Příloha č. 1 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls161331/2008

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: Informace pro uživatele

Tevadoxel 20 mg prášek a rozpouštědlo koncentrátu pro infuzní roztok

Docetaxelum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat. -

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1.

Co je přípravek Tevadoxel 20 mg a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Tevadoxel 20 mg používat

3.

Jak se přípravek Tevadoxel 20 mg používá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak přípravek Tevadoxel 20 mg uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK TEVADOXEL 20 MG A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Název tohoto léčivého přípravku je Tevadoxel 20 mg. Běžný název je docetaxel. Docetaxel je látka získaná z jehličí tisu. Docetaxel patří do skupiny protinádorových léčivých přípravků, které se nazývají taxany. Docetaxel Vám lékař předepsal k léčbě nádoru prsu nebo jedné z forem nádoru plic (nemalobuněčný karcinom plic), karcinomu prostaty, žaludku nebo karcinomu hlavy a krku: -

K léčbě pokročilého karcinomu prsu by měl být Docetaxel podáván buď samotný, nebo v kombinaci s doxorubicinem, trastuzumabem nebo kapecitabinem.

-

K léčbě časného karcinomu prsu se zasaženými uzlinami by měl být Docetaxel podáván v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem.

-

K léčbě karcinomu plic by měl být Docetaxel podáván buď samotný, nebo v kombinaci s cisplatinou.

-

K léčbě karcinomu prostaty by měl být Docetaxel podáván v kombinaci s prednizonem nebo prednizolonem.

-

K léčbě metastatického karcinomu žaludku by měl být Docetaxel podáván v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem.

-

K léčbě karcinomu hlavy a krku by měl být Docetaxel podáván v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem.

2.

ČEMU

MUSÍTE

VĚNOVAT

POZORNOST,

NEŽ

ZAČNETE

PŘÍPRAVEK

TEVADOXEL 20 MG POUŽÍVAT

Přípravek Tevadoxel 20 mg Vám nesmí být podáván

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na docetaxel nebo kteroukoli další složku přípravku

Tevadoxel 20 mg

jestliže máte nízký počet bílých krvinek jestliže trpíte závažným onemocněním jater

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Tevadoxel 20 mg je zapotřebí Před každým podáním přípravku Tevadoxel 20 mg Vám Váš lékař provede vyšetření krve, aby zjistil, zda máte dostatek bílých krvinek a zda Vaše játra správně fungují, a tak zda můžete dostat přípravek Tevadoxel 20 mg. V případě poklesu bílých krvinek můžete mít s léčbou spojenou horečkou nebo infekci. Budete muset užívat premedikaci (preventivní léčbu před léčbou docetaxelem) perorálními kortikosteroidy, jako je dexamethason, a to jeden den před podáním přípravku Tevadoxel 20 mg, a pokračovat v užívání ještě jeden nebo dva dny po podání, aby se minimalizovalo riziko nežádoucích účinků, které se mohou objevit po podání přípravku Tevadoxel 20 mg. Jde zejména o alergické reakce a zadržování tekutin (otoky rukou, nohou a dolních končetin nebo váhový přírůstek). Během léčby můžete dostávat přípravky, které pomáhají udržovat počet krvinek. Další léčivé přípravky a přípravek Tevadoxel 20 mg Prosím, informujte, svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Mohlo by se stát, že by Tevadoxel 20 mg nebo jiný lék neúčinkoval podle očekávání nebo by se zvýšila pravděpodobnost výskytu nežádoucích účinků. Těhotenství Poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék. Tevadoxel 20 mg nesmí být v těhotenství podáván, pokud k tomu Váš lékař neshledá jasné důvody. Během léčby tímto léčivým přípravkem nesmíte otěhotnět a během léčby musíte používat účinnou antikoncepci, protože přípravek Tevadoxel 20 mg může poškodit nenarozené dítě. Pokud byste během léčby otěhotněla, musíte okamžitě informovat svého lékaře. Muži, kteří jsou léčeni přípravkem Tevadoxel 20 mg, by neměli během léčby a dalších 6 měsíců po ukončení léčby počít dítě a před léčbou by měli zvážit možnost konzervace spermatu, protože docetaxel může poškozovat mužskou plodnost. Kojení Během léčby přípravkem Tevadoxel 20 mg nesmíte kojit. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Není důvod, proč byste nemohl/a řídit a obsluhovat stroje v době, kdy používáte přípravek Tevadoxel 20 mg vyjma toho, pokud pociťujete závratě nebo celkovou nejistotu.

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK TEVADOXEL 20 MG POUŽÍVÁ

Přípravek Tevadoxel 20 mg Vám bude předepsán odborníkem na léčbu rakoviny. Během podávání přípravku Tevadoxel 20 mg pečlivě dodržujte pokyny Vašeho lékaře.

Obvyklé dávkování Dávka bude záviset na Vaší tělesné hmotnosti a celkovém stavu. Váš lékař vypočítá povrch Vašeho těla ve čtverečních metrech (m2) a určí dávku, kterou máte dostat. Způsob a cesta podání Přípravek Tevadoxel 20 mg Vám bude podán ve formě infuze do žíly (intravenózní podání). Infuze potrvá asi jednu hodinu, kterou strávíte v nemocnici. Frekvence podávání Zpravidla byste měl/a dostat infuzi jednou za tři týdny. Váš lékař může změnit dávku a četnost podávání v závislosti na výsledcích Vašich krevních testů, celkovém stavu a odpovědi na léčbu přípravkem Tevadoxel 20 mg. Informujte, prosím, svého lékaře, pokud se u Vás vyskytne průjem, bílé povlaky v ústech, pocit píchání špendlíkem nebo jehlou nebo horečka, a poskytněte mu výsledky Vašich krevních testů. Tato informace umožní rozhodnout, jestli je zapotřebí snížit dávku. Máte-li jakékoli další otázky, týkající se používání tohoto léčivého přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo nemocničního lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Tevadoxel 20 mg nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Váš lékař je s Vámi prodiskutuje a vysvětlí Vám možná rizika a přínosy Vaší léčby. Četnost možných nežádoucích účinků uvedených níže je definována na základě následující konvence: velmi časté (postihují více než 1 pacienta z 10); časté (postihují 1 až 10 pacientů ze 100); méně časté (postihují 1 až 10 pacientů z 1 000); vzácné (postihují 1 až 10 pacientů z 10 000); velmi vzácné (postihují méně než 1 pacienta z 10 000); není známo (četnost nelze z dostupných údajů určit). Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky při léčbě samostatným přípravkem Tevadoxel 20 mg: snížení počtu červených nebo bílých krvinek, vypadávání vlasů, nevolnost, zvracení, bílé povlaky v ústech, průjem a únava. Závažnost nežádoucích účinků může být zvýšena, pokud je přípravek Tevadoxel 20 mg podáván v kombinaci s jinými chemoterapeutiky. Během infuzní léčby v nemocnici se mohou objevit následující alergické reakce (vyskytují se u více než 1 osoby z 10):



zčervenání, kožní reakce, svědění



tlak na hrudníku, dýchací obtíže



horečka nebo třesavka



bolesti zad



nízký krevní tlak

Mohou se objevit závažnější reakce. Nemocniční personál bude pečlivě sledovat Váš stav během léčby. Pokud zaznamenáte některý z těchto nežádoucích účinků, okamžitě jim to sdělte. Mezi infuzemi přípravku Tevadoxel 20 mg se mohou objevit následující příznaky, jejichž výskyt se může lišit podle kombinace léků, které dostáváte:

Velmi časté (postihují více než 1 z 10 pacientů)



infekce, pokles počtu červených (anemie) nebo bílých krvinek (které jsou důležité v obraně proti

infekci) a krevních destiček



horečka: pokud se objeví, musíte o tom okamžitě informovat svého lékaře



alergické reakce popsané výše



ztráta chuti k jídlu (anorexie)



nespavost (insomnie)



pocit brnění nebo píchání špendlíky a jehlami nebo bolesti kloubů a svalů



bolest hlavy



změny ve vnímání chuti



zánět oka nebo zvýšené slzení



otoky způsobené poruchou odtoku lymfy



zkrácený dech



výtok z nosu, zánět nosohltanu, kašel



krvácení z nosu



povlaky v ústech



podráždění žaludku zahrnující nevolnost, zvracení, průjem či zácpu



bolest břicha



poruchy trávení



dočasná ztráta vlasů (ve většině případů vlasy znova narostou)



zarudnutí a otoky dlaní a chodidel, které mohou vést k olupování kůže (to se může objevit také na

pažích, obličeji nebo těle)



změna barvy nehtů, které se mohou i oddělit



bolest svalů, zad nebo kostí



změna nebo vynechání menstruačního cyklu



otoky rukou, chodidel a nohou



únava nebo příznaky podobné chřipce



přírůstek nebo úbytek tělesné hmotnosti

Časté nežádoucí účinky (postihují méně než 1 z 10 pacientů, ale více než 1 ze 100)



kandidóza úst (kvasinková infekce v ústech)



dehydratace (odvodnění)



závratě



zhoršení sluchu



pokles krevního tlaku; nepravidelný nebo zrychlený srdeční tep



srdeční selhávání



zánět jícnu



sucho v ústech



obtížné nebo bolestivé polykání



krvácivost



zvýšená hladina jaterních enzymů (proto je potřeba pravidelně kontrolovat krevní testy)

Méně časté nežádoucí účinky (postihují více než 1 z 1 000 pacientů, ale méně než 1 ze 100)



mdloby



kožní reakce, flebitida (zánět žil) nebo otok v místě vpichu



zánět tlustého nebo tenkého střeva, protržení střev



krevní sraženiny

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo nemocničnímu lékárníkovi.

5.

JAK PŘÍPRAVEK TEVADOXEL 20 MG UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. Přípravek Tevadoxel 20 mg nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na karbičce a lahvičce za zkratkou EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chemická a fyzikální stabilita nepoužitého rekonstituovaného roztoku byla prokázána na dobu 24 hodin, pokud je uchováván při pokojové teplotě (do 25 ºC) nebo při 2-8 ºC. Naředěný roztok musí být před použitím vizuálně zkontrolován. Může být použit jen tehdy, pokud je čirý a neobsahuje částice. Chemická a fyzikální stabilita infuzního roztoku byla prokázána na dobu 4 hodin, pokud je uchováván při pokojové teplotě (do 25 ºC) a 24 hodin, pokud je uchováván při teplotě 2-8 ºC. Z mikrobiologického hlediska mají být naředěný roztok i infuzní roztok použity okamžitě. Pokud nejsou použity okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání před použitím v odpovědnosti uživatele, normálně by to nemělo být déle než 24 hodin a při teplotě 2-8 ºC, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Tevadoxel 20 mg prášek a rozpouštědlo koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje Léčivou látkou je docetaxelum (docetaxel); 1 ml naředěného roztoku obsahuje 5 mg docetaxelu. Jedna lahvička obsahuje 20 mg docetaxelu. Pomocnými lákami jsou povidon K 12, hydroxypropylbetadex a monohydrát glukosy. Jedna krabička obsahuje 20 mg docetaxelu v jedné jednodávkové injekční lahvičce a 3,5 ml rozpouštědla (voda na injekci) v jedné jednodávkové injekční lahvičce. Jak přípravek Tevadoxel 20 mg prášek a rozpouštědlo koncentrátu pro infuzní roztok vypadá a co obsahuje toto balení Prášek přípravku Tevadoxel 20 mg je bílý lyofilizát ve formě prášku nebo koláče, bez cizích částic, v injekční lahvičce 1 R z bezbarvého tubulárního skla typu I se zátkou z bromobutylové pryže, hliníkovým uzávěrem a polypropylenovým odtrhávacím víčkem. Rozpouštědlo přípravku Tevadoxel 20 mg je bezbarvý roztok v injekční lahvičce 6 R z bezbarvého tubulárního skla typu I se zátkou z chlorobutylové pryže, hliníkovým uzávěrem a polypropylenovým odtrhávacím víčkem. Jedna krabička obsahuje dvě lahvičky: -

jednu jednodávkovou injekční lahvičku docetaxelu prášku pro přípravu infuzního roztoku

-

jednu jednodávkovou injekční lahvičku rozpouštědla

Držitel rozhodnutí o registraci Teva Generics B.V., Utrecht, Nizozemsko Výrobce Pharmachemie B.V., Haarlem, Nizozemsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci. Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury (EMEA): http://www.emea.europa.eu/. Tato příbalová informace byla naposledy revidována: 5.9.2012 --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky: Příprava rekonstituovaného roztoku (5 mg docetaxelu/ml) Pokud jsou lahvičky uchovávány v chladničce, ponechejte požadované množství přípravku Tevadoxel 20 mg v krabičce stát na pět minut při pokojové teplotě (do 25 ºC). Za použití vhodné injekční jehly a částečného nahnutí lahvičky asepticky vyjměte 3,5 ml rozpouštědla přípravku Tevadoxel 20 mg. Zaveďte celý obsah injekce do odpovídající lahvičky přípravku Tevadoxel 20 mg. Vyjměte injekční stříkačku a manuálně obsah promíchejte opakovanými obraty, dokud není všechen prášek rozpuštěn (do pěti minut). Vizuálně zkontrolujte, že je roztok homogenní, čirý a bez viditelných částic. Jedna lahvička obsahuje 20 mg docetaxelu a povidon K 12, hydroxypropylbetadex a monohydrát glukosy jako pomocné látky (celkový objem: 21,5 mg/4,3 ml). Celkový objem byl stanoven při odstranění 4,0 ml rekonstituovaného roztoku. Přeplnění zajišťuje, že po rekonstituci 3,5 ml doprovodného rozpouštědla lahvičky Tevadoxel 20 mg existuje minimální extrahovatelný rekonstituovaný objem 4 ml obsahujících 5 mg/ml docetaxelu, což odpovídá vyznačenému množství 20 mg na lahvičce. Premix je pouze pro jednorázové použití. Chemická a fyzikální stabilita nepoužitého rekonstituovaného roztoku byla prokázana na dobu 24 hodin, pokud je roztok uchováván při pokojové teplotě (do 25 ºC) nebo při 2-8 ºC. Z mikrobiologického hlediska má být roztok použit okamžitě. Pokud není roztok použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a tato doba by normálně neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2-8 ºC, pokud rekonstituce neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Příprava infuzního roztoku Pro přípravu dávky potřebné pro pacienta může být zapotřebí obsahu více než jedné lahvičky. Podle dávky potřebné pro pacienta vyjádřené v mg asepticky natáhněte odpovídající objem roztoku obsahujícího 5 mg/ml docetaxelu z potřebného množství lahviček s použitím kalibrované injekční stříkačky s jehlou. Například pro přípravu dávky 100 mg docetaxelu bude zapotřebí 20 ml rekonstituovaného roztoku docetaxelu. Vstříkněte potřebné množství do 250 ml infuzního vaku nebo infuzní lahve obsahující buď 5% roztok glukosy nebo 0,9% roztok chloridu sodného. Pokud je zapotřebí vyšší dávka než 200 mg docetaxelu, použijte větší objem infuzního vehikula tak, aby koncentrace docetaxelu nepřekročila 0,74 mg/ml. Promíchejte ručně převracením infuzního vaku nebo lahve.

Chemická a fyzikální stabilita nepoužitého infuzního roztoku byla prokázána na dobu 4 hodin, pokud je roztok uchováván při pokojové teplotě (do 25 ºC), a 24 hodin, pokud je roztok uchováván při teplotě 2-8 ºC. Z mikrobiologického hlediska má být roztok použit okamžitě. Pokud není roztok použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a tato doba by normálně neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2-8 ºC, pokud rekonstituce neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Roztok by měl být podáván intravenózně za aseptických podmínek v jednohodinové infuzi při pokojové teplotě (do 25 ºC) a za normálních světelných podmínek. Stejně jako všechny roztoky k parenterálnímu podání i přípravek Tevadoxel 20 mg má být před použitím vizuálně zkontrolován, roztok obsahující sraženiny musí být zlikvidován. Pouze pro jednorázové použití. Zlikvidujte všechen nepoužitý roztok. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls161331/2008

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tevadoxel 20 mg prášek a rozpouštědlo koncentrátu pro infuzní roztok 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna jednodávková injekční lahvička o obsahu 20 mg prášku obsahuje docetaxelum 20 mg. Rekonstituovaný roztok obsahuje docetaxelum 5 mg/ml. Jedna jednodávková injekční lahvička rozpouštědla obsahuje 3,5 ml vody na injekci. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo koncentrátu pro infuzní roztok. Prášek je bílý lyofilizát ve formě prášku nebo koláče, bez cizích částic. Rozpouštědlo je bezbarvý roztok. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Karcinom prsu Docetaxel v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem je indikován k adjuvantní léčbě nemocných s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami. Docetaxel v kombinaci s doxorubicinem je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu, kteří nebyli pro toto onemocnění dosud léčeni cytotoxickou léčbou. Docetaxel v monoterapii je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání předchozí cytotoxické léčby. Předchozí léčba by měla zahrnovat antracyklin nebo alkylační látku. Docetaxel v kombinaci s trastuzumabem je indikován k léčbě nemocných s metastazujícím karcinomem prsu, u něhož je prokázána „overexprese“ HER2 a kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií pro metastazující onemocnění. Docetaxel v kombinaci s kapecitabinem je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání předchozí cytotoxické léčby. Předchozí léčba by měla zahrnovat antracyklin.

Nemalobuněčný karcinom plic Docetaxel je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic po selhání předchozí chemoterapie. Docetaxel v kombinaci s cisplatinou je indikován k léčbě nemocných s neresekovatelným, lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic, kteří dosud pro toto onemocnění nebyli léčení chemoterapií. Karcinom prostaty Docetaxel v kombinaci s prednizonem nebo prednizolonem je indikován k léčbě nemocných s metastazujícím karcinomem prostaty neodpovídajícím na hormonální léčbu. Adenokarcinom žaludku Docetaxel v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem je indikován k léčbě nemocných s metastazujícím adenokarcinomem žaludku, včetně adenokarcinomu gastroesofageálního spojení, kteří dosud pro metastazující onemocnění nebyli léčeni chemoterapií. Karcinom hlavy a krku Docetaxel je v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem indikován k indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku. 4.2

Dávkování a způsob podání

Použití docetaxelu by mělo být omezeno pro jednotky specializované na podávání cytotoxické chemoterapie. Docetaxel by se měl podávat pouze pod dohledem kvalifikovaného onkologa (viz bod 6.6). Doporučená dávka Při léčbě karcinomu prsu, nemalobuněčného karcinomu plic, karcinomu žaludku, hlavy a krku je možno užít, pokud není kontraindikována, premedikaci sestávající z perorálního kortikosteroidu, jako například dexamethason 16 mg denně (tj. 8 mg dvakrát denně) po dobu 3 dnů počínaje jeden den před aplikací docetaxelu (viz bod 4.4). Za účelem zmírnění hematologické toxicity může být profylakticky podán G-CSF. U karcinomu prostaty je při současném podávání prednizonu nebo prednizolonu doporučena premedikace perorálním dexametazonem 8 mg 12 hodin, 3 hodiny a 1 hodinu před infuzí docetaxelu (viz bod 4.4). Docetaxel je podáván v jednohodinové infuzi jednou za 3 týdny. Karcinom prsu V adjuvantní léčbě karcinomu prsu s pozitivními uzlinami je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2 podaného v jednohodinové infuzi po doxorubicinu 50 mg/m2 a cyklofosfamidu 500 mg/m2 jednou za 3 týdny po 6 cyklů (viz též Úprava dávky v průběhu léčby). K léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím onemocněním je doporučená dávka docetaxelu 100 mg/m2 v monoterapii. Při léčbě v první linii je docetaxel v dávce 75 mg/m2 podáván v kombinaci s doxorubicinem (50 mg/m2). V kombinaci s trastuzumabem je doporučená dávka docetaxelu 100 mg/m2 jednou za 3 týdny, trastuzumab je podáván jednou týdně. V pivotní studii byla úvodí infuze docetaxelu podána následující den po první dávce trastuzumabu. Následující dávky docetaxelu byly podány bezprostředně po ukončení infuze trastuzumabu, pokud byla předchozí dávka trastuzumabu dobře tolerována. Dávka a způsob podání trastuzumabu viz souhrn údajů o přípravku trastuzumab.

V kombinaci s kapecitabinem je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2 každé tři týdny, kapecitabin se podává v dávce 1250 mg/m2 dvakrát denně (do 30 minut po jídle) po dobu 2 týdnů, po nichž následuje týdenní přestávka. Viz souhrn údajů o přípravku kapecitabin pro výpočet dávky kapecitabinu podle plochy povrchu těla.

Nemalobuněčný karcinom plic Pro nemocné léčené pro nemalobuněčný karcinom plic bez předchozí chemoterapie je doporučen docetaxel v dávce 75 mg/m2 bezprostředně následovaný cisplatinou v dávce 75 mg/m2 po dobu 30-60 minut. K léčbě po selhání předchozí chemoterapie obsahující platinu je doporučena dávka docetaxelu 75 mg/m2 v monoterapii. Karcinom prostaty Doporučená dávka docetaxelu je 75 mg/m2. Prednizon nebo prednizolon v dávce 5 mg dvakrát denně perorálně je podáván kontinuálně (viz bod 5.1). Adenokarcinom žaludku Doporučená dávka docetaxelu je 75 mg/m2 ve formě jednohodinové infuze, následované cisplatinou 75 mg/ m2 ve formě 1-3 hodiny trvající infuze (obě pouze v den 1). Dále pak 5-fluorouracil 750 mg/m2 za den podávaný formou 24hodinové kontinuální infuze po dobu 5 dní, počínaje koncem infuze cisplatiny. Léčba se opakuje každé tři týdny. Pacienti musí být před podáním cisplatiny premedikováni antiemetiky a náležitě hydratováni. Ke snížení rizika hematologické toxicity by měl být profylakticky použit G-CSF (viz také Úprava dávky v průběhu léčby). Karcinom hlavy a krku Pacienti musí být premedikováni antiemetiky a řádně hydratováni (před a po podání cisplatiny). Pro snížení rizika hematologické toxicity může být profylakticky použit G-CSF. Všichni pacienti, léčení docetaxelem ve studiích TAX 323 a TAX 324, dostali profylakticky antibiotika. • Indukční chemoterapie následovaná radioterapií (TAX 323) Pro indukční léčbu inoperabilního, lokálně pokročilého dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a krku (SCCHN) je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2 v podobě hodinové infuze následované více než hodinu trvající infuzí cisplatiny 75 mg/ m² první den léčby, následované kontinuální infuzí 5-fluorouracilu 750 mg/m2 za den po dobu pěti dní. Tento režim je podáván každé 3 týdny ve 4 cyklech. Po skončení chemoterapie by pacienti měli podstoupit radioterapii. • Indukční chemoterapie následovaná chemoradioterapií (TAX 324) Pro indukční léčbu pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku (SCCHN) (s technicky neresekabilním nádorem, s nízkou pravděpodobností vyléčení operací a s cílem zachovat orgán) je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2 jako hodinová intravenózní infuze 1. den, následovaná cisplatinou 100 mg/m2podanou jako 30minutová až 3hodinová infuze, následovaná 5-fluorouracilem 1000 mg/m2/den, formou kontinuální infuze ve dnech 1 až 4. Toto schéma se aplikuje každé 3 týdny po 3 cykly. Po chemoterapii by pacienti měli dostat chemoradioterapii. Pro úpravu dávek cisplatiny a 5-fluoruracilu viz příslušný souhrn údajů o přípravku. Úprava dávky v průběhu léčby: Obecně Docetaxel lze podávat jen při počtu neutrofilů ≥ 1500 buněk/mm3. U pacientů, u kterých došlo k febrilní neutropenii, k poklesu počtu neutrofilů < 500 buněk/mm3 po dobu delší než jeden týden, k závažným nebo rozsáhlým kožním reakcím nebo závažné periferní neuropatii v

průběhu léčby docetaxelem, by mělo být dávkování docetaxelu sníženo ze 100 mg/m2 na 75 mg/m2 a/nebo ze 75 mg/m2 na 60 mg/m2. Pokud i po snížení dávky na 60 mg/m2 reaguje pacient stejně, měla by být léčba ukončena. Adjuvantní léčba karcinomu prsu V pivotní studii u nemocných, které měly adjuvantní léčbu pro karcinom prsu a které prodělaly komplikovanou neutropenii (zahrnující prolongovanou neutropenii, febrilní neutropenii nebo infekci), bylo doporučeno podávání G-CSF k profylaktickému pokrytí (např. den 4-11) ve všech následných cyklech. Nemocné, které stále měly tuto nežádoucí reakci, by měly nadále dostávat G-CSF a dávka docetaxelu by měla být snížena na 60 mg/m2. V klinické praxi se však neutropenie může objevit časněji. Použití G-CSF by mělo být indikováno na základě rizika neutropenie u nemocné a současných doporučení. U nemocných se stomatitidou stupně 3 nebo 4 by měla být dávka redukována na 60 mg/m2. V kombinaci s cisplatinou U nemocných léčených počáteční dávkou 75 mg/m2 v kombinaci s cisplatinou, jejichž nejnižší hodnota počtu trombocytů v předcházejícím cyklu chemoterapie je < 25 000 buněk/mm3, nebo u nemocných s výskytem febrilní neutropenie, nebo u nemocných se závažnou nehematologickou toxicitou, je doporučeno snížení dávky docetaxelu v následujících cyklech na 65 mg/m2. Pro úpravu dávek cisplatiny viz příslušný souhrn údajů o přípravku. V kombinaci s kapecitabinem • Úprava dávek kapecitabinu viz souhrn údajů o přípravku kapecitabin. • Pokud se u nemocného poprvé objeví toxicita stupně 2, která přetrvává v době podání další série docetaxelu a kapecitabinu, je nutno odložit podání dávky do ústupu projevů na stupeň 0-1 a poté pokračovat 100 % původní dávky. • Pokud se u nemocného podruhé objeví toxicita stupně 2 nebo poprvé toxicita stupně 3 kdykoliv v průběhu léčebného cyklu, je nutno následující cyklus odložit do ústupu projevů na stupeň 0-1 a poté pokračovat redukovanou dávkou docetaxelu 55 mg/m2. • V případě každého dalšího projevu toxicity nebo při jakékoli toxicitě stupně 4 ukončete podávání docetaxelu. Úpravy dávky trastuzumabu viz souhrn údajů o přípravku trastuzumab. V kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem Pokud dojde navzdory použití G-CSF k episodě febrilní neutropenie, prolongované neutropenie nebo infekce na základě neutropenie, dávka docetaxelu by měla být snížena ze 75 na 60 mg/m2. Pokud se i následně objeví komplikovaná neutropenie, dávka docetaxelu by měla být snížena z 60 na 45 mg/m2. V případě trombocytopenie stupně 4 by měla být dávka docetaxelu snížena ze 75 na 60 mg/m2. Pacienti by neměli být léčeni následujícími cykly docetaxelu, dokud se počet neutrofilů nevrátí na hodnotu > 1500 buněk/mm3 a destiček na hodnotu > 100 000 buněk/mm3. Pokud tyto toxicity přetrvávají, ukončete léčbu (viz bod 4.4). Doporučené úpravy dávky při toxicitách u pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem (5-FU): Toxicita

Úprava dávky

Průjem stupeň 3

První epizoda: zredukujte dávku 5-FU o 20 %. Druhá epizoda: dále zredukujte dávku docetaxelu o 20 %.

Průjem stupeň 4

První epizoda: zredukujte dávku docetaxelu a 5-FU o 20 %. Druhá epizoda: přerušte léčbu.

Stomatitida/mukozitida stupeň 3

První epizoda: zredukujte dávku 5-FU o 20 %. Druhá epizoda: ve všech následujících cyklech přestaňte podávat pouze 5-FU. Třetí epizoda: zredukujte dávku docetaxelu o 20 %.

Stomatitida/mukozitida stupeň 4

První epizoda: ve všech následujících cyklech přestaňte podávat pouze 5-FU. Druhá epizoda: zredukujte dávku docetaxelu o 20 %.

Pro úpravu dávky cisplatiny a 5-fluorouracilu se řiďte příslušným souhrnem údajů o přípravku. V pivotních SCCHN studiích u pacientů, u kterých se vyskytla komplikovaná neutropenie (zahrnující prolongovanou neutropenii, febrilní neutropenii nebo infekci), bylo doporučeno použití G-CSF k profylaktickému pokrytí (tj. den 6-15) ve všech následujících cyklech. Zvláštní skupiny: Nemocní s jaterní insuficiencí Na základě farmakokinetických údajů s léčbou docetaxelem dávkou 100 mg/m2 v monoterapii je u pacientů se zvýšenou hladinou transamináz (ALT a/nebo AST) na více než 1,5násobek horní hranice normy (HHN) a současného zvýšení alkalické fosfatázy na více než 2,5násobek HHN doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2 (viz body 4.4 a 5.2). U pacientů s hladinou sérového bilirubinu vyšší než HHN a/nebo hladinou ALT a AST vyšší než 3,5násobek HHN ve spojení s hladinou alkalické fosfatázy vyšší než 6násobek HHN nelze doporučit ani snížení dávky a docetaxel, mimo přísně odůvodněné případy, nelze podávat. V pivotní klinické studii v léčbě pacientů s adenokarcinomem žaludku kombinací s cisplatinou a 5-fluorouracilem byli vyloučeni pacienti s ALT a/nebo AST > 1,5 x ULN společně s alkalickou fosfatázou > 2,5 x ULN a bilirubinem > 1 x ULN; u těchto pacientů nelze doporučit žádné snížení dávky a docetaxel by neměl být použit, pokud není přísně indikován. V dalších indikacích nejsou pro pacienty s jaterní nedostatečností pro léčbu docetaxelem v kombinaci k dispozici žádná data. Děti a dospívající Zkušenosti s podáváním dětem jsou omezené. Starší osoby Na základě analýzy farmakokinetiky u této skupiny pacientů nejsou pro podávání u starších osob žádné zvláštní pokyny. Pro podávání kombinace s kapecitabinem se u nemocných ve věku 60 let a starších doporučuje snížení úvodní dávky kapecitabinu na 75 % (viz souhrn údajů o přípravku kapecitabin). 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Docetaxel se nesmí podávat pacientům s výchozím počtem neutrofilů < 1 500 buněk/mm3. Docetaxel se nesmí podávat pacientům s těžkou jaterní insuficiencí, protože zde nejsou k dispozici žádné údaje (viz body 4.2 a 4.4). Při kombinované léčbě s docetaxelem zůstávají v platnosti kontraindikace daných léčivých přípravků. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U nemocných s karcinomem prsu a nemalobuněčným karcinomem plic může premedikace perorálně podaným kortikosteroidem, jako je dexamethason v dávce 16 mg denně (to je 8 mg dvakrát denně) po

dobu 3 dnů s počátkem 1 den před podáním docetaxelu, pokud není kontraindikována, snížit výskyt a závažnost retence tělesných tekutin a závažnost reakcí z přecitlivělosti. U nemocných s karcinomem prostaty se premedikuje dexamethasonem 8 mg perorálně 12 hodin, 3 hodiny a 1 hodinu před infuzí docetaxelu (viz bod 4.2). Hematologie Nejčastějším nežádoucím účinkem docetaxelu je neutropenie. K největšímu poklesu počtu neutrofilů dochází v průměru 7 dnů po podání docetaxelu, tento interval však může být kratší u pacientů s předchozí intenzivní chemoterapií. U pacientů, kterým je podáván docetaxel, by se mělo provádět časté monitorování úplného krevního obrazu. Pacientům by se měl docetaxel podávat znovu až po vzestupu počtu neutrofilů na ≥ 1500 buněk/mm3 (viz bod 4.2). V případě závažné neutropenie (< 500 buněk/mm3 po dobu sedmi nebo více dnů) v průběhu léčby docetaxelem se doporučuje pro další cykly snížení dávky nebo použití příslušných symptomatických opatření (viz bod 4.2). U pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem (TCF) se febrilní neutropenie a infekce na základě neutropenie vyskytovaly v menší míře, pokud tito pacienti dostávali profylakticky G-CSF. Pacienti léčení TCF by měli profylakticky dostávat G-CSF, aby se snížilo riziko komplikované neutropenie (febrilní neutropenie, prolongovaná neutropenie a infekce na základě neutropenie). Pacienti dostávající TCF by měli být pečlivě monitorováni (viz bod 4.2 a 4.8). Hypersenzitivní reakce Pacienti by měli být pozorně sledováni, zda u nich zejména v průběhu první a druhé infuze nedochází k reakcím z přecitlivělosti. Tyto reakce se mohou vyskytnout v průběhu několika málo minut po počátku infuze docetaxelu. Měly by proto být k dispozici prostředky pro léčbu hypotenze a bronchospasmu. Pokud dojde k hypersenzitivní reakci s lehčími symptomy, jako je zarudnutí nebo lokalizovaná kožní reakce, není to důvodem k přerušení léčby. Těžké reakce, jako je těžká hypotenze, bronchospazmus nebo generalizovaná vyrážka či erytém, však vyžadují okamžité přerušení léčby docetaxelem a zahájení odpovídající léčby. Pacientům, u kterých se vyvinula závažná hypersenzitivní reakce, by neměl být docetaxel znovu podáván. Kožní reakce Byl popsán lokalizovaný kožní erytém na končetinách (dlaně a chodidla) spolu s edémem s následnou deskvamací. Byly pozorovány závažné symptomy, jako je vyrážka s následnou deskvamací, vedoucí k přerušení nebo ukončení léčby docetaxelem (viz bod 4.2). Retence tekutin Pacienty s těžkou retencí tekutin ve formě pleurálního výpotku, perikardiálního výpotku nebo ascitu je nutno pečlivě monitorovat. Pacienti s jaterní insuficiencí U pacientů léčených docetaxelem v dávce 100 mg/m2 v monoterapii, kteří mají hodnoty sérových transamináz (ALT a/nebo AST) vyšší než 1,5násobek HHN a současně hladinu alkalické fosfatázy více než 2,5násobek HHN, existuje vyšší riziko rozvoje závažných nežádoucích účinků, jako je úmrtí při toxémii zahrnující sepsi a krvácení ze zažívacího traktu, které může být fatální; dále febrilní neutropenie, infekce, trombocytopenie, stomatitida a astenie. Proto je u pacientů se zvýšenými hodnotami jaterních testů (JT) doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2. Hodnoty JT by se měly stanovit jak před zahájením terapie, tak před každým dalším cyklem (viz bod 4.2). U pacientů s hladinou sérového bilirubinu vyšší než HHN a/nebo s hodnotami ALT a AST 3,5krát vyššími než HHN se současnými hodnotami alkalické fosfatázy 6násobně vyššími než HHN nelze již doporučit ani snížení dávky a docetaxel mimo přísně odůvodněné případy nelze podávat.

V pivotní klinické studie v léčbě pacientů s adenokarcinomem žaludku kombinací s cisplatinou a 5-fluorouracilem byli vyloučeni pacienti s ALT a/nebo AST > 1,5 x ULN společně s alkalickou fosfatázou > 2,5 x ULN a bilirubinem > 1 x ULN; u těchto pacientů nelze doporučit žádné snížení dávky a docetaxel by neměl být použit, pokud není přísně indikován. V dalších indikacích nejsou dostupné žádné údaje pro pacienty s jaterní insuficiencí léčené docetaxelem v kombinaci. Nemocní s renální insuficiencí Nejsou k dispozici žádné údaje o nemocných s těžkou renální insuficiencí léčených docetaxelem. I když byla renální akumulace popsána u jiných cyklodextrinů, hydroxypropyl-ß-cyklodextrin není spojován s nefrotoxicitou. Proto není nezbytné zvláštní sledování renálních funkcí u pacientů s renální insuficiencí. Nervový systém Rozvoj závažné periferní neurotoxicity vyžaduje snížení dávky (viz bod 4.2). Kardiotoxicita U nemocných léčených docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem bylo pozorováno srdeční selhání, zejména po léčbě obsahující antracykliny (doxorubicin nebo epirubicin). Selhání může být středně těžké až těžké a bylo spojeno s úmrtím (viz bod 4.8). Pokud je nemocný kandidátem léčby docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem, měl by podstoupit vyšetření srdce. Funkce srdce by dále měly být monitorovány v průběhu léčby (každé 3 měsíce), což pomůže identifikovat nemocné, u kterých se může objevit srdeční dysfunkce. Podrobnosti viz souhrn údajů o přípravku pro trastuzumab. Ostatní V průběhu léčby musí ženy i muži používat účinnou antikoncepci, muži pak ještě alespoň 6 měsíců po skončení léčby (viz bod 4.6). Další opatření při adjuvantní léčbě karcinomu prsu Komplikovaná neutropenie Pokud se u nemocné projeví komplikovaná neutropenie (prolongovaná neutropenie, febrilní neutropenie nebo infekce), je nutno zvážit podání G-CSF a redukci dávky (viz bod 4.2). Gastrointestinální reakce Symptomy jako časná bolest a citlivost břicha, horečka, průjem s neutropenií nebo bez neutropenie mohou být časnými projevy závažné gastrointestinální toxicity a musí být neodkladně vyšetřeny a léčeny. Městnavé srdeční selhání V průběhu léčby a dalšího sledování musí být nemocní monitorováni z hlediska přítomnosti symptomů městnavého srdečního selhání. Leukémie U pacientů léčených docetaxelem, doxorubicinem a cyklofosfamidem (TAC) je kvůli riziku pozdní myelodysplasie nebo myeloidní leukémie doporučeno následné hematologické sledování. Pacienti s 4+ uzlinami Poměr prospěch/riziko kombinace TAC nebyl u pacientů s 4+ uzlinami při průběžné analýze plně definován (viz bod 5.1). Starší nemocní Pro použití docetaxelu v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem u nemocných > 70 let nejsou dostupná žádná data.

Ve studii s karcinomem prostaty bylo léčeno docetaxelem jednou za 3 týdny 333 nemocných, z toho 209 nemocných bylo ve věku 65 let a více a 68 nemocných bylo starších 75 let. U nemocných léčených docetaxelem jednou za 3 týdny byla incidence poškození nehtů o ≥ 10 % vyšší u nemocných ve věku 65 let a více ve srovnání s mladšími pacienty. Incidence horečky, průjmu, anorexie a periferních otoků byla o ≥ 10 % vyšší u nemocných ve věku 75 let a více ve srovnání s mladšími 65 let. Ve studii s karcinomem žaludku bylo mezi 300 pacienty (221 pacientů v části studie III. fáze a 79 pacientů v části studie II. fáze) léčenými docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem 74 pacientů ve věku 65 let nebo více a 4 pacienti byli ve věku 75 let nebo více. V porovnání s mladšími pacienty byla incidence závažných nežádoucích účinků u starších pacientů vyšší. Incidence následujících nežádoucích účinků (všech stupňů): letargie, stomatitida, infekce na základě neutropenie s frekvencí ≥ 10 % byla vyšší u pacientů ve věku 65 let nebo starších v porovnání s mladšími pacienty. Starší pacienti léčení TCF by měli být pečlivě monitorováni. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie in vitro ukázaly, že metabolismus docetaxelu se může změnit současným podáváním látek, které indukují nebo inhibují cytochrom P450-3A nebo jsou jím metabolizovány (a tudíž jsou schopny kompetitivní inhibice enzymu), jako jsou cyklosporin, terfenadin, ketokonazol, erytromycin a troleandomycin. Při léčbě pacientů těmito léčivými přípravky je třeba zvýšené opatrnosti, protože existuje potenciální nebezpečí významné interakce. Docetaxel se silně váže na proteiny (více než 95 %). Ačkoliv možné interakce docetaxelu se současně podávanými léčivými přípravky nebyly in vivo oficiálně zkoumány, in vitro interakce s látkami pevně vázanými na proteiny, jako je erytromycin, difenhydramin, propranolol, propafenon, fenytoin, salicyláty, sulfametoxazol a valproát sodný, neovlivnily vazbu docetaxelu na proteiny. Podání dexamethasonu neovlivnilo vazbu docetaxelu na proteiny. Docetaxel neovlivňuje vazbu digitoxinu. Farmakokinetika docetaxelu, doxorubicinu a cyklofosfamidu nebyla ovlivněna jejich souběžným podáním. Dle omezeného množství dat z jedné nekontrolované studie je možná interakce mezi docetaxelem a karboplatinou. Při kombinaci s docetaxelem byla clearance karboplatiny asi o 50 % vyšší než hodnoty dříve uváděné pro karboplatinu v monoterapii. Farmakokinetika docetaxelu za přítomnosti prednizonu byla sledována u nemocných s metastazujícím karcinomem prostaty. Docetaxel je metabolizován CYP3A4 a o prednizonu je známo, že CYP3A4 indukuje. Nebyl pozorován statisticky významný účinek prednizonu na farmakokinetiku docetaxelu. Docetaxel by měl být podáván s opatrností u pacientů, kteří současně dostávají silné inhibitory CYP3A4 (např. inhibitory proteázy, jako je ritonavir, azolová antimykotika, jako je ketokonazol nebo itrakonazol). Studie lékových interakcí provedená u pacientů léčených ketokonazolem a docetaxelem ukázala, že clearance docetaxelu byla působením ketokonazolu snížena na polovinu, pravděpodobně proto, že metabolismus docetaxelu zahrnuje CYP3A4 jako hlavní (jedinou) metabolickou dráhu. Dokonce i při nižších dávkách se může vyskytnout nižší tolerance docetaxelu. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

O podávání docetaxelu těhotným ženám nejsou žádné informace. Bylo prokázáno, že docetaxel je u potkanů a králíků jak embryotoxický, tak fetotoxický a že u potkanů snižuje plodnost. Stejně jako jiné cytotoxické léčivé přípravky může docetaxel způsobit poškození plodu, pokud je podáván těhotným ženám. Z tohoto důvodu nelze docetaxel v průběhu těhotenství podávat bez jasné indikace.

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce: Ženy ve fertilním věku, kterým je docetaxel podáván, by měly být informovány, že je nutno zabránit otěhotnění a že pokud k otěhotnění dojde, musí ihned informovat ošetřujícího lékaře. Během léčby musí být používána účinná antikoncepce. Z neklinických studií vyplývá, že má docetaxel genotoxické účinky a může ovlivnit mužskou plodnost (viz bod 5.3). Proto by muži léčení docetaxelem neměli během léčby a dalších 6 měsíců po ukončení léčby počít dítě a před léčbou by měli zvážit možnost konzervace spermatu. Kojení: Docetaxel je lipofilní látka, není však známo, zda je vylučován do mateřského mléka. Vzhledem k potenciálnímu nebezpečí nežádoucích účinků u kojenců je tudíž třeba po dobu trvání terapie docetaxelem kojení přerušit. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie účinků na schopnost řídit a obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky možná či pravděpodobně související s podáním docetaxelu byly získány od: • 1312 nemocných léčených pouze docetaxelem v dávce 100 mg/m² a 121 nemocných léčených dávkou 75 mg/m². • 258 nemocných léčených docetaxelem v kombinaci s doxorubicinem. • 406 nemocných léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou. • 92 nemocných léčených docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem. • 255 nemocných léčených docetaxelem v kombinaci s kapecitabinem. • 332 nemocných léčených docetaxelem v kombinaci s prednizonem nebo prednizolonem (jsou uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou). • 744 nemocných, kteří používali docetaxel v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem (jsou uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou). • 300 nemocných s adenokarcinomem žaludku (221 pacientů v části studie III. fáze a 79 pacientů v části studie II. fáze) léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem (jsou uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou). • 174 a 251 pacientů s karcinomem hlavy a krku léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem (jsou uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou). Tyto reakce byly popsány pomocí škály „Obecná kritéria toxicity Národního ústavu pro zhoubné nádory“ (NCI Common Toxicity Criteria), (stupeň 3 = G3, stupeň 3-4 = G3/4,stupeň 4 = G4) a termíny COSTART. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100, < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000, < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000, < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Nejčastěji uváděné nežádoucí účinky samotného docetaxelu jsou: neutropenie (která byla reversibilní a nebyla kumulativní; střední doba do dosažení minimálních hodnot byla 7 dní a střední doba trvání těžké neutropenie (< 500 buněk/mm3) byla 7 dní), anemie, alopecie, nauzea, zvracení, stomatitida, průjem a astenie. Pokud je docetaxel podáván v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky, závažnost nežádoucích účinků docetaxelu může být zvýšena.

Pro kombinaci s trastuzumabem jsou uvedeny všechny nežádoucí účinky (všech stupňů), které se vyskytly ve ≥ 10 %. Byla zvýšená incidence závažných nežádoucích účinků (40 % versus 31 %) a nežádoucích účinků stupně 4 (34 % versus 23 %) při kombinaci s trastuzumabem ve srovnání s léčbou docetaxelem v monoterapii. Pro kombinaci s kapecitabinem ve studii fáze III u nemocných s karcinomem prsu po selhání léčby antracykliny jsou prezentovány následující nejčastější (≥ 5 %) nežádoucí účinky související s léčbou (viz Souhrn údajů o příslušném přípravku). V souvislosti s používáním docetaxelu jsou často pozorovány následující nežádoucí účinky: Poruchy imunitního systému Hypersenzitivní reakce se obvykle objevily během několika minut po začátku infuze docetaxelu a byly většinou mírné až středně těžké. Nejčastěji byly zaznamenány zčervenání, vyrážka se svěděním nebo bez svědění, oprese na hrudníku, bolesti v zádech, dušnost a horečka nebo třesavka. Závažné reakce byly charakterizovány hypotenzí a/nebo bronchospasmem nebo generalizovanou vyrážkou/erytémem (viz bod 4.4). Poruchy nervového systému Rozvoj těžké periferní neurotoxicity vyžaduje snížení dávky (viz body 4.2 a 4.4). Mírné až středně závažné neurosenzorické příznaky jsou charakterizovány parestéziemi, dysestéziemi nebo bolestí včetně pálení. Neuromotorické příznaky jsou charakterizovány hlavně slabostí. Poruchy kůže a podkožní tkáně Byly pozorovány reverzibilní kožní reakce, vesměs hodnocené jako mírné až středně těžké. Reakce byly charakterizovány vyrážkou zahrnující lokalizované erupce zejména na nohou a rukou (včetně závažného syndromu ruka-noha), ale též na pažích, obličeji nebo hrudníku, často doprovázené svěděním. Erupce se zpravidla objevily během jednoho týdne po infuzi docetaxelu. Méně často byly zaznamenány těžké reakce, jako jsou erupce s následným odlupováním kůže, které výjimečně vedly k přerušení nebo ukončení léčby docetaxelem (viz body 4.2 a 4.4). Těžké poškození nehtů se vyznačuje hypo- nebo hyperpigmentací a někdy bolestí a onycholýzou. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Lokální reakce v místě vpichu byly většinou mírné a vyskytly se ve formě hyperpigmentace, zánětu, zarudnutí nebo suché pokožky, flebitis nebo extravazátu a otoku žil. Retence tekutin zahrnuje případy, jako je periferní edém a méně často pohrudniční výpotek, perikardiální výpotek, ascites a přírůstek hmotnosti. Periferní edém se obvykle objevuje nejprve na dolních končetinách s možností generalizace spolu s přírůstkem hmotnosti o 3 kg nebo více. Retence tekutin je kumulativní co do výskytu a závažnosti (viz bod 4.4). DOCETAXEL 100 mg/m² v monoterapii Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 5,7 %; Včetně

sepse

a

pneumonie, fatální v 1,7 %)

Infekce spojené s G4 neutropenií (G3/4: 4,6 %)

Poruchy

krevního

a Neutropenie (G4: 76,4 Trombocytopenie (G4:

lymfatického systému

%); Anémie (G3/4: 8,9 %); Febrilní neutropenie

0,2 %)

Poruchy imunitního Systému

Hypersenzitivita (G3/4: 5,3 %)

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie

Poruchy

nervového

systému

Periferní

senzorická

neuropatie (G3: 4,1 %); Periferní

motorická

neuropatie (G3/4: 4 %); Dysgeusie

(závažná:

0,07 %)

Srdeční poruchy

Arytmie (G3/4: 0,7 %)

Srdeční selhání

Cévní poruchy

Hypotenze; Hypertenze; Hemoragie

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Dyspnoe (těžká: 2,7 %)

Gastrointestinální poruchy

Stomatitida (G3/4: 5,3 %); Průjem (G3/4: 4 %); Nauzea (G3/4: 4 %); Vomitus (G3/4: 3 %)

Zácpa (těžká: 0,2 %); Bolesti břicha (těžké: 1 %);

Gastrointestinální

krvácení (těžké: 0,3 %)

Ezofagitida (těžká: 0,4 %)

Poruchy

kůže

a

podkožní tkáně

Alopecie; Kožní reakce (G3/4: 5,9 %); Poruchy nehtů (těžké: 2,6 %)

Poruchy

pohybového

systému a svalové a pojivové tkáně

Myalgie (těžká: 1,4 %)

Artralgie

Celkové

poruchy

a

reakce v místě aplikace

Retence

tekutin

(závažná:

6,5

%);

Astenie (těžká 11,2 %); Bolest

Reakce v místě vpichu; Bolest

na

hrudi

nekardiálního

původu

(závažná 0,4 %)

Vyšetření

G3/4 Vzestup bilirubinu v krvi (< 5 %); G3/4 Vzestup

alkalické

fosfatázy v krvi (< 4 %); G3/4 Vzestup AST (< 3 %); G3/4 Vzestup ALT (< 2 %)

Poruchy krve a lymfatického systému Vzácné: epizody krvácení spojené s trombocytopenií G3/4. Poruchy nervového systému Údaje o reverzibilitě jsou známy u 35,3 % nemocných s projevy neurotoxicity po léčbě docetaxelem v dávce 100 mg/m2 v monoterapii. Projevy vymizely spontánně v průběhu 3 měsíců. Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi vzácné: jeden případ alopecie, která po ukončení studie nebyla reverzibilní. 73 % kožních reakcí bylo reverzibilních během 21 dní.

Celkové poruchy a reakce po podání Střední kumulativní dávka, při které bylo nutno léčbu přerušit, byla více než 1 000 mg/m2, a střední doba do vymizení retence tekutin byla 16,4 týdne (0 až 42 týdnů). Nástup středně těžké a těžké retence je pozdější (střední kumulativní dávka: 818,9 mg/m2) u nemocných s premedikací, v porovnání s nemocnými bez premedikace (střední kumulativní dávka: 489,7 mg/ m2); retence byla však popsána také u některých pacientů v časném stadiu léčby. DOCETAXEL 75 mg/m² v monoterapii Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 5 %)

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie (G4: 54,2 %); Anemie

(G3/4:

10,8

%);

Trombocytopenie (G4: 1,7 %)

Febrilní neutropenie

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita (nezávažná)

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie

Poruchy nervového systému

Periferní senzorická neuropatie (G3/4: 0,8 %)

Periferní motorická neuropatie (G3/4: 2,5 %)

Srdeční poruchy

Arytmie (nezávažné)

Cévní poruchy

Hypotenze

Gastrointestinální poruchy

Nauzea

(G3/4:

3,3

%);

Stomatitida (G3/4: 1,7 %); Vomitus (G3/4: 0,8 %); Průjem (G3/4: 1,7 %)

Zácpa

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie; Kožní reakce (G3/4: 0,8 %)

Poruchy nehtů (závažné 0,8 %)

Poruchy pohybového systému a svalové a pojivové tkáně

Myalgie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie (závažná 12,4 %); Retence tekutin (závažná 0,8 %); Bolest

Vyšetření

G3/4 Vzestup bilirubinu v krvi (<2 %)

DOCETAXEL 75 mg/m² v kombinaci s doxorubicinem Třídy

orgánových

systémů

podle

databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté

nežádoucí

účinky

Méně časté nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 7,8 %)

Poruchy

krve

a

lymfatického systému

Neutropenie (G4: 91,7 %); Anemie (G3/4: 9,4 %);

Febrilní

neutropenie; Trombocytopenie (G4: 0,8 %)

Poruchy

imunitního

systému

Hypersenzitivita (G3/4: 1,2 %)

Poruchy metabolismu a

Anorexie

výživy Poruchy

nervového

systému

Periferní

sensorická

neuropatie (G3: 0,4 %)

Periferní

motorická

neuropatie (G3/4: 0,4 %)

Srdeční poruchy

Srdeční

selhání;

Arytmie (nezávažná)

Cévní poruchy

Hypotenze

Gastrointestinální poruchy

Nausea (G3/4: 5 %); Stomatitida (G3/4: 7,8 %); Průjem (G3/4: 6,2%); Zvracení (G3/4: 5%); Zácpa

Poruchy

kůže

a

podkožní tkáně

Alopecie;

Poruchy

nehtů (závažné 0,4 %); Kožní

reakce

(nezávažné)

Poruchy pohybového systému a svalové a pojivové tkáně

Myalgie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie (závažná 8,1 %); Retence tekutin (těžká 1,2 %); Bolest

Lokální

reakce

po

podání

Vyšetření

G3/4

Vzestup

bilirubinu v krvi (< 2,5 %);

G3/4

Vzestup

alkalické fosfatázy v krvi (< 2,5 %)

G3/4 Vzestup AST(< 1 %);

G3/4

Vzestup

ALT(< 1 %)

DOCETAXEL 75 mg/m² v kombinaci s cisplatinou Třídy

orgánových

systémů

podle

databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté

nežádoucí

účinky

Méně časté nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 5,7 %)

Poruchy

krve

a

lymfatického systému

Neutropenie (G4: 51,5 %); Anemie (G3/4: 6,9 %); Trombocytopenie (G4:0,5 %)

Febrilní neutropenie

Poruchy

imunitního

systému

Hypersensitivita (G3/4: 2,5 %)

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie

Poruchy

nervového

systému

Periferní

senzorická

neuropatie (G3: 3,7 %); Periferní

motorická

neuropatie (G3/4: 2 %)

Srdeční poruchy

Arytmie (G3/4: 0,7 %)

Srdeční selhání

Cévní poruchy

Hypotenze (G3/4: 0,7 %)

Gastrointestinální

Nauzea (G3/4: 9,6 %); Zácpa

poruchy

Vomitus (G3/4: 7,6 %); Průjem (G3/4: 6,4 %); Stomatitida (G3/4: 2 %)

Poruchy

kůže

a

podkožní tkáně

Alopecie;

Poruchy

nehtů (závažné: 0,7 %); Kožní reakce (G3/4: 0,2 %)

Poruchy pohybového systému a svalové a pojivové tkáně

Myalgie (těžká: 0,5 %)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie (těžká 9,9 %); Retence

tekutin

(závažná

0,7

%);

Horečka (G3/4: 1,2 %)

Lokální

reakce

po

podání; Bolest

Vyšetření

G3/4

Vzestup

bilirubinu v krvi (2,1 %); G3/4 Vzestup ALT (1,3 %)

G3/4 Vzestup AST (0,5 %);

G3/4

Vzestup

alkalické fosfatázy v krvi (0,3 %)

DOCETAXEL 100 mg/m² v kombinaci s trastuzumabem Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie (G3/4: 32 %); Febrilní neutropenie (včetně neutropenie spojené s horečkou a používáním anibiotik) nebo neutropenická sepse

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie

Psychiatrické poruchy

Nespavost

Poruchy nervového systému

Parestezie;

Bolesti

hlavy;

Dysgeusie; Hypestezie

Poruchy oka

Zvýšené slzení; Konjunktivitida

Srdeční poruchy

Srdeční selhání

Cévní poruchy

Lymfedém

Respirační,

hrudní

a

mediastinální poruchy

Epistaxe;

Faryngolaryngeální

bolest;

Nazofaryngitida;

Dyspnoe; Kašel; Rýma

Gastrointestinální poruchy

Nausea;

Průjem;

Zvracení;

Zácpa; Stomatitida; Dyspepsie; Bolesti břicha

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie; Erytém; Vyrážka; Poruchy nehtů

Poruchy pohybového systému a svalové a pojivové tkáně

Myalgie; Artralgie; Bolest v končetinách;

Bolest

kostí;

Bolest zad

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie;

Periferní

edém;

Pyrexie; Únava; Zánět sliznic; Bolest; Onemocnění podobné

Letargie

chřipce; Bolest na hrudi; Třesavka

Vyšetření

Přírůstek tělesné hmotnosti

Srdeční poruchy Symptomatické srdeční selhání bylo hlášeno u 2,2 % nemocných, kteří používali docetaxel s trastuzumabem, v porovnání s 0 % u nemocných léčených samotným docetaxelem. V rameni s docetaxelem a trastuzumabem mělo 64 % nemocných předchozí adjuvantní léčbu antracykliny, v rameni se samotným docetaxelem to bylo 55 % nemocných. Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté: Hematologická toxicita byla u nemocných léčených trastuzumabem a docetaxelem zvýšena ve srovnání se samotným docetaxelem (neutropenie stupně 3/4 32 % versus 22 % - dle NCI-CTC kritérií). Toto je pravděpodobně podhodnocený výsledek, protože je známo, že docetaxel podávaný samostatně v dávce 100 mg/m2 způsobuje neutropenii u 97 % pacientů, z toho u 76 % případů stupně 4, vezme-li se v úvahu krevní obraz s nejnižšími hodnotami. Incidence febrilní neutropenie/neutropenické sepse byla rovněž zvýšena u nemocných léčených trastuzumabem a docetaxelem (23 % versus 17 % u pacientů léčených samotným docetaxelem). DOCETAXEL 75 mg/m² v kombinaci s kapecitabinem Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Kandidóza úst (G3/4: < 1 %)

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie (G3/4: 63 %); Anemie (G3/4: 10 %)

Trombocytopenie (G3/4: 3 %)

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie (G3/4: 1 %); Snížení chuti k jídlu

Dehydratace (G3/4: 2 %)

Poruchy nervového systému

Dysgeusie (G3/4: < 1 %); Parestesie (G3/4: < 1 %)

Závrať; Bolest hlavy (G3/4: < 1 %); Periferní neuropatie

Poruchy oka

Zvýšené slzení

Respirační,

hrudní

a

mediastinální poruchy

Faryngolaryngeální bolest (G3/4: 2 %)

Dyspnoe (G3/4: 1 %); Kašel (G3/4: < 1 %); Epistaxe (G3/4: < 1 %)

Gastrointestinální poruchy

Stomatitida (G3/4: 18 %); Průjem (G3/4: 14 %); Nausea (G3/4: 6 %); Zvracení (G3/4: 4 %); Zácpa (G3/4: 1 %); Bolest břicha (G3/4: 2 %); Dyspepsie

Bolest v nadbřišku; Sucho v ústech

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Syndrom „ruka-noha“ (G3/4: 24 %) Alopecie (G3/4: 6 %); Poruchy nehtů (G3/4: 2 %)

Dermatitida;

Erytematózní

vyrážka (G3/4: < 1 %); Zabarvení nehtů; Onycholýza (G3/4: 1 %)

Poruchy pohybového systému a svalové a pojivové tkáně

Myalgie (G3/4: 2 %); Artralgie (G3/4: 1 %)

Bolest končetin (G3/4: < 1 %); Bolest zad (G3/4: 1 %)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie (G3/4: 3 %); Horečka (G3/4: 1 %); Únava/slabost (G3/4: 5 %); Periferní edém (G3/4: 1 %)

Letargie; Bolest

Vyšetření

Úbytek tělesné hmotnosti; G3/4

Vzestup bilirubinu v krvi (9 %)

DOCETAXEL 75 mg/m² v kombinaci s prednisonem a prednizolonem Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 3,3 %)

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie (G3/4: 32 %); Anemie (G3/4: 4,9 %)

Trombocytopenie; (G3/4: 0,6 %); Febrilní neutropenie

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita (G3/4: 0,6 %)

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie (G3/4: 0,6 %)

Poruchy nervového systému

Periferní senzorická neuropatie (G3/4: 1,2 %); Dysgeusie (G3/4: 0 %)

Periferní motorická neuropatie (G3/4: 0 %)

Poruchy oka

Zvýšené slzení (G3/4: 0,6 %)

Srdeční poruchy

Snížení funkce levé komory srdeční (G3/4: 0,3 %)

Respirační,

hrudní

a

mediastinální poruchy

Epistaxe (G3/4: 0 %); Dyspnoe (G3/4: 0,6 %); Kašel (G3/4: 0 %)

Gastrointestinální poruchy

Nauzea (G3/4: 2,4 %); Průjem (G3/4: 1,2 %); Zvracení (G3/4: 1,2 %), Stomatitida/Faryngitida (G3/4: 0,9 %)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie;

Poruchy

nehtů

(nezávažné)

Exfoliativní vyrážka (G3/4: 0,3 %)

Poruchy pohybového systému a svalové a pojivové tkáně

Artralgie (G3/4: 0,3 %); Myalgie (G3/4: 0,3 %)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Únava (G3/4: 3,9 %); Retence tekutin (těžká 0,6 %)

DOCETAXEL 75 mg/m² v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem Třídy

orgánových

systémů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky Méně časté nežádoucí

účinky

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 3,2 %); neutropenická infekce. Nevyskytlo se žádné úmrtí na sepsi.

Poruchy

krve

a

lymfatického systému

Anemie (G3/4: 4,3 %); Neutropenie (G3/4: 65,5 %);

Trombocytopenie

(G3/4: 2,0 %); Febrilní neutropenie

Poruchy

imunitního

systému

Hypersenzitivita (G3/4: 1,1 %)

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie (G3/4: 2,2 %)

Poruchy

nervového

systému

Dysgeusie (G3/4: 0,7 %); Periferní sensorická

Periferní

motorická

neuropatie (G3/4: 0 %);

Synkopa (G3/4: 0 %)

neuropatie (G3/4: 0 %)

Neurokortikální (G3/4: 0,3 %); Neurocerebrální (G3/4: 0,1 %)

Poruchy oka

Poruchy

tvorby

slz

(G3/4:

0,1

%);

Konjunktivitida (G3/4: 0,3 %)

Srdeční poruchy

Arytmie (G3/4: 0,1 %); Městnavé srdeční selhání

Cévní poruchy

Vazodilatace (G3/4: 0,9 %)

Hypotense (G3/4: 0 %)

Flebitida (G3/4: 0 %); Lymfedém (G3/4: 0 %)

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Kašel (G3/4: 0 %)

Gastrointestinální poruchy

Nauzea (G3/4: 5,1 %); Stomatitida (G3/4: 7,1 %); Zvracení (G3/4: 4,3 %); Průjem (G3/4: 3,2 %); Zácpa (G3/4: 0,4 %)

Bolest břicha (G3/4: 0,5 %)

Kolitida/enteritida/ rozsáhlá perforace střeva

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie; Toxicita kůže (G3/4: 0,7 %); Poruchy nehtů (G3/4: 0,4 %)

Poruchy

pohybového

systému a svalové a pojivové tkáně

Myalgie (G3/4: 0,8 %); Artralgie (G3/4: 0,4 %)

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Amenorea

Celkové

a

jinde

nezařazené poruchy a lokální reakce po podání

Astenie (G3/4: 11 %); Horečka (G3/4: 1,2 %); Periferní edém (G3/4: 0,4 %)

Vyšetření

Úbytek nebo přírůstek hmotnosti (G3/4: 0,3 %)

Srdeční poruchy Bylo hlášeno rovněž městnavé srdeční selhání (2,3 % v mediánu následného sledování 70 měsíců). Jeden pacient v každém rameni zemřel na srdeční selhání. Poruchy nervového systému Periferní sensorická neuropatie přetrvávala při střední době sledování 55 měsíců u 9 ze 73 nemocných, u kterých byla přítomna při ukončení chemoterapie. Poruchy kůže a podkožní tkáně Alopecie přetrvávala při střední době sledování 55 měsíců u 22 z 687 nemocných, kteří měli alopecii při ukončení chemoterapie. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Periferní edém přetrvával při střední době sledování 55 měsíců u 18 ze 112 nemocných, kteří měli periferní edém při ukončení chemoterapie.

Poruchy reprodukčního systému a prsu Amenorhea přetrvávala při střední době následného sledování 55 měsíců u 133 z 233 nemocných, které měly amenorheu při ukončení chemoterapie. DOCETAXEL 75 mg/m² v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem u adenokarcinomu žaludku Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Neutropenická infekce; Infekce (G3/4: 11,7 %)

Poruchy krve a lymfatického systému

Anemie

(G3/4:

20,9

%);

Neutropenie (G3/4: 83,2 %); Trombocytopenie (G3/4: 8,8 %); Febrilní neutropenie

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita (G3/4: 1,7 %)

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie (G3/4: 11,7 %)

Poruchy nervového systému

Periferní sensorická neuropatie (G3/4: 8,7 %)

Závrať (G3/4: 2,3 %); Periferní motorická neuropatie (G3/4: 1,3 %)

Poruchy oka

Zvýšená tvorba slz (G3/4: 0 %)

Poruchy ucha a labyrintu

Poruchy sluchu (G3/4: 0 %)

Srdeční poruchy

Arytmie (G3/4: 1,0 %)

Gastrointestinální poruchy

Průjem (G3/4: 19,7 %); Nausea (G3/4: 16 %); Stomatitida (G3/4: 23,7 %); Zvracení (G3/4: 14,3 %)

Zácpa (G3/4: 1,0 %); Bolest břicha

(G3/4:

1,0

%);

Esofagitis/porucha polykání/bolesti při polykání (G3/4: 0,7 %)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie (G3/4: 4,0 %)

Svědivá vyrážka (G3/4: 0,7 %); Poruchy nehtů (G3/4: 0,7 %); Exfoliace kůže (G3/4: 0 %)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Letargie (G3/4: 19,0 %); Horečka (G3/4: 2,3 %); Retence tekutin

(závažná/život

ohrožující: 1 %)

Poruchy krve a lymfatického systému: Bez ohledu na použití G-CSF se febrilní neutropenie a infekce na základě neutropenie (neutropenická infekce) vyskytly u 17,2 %, respektive 13,5 % pacientů. Pro sekundární profylaxi byl G-CSF použit u 19,3 % pacientů (10,7 % cyklů). Febrilní neutropenie a infekce na základě neutropenie se vyskytly u 12,1 % a 3,4 % pacientů, kteří dostávali profylakticky G-CSF, respektive u 15,6 % a 12,9 % pacientů bez profylaxe G-CSF (viz bod 4.2) DOCETAXEL 75 mg/m² v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem u karcinomu hlavy a krku

Indukční chemoterapie následovaná radioterapií (TAX 323)

Třídy

orgánových

systémů

podle

databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté

nežádoucí

účinky

Méně časté nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 6,3 %);

Neutropenická infekce

Novotvary

benigní,

maligní

a

blíže

neurčené

(zahrnující

cysty a polypy)

Nádorová bolest (G3/4: 0,6 %)

Poruchy

krve

a

lymfatického systému

Neutropenie

(G3/4:

76,3 %); Anemie (G3/4: 9,2

%);

Trombocytopenie (G3/4: 5,2 %)

Febrilní neutropenie

Poruchy

imunitního

systému

Hypersenzitivita (nezávažná)

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie (G3/4: 0,6 %)

Poruchy

nervového

systému

Dysgeusie/Parosmie; Periferní

senzorická

neuropatie (G3/4: 0,6 %)

Závrať

Poruchy oka

Zvýšená tvorba slz; Zánět spojivek

Poruchy

ucha

a

labyrintu

Poruchy sluchu

Srdeční poruchy

Ischemie

myokardu

(G3/4: 1,7 %)

Arytmie (G3/4: 0,6 %)

Cévní poruch

Žilní poruchy (G3/4: 0,6 %)

Gastrointestinální poruchy

Nauzea (G3/4: 0,6 %); Stomatitida (G3/4: 4,0 %); Průjem (G3/4: 2,9 %); Zvracení (G3/4: 0,6 %)

Zácpa; Ezofagitida/porucha polykání/bolesti

při

polykání (G3/4: 0,6 %); Bolest

břicha;

Dyspepsie; Gastrointestinální krvácení (G3/4: 0,6 %)

Poruchy

kůže

a

podkožní tkáně

Alopecie (G3/4: 10,9 %)

Svědivá vyrážka; Suchá kůže; Olupování kůže (G3/4: 0,6 %)

Poruchy

pohybového

systému a svalové a pojivové tkáně

Myalgie (G3/4: 0,6 %)

Celkové

poruchy

a

reakce v místě aplikace

Letargie (G3/4: 3,4 %); Horečka (G3/4: 0,6 %); Retence tekutin; Edém

Vyšetření

Přírůstek

tělesné

hmotnosti

• Indukční chemoterapie následovaná chemoradioterapií (TAX 324)

Třídy

orgánových

systémů

podle

databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté

nežádoucí

účinky

Méně časté nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 3,6 %)

Neutropenická infekce

Novotvary

benigní,

maligní a blíže neurčené (zahrnující

cysty

a

polypy)

Nádorová bolest (G3/4: 1,2 %)

Poruchy

krve

a

lymfatického systému

Neutropenie (G3/4: 83,5 %); Anémie (G3/4: 12,4 %); Trombocytopenie (G3/4: 4,0 %); Febrilní neutropenie

Poruchy

imunitního

systému

Hypersenzitivita

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie (G3/4: 12,0 %)

Poruchy

nervového

systému

Dysgeusie/Parosmie (G3/4: 0,4 %); Periferní senzorická

neuropatie

(G3/4: 1,2 %)

Závrať (G3/4: 2,0 %); Periferní

motorická

neuropatie (G3/4: 0,4 %)

Poruchy oka

Zvýšená tvorba slz

Zánět spojivek

Poruchy

ucha

a

labyrintu

Poruchy sluchu (G3/4: 1,2 %)

Srdeční poruchy

Arytmie (G3/4: 2,0 %)

Ischemie myokardu

Cévní poruchy

Žilní poruchy

Gastrointestinální poruchy

Nausea (G3/4: 13,9 %); Stomatitida (G3/4: 20,7 %); Zvracení (G3/4: 8,4 %); Průjem (G3/4: 6,8 %); Ezofagitida/porucha polykání/bolesti

při

polykání (G3/4: 12,0 %); Zácpa (G3/4: 0,4 %)

Dyspepsie (G3/4: 0,8 %); Bolest břicha (G3/4: 1,2

%);

Gastrointestinální krvácení (G3/4: 0,4 %)

Poruchy

kůže

a

podkožní tkáně

Alopecie (G3/4: 4,0 %); Svědivá vyrážka

Suchá kůže; Olupování kůže

Poruchy

pohybového

systému a svalové a pojivové tkáně

Myalgie (G3/4: 0,4 %)

Celkové

poruchy

a

reakce v místě aplikace

Letargie (G3/4: 4,0 %); Horečka (G3/4: 3,6 %); Retence tekutin (G3/4: 1,2 %); Edém (G3/4: 1,2 %)

Vyšetření

Úbytek

tělesné

hmotnosti

Přírůstek

tělesné

hmotnosti

Postmarketingové zkušenosti Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) V souvislosti s docetaxelem používaným v kombinaci s jinými chemoterapeutiky a/nebo radioterapií byly velmi vzácně zaznamenány případy akutní myeloidní leukémie a myelodysplastického syndromu. Poruchy krve a lymfatického systému Byl zaznamenán útlum kostní dřeně a další hematologické nežádoucí účinky. Byla hlášena diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC), často spojená se sepsí nebo s multiorgánovým selháním. Poruchy imunitního systému Bylo hlášeno několik případů anafylaktického šoku, v některých případech fatálního. Poruchy nervového systému Vzácně byly při aplikaci docetaxelu pozorovány křeče nebo přechodné poruchy vědomí. Tyto reakce se někdy mohou objevit v průběhu infuze léčivého přípravku. Poruchy oka Byly hlášeny velmi vzácné případy přechodných poruch zraku (jiskření, záblesky světla, skotom), které se typicky objevují během infuze léčivého přípravku v souvislosti s reakcemi z přecitlivělosti. Tyto poruchy byly po ukončení infuze reverzibilní. Vzácně byly zaznamenány případy slzení s konjunktivitidou nebo bez ní a případy obstrukce slzných kanálků s výrazně zvýšeným slzením. Poruchy ucha a labyrintu Ve vzácných případech byly hlášeny ototoxicita, poruchy sluchu a/nebo ztráta sluchu. Srdeční poruchy Vzácně byly zaznamenány případy infarktu myokardu. Cévní poruchy Vzácně byly hlášeny žilní tromboembolické příhody. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Vzácně byl zaznamenán syndrom akutní respirační tísně, intersticiální pneumonie a plicní fibróza. U pacientů léčených současně radioterapií byly vzácně zaznamenány případy radiační pneumonie. Gastrointestinální poruchy Vzácně výskyt dehydratace v důsledku poruchy zažívacího traktu, gastrointestinální perforace, ischemická kolitida, kolitida a neutropenická enterokolitida. Vzácně byly zaznamenány případy ileu nebo střevní obstrukce. Poruchy jater a žlučových cest Velmi vzácně byly zaznamenány případy hepatitidy, v některých případech fatální, zejména u pacientů s již existující jaterní poruchou. Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi vzácně byly při léčbě docetaxelem popsány kožní lupus erythematodes, bulózní erupce jako erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, na jejichž vzniku se však mohou v některých případech podílet další souběžné faktory. U docetaxelu byly hlášeny změny podobné sklerodermii, kterým obvykle předcházel periferní lymfedém.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vzácně byla zaznamenána postiradiační „recall“ reakce. Retence tekutin nebyla doprovázena akutními epizodami oligurie nebo hypotenze. Vzácně byly zaznamenány dehydratace a plicní edém. 4.9

Předávkování

Vyskytlo se jen velmi málo případů předávkování. Proti předávkování docetaxelem není známo antidotum. V případě předávkování je nutno pacienta hospitalizovat na specializované jednotce a pečlivě monitorovat vitální funkce. V případech předávkování lze očekávat zvýšený výskyt nežádoucích účinků. Hlavní komplikace, které lze při předávkování předpokládat, jsou útlum kostní dřeně, periferní neurotoxicita a mukositida. Pacient by měl být léčen G-SCF co nejrychleji po zjištění předávkování. V případě potřeby by měla být nasazena jiná potřebná symptomatická léčba. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Taxany, ATC kód: L01CD02. Preklinická data Docetaxel je cytostatikum podporující zabudovávání tubulinu do stabilních mikrotubulů a zabraňující jejich depolymerizaci, což vede k výraznému poklesu množství volného tubulinu. Vazba docetaxelu na mikrotubuly nemění počet protofilament. Bylo prokázáno, že docetaxel in vitro narušuje mikrotubulární síť v buňkách, která je nezbytná pro vitální mitotické a interfázové buněčné funkce. In vitro byla u docetaxelu v klonovacích testech zjištěna cytotoxicita vůči různým myším a lidským nádorovým buněčným řadám a proti čerstvě excidovaným lidským nádorovým buňkám. Docetaxel dosahuje vysokých nitrobuněčných koncentrací s dlouhým buněčným rezidenčním časem. Navíc bylo zjištěno, že docetaxel působí na některé, ale ne všechny, buněčné linie produkující nadměrné množství p-glykoproteinu kódovaného genem "multidrug" resistence. In vivo je docetaxel nezávislý na dávkovacím schématu a má široké spektrum experimentální protinádorové aktivity proti pokročilým myším a lidským transplantovaným tumorům. Klinická data Karcinom prsu DOCETAXEL v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem: adjuvantní léčba Data z multicentrické otevřené randomizované studie podporují užití docetaxelu v adjuvantní léčbě nemocných s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami a celkovým stavem tělesné výkonnosti dle Karnovského (KPS) ≥ 80 %, ve věku mezi 18 a 70 lety. Po stratifikaci dle počtu pozitivních uzlin (1-3, 4+) bylo randomizováno 1491 pacientek, které byly léčeny buď docetaxelem 75 mg/m² podaným v jednohodinové infuzi po doxorubicinu 50 mg/m² a cyklofosfamidu 500 mg/m² (rameno TAC), nebo doxorubicinem 50 mg/m² následovaným fluorouracilem 500 mg/m² a cyklofosfamidem 500 mg/m² (rameno FAC). Oba režimy byly aplikovány jednou za 3 týdny v 6 cyklech. Docetaxel byl aplikován v jednohodinové infuzi, ostatní léčivé přípravky byly podány jako intravenozní bolus v den 1. G-CSF byl podáván jako sekundární profylaxe u nemocných, kteří prodělali komplikovanou neutropenii (febrilní neutropenie, prolongovaná neutropenie nebo infekce). Nemocné v rameni TAC dostávaly antibiotickou

profylaxi – ciprofloxacin 500 mg perorálně dvakrát denně (nebo ekvivalent) po dobu deseti dní od pátého dne každého cyklu. V obou ramenech po ukončení chemoterapie nemocné s pozitivitou estrogenních a/nebo progesteronových receptorů dostaly tamoxifen 20 mg denně po dobu až 5 let. Adjuvantní radioterapie byla zařazena dle směrnic příslušné instituce a byla provedena u 69 % nemocných v rameni TAC a 72 % nemocných v rameni FAC. Průběžná analýza byla provedena při střední době sledování 55 měsíců. Bylo prokázáno významně delší beznádorové přežití v rameni TAC ve srovnání s ramenem FAC. Incidence relapsů v 5 letech byla nižší u nemocných, které dostávaly TAC, ve srovnání s těmi, které byly léčeny FAC (25 % versus 32 %), což znamená absolutní redukci rizika o 7 % (p = 0,001). Celkové přežití 5 let bylo rovněž významně vyšší v rameni TAC ve srovnání s FAC (87 % versus 81 %), což znamená absolutní redukci rizika úmrtí o 6 % (p = 0,008). Byly analyzovány podskupiny nemocných v rameni TAC podle prospektivně definovaných hlavních prognostických faktorů:

Beznádorové přežití

Celkové přežití

Podskupina nemocných

Počet nemocných

Poměr rizik*

95% CI

p =

Poměr rizik*

95% CI

p =

Počet pozitivních uzlin

Celkem

745

0,72

0,59-0,88

0,001

0,70

0,53-0,91 0,008

1-3

467

0,61

0,46-0,82

0,0009

0,45

0,29-0,70 0,0002

4+

278

0,83

0,63-1,08

0,17

0,94

0,66-1,33 0,72

*poměr rizik menší než 1 znamená, že TAC je spojen s delším beznádorovým a celkovým přežitím ve srovnání s FAC. Při průběžném vyhodnocení nebyl prokázán prospěšný účinek TAC u nemocných se 4 a více pozitivními uzlinami (37 % populace), tento efekt je méně výrazný než u nemocných s 1-3 pozitivními uzlinami. Poměr prospěch/riziko nebyl u nemocných s 4 a více pozitivními uzlinami v tomto stádiu analýzy plně definován. DOCETAXEL v monoterapii Byly provedeny dvě randomizované srovnávací studie fáze III, do nichž bylo zařazeno celkem 326 pacientek po selhání alkylačních látek a 392 pacientek po selhání antracyklinů v léčbě metastazujícího karcinomu prsu. Docetaxel byl aplikován v doporučené dávce a schématu 100 mg/m² každé 3 týdny. U nemocných po selhání alkylačních látek byl docetaxel srovnáván s doxorubicinem (75 mg/m² každé 3 týdny). Docetaxel neovlivnil celkovou dobu přežití (docetaxel 15 měsíců, doxorubicin 14 měsíců, p = 0,38) ani dobu do progrese (docetaxel 27 týdnů, doxorubicin 23 týdnů, p = 0,54), zvýšil však procento odpovědi (52 % versus 37 %, p = 0,01) a zkrátil dobu do odpovědi (12 týdnů versus 23 týdnů, p = 0,007). U tří nemocných (2 %) byla ukončena léčba docetaxelem pro retenci tekutin, u 15 nemocných (9 %) byla ukončena léčba doxorubicinem pro srdeční toxicitu (tři případy fatálního městnavého srdečního selhání). U nemocných po selhání antracyklinů byl docetaxel porovnáván s kombinací mitomycinu C a vinblastinu (12 mg/m² každých 6 týdnů a 6 mg/ m² každé 3 týdny). Docetaxel zvýšil procento odpovědi na léčbu (33 % versus 12 %, p < 0,0001), prodloužil dobu do progrese onemocnění (19 týdnů versus 11 týdnů, p = 0,0004) a prodloužil celkovou dobu přežití (11 měsíců versus 9 měsíců, p = 0,01). V těchto dvou studiích fáze III odpovídal bezpečnostní profil docetaxelu bezpečnostnímu profilu zaznamenanému ve studiích fáze II (viz bod 4.8). Otevřená, multicentrická randomizovaná studie fáze III srovnávala monoterapii docetaxelu s paklitaxelem v léčbě pokročilého karcinomu prsu. Před zahájením studie byli pacienti předléčeni antracykliny. Randomizováno bylo celkem 449 nemocných. Byl jim podáván buď docetaxel v monoterapii v dávce 100 mg/m² ve formě hodinové infuze, nebo paklitaxel 175 mg/m² v 3hodinové infuzi. Oba režimy byly podávány každé 3 týdny.

Třebaže primární cíl, celková léčebná odpověď, nebyl rozdílně ovlivněn (32 % versus 25 %, p = 0,10), docetaxel prodloužil průměrnou dobu do progrese (24,6 týdnů proti 15,6 týdnům, p < 0,01) a median přežití (15,3 měsíce vs. 12,7 měsíce, p = 0,03). Při monoterapii docetaxelem bylo pozorováno více nežádoucích účinků stupně 3/4 (55,4 %) ve srovnání s paklitaxelem (23,0 %). DOCETAXEL v kombinaci s doxorubicinem Byla provedena jedna velká randomizovaná studie fáze III zahrnující 429 nemocných s dosud neléčeným metastazujícím onemocněním. Byla porovnávána kombinace doxorubicin (50 mg/m²) a docetaxel (75 mg/m²) (rameno AT) proti kombinaci doxorubicinu (60 mg/m²) s cyklofosfamidem (600 mg/m²) (rameno AC). Oba režimy byly podávány v den 1 každé 3 týdny. • Doba do progrese (time to progression – TTP) byla signifikantně delší v rameni AT proti rameni AC, p = 0,0138. Střední hodnota TTP byla 37,3 týdne (95% CI: 33,4–42,1) v rameni AT a 31,9 týdne (95% CI 27,4–36,0) v rameni AC. • Celkové procento odpovědí (overall response rate – ORR) bylo signifikantně vyšší v rameni AT než v rameni AC, p = 0,009. ORR bylo 59,3 % (95% CI: 52,8–65,9) v rameni AT a 46,5 % (95% CI: 39,8–53,2) v rameni AC. V této studii byla v rameni AT pozorována vyšší incidence těžké neutropenie (90 % versus 68,6 %), febrilní neutropenie (33,3 % versus 10 %), infekce (8 % versus 2,4 %), průjmu (7,5 % versus 1,4 %), astenie (8,5 % versus 2,4 %) a bolesti (2,8 % versus 0 %) než v rameni AC. Naproti tomu v rameni AC byla vyšší incidence těžké anemie (15,8 % versus 8,5 %) než v rameni AT; rovněž byla vyšší incidence těžké kardiální toxicity: městnavé srdeční selhání (3,8 % versus 2,8 %), absolutní pokles ejekční frakce levé srdeční komory (LVEF) o ≥ 20 % (13,1 % versus 6,1 %), absolutní pokles LVEF o ≥ 30 % (6,2 % versus 1,1 %). K úmrtí z důvodu toxicity došlo u jedné nemocné v rameni AT (městnavé srdeční selhání) a u 4 nemocných v rameni AC (1 pro septický šok a 3 pro městnavé srdeční selhání). V obou ramenech byla sledována kvalita života dotazníkem EORTC a byla po dobu léčby a následného sledování porovnatelná a stabilní. DOCETAXEL v kombinaci s trastuzumabem Docetaxel v kombinaci s trastuzumabem byl studován při léčbě nemocných s karcinomem prsu s overexpresí HER2, které neprodělaly předchozí léčbu chemoterapií pro metastazující onemocnění. Bylo randomizováno 186 nemocných, které používaly docetaxel 100 mg/m² s trastuzumabem nebo bez něj; 60 % nemocných používalo předchozí adjuvantní léčbu zahrnující antracykliny. Docetaxel s trastuzumabem byly u nemocných účinné bez ohledu na to, zda měly či neměly předchozí adjuvantní léčbu antracykliny. Hlavní testovací metodou určující pozitivitu HER2 v této klíčové studii byla imunohistochemie (IHC). Menší část nemocných byla testována fluorescenční in situ hybridizací (FISH). V této studii bylo 87 % nemocných s nádorem IHC 3+ a 95 % nemocných s nádorem IHC 3+ a/nebo FISH pozitivním. Výsledky týkající se účinnosti jsou shrnuty v tabulce: Parametr

Docetaxel plus trastuzumab1 n = 92 Docetaxel1 n = 94

Procento odpovědi (95% CI)

61 % (50–71)

34 % (25–45)

Střední doba trvání odpovědi (měsíce) (95% CI)

11,4 (9,2–15,0)

5,1 (4,4–6,2)

Střední doba do progrese (TTP) (měsíce) (95% CI)

10,6 (7,6–12,9)

5,7 (5,0–6,5)

Střední doba přežití (měsíce) (95% CI)

30,52 (26,8–ne)

22,12 (17,6–28,9)

TTP = čas k progresi; “ne” – nestanoveno nebo dosud nedosaženo.

1 Analýza celého souboru (intent-to-treat)

2 Odhadovaná střední doba přežití

DOCETAXEL v kombinaci s kapecitabinem Data z jedné multicentrické mezinárodní srovnávací studie fáze III podporují použití docetaxelu v kombinaci s kapecitabinem pro léčbu nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání předchozí léčby zahrnující antracyklin. Do studie bylo randomizováno 255 pacientek do ramene docetaxel (75 mg/m² v jednohodinové intravenózní infuzi každé 3 týdny) a kapecitabin (1250 mg/m² dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou pauzou 1 týden). K léčbě samotným docetaxelem bylo randomizováno 256 nemocných (100 mg/m² v hodinové intravenózní infuzi každé 3 týdny). Přežití bylo vyšší v rameni kombinujícím docetaxel a kapecitabin (p = 0,0126). Střední doba přežití byla 442 dní (docetaxel + kapecitabin) versus 352 dní (docetaxel samotný). Celkové procento odpovědi u všech randomizovaných nemocných (hodnoceno řešitelem) bylo 41,6 % (docetaxel + kapecitabin) versus 29,7 % (docetaxel samotný); p = 0,0058. Doba do progrese onemocnění byla delší u kombinace docetaxel + kapecitabin (p < 0,0001). Střední doba do progrese byla 186 dní (docetaxel + kapecitabin) versus 128 dní (docetaxel samotný). Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) Nemocní dříve léčení chemoterapií s radioterapií nebo bez radioterapie Ve studii fáze III u dříve léčených nemocných byly doba do progrese (12,3 týdne versus 7 týdnů) a celkové přežití významně delší při léčbě docetaxelem v dávce 75 mg/m² než u nejlepší podpůrné léčby (Best Supportive Care – BSC). Rovněž procento jednoletého přežití bylo signifikantně vyšší u docetaxelu (40 %) než u BSC (16 %). U nemocných léčených docetaxelem v dávce 75 mg/m² byla při porovnání s BSC nižší spotřeba morfinových analgetik (p < 0,01), analgetik nemorfinových (p < 0,01), jiné medikace ve vztahu k onemocnění (p = 0,06) a radioterapie (p < 0,01). Celkové procento odpovědi bylo 6,8 % u hodnotitelných nemocných a střední doba trvání odpovědi byla 26,1 týdne. DOCETAXEL v kombinaci s platinou u nemocných bez předchozí chemoterapie Do studie fáze III bylo zařazeno 1218 nemocných s neresekovatelným NSCLC stádia IIIB nebo stádia IV, s koeficientem tělesné výkonnosti dle Karnovského (KPS) 70 % a více, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií pro toto onemocnění. Randomizováni byli buď k léčbě docetaxelem (T) 75 mg/m² v hodinové infuzi bezprostředně následované cisplatinou (Cis) 75 mg/m² podané během 30–60 minut každé tři týdny (TCis), nebo k léčbě docetaxelem 75 mg/m² v hodinové infuzi v kombinaci s karboplatinou (plocha pod křivkou – AUC 6 mg/ml.min) po dobu 30–60 minut každé tři týdny, nebo k léčbě vinorelbinem (V) 25 mg/m² aplikovaným po dobu 6–10 minut v den 1, 8, 15 a 22, s následnou aplikací cisplatiny 100 mg/m² v den 1 s opakováním každé 4 týdny (VCis). Data o přežití, střední doba do progrese a procento odpovědi dvou ramen studie jsou dokumentovány v tabulce:

TCis n = 408

VCis n = 404

Statistická analýza

Celkové

přežití

(primární cíl):

Střední doba přežití (měsíce)

11,3

10,1

Poměr rizika: 1,122 [97,2% CI: 0,937; 1,342]*

jednoleté přežití (%)

46

41

Léčebný rozdíl: 5,4% [95% CI: -1,1; 12,0]

dvouleté přežití (%)

21

14

Léčebný rozdíl: 6,2 % [95% CI: 0,2; 12,3]

Střední doba do progrese (týdny): 22,0

23,0

Poměr rizika: 1,032 [95% CI: 0,876; 1,216]

Celkové procento odpovědi (%):

31,6

24,5

Léčebný rozdíl: 7,1 % [95% CI: 0,7; 13,5]

*: Korigováno pro vícenásobné porovnávání a upraveno pro stratifikační faktory (stádium onemocnění a oblast, kde probíhala léčba), založených na populaci hodnotitelných pacientů. Sekundární cíle zahrnovaly: změnu bolesti, celkové hodnocení kvality života pomocí dotazníků Euro QoL-5D, LCSS (Lung Cancer Symptom Scale) a změny koeficientu celkové výkonnosti dle Karnovského (KPS). Výsledky těchto hodnocení podporovaly výsledky primárního cíle. Pro rameno docetaxel/karboplatina nebyla ve srovnání s kombinací VCis prokázána ani ekvivalence, ani horší účinnost. Karcinom prostaty Bezpečnost a účinnost docetaxelu v kombinaci s prednizonem nebo prednizolonem u nemocných s karcinomem prostaty neodpovídajícím na hormonální léčbu byla hodnocena v randomizované multicentrické studii fáze III. Ve studii bylo randomizováno 1006 nemocných s koeficientem tělesné výkonnosti dle Karnovského (KPS) ≥ 60 % do následujících ramen: • Docetaxel 75 mg/m² každé 3 týdny, 10 cyklů. • Docetaxel 30 mg/m² týdně, prvních pět týdnů v šestitýdenním cyklu, 5 cyklů. • Mitoxantron 12 mg/m² každé 3 týdny, 10 cyklů. Ve všech třech režimech byla léčba kombinována s prednizonem nebo prednizolonem 5 mg dvakrát denně podávaným kontinuálně. U nemocných, kteří byli léčeni docetaxelem každé tři týdny, bylo zaznamenáno signifikantně delší celkové přežití ve srovnání s nemocnými léčenými mitoxantronem. Prodloužení přežití pozorované v rameni s týdenním docetaxelem nebylo statisticky významné při srovnání s kontrolním ramenem s mitoxantronem. Výsledky účinnosti docetaxelu versus kontrolní rameno jsou shrnuty v následující tabulce: Cílová hodnota

Docetaxel každé 3 týdny

Docetaxel

každý

týden

Mitoxantron každé 3 týdny

Počet pacientů Střední doba přežití (měsíce) 95% CI Poměr rizik 95% CI Hodnota p†*

335 18,9 (17,0–21,2) 0,761 (0,619–0,936) 0,0094

334 17,4 (15,7–19,0) 0,912 (0,747–1,113) 0,3624

337 16,5 (14,4–18,6) -- -- --

Počet pacientů Procento PSA** odpovědi 95% CI Hodnota p*

291 45,4 (39,5–51,3) 0,0005

282 47,9 (41,9–53,9) < 0,0001

300 31,7 (26,4–37,3) --

Počet pacientů Procento snížení bolesti (%) 95% CI Hodnota p*

153 34,6 (27,1–42,7) 0,0107

154 31,2 (24,0–39,1) 0,0798

157 21,7 (15,5–28,9) --

Počet pacientů Procento odpovědi nádoru (%) 95 % CI Hodnota p*

141 12,1 (7,2–18,6) 0,1112

134 8,2 (4,2–14,2) 0,5853

137 6,6 (3,0–12,1) --

†Stratifikovaný log rank test *Práh statistické významnosti = 0,0175 **PSA: Prostatický specifický antigen

Vzhledem k tomu, že při podávání docetaxelu každý týden byl zaznamenán mírně lepší bezpečnostní profil než při podávání docetaxelu jedenkrát za 3 týdny, je možné, že pro některé nemocné bude podávání docetaxelu každý týden přínosnější. V celkové kvalitě života nebyly mezi léčebnými rameny pozorovány statisticky významné rozdíly. Adenokarcinom žaludku Ke zhodnocení bezpečnosti a účinnosti docetaxelu v léčbě pacientů s metastazujícím adenokarcinomem žaludku, včetně adenokarcinomu gastroesofageálního spojení, kteří nebyli předléčeni chemoterapií pro metastazující onemocnění, byla provedena multicentrická otevřená randomizovaná studie. Celkem bylo léčeno 445 pacientů s KPS > 70, a to buď docetaxelem (T)(75 mg/m² v den 1) v kombinaci s cisplatinou (C) (75 mg/m² v den 1) a 5-fluorouracilem (F) (750 mg/m² denně po dobu 5 dní) nebo cisplatinou (100 mg/m² v den 1) a 5-fluorouracilem (1000 mg/m² denně po dobu 5 dní). Délka cyklu léčby byla 3 týdny v rámci TCF a 4 týdny v rámci CF. Medián počtu léčebných cyklů na 1 pacienta byl 6 (v rozmezí 1-16) v rámci TCF a 4 (v rozmezí 1-12) v CF rameni. Doba do progrese (TTP) byla primárním cílem studie. Snížení rizika progrese bylo 32,1 % a bylo spojeno s výrazně delším TTP (p = 0,0004) ve prospěch TCF ramene. Celková doba přežití byla také výrazně delší (p = 0,0201) ve prospěch TCF ramene se snížením rizika úmrtnosti o 22,7 %. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v následující tabulce: Účinnost docetaxelu v léčbě pacientů s adenokarcinomem žaludku Cílová hodnota

TCF n = 221

CF n = 224

Medián TTP (měsíce) (95% CI)

5,6 (4,86-5,91)

3,7 (3,45-4,47)

Poměr rizik (95% CI) *p - hodnota

1,473 (1,189-1,825) 0,0004

Medián přežití (měsíce) (95% CI) Dvouletý předodhad (%)

9,2 (8,38-10,58) 18,4

8,6 (7,16-9,46) 8,8

Poměr rizik (95% CI) *p - hodnota

1,293 (1,041-1,606) 0,0201

Míra celkové odpovědi (CR+PR) (%)

36,7

25,4

p - hodnota

0,0106

Progresivní onemocnění jako celková nejlepší odpověď (%)

16,7

25,9

*Nestratifikovaný log rank test Analýzy podskupin podle věku, pohlaví a rasy ukázaly vždy větší prospěch TCF ramene v porovnání s CF ramenem. Analýza aktualizace doby přežití provedená při následném sledování s mediánem doby 41,6 měsíců dále neprokázala žádný statisticky významný rozdíl, přesto byl jasně prokázán benefit ve prospěch TCF režimu, a ukázala, že benefit TCF oproti CF byl zřetelný mezi 18. a 30. měsícem následného sledování. Celková kvalita života (QoL) a výsledky klinického zlepšení soustavně ukazují zlepšení ve prospěch TCF ramene. U pacientů léčených TCF byla prodloužena doba do dosažení 5 % konečné deteriorace celkového zdravotního stavu v dotazníku QLQ-C30 (p = 0,0121) a prodloužena doba k definitivnímu zhoršení KPS (p = 0,0088) ve srovnání s pacienty léčenými CF.

Karcinom hlavy a krku • Indukční chemoterapie následovaná radioterapií (TAX323) Bezpečnost a účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku (SCCHN) byly hodnoceny v multicentrické, otevřené, randomizované studii fáze III (TAX323). V této studii bylo 358 pacientů s inoperabilním, lokálně pokročilým SCCHN a WHO výkonnostním stavem 0 nebo 1 randomizováno do dvou léčebných ramen. Pacienti v rameni s docetaxelem byli léčeni docetaxelem (T) 75 mg/m², následovaným cisplatinou (P) 75 mg/m², následovanou 5-fuorouracilem (F) 750 mg/m² na den ve formě 5 dní trvající kontinuální infuze. Toto schéma bylo aplikováno každé 3 týdny ve 4 cyklech, pokud byla po 2. cyklu zjištěna alespoň malá odpověď (≥ 25 % redukce velikosti dvojrozměrně měřeného nádoru). Po skončení chemoterapie, s odstupem nejméně 4 týdnů a nejdéle 7 týdnů, pacienti, u nichž nemoc neprogredovala, podstoupili radioterapii. Radioterapie (RT) byla provedena podle místních postupů v průběhu 7 týdnů (TPF/RT). Pacienti v kontrolním rameni dostali 1. den cisplatinu (P) 100 mg/m², následovanou 5-fluorouracilem (F)1000 mg/m² na den po dobu 5 dní. Tyto režimy byly podávány každé tři týdny ve 4 cyklech v případě, že byla po 2 cyklech pozorována alespoň minimální odpověď (≥ 25 % redukce velikosti dvojrozměrně měřeného nádoru). Na konci chemoterapie, po minimální přestávce 4 týdnů a maximální přestávce 7 týdnů, podstoupili pacienti, jejichž onemocnění neprogredovalo, 7týdenní radioterapii (RT) podle postupů pracoviště (PF/RT). Lokální radiační terapie byla provedena buď s konvenční frakcí (1,8 Gy-2,0 Gy jednou denně, 5 dní v týdnu s celkovou dávkou 66-70 Gy) nebo akcelerovaným/hyperfrakcionovaným režimem radiační terapie (dvakrát denně s minimálním interfrakčním intervalem 6 hodin, 5 dní v týdnu). Pro akcelerovaný režim byla doporučena celková dávka 70 Gy a pro hyperfrakcionované schéma 74 Gy. Chirurgická resekce byla povolena po chemoterapii, před nebo po radioterapii. Pacienti v TPF větvi obdrželi antibiotickou profylaxi ciprofloxacinem 500 mg perorálně dvakrát denně (nebo ekvivalent) po dobu 10 dní počínaje dnem 5 každého cyklu. Primární cíl této studie, přežití pacientů bez další progrese (PFS), byl signifikantně delší v TPF větvi v porovnání s PF větví, p = 0,0042 (medián OS: 11,4 vs. 8,3 měsíců) s celkovým mediánem doby sledování 33,7 měsíců. Medián celkového přežití byl také signifikantně delší ve prospěch TPF větve v porovnání s PF větví (medián OS: 18,6 vs. 14,5 měsíců) s 28 % snížením rizika úmrtí, p = 0,0128. Výsledky účinnosti jsou popsány v následující tabulce: Účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s inoperabilním, lokálně pokročilým SCCHN (Intent to-treat analýza) Cílová hodnota

Docetaxel +Cis + 5-FU n = 177

Cis + 5-FU n = 181

Medián přežití bez další progrese (měsíce) (95 % CI) Upravený poměr rizika (95 % CI) *p - hodnota

11,4 (10,1-14,0)

8,3 (7,4-9,1)

0,70 (0,55-0,89) 0,0042

Medián přežití (měsíce) (95% CI) Poměr rizika (95% CI) **p - hodnota

18,6 (15,7-24,0)

14,5 (11,6-18,7)

0,72 (0,56-0,93) 0,0128

Nejlepší celková odpověď na chemoterapii (%) (95% CI)

67,8 (60,4-74,6)

53,6 (46,0-61,0)

***p - hodnota

0,006

Nejlepší celková odpověď na léčbu ve studii

[chemoterapie +/- radioterapie] (%) (95% 72,3

58,6

CI)

(65,1 - 78,8)

(51,0 - 65,8)

***p - hodnota

0,006

Medián

doby

trvání

odpovědi

na

chemoterapii ± radioterapii (měsíce) (95% CI) Poměr rizika (95% CI) **p - hodnota

n = 128 15,7 (13,4-24,6)

n = 106 11,7 (10,2-17,4)

0,72 (0,52-0,99) 0,0457

Poměr rizika menší než 1 je ve prospěch kombinace docetaxel + cisplatina + 5-FU *Cox model (s ohledem na lokalizaci primárního nádoru, klinická stadia T a N a výkonnostní stav (PS) WHO) **Log rank test ***Chi-square test Parametry kvality života U nemocných léčených TPF se jejich celkové zdravotní skóre signifikantně méně zhoršilo, v porovnání s pacienty léčenými PF (p = 0,01, použita EORTC QLQ-C30 hodnotící škála). Parametry klinického přínosu Hodnotící škála pro rakovinu hlavy a krku s podskupinami, navržená tak, aby měřila srozumitelnost řeči, schopnost jíst na veřejnosti a stav normálnosti stravy, dopadly jednoznačně ve prospěch TPF v porovnání s PF. Medián času do prvního zhoršení WHO výkonnostního stavu byl signifikantně delší v TPF větvi v porovnání s PF větví. Skóre intenzity bolesti se během léčby zlepšilo u obou skupin a vykazovalo adekvátní zvládnutí bolesti. •

Indukční chemoterapie, následovaná chemoradioterapií (TAX324)

V randomizované, multicentrické, otevřené studii III. fáze (TAX324) byla sledována bezpečnost a účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku. V této studii bylo 501 pacientů s lokálně pokročilým nádorem (SCCHN) a WHO výkonnostním stavem 0 až 1 randomizováno do dvou ramen. Populace pacientů se skládala z pacientů, jejichž onemocnění bylo technicky neresekovatelné, pacientů s nízkou pravděpodobností, že budou operací vyléčeni, a pacientů, u nichž byl záměr zachovat orgán. Při sledování účinnosti a bezpečnosti bylo výhradně sledováno přežití a úspěchy v zachování orgánu nebyly hlavním cílem. Pacienti v rameni s docetaxelem používali docetaxel (T) 75 mg/m² 1. den v intravenózní infuzi, následovaný cisplatinou (P) 100 mg/m², podanou jako 30minutová až tříhodinová infuze, následovanou kontinuální intravenózní infuzí 5-fluorouracilu (F) 1000 mg/m²/den od 1. dne do 4. dne. Cykly se opakovaly každé 3 týdny do celkem 3 cyklů. Všichni pacienti, u nichž nemoc neprogredovala, podstoupili chemoradioterapii (CRT) podle protokolu (TPF/CRT). Pacienti v kontrolním rameni používali cisplatinu (P) 100 mg/m² v 30minutové až tříhodinové infuzi 1. den, následovanou kontinuální intravenózní infuzí 5- fluorouracilu (F) 1000 mg/m²/den od 1. dne do 5. dne. Cykly byly opakovány každé 3 týdny celkem třikrát. Všichni nemocní, u nichž nedošlo k progresi onemocnění, byli podle protokolu (PF/CRT) léčeni chemoradioterapií. Pacienti v obou léčebných ramenech podstoupili po úvodní chemoterapii s minimálním odstupem 3 týdny a ne později než 8 týdnů (den 22 až den 56 posledního cyklu indukční chemoterapie) 7týdenní chemoradioterapii. Během radioterapie byla podávána karboplatina (AUC 1,5) formou jednohodinové infuze do maximálního počtu 7 dávek. Radioterapie byla provedena megavoltážním přístrojem s použitím denní frakcionace (2 Gy denně, 5 dní v týdnu, 7 týdnů, do celkové dávky 70-72 Gy). Kdykoliv po ukončení chemoradioterapie (CRT) bylo možno zvážit operaci primárního nádoru a/nebo krční disekci. Všichni pacienti ve studii v rameni s docetaxelem používali profylakticky antibiotika. Primární cíl studie, celkové přežití (OS), byl významně delší (log-rank test, p = 0,0058) v rameni s docetaxelem než v rameni PF (medián OS: 70,6 versus 30,1 měsíců), s 30% redukcí rizika úmrtí v

porovnání s PF (hazard ratio (HR) = 0,70, 95% confidence interval (CI) = 0,54-0,90) v celkovém mediánu doby sledování 41,9 měsíců. Sekundární cíl, doba do progrese (PFS), prokázal 29% redukci rizika progrese nebo úmrtí a 22měsíční prodloužení mediánu doby do progrese (PFS) (35,5 měsíce po TPF a 13,1 po PF). Toto bylo opět statisticky významné, HR 0,71; 95% CI 0,56-0,90; log-rank test p = 0,004. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v následující tabulce. Účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku, SCCHN (Intent-to-Treat Analýza) Cílová hodnota

Docetaxel + Cis + 5-FU n = 255

Cis + 5-FU n = 246

Medián celkového přežití (měsíce) (95% CI) Poměr rizika: (95% CI) *p - hodnota

70,6 (49,0-NA)

30,1 (20,9-51,5)

0,70 (0,54-0,90) 0,0058

Medián PFS (měsíce) (95 % CI) Poměr rizika: (95 % CI) **p - hodnota

35,5 (19,3-NA)

13,1 (10,6-20,2)

0,71 (0,56-0,90) 0,004

Nejlepší celková odpověď (CR + PR) na chemoterapii (%) (95% CI) ***p - hodnota

71,8 (65,8-77,2)

64,2 (57,9-70,2)

0,070

Nejlepší celková odpověď (CR + PR) na léčbu ve studii [chemoterapie +/- chemoradioterapie] (%) (95% CI) ***p - hodnota

76,5 (70,8-81,5)

71,5 (65,5-77,1)

0,209

Poměr rizika menší než 1 hovoří ve prospěch docetaxel + cisplatina + fluorouracil *nepřizpůsobený log-rank test **nepřizpůsobený log-rank test, nepřizpůsobený mnohonásobnému porovnávání ***Chi-square test, nepřizpůsobený mnohonásobnému porovnávání NA – neuplatňuje se 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika docetaxelu byla hodnocena ve studiích fáze I u pacientů s tumory po aplikaci dávky 20-115 mg/m2. Kinetický profil docetaxelu je nezávislý na dávce a odpovídá tříkompartmentovému farmakokinetickému modelu s poločasy fází α 4 minuty, β 36 minut a γ 11,1 hodiny. Dlouhá třetí fáze je částečně dána relativně pomalým výstupem docetaxelu z periferního kompartmentu. Po podání dávky 100 mg/m2 ve formě hodinové infuze bylo dosaženo maximální plazmatické hladiny v průměru 3,7 µg/ml s odpovídající plochou pod křivkou (AUC) 4,6 h.µg/ml. Střední hodnoty celkové tělesné clearance dosáhly 21 l/h/m2 a distribuční objem v ustáleném stavu byl 113 l. Rozdíly v celkové tělesné clearance dosáhly mezi jedinci přibližně 50 %. Docetaxel je vázán z více než 95 % na plazmatické proteiny. U tří pacientů s nádorem byla provedena studie léčby pomocí docetaxelu značeného uhlíkem 14C. Docetaxel byl vylučován v průběhu sedmi dnů močí i stolicí po oxidativní metabolizaci terciální butylesterové skupiny zprostředkované cytochromem P450. Vylučování močí představovalo zhruba 6 %, stolicí asi 75 % podané radioaktivní látky. Kolem 80 % radioaktivity detekované ve stolici se vyloučilo v průběhu prvních 48 hodin jako jeden hlavní neaktivní metabolit a tři méně významné neaktivní metabolity a velmi malé množství se vyloučilo ve formě nezměněného léčivého přípravku.

Populační farmakokinetická analýza docetaxelu byla provedena u 577 pacientů. Farmakokinetické parametry, které byly odhadnuty pomocí modelových situací, se velice blížily hodnotám odhadovaným ze studií fáze I. Farmakokinetika docetaxelu nebyla ovlivněna ani věkem, ani pohlavím pacientů. U malého počtu pacientů (n = 23) s biochemickými hodnotami svědčícími pro lehké nebo středně těžké poškození jaterních funkcí (hodnoty ALT, AST ≥ 1,5 násobek horní hranice normy a současně hodnota alkalické fosfatázy ≥ 2,5 násobek horní hranice normy) se snížila celková clearance v průměru o 27 % (viz bod 4.2). Clearance docetaxelu se nezměnila u pacientů s lehkou nebo středně těžkou retencí tekutin a pro pacienty se závažnou retencí tekutin nejsou žádné údaje k dispozici. Pokud byl podán v kombinaci, neovlivňoval docetaxel clearance doxorubicinu ani plazmatické hladiny doxorubicinolu (metabolit doxorubicinu). Farmakokinetika docetaxelu, doxorubicinu a cyklofosfamidu nebyla ovlivněna jejich současným podáním. Studie fáze I hodnotící účinek kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu a opačně neprokázaly žádný vliv kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu (Cmax a plocha pod křivkou - AUC), ani vliv docetaxelu na farmakokinetiku významného metabolitu kapecitabinu, 5’-DFUR. Clearance docetaxelu v kombinované léčbě s cisplatinou byla obdobná jako clearance při monoterapii. Farmakokinetický profil cisplatiny podané krátce po docetaxelu byl obdobný jako clearance při podání samotné cisplatiny. Kombinované podání docetaxelu, cisplatiny a 5-fluorouracilu u 12 pacientů se solidními nádory nemělo vliv na farmakokinetiku ani jednoho z uvedených léčivých přípravků. Vliv prednizonu na farmakokinetiku docetaxelu aplikovaného se standardní premedikací dexamethasonem byl studován u 42 nemocných. Nebyl zaznamenán žádný vliv prednizonu na farmakokinetiku docetaxelu. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Karcinogenní potenciál docetaxelu nebyl studován. Bylo prokázáno, že docetaxel je mutagenní v mikronukleolárním testu in vitro, v testu aberace chromozómů na buňkách CHO-K1 a v mikronukleolárním testu in vivo u myší. V Amesově testu ani ve zkoušce genové mutace CHO/HGPRT však docetaxel mutagenitu neindukoval. Tyto výsledky jsou v souladu s farmakologickou aktivitou docetaxelu. Nežádoucí účinky na varlatech pozorované ve studiích toxicity u hlodavců naznačují, že docetaxel může poškozovat samčí plodnost. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Prášek:

- povidon K 12 - hydroxypropylbetadex - monohydrát glukosy

Rozpouštědlo:

- voda na injekci

6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3

Doba použitelnosti

- 2 roky

- Rekonstituovaný roztok (premix): Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána na dobu 24

hodin, pokud je roztok uchováván při pokojové teplotě (do 25 ºC) nebo při 2-8 ºC. Z mikrobiologického hlediska má být roztok použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by tato doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2-8 ºC, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Roztok premixu je určen pouze pro jednorázové použití.

- Roztok po naředění: Infuzní roztok může obsahovat 0,30 mg/ml až 0,74 mg/ml docetaxelu v 5%

roztoku glukosy na injekci nebo 0,9% roztoku chloridu sodného. Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána na dobu 4 hodin, pokud je roztok uchováván při teplotě 2-8 ºC. Z mikrobiologického hlediska má být roztok použit okamžitě. Pokud není roztok použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by tato doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2-8 ºC, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Uchovávání naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3. 6.5

Druh obalu a velikost balení

Jedna krabička obsahuje dvě lahvičky. Jedna krabička obsahuje:

- jednu lahvičku docetaxelu prášku pro přípravu infuzního roztoku - jednu lahvičku rozpouštědla

Tevadoxel 20 mg prášek a rozpouštědlo koncentrátu pro infuzní roztok Prášek – injekční lahvička 10 R z bezbarvého tubulárního skla typu I se zátkou z bromobutylové pryže, hliníkovým uzávěrem a polypropylenovým odtrhávacím víčkem. Jedna lahvička obsahuje 20 mg docetaxelu a povidon K 12, hydroxypropylbetadex a monohydrát glugosy jako pomocné látky (celkový objem: 21,5 mg/4,3 ml). Celkový objem byl stanoven při odstranění 4,0 ml rekonstituovaného roztoku. Přeplnění zajišťuje, že po rekonstituci 3,5 ml doprovodného rozpouštědla lahvičky Tevadoxel 20 mg existuje minimální extrahovatelný rekonstituovaný objem 4 ml obsahující 5 mg/ml docetaxelu, což odpovídá vyznačenému množství 20 mg na lahvičce.

Rozpuštědlo pro Tevadoxel 20 mg prášek a rozpouštědlo koncentrátu pro infuzní roztok Rozpouštědlo – injekční lahvička 6 R z bezbarvého tubulárního skla typu I se zátkou z chlorobutylové pryže, hliníkovým uzávěrem a polypropylenovým odtrhávacím víčkem. Jedna lahvička rozpouštědla obsahuje 3,5 ml vody na injekci (celkový objem: 3,9 ml). Přidání 3,5 ml rozpouštědla k obsahu přípravku Tevadoxel 20 mg zajišťuje koncentraci docetaxelu po rekonstituci 5 mg/ml. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Docetaxel je cytostatikum, a tak by měla být při zacházení s ním, stejně jako s jinými potenciálně toxickými sloučeninami, a při přípravě jeho roztoku zachována opatrnost. Doporučuje se používat rukavice. Pokud se koncentrát přípravku Tevadoxel 20 mg, předmísený roztok nebo infuzní roztok dostanou do kontaktu s pokožkou, okamžitě postižené místo pečlivě umyjte mýdlem a vodou. Pokud se koncentrát přípravku Tevadoxel 20 mg, předmísený roztok nebo infuzní roztok dostanou do kontaktu se sliznicí, okamžitě postižené místo důkladně opláchněte vodou. Příprava pro intravenózní podání

a) Příprava rekonstituovaného roztoku Tevadoxel 20 mg (5 mg docetaxelu/ml)

Pokud jsou lahvičky uchovávány v chladničce, ponechejte přípravek Tevadoxel 20 mg stát na pět minut při pokojové teplotě (do 25 ºC). Za použití vhodné injekční jehly a částečného nahnutí lahvičky asepticky natáhněte 3,5 ml rozpouštědla přípravku Tevadoxel 20 mg. Zaveďte celý obsah injekce do odpovídající lahvičky přípravku Tevadoxel 20 mg. Vyjměte injekční stříkačku a manuálně obsah promíchejte opakovanými obraty, dokud není všechen prášek rozpuštěn (do pěti minut). Vizuálně zkontrolujte, že je roztok homogenní, čirý a bez viditelných částic.

b) Příprava infuzního roztoku

Pro přípravu dávky potřebné pro pacienta může být zapotřebí obsahu více než jedné lahvičky. Podle dávky potřebné pro pacienta vyjádřené v mg asepticky natáhněte odpovídající objem roztoku obsahujícího 5 mg/ml docetaxelu z potřebného množství lahviček s použitím kalibrované injekční stříkačky s jehlou. Například pro přípravu dávky 100 mg docetaxelu bude zapotřebí 20 ml rekonstituovaného roztoku docetaxelu. Vstříkněte potřebné množství do infuzního vaku, vyrobeného ne z PVC, nebo infuzní lahve o objemu 250 ml obsahujícího buď roztok 5% glukosy, nebo roztok 0,9% chloridu sodného. Pokud je zapotřebí vyšší dávka než 200 mg docetaxelu, použijte větší objem infuzního vehikula tak, aby koncentrace docetaxelu nepřekročila 0,74 mg/ml.

Promíchejte ručně převracením infuzního vaku nebo lahve. Roztok by měl být podáván intravenózně za aseptických podmínek v jednohodinové infuzi při pokojové teplotě (do 25 ºC) a při normálních světelných podmínkách. Stejně jako všechny roztoky k parenterálnímu podání, i přípravek Tevadoxel 20 mg má být před použitím vizuálně zkontrolován, roztok obsahující sraženiny musí být zlikvidován. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Teva Generics B.V., Utrecht, Nizozemsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 44/483/12-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 5.9.2012 10. DATUM REVIZE TEXTU 5.9.2012

1

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU Krabička 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Tevadoxel 20 mg prášek a rozpouštědlo koncentrátu pro infuzní roztok Docetaxelum 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/ LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna jednodávková injekční lahvička obsahuje docetaxelum 20 mg. Rekonstituovaný roztok obsahuje docetaxelum 5 mg/ml. 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: Lahvička s práškem: povidon K 12, hydroxypropylbetadex, monohydrát glukosy Lahvička s rozpouštědlem: voda na injekci 4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Prášek a rozpouštědlo koncentrátu pro infuzní roztok. Jedna krabička obsahuje: jednu jednodávkovou injekční lahvičku prášku (20 mg) jednu jednodávkovou injekční lahvičku rozpouštědla (3,5 ml) 5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Po rekonstituci a naředění pro intravenózní podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Pouze pro jednorázové použití. Zlikvidujte všechen zbylý roztok. Cytostatikum.

2

8.

POUŽITELNOST

EXP: {MM/YYYY} 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Po prvním otevření musí být obsah injekční lahvičky s práškem naředěn a okamžitě použit. Uchovávání přípravku a doba použitelnosti rekonstituovaného/naředěného přípravku viz příbalová informace. 10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ,

POKUD JE TO VHODNÉ

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Generics B.V., Utrecht, Nizozemsko 12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Reg.č.: 44/483/12-C 13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.: 14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.

3

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA SKLENĚNÝCH LAHVIČKÁCH S PRÁŠKEM PRO PŘÍPRAVU INFUZNÍHO ROZTOKU 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Prášek přípravku Tevadoxel 20 mg prášek a rozpouštědlo koncentrátu pro infuzní roztok Docetaxelum 2.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání. Pouze pro jednorázové použití. Zlikvidujte všechen zbylý roztok. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 3.

POUŽITELNOST

EXP: {MM/YYYY} 4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.: 5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

20 mg 6.

JINÉ

4

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA SKLENĚNÝCH LAHVIČKÁCH S ROZPOUŠTĚDLEM

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Rozpouštědlo přípravku Tevadoxel 20 mg prášek a rozpouštědlo koncentrátu pro infuzní roztok Voda na injekci 2.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 3.

POUŽITELNOST

EXP: {MM/YYYY} 4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.: 5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

3,5 ml 6.

JINÉ

Pouze pro jednorázové použití.