený protrombinový čas, pokles hemoglobinu, zvýšení sérového bilirubinu, zvýšení sérového kreatininu, zvýšení dusíku močoviny v krvi

Pediatrické ( 3 měsíce věku)Ve studiích na 178 pediatrických pacientech  3 měsíců věku byly hlášené nežádoucí účinky konzistentní s nežádoucími účinky hlášenými u dospělých.

4.9

Předávkování

Symptomy předávkování, které se mohou objevit, jsou konzistentní s profilem nežádoucích účinků; mohou zahrnovat záchvaty křečí, zmatenost, třes, nauzeu, zvracení, hypotenzi, bradykardii. O léčbě předávkování přípravkem TIENAM nejsou k dispozici žádné specifické informace. Kombinace imipenem/sodná sůl cilastatinu je dialyzovatelná. Užitečnost tohoto postupu při předávkování však není známa.

8

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, karbapenemy,ATC kód: J01D H51

Mechanismus účinkuPřípravek TIENAM sestává ze dvou složek: imipenemu a sodné soli cilastatinu v hmotnostním poměru 1:1.

Imipenem, rovněž označovaný jako Nformimidoylthienamycin, je semisyntetickým derivátem thienamycinu, což je mateřská sloučenina vytvářená vláknitou bakterií Streptomyces cattleya.

Imipenem vykazuje svou baktericidní aktivitu inhibicí syntézy buněčné stěny grampozitivních a gramengativních bakterií prostřednictvím vazby na proteiny vážící penicilin (PBPs).

Sodná sůl cilastatinu je kompetitivním, reverzibilním a specifickým inhibitorem dehydropeptidázyI, což je enzym vyskytující se v ledvinách, který metabolizuje a inaktivuje imipenem. Nemá vnitřní antibakteriální aktivitu a neovlivňuje antibakteriální aktivitu imipenemu.

Vztah farmakokinetiky a farmakodynamikyPodobně jako u jiných betalaktamových antibiotik bylo u imipenemu prokázáno, že s jeho účinností nejlépe koreluje doba, kdy jeho koncentrace přesahují MIC (T>MIC).

Mechanismus rezistenceRezistence vůči imipenemu může být způsobena následujícími faktory:

snížená permeabilita vnější membrány gramnegativních bakterií (v důsledku snížené tvorby porinů)



imipenem může být aktivně z buňky odstraňován efluxní pumpou



snížená afinita PBPs k imipenemu



imipenem je stabilní vůči hydrolýze většinou betalaktamáz, včetně penicilináz a cefalosporináz produkovaných grampozitivními a gramnegativními bakteriemi, s výjimkou relativně vzácných betalaktamáz hydrolyzujících karbapenemy. Druhy odolné vůči jiným karbapenemům obecně vykazují korezistenci vůči imipenemu. Neexistuje žádná cílená zkřížená rezistence mezi imipenemem a látkami z chinolonové, aminoglykosidové, makrolidové a tetracyklinové třídy.

Limitní koncentraceLimitní hodnoty MIC dle EUCAST pro imipenem k odlišení citlivých (S) patogenů od patogenů rezistentních (R) jsou následující (v 1,1 20100427):



Enterobacteriaceae

1: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l



Pseudomonas spp.

2: S ≤4 mg/l, R >8 mg/l



Acinetobacter spp.: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l



Staphylococcus spp.

3: odvozeno z citlivosti na cefoxitin



Enterococcus spp.: S ≤4 mg/l, R >8 mg/l



Streptococcus A, B, C, G: citlivost betahemolytických streptokoků skupin A, B, C a G na betalaktamy je odovozena z citlivosti na penicilin.



Streptococcus pneumoniae

4: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l



Další streptokoky

4: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l



Haemophilus influenzae

4: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l



Moraxella catarrhalis

4: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l

9



Neisseria gonorrhoeae: k tomu, že Neisseria gonorrhoeae je dobrým cílem léčby imipenemem není dostatek důkazů.



Grampozitivní anaeroby: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l



Gramnegativní anaeroby: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l



Limitní koncentrace bez ohledu na druhy

5: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l

1 Má se za to, že druhy Proteus a Morganella nejsou pro imipenem vhodnými cíly.

2 Limitní koncentrace pro Pseudomonas se týkají léčby ve vysokých, často podávaných dávkách

(1 g každých 6 hodin).

3 Citlivost stafylokoků na karbapenemy je odvozena z citlivosti na cefoxitin.

4 Kmeny s hodnotami MIC vyššími, než jsou limitní hodnoty S/I jsou vzácné nebo dosud nebyly

hlášeny. Identifikace a testy mikrobiální citlivosti na jakémkoli takovém izolátu musí být opakovány a pokud se výsledek potvrdí, musí se izolát poslat do referenční laboratoře. Dokud u potvrzených izolátů s MIC nad platnou limitní hodnotou rezistence nejsou k dispozici důkazy ohledně klinické odpovědi, musí se hlásit jako rezistentní.

5 Limitní koncentrace bez ohledu na druhy byly stanoveny hlavně na základě údajů o vztahu

farmakodynamiky a farmakokinetiky a nejsou závislé na rozložení MIC u specifických druhů. Použijí se pouze u druhů, které nejsou uvedeny v přehledu limitních koncentrací vztažených k jednotlivým druhům nebo v poznámkách.

CitlivostPrevalence získané rezistence se může u zvolených druhů lišit podle místa a v čase, přičemž žádoucí jsou místní informace o rezistenci, zejména při léčení těžkých infekcí. V případě potřeby je nutno vyhledat radu experta, pokud je místní prevalence rezistence taková, že využitelnost léčiva je přinejmenším u některých typů infekce sporná.

Běžně citlivé druhy:Grampozitivní aeroby:

Enterococcus faecalisStaphylococcus aureus (citlivý na methicilin)

*

Staphylococcus koaguláza negativní (citlivý na methicilin)Streptococcus agalactiaeStreptococcus pneumoniaeStreptococcus pyogenesSkupina Streptococcus viridans

Gramnegativní aeroby:

Citrobacter freundiiEnterobacter aerogenesEnterobacter cloacaeEscherichia coliHaemophilus influenzaeKlebsiella oxytocaKlebsiella pneumoniaeMoraxella catarrhalisSerratia marcescens

Grampozitivní anaeroby:

Clostridium perfringens

**

Peptostreptococcus spp.

**

Gramnegativní anaeroby:

Bacteroides fragilisSkupina Bacteroides fragilisFusobacterium spp.Porphyromonas asaccharolytica

10

Běžně citlivé druhy:

Prevotella spp.

Gramnegativní anaeroby:

Veillonella spp.

Druhy, u kterých může být problémem získaná rezistence:Gramnegativní aeroby:

Acinetobacter baumanniiPseudomonas aeruginosa

Vrozeně rezistentní druhy:Grampozitivní aeroby:

Enterococcus faecium

Gramnegativní aeroby:

Některé kmeny Burkholderia cepacia (dříve Pseudomonas cepacia)Legionella spp.Stenotrophomonas maltophilia (dříve Xanthomonas maltophilia, dříve Pseudomonas maltophilia)

Další:

Chlamydia spp.Chlamydophila spp.Mycoplasma spp.Ureoplasma urealyticum

*Všechny stafylokoky rezistentní na methicilin jsou rezistentní na imipenem/cilastatin

**Je použita limitní koncentrace bez ohledu na druhy EUCAST.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Imipenem

Plasmatické koncentraceU normálních dobrovolníků vedla intravenózní infuze přípravku TIENAM podaná během 20 minut k maximálním plasmatickým koncentracím imipenemu v rozmezí 12 až 20 μg/ml při dávce 250 mg/250 mg, 21 až 58 μg/ml při dávce 500 mg/500 mg a 41 až 83 μg/ml při dávce 1 000 mg/1 000 mg. Maximální plasmatické koncentrace imipenemu po dávkách 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg a 1 000 mg/1 000 mg byly 17, 39, respektive 66 μg/ml. Při těchto dávkách plasmatické hladiny imipenemu klesnou pod 1 μg/ml nebo méně za 4 až 6 hodin.

DistribuceVazba imipenemu na lidské sérové proteiny je přibližně 20 %.

Biotransformace a eliminacePokud se podává samotný, metabolizuje se imipenem v ledvinách dehydropeptidázouI. Individuální výtěžky z moči se v několika studiích pohybovaly mezi 5 až 40 %, přičemž průměrný výtěžek byl v několika studiích 15  20 %.

Cilastatin je specifickým inhibitorem enzymu dehydropeptidázaI, který účinně inhibuje metabolizaci imipenemu, takže současné podávání imipenemu a cilastatinu umožňuje dosahovat terapeutických antibakteriálních hladin imipenemu jak v moči, tak v plasmě.

11

Plasmatický poločas imipenemu byl jedna hodina. Přibližně 70 % podaného antibiotika bylo zjištěno v nezměněné formě v moči během 10 hodin, přičemž žádné další vylučování imipenemu do moči nebylo detekovatelné. Koncentrace imipenemu v moči přesahovaly 10 g/ml po dobu až osmi hodin po podání dávky 500 mg/500 mg přípravku TIENAM. Zbytek podané dávky byl zachycen v moči jako antibakteriálně inaktivní metabolity, přičemž vylučování imipenemu do stolice bylo v podstatě nulové.

Při režimech podávání přípravku TIENAM každých 6 hodin pacientům s normální funkcí ledvin nebyla pozorována žádná akulumace imipenemu v plasmě, ani moči.

Cilastatin

Plasmatické koncentraceMaximální plasmatické hladiny cilastatinu po 20minutové intravenózní infuzi přípravku TIENAM se pohybovaly mezi 21 až 26 μg/ml při dávce 250 mg/250 mg, 21 až 55 μg/ml při dávce 500 mg/500 mg a 56 až 88 μg/ml při dávce 1 000 mg/1 000 mg. Střední hodnota plasmatických hladin cilastatinu po dávkách 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg a 1 000 mg/1 000 mg byly 22, 42, respektive 72 µg/ml.

DistribuceVazba cilastatinu na lidské sérové proteiny je přibližně 40 %.

Biotransformace a eliminacePlasmatický poločas cilastatinu je přibližně jedna hodina. Asi 70  80 % dávky cilastatinu bylo zjištěno v moči v nezměněné formě jako cilastatin během 10 hodin po podání přípravku TIENAM. Poté se v moči již žádný cilastatin neobjevil. Přibližně 10 % bylo zjištěno ve formě Nacetylmetabolitu, který má inhibiční aktivitu vůči dehydropeptidáze srovnatelnou s aktivitou cilastatinu. Aktivita dehydropeptidázyI v ledvinách se vrátila na normální hladiny krátce po eliminaci cilastatinu z krevního řečiště.

Renální insuficiencePo jediné intravenózní dávce 250 mg/250 mg přípravku TIENAM, se AUC imipenemu u jedinců s mírnou (clearance kreatininu (CrCL) 50 až 80 ml/min/1,73 m

2), středně těžkou (CrCL

30  < 50 ml/min/1,73 m

2) a těžkou (CrCL < 30 ml/min/1,73 m2) poruchou funkce ledvin zvýšily 1,1;

1,9; respektive 2,7krát v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin (CrCL  80 ml/min/1,73 m

2) a

AUC cilastatinu se u jedinců s mírnou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin zvýšily 1,6; 2,0;respektive 6,2krát v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin. Po jediné intravenózní dávce 250 mg/250 mg přípravku TIENAM podané 24 hodin po hemodialýze byly hodnoty AUC imipenemu a cilastatinu 3,7krát, respektive 16,4krát vyšší v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin. Výtěžek z moči, renální clearance a plasmatická clearance imipenemu a cilastatinu po intravenózním podání přípravku TIENAM klesaly s klesající renální funkcí. U pacientů s poruchou funkce ledvin je nezbytná úprava dávky (viz bod 4.2).

Hepatální insuficienceFarmakokinetika imipenemu u pacientů s nedostatečnou funkcí jater nebyla stanovena. V důsledku omezeného jaterního metabolismu imipenemu se nepředpokládá, že by jeho farmakokinetika byla poruchou funkce jater ovlivněna. Proto se u pacientů s poruchou funkce jater žádná úprava dávky nedoporučuje (viz bod 4.2).

12

Pediatričtí pacientiPrůměrná clearance (CL) a distribuční objem (Vdss) imipenemu byly u pediatrických pacientů (3 měsíce až 14 let) v porovnání s dospělými přibližně o 45 % vyšší. AUC imipenemu po podání kombinace imipenem/cilastatin v dávce 15 mg/15 mg/kg tělesné hmotnosti pediatrickým pacientům byla přibližně o 30 % vyšší než expozice u dospělých, kterým se podala dávka 500 mg/500 mg. Při vyšší dávce byla expozice po podání kombinace imipenem/cilastatin v dávce 25 mg/25 mg/kg dětem o 9 % vyšší v porovnání s expozicí u dospělých, kterým byla podána dávka 1 000 mg/1 000 mg.

Starší pacientiU starších zdravých dobrovolníků (ve věku 65 až 75 let s normální funkcí ledvin vzhledem k věku) byla farmakokinetika jediné dávky přípravku TIENAM 500 mg/500 mg podané intravenózně za 20 minut konzistentní s farmakokinetikou předpokládanou u subjektů s mírnou poruchou funkce ledvin, u kterých se změna dávky nepovažuje za nezbytnou. Průměrná hodnota biologického poločasu imipenemu a cilastatinu byla 91 ± 7,0, respektive 69 ± 15 minut. Opakované podání nemělo na farmakokinetiku ani imipenemu, ani cilastatinu vliv, přičemž žádná akumulace imipenemu/cilastatinu nebyla pozorována (viz bod 4.2).

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje založené na studiích toxicity opakovaných dávek a genotoxicity neodhalily žádné specifické riziko pro lidi.

Studie na zvířatech ukázaly, že toxicita navozená imipenemem, jako jedinou látkou, byla omezena na ledviny. Současné podávání cilastatinu s imipenemem v poměru 1:1 zabránilo u králíků a opic vzniku nefrotoxických účinků. Dostupné důkazy naznačují, že cilastatin blokuje nefrotoxicitu tím, že brání vstupu imipenemu do tubulárních buněk.

Teratologická studie na březích opicích rodu cynomolgus, kterým byla podávána kombinace imipenem/sodná sůl cilastatinu v dávkách 40 mg/kg/den (bolusová intravenózní injekce) vedla k toxicitě pro matku, včetně krvácení, nechutenství, úbytku na váze, průjmu a v některých případech úhynu. Pokud byly březím opicím rodu cynomolgus podávány dávky kombinace imipenem/sodná sůl cilastatinu (přibližně 100 mg/100 mg/kg/den neboli přibližně 3násobek obvyklé doporučené denní intravenózní dávky u lidí) rychlostí intravenózní infuze, která napodobovala klinické použití u lidí, byla intolerance matek minimální (občasné zvracení), nedošlo k žádnému úhynu matek, nebyly žádné důkazy teratogenity, ale v porovnání s kontrolními skupinami došlo ke zvýšení ztráty embryí (viz bod 4.6).

Dlouhodobé studie na zvířatech s cílem vyhodnotit karcinogenní potenciál kombinace imipenem/cilastatin nebyly provedeny.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Hydrogenuhličitan sodný

6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek je chemicky inkompatibilní s laktátem a nesmí se rekonstituovat ředidly obsahujícími laktát. Lze jej však podávat do i.v. systému, kterým se infunduje laktátový roztok.

Tento léčivý přípravek se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky s výjimkou přípravků uvedených v bodě 6.6.

13

6.3

Doba použitelnosti

2 roky.

Po rekonstituci:Naředěné roztoky se musí použít ihned. Doba mezi začátkem rekonstituce a koncem intravenózní infuze nesmí přesáhnout dvě hodiny.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25°C.

Rekonstituovaný roztok chraňte před mrazem.

Podmínky uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5

Druh obalu a obsah balení

20ml injekční lahvičky ze skla typu I.

Tento léčivý přípravek se dodává v baleních po 1 injekční lahvičce, 10 injekčních lahvičkách a 25 injekčních lahvičkách.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Injekční lahvička je určena pouze k jednorázovému použití.

Rekonstituce:Obsah injekční lahvičky se musí přenést do 100 ml příhodného infuzního roztoku (viz bod 6.2 a 6.3): 0,9 % roztok chloridu sodného. Za výjimečných okolností, kdy nelze z klinických důvodů použít 0,9 % roztok chloridu sodného, lze místo toho použít 5 % roztok glukózy. Navržený postup zahrnuje přidání přibližně 10 ml příhodného infuzního roztoku do injekční lahvičky. Dobře protřepejte a vzniklou směspřeneste do nádobky s infuzním roztokem.

UPOZORNĚNÍ: SMĚS NENÍ URČENA K PŘÍMÉ INFUZI.

Opakujte s dalšími 10 ml infuze, aby se zajistil úplný přenos obsahu injekční lahvičky do infuzního roztoku. Výsledná směs se musí protřepávat, dokud nebude čirá.

Koncentrace rekonstituovaného roztoku po výše uvedené proceduře je přibližně 5 mg/ml jak u imipenemu, tak u cilastatinu.

Změny barvy, od bezbarvé do žluté, nemají na potenci přípravku vliv.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Sharp  Dohme B.V.Waarderweg 392031 BN HaarlemNizozemsko

14

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A):

15/104/87-A/C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE:

27.1.1987/28.3.2007 / 8.3.2012

10.

DATUM REVIZE TEXTU:

14.11.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

TIENAM 500 mg/500 mg i.v.prášek pro infuzní roztok

imipenemum/cilastatinum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje imipenemum monohydricum 500 mg odpovídající imipenemum 500 mg a cilastatinum natricum 500 mg odpovídající cilastatinum 500 mg.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Hydrogenuhličitan sodný (E500)

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Prášek pro infuzní roztok1 injekční lahvička10 injekčních lahviček25 injekčních lahviček

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.Intravenózní podání po rekonstituci.Pouze k jednorázovému použití.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

EXP

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Neuchovávejte při teplotě nad 25CPo rekonstituci: naředěné roztoky se musí použít ihned. Doba mezi začátkem rekonstituce a koncem

intravenózní infuze nesmí přesáhnout dvě hodiny.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Sharp  Dohme B.V.Waarderweg 392031 BN HaarlemNizozemsko

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

15/104/87-A/C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

INJEKČNÍ LAHVIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

TIENAM 500 mg/500 mg i.v.prášek pro infuzní roztokimipenemum/cilastatinum

Intravenózní podání po rekonstituci

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

3.

POUŽITELNOST

EXP

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. š.:

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

6.

JINÉ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.Pouze k jednorázovému použití.