Příloha č.2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn.sukls135994/2008

PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li případně další otázky, zeptejte se prosím svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám, a proto jej nedávejte žádné další osobě. Mohl by ji ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako vy

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V této příbalové informaci naleznete:1. Co je THROMBOREDUCTIN 0,5 mg a k čemu se užívá2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek THROMBOREDUCTIN 0,5 mg užívat3. Jak se přípravek THROMBOREDUCTIN 0,5 mg užívá4. Možné nežádoucí účinky5. Uchovávání přípravku THROMBOREDUCTIN 0,5 mg6. Další informace

THROMBOREDUCTIN 0,5 mg(anagrelidi hydrochloridum)tvrdé tobolky

1. CO JE PŘÍPRAVEK THROMBOREDUCTIN 0,5 MG A K ČEMU SE UŽÍVÁThromboreductin

snižuje počet krevních destiček.

Thromboreductin je indikován k léčbě esenciální trombocytémie u pacientů s vysokým rizikem u nichž selhala nebo je neúčinná jiná cytoreduktivní terapie, či tuto terapii pacient netoleruje. Thromboreductin může být podán alternativně pacientům s vysokým rizikem i jako lék první volby. Rozhodnutí k léčbě je u každého pacienta individuální, závislé na počtu krevních destiček, na věku, naklinických příznacích a anamnéze, na rychlosti růstu počtu krevních destiček po určení diagnózy, na průvodních nemocech a rizikových faktorech vzniku tromboembolie a na druhu současné léčby.

2. ČEMU

MUSÍTE

VĚNOVAT

POZORNOST,

NEŽ

ZAČNETE

PŘÍPRAVEK

THROMBOREDUCTIN 0,5 MG UŽÍVAT

Neužívejte přípravek Thromboreductin 0,5 mg-

jestliže jste přecitlivělý(á) (alergický(á)) na léčivou látku anagrelid, laktosu nebo některou další složku přípravku Thromboreductin

-

jestliže máte vážnou srdeční chorobu

-

jestliže jste těhotná nebo kojíte.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Thromboreductin 0,5 mg-

jestliže trpíte srdečními chorobami

-

jestliže máte sníženou funkci ledvin nebo jater

Užívání přípravku Thromboreductin 0,5 mg s jídlem a pitímNormální strava nemá vliv na účinnost přípravku Thromboreductin.Tobolky se mají polknout celé, bez rozkousání a zapít malým množstvím tekutiny (např. skleničkou vody), dvakrát denně (každých 12 hodin) nebo třikrát denně (každých 8 hodin).

TěhotenstvíThromboreductin se nesmí užívat během těhotenství. Během léčby přípravkem Thromboreductin je nutné užívat příslušnou antikoncepci. Prosím, konzultujte tento problém se svým lékařem. V případě, že otěhotníte přestože užíváte antikoncepci, nebo plánujete těhotenství, poraďte se svým lékařem. Váš lékař zvolí pro Vás vhodnou léčbu během těhotenství a pro období kojení.

KojeníBěhem léčby přípravkem Thromboreductin není kojení dovoleno.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůÚčinek na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyl zjištěn.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyToto upozornění platí pro léky, které jste užíval(a) nedávno. Neužívejte jiné léky, včetně volně prodejných, aniž byste o tom informovali svého lékaře.Nejsou známy žádné interakce.Některé léky, které obsahují následně uvedené látky, byly podávány současně s přípravkem Thromboreductin a neměly vliv na jeho účinnost: kyselina acetylosalicylová, acetaminofen, furosemid, železo, ranitidin, hydroxyurea, allopurinol a digoxin.Jestliže jste léčen(a) heparinem, informujte o tom, prosím, svého lékaře.

Důležité informace o některých složkách přípravkuPřípravek obsahuje monohydrát laktosy. Pokud Vám Váš lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

3. JAK SE PŘÍPRAVEK THROMBOREDUCTIN 0,5 MG UŽÍVÁ

Doporučuje se, aby váš lékař během léčby přípravkem Thromboreductin kontroloval hematologické hodnoty a funkci ledvin v pravidelných týdenních intervalech, dokud nedosáhne vaší cílové dávky. Týdenní intervaly mohou být pak prodlouženy podle uvážení vašeho lékaře. Po 6 měsíční léčbě je třeba tyto hodnoty kontrolovat každé 3 měsíce.

Dávkování, způsob podávání a délka trvání léčbyDávkování je individuální, určí a sleduje ho váš lékař. Prosím, dodržujte určené dávkování, jelikož jinak by přípravek Thromboreductin neměl příslušný účinek.

Léčba přípravkem Thromboreductin začíná obvykle l tobolkou/den, časem by se měla dávka zvýšit, podle uvážení lékaře. Udržovací dávka je 1 až 3 mg/den. Dávkování se zvyšuje o 0,5 mg týdně, až se dospěje ke konečné individuální dávce. Vzhledem ke krátkému poločasu léčivé látky anagrelidu, by se celková denní dávka měla rozdělit do 2 až 3 dílčích dávek.

Převedení na jiný léčivý přípravek nebo na kombinovanou terapii by mělo být postupné a je nutné se držet pokynů lékaře.

Thromboreductin je určen pro trvalé užívání. Užívání přípravku se nesmí ukončit bez souhlasu lékaře.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Thromboreductin 0,5 mg než jste mělPři předávkování se okamžitě spojte se svým lékařem nebo s lékařem na pohotovosti. Je-li potřeba ukažte balení a příbalovou informaci přípravku. Předávkování může způsobit snížení krevního tlaku spojené se závratí, bušením srdce a problémy s viděním. Po předávkování nesmíte řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje.

Jestliže jste zapomněl(a) přípravek Thromboreductin 0,5 mg užítKdyž jednu dávku vynecháte, neberte dávku dvojnásobnou. To by se mohlo projevit nežádoucími účinky, zvláště na začátku léčby. Následující dávku vezměte tak, jak ji máte doporučenou Vaším

lékařem, a dále pokračujte podle dávkovacího režimu, ale svého lékaře informujte, že jste vynechal(a) dávku.

Následky přerušení léčbyChcete-li přerušit léčbu konzultujte své rozhodnutí před tím se svým lékařem. Neukončujte léčbu sami, ale pouze po poradě se svým lékařem. Nekontrolované ukončení léčby přípravkem Thromboreductin bez porady s lékařem, může způsobit značné komplikace.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Thromboreductin nežádoucí účinky:

Nežádoucí účinky se dělí podle četnosti:Velmi časté: postihují více než 1 z 10 uživatelůČasté:

postihují 1 až 10 uživatelů ze 100

Méně časté:

postihují 1 až 10 uživatelů z 1 000

Vzácné:

postihují 1 až 10 uživatelů z 10 000

Velmi vzácné: postihují méně než 1 pacienta z 10 000Není známo: četnost nelze určit z dostupných údajů

Při léčbě přípravkem Thromboreductin mohou být pozorovány následující nežádoucí účinky:

Velmi časté:Bolest hlavy

Časté:Chudokrevnost, malé krvavé skvrny na kůži, otok, závrať, neobvyklé pocity na kůži projevující se jako brnění, nespavost, bušení srdce, zrychlená srdeční akce, vysoký krevní tlak, krvácení z nosu, nevolnost, průjem, zažívací potíže, ekzém, bolest zad, únava

Méně časté:Snížené množství krevních destiček, krvácení, krevní výron, deprese, nervozita, sucho v ústech, migrény, přírůstek na váze, poruchy vidění, zánět spojivek, hučení, pískání v uších, srdeční nedostatečnost, poruchy srdečního rytmu, mdloby, bušení srdce, dušnost, infekce dýchacích cest, zvracení, plynatost, zácpa, bolest břicha, plešatost, svědění kůže, bolest svalů, bolest kloubů, ledvinná nedostatečnost, infekce močového ústrojí, bolesti, slabost

Vzácné:Poruchy rytmu síní, angina pectoris, srdeční infarkt, náhlý pokles krevního tlaku, výpotek v plicích, zápal plic, astma, zánět žaludku, nechutenství, kožní vyrážka, noční močení, snížení jaterních enzymů, příznaky podobné chřipce, zimnice, malátnost

Co je třeba udělat, když se objeví nežádoucí účinky?V případě bolesti hlavy (hlavně na začátku léčby), Vám lékař může předepsat léky proti bolesti (např. acetaminofen). Objeví-li se závažné alergické reakce, je nutné podávání přípravku Thromboreductin okamžitě přerušit. Stejně tak to platí jestliže se zhorší srdeční choroba, ledvinná nebo jaterní nedostatečnost po terapii přípravkem Thromboreductin. Objeví-li se jeden nebo více nežádoucích účinků, informujte svého lékaře, který zkontroluje jejich závažnost a učiní nutná opatření.

Jestliže zaznamenáte jakýkoliv nežádoucí účinek, který není uveden v této příbalové informaci, oznamte to prosím svému lékaři nebo lékárníkovi.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5. UCHOVÁVÁNÍ PŘÍPRAVKU THROMBOREDUCTIN 0,5 MG

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.Uchovávejte při teplotě do 25°C.

Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na obalu.

V případě, že jsou tobolky poškozené, mají změněnou barvu nebo konzistenci, přestaňte je užívat i když doba použitelnosti neuplynula.

6. DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Thromboreductin 0,5mg obsahuje

-

Léčivou látkou je anagrelidi hydrochloridum 0,57 mg (odpovídá anagrelidum 0,5 mg)

-

Pomocné látky jsou: monohydrát laktosy, povidon, krospovidon, mikrokrystalická celulosa, magnesium-stearát, oxid titaničitý, indigokarmín, želatina.

Jak přípravek Thromboreductin 0,5mg vypadá a co obsahuje toto balení

Velikost balení: 100 tobolek.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Orpha-Devel Handels und Vertriebs GmbHPurkersdorfRakousko

VýrobceAOP Orphan Pharmaceuticals AGVídeňRakousko

Tato příbalová informace byla naposledy schválena20.7. 2011

Příloha č.3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn.sukls135994/2008

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

THROMBOREDUCTIN 0,5 mgtvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 tobolka obsahuje anagrelidi hydrochloridum 0,57 mg (odpovídá anagrelidum 0,5 mg)Přípravek obsahuje monohydrát laktosy 93,9mg.Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.Popis přípravku: modrá želatinová tobolka obsahující bílý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Thromboreductin je indikován k léčbě esenciální trombocytémie u pacientů s vysokým rizikem u nichž selhala nebo je neúčinná jiná cytoreduktivní terapie, či tuto terapii pacient netoleruje. Thromboreductin může být podán alternativně pacientům s vysokým rizikem i jako lék první volby. Rozhodnutí k léčbě je u každého pacienta individuální, závislé na počtu krevních destiček, na věku, na klinických příznacích a anamnéze, na rychlosti růstu počtu krevních destiček po určení diagnózy, na průvodních nemocech a rizikových faktorech vzniku tromboembolie a na druhu současné léčby.Pacienti s esenciální trombocytémií s vysokým rizikem jsou charakterizováni splněním nejméně jednoho z následujících parametrů: věk nad 60 let nebo počet trombocytů nad 1.500 x 10

9/l nebo trombocytémie v

rozmezí 600-1500 x 10

9/l s klinickými příznaky nebo asymptomatická trombocytémie s rychlým nárůstem

počtu trombocytů (nad 300 x 10

9/l během 3 měsíců) či u pacientů s anamnézou tromboembolických či

hemoragických komplikací.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu anagrelidem by měl zahájit lékař se zkušenostmi s léčbou pacientů s esenciální trombocytémií. Přípravek Thromboreductin má být dávkován u každého pacienta individuálně. Léčba by měla začít s dávkou 0,5 mg/den po dobu prvního týdne a dávka by se měla v týdenních intervalech zvyšovat o 0,5 mg/den, než se dosáhne žádaného léčebného efektu. Obvykle je terapeutická odpověď zřejmá během dvou týdnů léčby v rozmezí dávek 1 až 3 mg/den. Celková dávka by měla být podávána dvakrát denně (každých 12 hodin) nebo třikrát denně (každých 8 hodin).

Celková denní dávka by neměla překročit 5 mg.

Terapeutická odpověď by měla být pravidelně kontrolována. Od začátku léčby má být stanoven každý týden počet krevních destiček až do dosažení optimální odpovědi (normalizace počtu krevních destiček nebo snížení na 600 x 10

9/l nebo pokles o 50%). Dle klinických studií průměrná doba k dosažení terapeutické odpovědi

jsou 3 týdny. Průměrná dávka dosažená v tomto období je kolem 1,72 mg. V případě nedostatečné terapeutické odpovědi po 3 týdnech terapie se dávka může dále zvyšovat týdně o 0,5 mg. Jestliže ani po dosažení maximální doporučené celkové denní dávky, tedy 5 mg denně není dosaženo uspokojivého terapeutického efektu, doporučuje se převést pacienta na jinou cytoreduktivní terapii. Je nezbytné aby počet krevních destiček byl i nadále pravidelně kontrolován dle uvážení lékaře.

Změna předešlé léčby (tzn. hydroxyurea nebo interferon alfa ) na anagrelid anebo na kombinační léčbu s anagrelidem by se měly dočasně překrývat.

Anagrelid je indikovaný pro trvalé užívání. Po přerušení léčby bude během několika dní počet krevních destiček znovu na hodnotě zjištěné před léčbou.

V případě terapeutické resistence na anagrelid je nutné uvážit jiný způsob léčby. Počet krevních destiček je nutné během léčby pravidelně sledovat.

Opatrnosti je třeba u pacientů s kardiovaskulárními nemocemi (viz bod 4.3 a bod 4.4). U pacientů s onemocněním ledvin nebo jater jsou k dispozici pouze neúplná data, proto by tito pacienti měli užívat anagrelid pouze po pečlivé analýze poměru rizika ku prospěchu.

Léčba starších pacientů: anagrelidem bylo léčeno omezené množství starších pacientů . Doporučuje se opatrnost při léčbě starších pacientů s kardiovaskulárními nemocemi.

Léčba dětí: anagrelidem bylo léčeno omezené množství dětí16 let. Zdá se, že ve srovnání s léčbou dospělých nejsou v dávkování větší rozdíly.

4.3 Kontraindikace

Přípravek nesmí užívat pacienti se známou hypersensibilitou na léčivou látku nebo na kteroukoliv složku přípravku. V úvahu je také nutné vzít pacienty s intolerancí na laktósu (deficit laktázy) - viz bod 4.4.Dále pacienti se závažnou jaterní insuficiencí ( definované např. podle Child-Pughovi klasifikace stupněm C, či jiné klasifikace používané v klinické praxi ) a pacienti se závažnou insuficiencí ledvin (clearance kreatininu  30 ml/min).Z účastí na klinických studiích byli vyloučeni pacienti s kardiovaskulárními nemocemi stupně 4 nebo stupně 3 (Toxicity criteria of the South West Oncology Group, 1992), s negativním poměrem prospěchu ku riziku.

4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

V in vitro pokusech bylo zjištěno, že anagrelid vykazuje na dávce závislou inhibici fosfodiesterázy, která se nepřímo účastní na aktivitě destiček. U lidí je koncentrace anagrelidu která je potřebná k dosažení antiagregačního účinku desetinásobně vyšší než koncentrace vedoucí k redukci počtu krevních destiček, avšak synergický účinek s aspirinem nemůže být vyloučen.Proto v případě užití léčebné kombinace anagrelidu s aspirinem je nutné pacienta pozorně sledovat z důvodu zvýšené tendence ke krvácení (viz bod 4.5).I přes tyto nízké koncentrace se mohou u pacientů na počátku terapie vyskytnout kardiovaskulární nežádoucí účinky ( např. palpitace v 11,3% ), které však obvykle vymizí během prvních pár týdnů léčby. Pro minimalizaci potenciálních rizik je počáteční dávka stanovena na 0,5 mg . Toto je dávka čtyři až osmkrát menší než dávka používaná ve studiích v minulosti.Vzhledem k tomu, že u pacientů se srdeční insuficiencí je používání inhibitorů fosfodiesterázy kontraverzní a ani pozitivní vliv plynoucí z kombinace s beta blokátory není jasně potvrzen, je v případě léčby pacienta

s preexistujícím srdečním onemocněním možno anagrelid nasadit až po odborné konzultaci s kardiologem.(viz bod 4.3 ).Při podávání vysoké jednotlivé dávky (5 mg) mohou vlivem vazodilatace vzniknout hypotenze a závratě, po jednotlivých dávkách 2 mg může nastat malý a reversibilní pokles krevního tlaku.Anagrelid může být užíván jen se zvýšenou opatrností u pacientů s prokázaným onemocněním jater nebo ledvin.

Bylo zaznamenáno, že při středně těžké jaterní insuficienci může dojít až k 8 násobnému zvýšení expozice (AUC) anagrelidem. Změněné poměry anagrelidu, jeho aktivních a inaktivních metabolitů mohou vyžadovat snížení dávky v zájmu zabezpečení klinické odpovědi současně s udržením dobré kardiovaskulární snášenlivosti.Během užívání anagrelidu by měly být v pravidelných intervalech kontrolovány hematologické parametry (především hematokrit , počet leukocytů a počet trombocytů), dále parametry funkce ledvin (kreatinin v séru a urea) a parametry funkce jater (např. ALT a AST) a to především u pacientů s již existujícím postižením ledvin nebo jater.Přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, Lappovým nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současně s anagrelidem byla podávána následující léčiva: kyselina acetylosalicylová, acetaminofen, furosemid, železo, ranitidin, hydroxyurea, allopurinol a digoxin. S výjimkou kyseliny acetylsalicylové se nevyskytly žádné signifikantní interakce, avšak kontrolní studie na případné interakce nebyly prováděny.

V experimentálních studiích u králíků anagrelid působil zvýšení účinku heparinu, proto by tento efekt měl být monitorován v průběhu léčby.

4.6 Těhotenství a kojení

Anagrelid je kontraindikován u těhotných a kojících žen. Během léčby je indikována antikoncepce. Není známo, zda anagrelid přechází do mateřského mléka.

4.7 Účinek na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyl zjištěn.

4.8 Nežádoucí účinky

Během léčby přípravkem Tromboreductin se nejčastěji vyskytly nežádoucí účinky: bolesti hlavy, palpitace, edémy, nauzea a průjem. Nežádoucí účinky byly zpravidla mírné intenzity a zmenšovali se během pokračující léčby.

Tyto nežádoucí účinky se řadí k očekávatelným vzhledem k farmakodynamickému účinku anagrelidu (inhibice fosfodiesterázy III; viz. kapitola 5.1 Farmakodynamické vlastnosti). Pomalým zvyšováním startovací dávky 0,5mg až 1,0mg denně mohou být tyto nežádoucí účinky redukovány.

Následující nežádoucí účinky jsou seřazeny podle orgánových tříd (podle MedDRA klasifikace) a frekvence výskytu

Velmi časté (1/10)Časté (1/100 až <1/10)Méně časté (1/1000 až <1/100)

Vzácné (1/10000 až < 1/1000)Velmi vzácné (<1/10000)není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Poruchy krve a lymfatického systémuČasté:

anémie, ekchymóza

Méně časté: trombocytopenie, krvácení, hematom

Poruchy metabolizmu a výživyČasté:

edém

Méně časté: přírůstek na váze

Poruchy nervového systémuVelmi časté: bolesti hlavyČasté:

vertigo, parestezie, nespavost

Méně časté: deprese, nervozita, sucho v ústech, migrény

Poruchy okaMéně časté: poruchy vidění, konjunktivitida

Poruchy ucha a labyrintuMéně časté: tinitus

Srdeční poruchy Časté:

palpitace, tachykardie, hypertonie

Méně časté:

srdeční insuficience, arytmie, supraventrikulární tachykardie, ventrikulární tachykardie, synkopy

Vzácné:

atriální fibrilace, angina pectoris, infarkt myokardu, ortostatická hypotenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté:

epistaxe

Méně časté:

dyspnoe, respirační infekce

Vzácné:

pleurální efuze, pneumonie, astma

Gastrointestinální poruchy Časté:

nauzea, průjem, dyspepsie

Méně časté:

zvracení, flatulence, obstipace, abdominální bolest

Vzácné:

gastritida, ztráta chuti

Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté:

ekzém

Méně časté:

alopecie, pruritus

Vzácné:

kožní vyrážka

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáněČasté:

bolesti v zádech

Méně časté: myalgie, artralgie

Poruchy ledvin a močových cest Méně časté:

renální insuficience, infekce močového ústrojí

Vzácné:

nykturie

Poruchy jater a žlučových cest Vzácné:

snížení jaterních enzymů

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté:

únava

Méně časté:

bolesti, slabost

Vzácné:

příznaky podobné chřipce, zimnice, malátnost

Následující nežádoucí účinky jsou reportovány v literatuře, ale nebyly ještě pozorovány v souvislosti s užitím přípravku Thromboreductin:

Pancytopenie, retence tekutin, ztráta váhy, zmatenost, amnézie, somnolence, ztráta koordinace, dysartrie, diplopie, kardiomegálie, kardiomyopatie, perikardiální efuze, vazodilatace, pleurální efuze, plicní hypertenze, gastrointestinální hemoragie, gastrointestinální poruchy, kolitida, krvácení dásní, suchost kůže, zvýšení hladiny kreatininu v plazmě, bolest na hrudi, horečka, astenie, impotence.

4.9 Předávkování

Nejsou k dispozici údaje o předávkování anagrelidem. Podle farmakologického mechanizmu účinku anagrelidu lze očekávat pokles počtu destiček, jež by mohl vést k hemoragii . Dále se mohou projevit nežádoucí účinky na srdeční systém. Vzhledem k perifernímu vazodilatačnímu efektu anagrelidu, je možné očekávat hypotenzi a tachykardii. Jsou očekávané i nežádoucí účinky ovlivňující kardiovaskulární a centrální nervový systém jako bolesti hlavy a závratě. Doporučuje se pečlivé monitorování předávkovaného pacienta s kontrolou počtu krevních destiček.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapeutická skupina: Antikoagulantia, antitrombotika, AnagrelidATC-kód: L01XX35

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Anagrelid způsobuje v závislosti na dávce pokles počtu destiček, mechanizmus účinku není znám. Mechanizmus účinku je druhově specifický u lidí, u žádného zvířecího modelu nejsou známy údaje o efektu snížení počtu destiček. Proto se naskýtá hypotéza, že anagrelid účinkuje přes metabolit, který se tvoří u lidí.Anagrelid působí tím, že snižuje velikost a euploidii megakaryocytů v post mitotické fázi zrání.

Anagrelid nezpůsobuje signifikantní změny bílých krvinek a parametrů srážlivosti, malé změny byly pozorovány u červených krvinek.

In vitro údaje ukazují, že anagrelid je v případě lidských a králičích krevních destiček silný a selektivní inhibitor fosfodiesterázy. Nemůže být pro vyloučen případný synergický efekt s Aspirinem. V případě podávání velmi vysokých, neterapeutických dávek, anagrelid inhibuje c-AMP fosfodiesterázu i agregaci indukovanou ADP a kolagenem. Předběžné výsledky nedávné studie, která však nespňovala kritéria Správné klinické praxe ( viz bod 4.4 a 4.5 ) ukazují, že se u pacientů užívajících kombinaci anagrelidu s Aspirinem objevuje vyšší sklon ke krvácení.

Při podání vysokých, neterapeutických dávek, inhibuje anagrelid c-AMP fosfodiesterázu, ADP a agregaci trombocytů indukovanou kolagenem.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Biologická dostupnost anagrelidu po orálním podání je 70%. U zdravých dobrovolníků je čas k dosažení maximální plazmatické koncentrace (Tmax) asi 1,3 hodiny, poločas eliminace je krátký (1,3 hodiny). Maximální plasmatická koncetrace po podání jednotlivé dávky 2 mg/d je 9 ng/ml. Anagrelid má velký distribuční objem (120 l/kg), distribuce do různých kompartmentů není známá, jakož i vazba na plazmatické bílkoviny. Anagrelid je intenzivně metabolizován, vznikají nejméně 4 matabolity. (Tmax) hladina pro hlavní metabolit je kolem 2 hodin, poločas eliminace je kolem 6 hodin. Po podání radioaktivního C

14 anagrelidu se

75% vyloučí močí v průběhu 6 dní, 10% se vyloučí stolicí.Klinická zkušenost u pacientů hladovějících a nehladovějících ukazuje, že účinnost anagrelidu není závislá na příjmu potravy.V průběhu dlouhodobého podávání nenastává kumulace anagrelidu vzhledem k jeho krátkému poločasu eliminace. Tento předpoklad je podpořen klinickou zkušeností: po přerušení léčby se počet destiček vrátí během 4 až 8 dnů na hodnoty před léčbou. Dle publikovaných dat může být expozice anagrelidem až 8 násobně vyšší u pacientů se středně těžkou jaterní insuficiencí. Užití anagrelidu nebylo klinicky testováno u starších pacientů a pacientů se závažnou insuficiencí jater.Když tito pacienti užívají anagrelid, je třeba provádět jejich pečlivé monitorování, zvláště na začátku léčby (viz bod 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Pro vyhodnocení akutní a chronické toxicity byly provedeny experimentální studie u různých druhů včetně myší, potkanů, psů a opic.Efekt anagrelidu na snížení počtu destiček nelze u experimentálních zvířat reprodukovat, neboť metabolizmus léčivé látky chybí nebo je nedostatečný, výsledky těchto studií mají pro interpretaci bezpečnosti anagrelidu limitovanou hodnotu. Anagrelid je používán při léčbě lidí více než 15 let a přesto není žádná práce, popisující potenciální kancerogenitu, obzvláště ne leukemogenicitu. Doposud nebyl též vyloučen teratogenní efekt.Akutní toxicita: Dávky 2500 mg/kg, 1500 mg/kg a 200 mg/kg, podávané myším, potkanům a opicím, nebyly smrtelné.Chronická toxicita: U různých druhů (potkanů, psů a opic) byla sledována dlouhodobá expozice až do délky jednoho roku. Studie kancerogenity nejsou k dispozici.Mutagenní a kancerogenní potenciál: Anagrelid nemá mutagenní potenciál, jak bylo prokázáno ve třech experimentech in vitro a in vivo. Význam těchto výsledků není jasný, protože u lidí se mohou vyskytnout jiné metabolity ve srovnání se standardními testy metabolické aktivace. Není žádná dlouhodobá studie kancerogenity.Reprodukční toxicita: studie teratogenního a neteratogenního potenciálu byly provedeny u potkanů. Studie segmentu I byly prováděny na potkanech, studie segment II na potkanech a králících a studie segment III na potkanech. Teratogenita nebyla zjištěna. V segmentu I byl pozorován vzrůst časné resorpce v závislosti na dávce, prodloužené období gestace, pokleslo množství mláďat ve vrhu a redukce indexu přežití. V segmentu III byl zjištěn vzrůst úmrtnosti a redukce indexu přežití v prvním týdnu kojení. Protože anagrelid projevuje specifický druhový efekt u lidí, hodnota výsledků reprodukční toxicity u potkanů je omezena. Přesto je anagrelid v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.6).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktosy, povidon, krospovidon, mikrokrystalická celulosa, magnesium-stearát, oxid titaničitý, indigokarmín, želatina.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C.

6.5 Druh obalu a velikost balení

HDPE bílá neprůhledná lahvička s bezpečnostním PP uzávěrem, papírová krabička.Velikost balení: 100 tobolek.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Orpha Devel Handels-und Vertriebs GmbHPurkersdorfRakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

16/123/04-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

30.4.2004 / 20.7. 2011

10. DATUM REVIZE TEXTU20.7. 2011

1

OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

{KARTON}

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Thromboreductin 0,5 mg tobolek

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Složení:1 tobolka obsahuje anagrelidi hydrochloridum 0,57 mg (odpovídá anagrelidum 0,5 mg)

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Další údaje naleznete v příbalové informaci.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

100 tobolek

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.Čtěte pozorně příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

2

Držitel rozhodnutí o registraci:Orpha-Devel Handels und Vertriebs GmbH, Purkersdorf, Rakousko

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Registrační číslo: 16/123/04-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Číslo šarže:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

Perorální podání.

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Thromboreductin 0,5 mg

3

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

{DRUH/TYP}

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Thromboreductin 0,5 mg tobolek

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Složeni:1 tobolka obsahuje anagrelidi hydrochloridum 0,57 mg (odpovídá anagrelidum 0,5 mg)

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Další údaje naleznete v příbalové informaci.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

100 tobolek

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.Čtěte pozorně příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Držitel rozhodnutí o registraci:Orpha-Devel Handels und Vertriebs GmbH, 3002 Purkersdorf, Rakousko

4

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Registrační číslo: 16/123/04-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Číslo šarže:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

---