Temostad 140 Mg

Kód	0176426 ( )
Registrační číslo	44/ 306/10-C
Název	TEMOSTAD 140 MG
Režim prodeje	na lékařský předpis
Stav registrace	registrovaný léčivý přípravek
Držitel registrace	Stada Arzneimittel Aktiengesellschaft, Bad Vilbel, Německo
ATC klasifikace	Temolozomid – zobrazit přípravky ve skupině Temolozomid zobrazit diagnózu MKN-10 L01

nahoru

Varianty

Kód	Náz.	Forma
0176427	POR CPS DUR 20X140MG	Tvrdá tobolka, Perorální podání
0176426	POR CPS DUR 5X140MG	Tvrdá tobolka, Perorální podání

nahoru

Příbalový létak TEMOSTAD 140 MG

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls80471/2010a příloha k sp. zn. sukls92273/2010

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

TEMOSTAD 5 mg

TEMOSTAD 20 mg

TEMOSTAD 100 mgTEMOSTAD 140 mgTEMOSTAD 180 mgTEMOSTAD 250 mg

tvrdé tobolky

temozolomidum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začněte tento přípravek užívat.- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.- Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.- Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnetejakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:1. Co je TEMOSTAD a k čemu se používá2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete TEMOSTAD užívat3. Jak se TEMOSTAD užívá4. Možné nežádoucí účinky5. Jak TEMOSTAD uchovávat6. Další informace

1. CO JE TEMOSTAD A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

TEMOSTAD je protinádorový lék.

TEMOSTAD se používá k léčbě pacientů se specifickými formami mozkových nádorů:- nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem. TEMOSTAD se používá nejprve v kombinacis léčbou ozařováním (souběžná fáze léčby) a následně samostatně (monoterapeutická fáze léčby).- maligním gliomem, jako je multiformní glioblastom nebo anaplastický astrocytom. TEMOSTAD seu těchto nádorů používá, jestliže se tyto nádory objeví znovu nebo se po standardní léčbě zhorší.

2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE TEMOSTAD UŽÍVAT

Neužívejte TEMOSTAD- jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na temozolomid nebo na kteroukoli další složku přípravku TEMOSTAD.- jestliže jste prodělali alergickou reakci na dakarbazin (protinádorové léčivo, někdy zvané DTIC). Známky alergické reakce zahrnují svědění, dušnost nebo sípání, otok obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla.- jestliže máte významně snížený počet určitých typů krevních buněk (myelosuprese), jako například počet bílých krvinek nebo počet krevních destiček. Tyto krevní buňky jsou důležité v boji proti infekci a pro správnou krevní srážlivost. Váš lékař Vám před léčbou zkontroluje krevní obraz, aby se ujistil, že máte dostatečný počet těchto buněk.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku TEMOSTAD je zapotřebí- měl/a byste být pečlivě sledován/a, zda se u Vás nevyvíjí závažná forma zápalu plic vyvolanáPneumocystis carinii (PCP). Jestliže jste nově diagnostikovaný(á) pacient(pacientka) (s multiformním glioblastomem), můžete TEMOSTAD užívat po dobu 42 dnů v kombinaci s radioterapií. V tomto případě Vám lékař rovněž předepíše léčivo, které pomáhá předejít tomuto typu zápalu plic (PCP).- jestliže před zahájením léčby trpíte nízkým počtem červených krvinek (anémie), bílých krvinek nebo krevních destiček, nebo máte problémy s krevní srážlivostí, nebo pokud se tyto poruchy objeví v průběhu léčby. Váš lékař se může rozhodnout dávky tohoto přípravku snížit, jeho podávání přerušit, ukončit nebo Vaši léčbu změnit. Můžete také potřebovat další způsoby léčby. V některých případech může být nutné podávání přípravku TEMOSTAD zcela ukončit. V průběhu léčby budou prováděna pravidelná vyšetření Vaší krve, aby se sledovaly nežádoucí účinky přípravku TEMOSTAD na Vaše krevní buňky.- může se u Vás vyskytnout malé riziko jiných změn krevních buněk, včetně leukémie.- jestliže se u Vás objeví nausea (nevolnost od žaludku) a/nebo zvracení, což jsou velmi časténežádoucí účinky přípravku TEMOSTAD (viz část 4 „Možné nežádoucí účinky“). Váš lékař Vámmůže předepsat léčivo (antiemetikum), které napomáhá předcházet zvracení.Jestliže zvracíte často před zahájením léčby nebo v průběhu léčby, požádejte Vašeho lékaře o doporučení nejlepší doby pro užití přípravku TEMOSTAD, dokud zvracení není pod kontrolou. Pokud se dostaví zvracení po požití dávky léku, neužívejte již tentýž den další dávku.- jestliže se u Vás objeví horečka nebo příznaky infekce, kontaktujte ihned svého lékaře.- tobolky neotevírejte, nedrťte je a nekousejte je. Pokud je tobolka poškozená, vyvarujte se kontaktu prášku s kůží, očima nebo nosem. Vyvarujte se vdechnutí prášku. Pokud se Vám neúmyslně dostane do očí či nosu, vypláchněte důkladně postižené místo vodou.- jestliže je Vám více než 70 let, můžete být náchylnější ke vzniku infekce, tvorbě modřin nebokrvácení.- jestliže trpíte problémy s játry nebo ledvinami, může být nutné upravit Vaši dávku přípravkuTEMOSTAD.

DětiVzhledem k nedostatečným zkušenostem by se neměl přípravek TEMOSTAD podávat dětem mladším3 let.

NeplodnostTEMOSTAD může způsobit trvalou neplodnost. Mužští pacienti by měli používat účinnou antikoncepci a nestat se otci po dobu až 6 měsíců od ukončení léčby. Doporučuje se jim, aby se informovali o možnosti konzervace spermatu před léčbou.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) vnedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Těhotenství a kojeníPokud jste těhotná, myslíte, že byste mohla být těhotná nebo těhotenství plánujete, informujte o tomsvého lékaře. Přípravkem TEMOSTAD nesmíte být během těhotenství léčena, pokud to přímo nedoporučí Váš lékař.

Pacienti užívající TEMOSTAD, muži i ženy, musí užívat účinné prostředky proti početí (viz též „Zvláštní opatrnosti při použití přípravku TEMOSTAD je zapotřebí“ výše).

Kojení byste měla po dobu léčby přípravkem TEMOSTAD přerušit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůV průběhu léčby přípravkem TEMOSTAD se můžete cítit unavení či ospalí. V takovém případě neřiďte dopravní prostředek ani neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje.

Důležité informace o některých složkách přípravku TEMOSTADTEMOSTAD obsahuje laktosu. Pokud Vám Váš lékař v minulosti sdělil, že trpíte nesnášenlivostí některých cukrů, kontaktujte svého lékaře před použitím tohoto léčivého přípravku.TEMOSTAD 20 mg obsahuje barvivo hlinitý lak oranžové žluti (E 110), které může způsobit alergické reakce.

3. JAK SE TEMOSTAD UŽÍVÁ

Dávkování a doba trvání léčbyVaši dávku přípravku TEMOSTAD Vám bude předepisovat Váš lékař na základě Vaší tělesné velikosti (výšky a hmotnosti), a v závislosti na tom, zda se u Vás nádor objevil znovu a zda Vám již v minulosti byla podávána chemoterapie. V některých případech můžete dostat další léky (antiemetika) k užívání před a/nebo po užití přípravku TEMOSTAD, které zabraňují nebo potlačují nevolnost a zvracení.

Pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem:Jestliže jste nově diagnostikovaný(á) pacient(pacientka), bude se Vaše léčba skládat ze dvou fází:- nejprve léčba společně s ozařováním (fáze souběžné léčby)- následuje léčba pouze přípravkem TEMOSTAD (monoterapeutická fáze léčby).

Souběžná fáze léčbyBěhem souběžné fáze léčby Váš lékař zahájí léčbu přípravkem TEMOSTAD v dávce 75 mg/m

(obvyklá dávka). Tuto dávku budete užívat každý den po dobu 42 dnů (až 49 dnů) v kombinaci s léčbou ozařováním. Užití dávky přípravku TEMOSTAD může být oddáleno nebo užívání přerušeno v závislosti na Vašem krevním obraze a na tom, jak tento přípravek v souběžné fázi léčby snášíte.Jakmile bude léčba ozařováním ukončena, přerušíte léčbu na 4 týdny. To Vašemu tělu umožní, aby sezotavilo.Potom začnete monoterapeutickou fázi.

Monoterapeutická fáze léčbyV průběhu monoterapeutické fáze léčby se dávka a způsob užívání přípravku TEMOSTAD budou lišit. Váš lékař stanoví Vaši přesnou dávku. Léčebných období (cyklů) může být až 6. Každý trvá 28 dnů. Vaši novou dávku přípravku TEMOSTAD samotného budete užívat jedenkrát denně po dobu prvních 5 dnů („dávkovací dny“) každého cyklu. První dávka bude 150 mg/m

2. Poté dalších 23 dnů

nebudete přípravek TEMOSTAD užívat. To je dohromady 28 dnů léčebného cyklu.Po 28. dni začne další cyklus. Budete opět užívat přípravek TEMOSTAD jedenkrát denně po dobu 5 dnů s následujícími 23 dny bez přípravku TEMOSTAD. Dávka přípravku TEMOSTAD se může upravit, její podání oddálit nebo přerušit v závislosti na Vašem krevním obraze a na tom, jak léčivý přípravek v průběhu každého léčebného cyklu snášíte.

Pacienti s nádory, které se objevily znovu nebo se zhoršily (maligní gliom, jako například multiformníglioblastom nebo anaplastický astrocytom), užívající pouze TEMOSTAD:Léčebný cyklus s přípravkem TEMOSTAD trvá 28 dnů.Budete užívat pouze přípravek TEMOSTAD jedenkrát denně po dobu prvních 5 dnů. Tato denní dávka závisí na tom, zda jste předtím užíval(a) chemoterapii.

Jestliže jste předtím nebyl(a) léčen(a) chemoterapií, Vaše první dávka přípravku TEMOSTAD bude200 mg/m

2 jedenkrát denně prvních 5 dnů. Jestliže jste byl(a) předtím léčen(a) chemoterapií, Vaše

první dávka přípravku TEMOSTAD bude 150 mg/m

2 jedenkrát denně po dobu prvních 5 dnů.

Poté nebudete dalších 23 dnů přípravek TEMOSTAD užívat. To je dohromady 28 dní léčebného cyklu.

Po 28. dni začne další cyklus. Budete opět užívat přípravek TEMOSTAD jedenkrát denně po dobu 5 dnů, s následujícími 23 dny bez přípravku TEMOSTAD.

Před každým novým léčebným cyklem bude vyšetřena Vaše krev, aby se zjistilo, zda nemá být dávkapřípravku TEMOSTAD upravena. Podle výsledků krevních zkoušek může Váš lékař pro následující cyklus Vaši dávku upravit.

Jak se přípravek TEMOSTAD užíváUžívejte předepsanou dávku přípravku TEMOSTAD jedenkrát denně, nejlépe každý den ve stejnou dobu.

Tobolky užívejte nalačno; například nejméně jednu hodinu před plánovanou snídaní.Tobolku(tobolky) polykejte celou(celé) a zapijte sklenicí vody. Tobolky neotvírejte nebo nekousejte.Pokud je tobolka poškozená, zabraňte jejímu kontaktu s kůží, očima nebo nosem. Pokud ke kontaktudojde, postiženou oblast důkladně omyjte vodou.

Podle Vaší předepsané dávky můžete užívat více než jednu tobolku naráz, případně tobolky s různýmisilami (obsah léčivé látky, v mg). Barva označení tobolky je odlišná pro každou sílu (viz tabulka níže).

Síla

Barva víčka tobolky

TEMOSTAD 5 mg

zeleným inkoustem vytištěné 2 proužky na víčku a označení „T 5 mg“ na tělu tobolky

TEMOSTAD 20 mg

oranžovým inkoustem vytištěné 2 proužky na víčku a označení „T 20 mg“ na tělu tobolky

TEMOSTAD 100 mg

růžovým inkoustem vytištěné 2 proužky na víčku a označení „T 100 mg“ na tělu tobolky

TEMOSTAD 140 mg

modrým inkoustem vytištěné 2 proužky na víčku a označení „T 140 mg“ na tělu tobolky

TEMOSTAD 180 mg

červeným inkoustem vytištěné 2 proužky na víčku a označení „T 180 mg“ na tělu tobolky

TEMOSTAD 250 mg

černým

inkoustem

vytištěné

proužky na víčku a označení „T 250 mg“ na tělu tobolky

Měl (a) byste se ubezpečit, že plně rozumíte a pamatujete si následující:• kolik tobolek potřebujete každý dávkovací den užívat. Požádejte svého lékaře či lékárníka, aby Vám rozepsal počet tobolek (včetně barvy).• které dny jsou Vaše dávkovací dny.Ujistěte se se svým lékařem pokaždé, když začínáte nový cyklus, jak je upraveno dávkování, protože někdy může být jiné než v minulém cyklu.

Vždy užívejte TEMOSTAD přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se sesvým lékařem nebo lékárníkem. Chyba při užívání tohoto přípravku může mít závažné důsledky proVaše zdraví.

Jestliže jste užil (a) více přípravku TEMOSTAD, než jste měl(a)Pokud náhodně užijete vyšší než doporučenou dávku přípravku TEMOSTAD, okamžitě kontaktujte svého lékaře nebo lékárníka.

Jestliže jste zapomněl (a) užít TEMOSTADUžijte zapomenutou dávku co nejdříve tentýž den. Pokud jste zmeškali celý den, poraďte se se svým lékařem. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil (a) vynechanou dávku, pokud Vám to lékař neurčí.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebolékárníka.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek TEMOSTAD nežádoucí účinky, které se ale nemusívyskytnout u každého.

Neprodleně kontaktujte Vašeho lékaře, jestliže se u Vás objeví kterýkoli z následujících příznaků:- závažná alergická (hypersenzitivní) reakce (kopřivka, sípaní nebo jiné dýchací potíže),- nekontrolované krvácení,- záchvaty (křeče),- horečka,- silná neustupující bolest hlavy.

Podávání přípravku TEMOSTAD může způsobit snížení počtu některých typů krvinek. To může vést ke vzniku podlitin nebo ke krvácení, anémii (chudokrevnosti), horečce a/nebo snížené odolnosti vůčiinfekcím. Toto snížení počtu krvinek je obvykle krátkodobé. V některých případech ale může býtdlouhotrvající a může vést k velmi závažné formě anémie (aplastická anémie). Váš lékař zajistípravidelné vyšetřování Vaší krve, aby se zjistily jakékoli změny, a rozhodne o tom, zda je nutnáspecifická léčba. V některých případech může být nutné snížit dávky přípravku TEMOSTAD nebo ukončit jeho podávání.

Nežádoucí účinky zjištěné v klinických hodnoceních:Nežádoucí účinky se mohou objevit s určitou četností, která je definována následovně:Velmi časté: postihují více než 1 z 10Časté: postihují 1 až 10 uživatelů ze 100Méně časté: postihují 1 až 10 uživatelů z 1 000Vzácné: postihují 1 až 10 uživatelů z 10 000Velmi vzácné: postihují méně než 1 uživatele z 10 000Neznámé: četnost nelze z dostupných údajů stanovit.

TEMOSTAD v kombinované léčbě s ozařováním u nově diagnostikovaného glioblastomuPacienti užívající přípravek TEMOSTAD v kombinaci s ozařováním mohou zaznamenat odlišné nežádoucí účinky než pacienti léčení pouze přípravkem TEMOSTAD. Mohou se vyskytnout následující nežádoucí účinky, které mohou vyžadovat lékařský zásah.

Velmi časté: ztráta chuti k jídlu, bolest hlavy, konstipace (zácpa), nausea (nevolnost), zvracení,vyrážka, vypadávání vlasů, únava.

Časté: infekce v ústech, infekce rány, snížení počtu krvinek (neutropenie, trombocytopenie,lymfopenie, leukopenie), zvýšení cukru v krvi, pokles hmotnosti, změna duševního stavu nebobdělosti, úzkost/deprese, ospalost, potíže s mluvením, porucha rovnováhy, závrať, zmatenost,zapomnětlivost, potíže s koncentrací, neschopnost usnout nebo spát, pocit mravenčení, podlitiny, třes,abnormální nebo rozmazané vidění, dvojité vidění, porucha sluchu, dušnost, kašel, krevní sraženina v nohách, zadržování tekutiny, otok dolních končetin, průjem, bolest žaludku nebo břicha, pálení žáhy, žaludeční potíže, potíže s polykáním, sucho v ústech, podráždění nebo zčervenání kůže, suchá kůže, svědění, svalová slabost, bolestivé klouby, bolesti svalů, časté močení, potíže s udržením moče,

alergická reakce, horečka, poškození ozářením, otok obličeje, bolest, změny chuti, abnormality testůfunkce jater.

Méně časté: příznaky podobné chřipce, červené skvrny pod kůží, otok obličeje nebo svalová slabost,nízká hladina draslíku v krvi, zvýšení hmotnosti, změny nálady, halucinace a porucha paměti, částečnéochrnutí, poruchy koordinace, potíže s polykáním, poruchy vnímání, částečná ztráta zraku, suché očinebo bolest očí, hluchota, infekce středního ucha, zvonění v uších, bolest ucha, palpitace (bušenísrdce), krevní sraženina v plicích, vysoký krevní tlak, zápal plic, zánět nosních dutin, zánět průdušek,nachlazení nebo chřipka, otok žaludku, potíže s kontrolou vyprazdňování střev, hemeroidy, odlupování kůže, zvýšená citlivost kůže na sluneční záření, změna barvy kůže, zvýšené pocení, poškození svalů, bolest v zádech, potíže s močením, poševní krvácení, sexuální impotence, vynechání menstruace nebo silné menstruační krvácení, podráždění pochvy, bolest prsou, návaly horka, třes, změny barvy jazyka, změna čichového smyslu, žízeň, zubní potíže.

Monoterapie přípravkem TEMOSTAD u opakovaného výskytu nebo zhoršení nádoruMohou se vyskytnout následující nežádoucí účinky, které mohou vyžadovat lékařský zásah.

Velmi časté: snížený počet krevních buněk (bílých krvinek-neutropenie nebo lymfopenie, krevníchdestiček- trombocytopenie), ztráta chuti k jídlu, bolest hlavy, zvracení, nausea (nevolnost od žaludku),konstipace (zácpa).

Časté: pokles hmotnosti, únava, závrať, pocit mravenčení, dušnost, průjem, bolest břicha, žaludečnípotíže, vyrážka, svědění, vypadávání vlasů, horečka, slabost, třes, pacient se celkově necítí dobře,bolest, změny chuti.

Méně časté: snížený počet krevních buněk (všech buněk-pancytopenie, červených krvinek-anémie,bílých krvinek-leukopenie).

Vzácné: kašel, infekce včetně zápalu plic.

Velmi vzácné: zčervenání kůže, kopřivka, kožní vyrážka, alergické reakce.

Jiné nežádoucí účinky:Ve velmi vzácných případech byla pozorována závažná vyrážka s otokem kůže, včetně dlaní achodidel, nebo bolestivé zarudnutí kůže a/nebo puchýřky na těle nebo v ústech. Jestliže se tytopříznaky vyskytnou, oznamte to neprodleně svému lékaři.

U přípravku TEMOSTAD byly pozorovány velmi vzácné případy plicních nežádoucích účinků. Pacienti obvykle udávali dušnost a kašel. Pokud si všimnete některého z těchto příznaků, sdělte to svému lékaři

Velmi vzácně existuje u pacientů užívajících TEMOSTAD a jemu podobná léčiva malé riziko vznikudruhotných nádorů, včetně leukémie.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkolinežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékařinebo lékárníkovi.

5. JAK TEMOSTAD UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí, nejlépe v uzamčené skříni. Náhodné požití může být pro dětismrtelné.

TEMOSTAD nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na obalu. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Pokud zjistíte změny ve vzhledu tobolek, oznamte to lékárníkovi a přípravek nepoužívejte.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svéholékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránitživotní prostředí.

6. DALŠÍ INFORMACE

Co TEMOSTAD obsahujeLéčivou látkou je temozolomid. Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 5 / 20 / 100 / 140 / 180 / 250 mg.

Pomocnými látkami tobolky jsou:Obsah tobolky: laktosa, sodná sůl karboxymethylškrobu typu A, koloidní bezvodý oxid křemičitý,kyselina vinná, kyselina stearová.TEMOSTAD 5 mg:Obal tobolky:želatina, oxid titaničitý (E 171), šelak, propylenglykol, žlutý oxid železitý (E 172), hlinitý lak indigokarmínu (E 132).

TEMOSTAD 20 mg:Obal tobolky:želatina, oxid titaničitý (E 171), šelak, propylenglykol, hlinitý lak oranžové žluti (E 110).

TEMOSTAD 100 mg:Obal tobolky:želatina, oxid titaničitý (E 171), šelak, propylenglykol, červený oxid železitý (E 172), žlutý oxid železitý (E 172).

TEMOSTAD 140 mg:Obal tobolky:želatina, oxid titaničitý (E 171), šelak, propylenglykol, hlinitý lak indigokarmínu (E 132).

TEMOSTAD 180 mg:Obal tobolky:želatina, oxid titaničitý (E 171), šelak, propylenglykol, červený oxid železitý (E 172).

TEMOSTAD 250 mg:Obal tobolky:želatina, oxid titaničitý (E 171), šelak, propylenglykol, černý oxid železitý (E 172).

Jak TEMOSTAD vypadá a co obsahuje toto baleníTEMOSTAD 5 mg:Tvrdé tobolky s bílým neprůhledným tělem a víčkem se dvěma proužky vytištěnými zeleným inkoustem na víčku a označením “T 5 mg”, vytištěným zeleným inkoustem na těle tobolky.

TEMOSTAD 20 mg:Tvrdé tobolky s bílým neprůhledným tělem a víčkem se dvěma proužky vytištěnými oranžovým inkoustem na víčku a označením “T 20 mg”, vytištěným oranžovým inkoustem na těle tobolky.

TEMOSTAD 100 mg:Tvrdé tobolky s bílým neprůhledným tělem a víčkem se dvěma proužky vytištěnými růžovýminkoustem na víčku a označením “T 100 mg”, vytištěným růžovým inkoustem na těle tobolky.

TEMOSTAD 140 mg:Tvrdé tobolky s bílým neprůhledným tělem a víčkem se dvěma proužky vytištěnými modrýminkoustem na víčku a označením “T 140 mg”, vytištěným modrým inkoustem na těle tobolky.

TEMOSTAD 180 mg:Tvrdé tobolky s bílým neprůhledným tělem a víčkem se dvěma proužky vytištěnými červeným inkoustem na víčku a označením “T 180 mg”, vytištěným červeným inkoustem na těle tobolky.

TEMOSTAD 250 mg:Tvrdé tobolky s bílým neprůhledným tělem a víčkem se dvěma proužky vytištěnými černýminkoustem na víčku a označením “T 250 mg”, vytištěným černým inkoustem na těle tobolky.

Lahvičky z hnědého skla s bílým polypropylenovým šroubovacím dětským bezpečnostním uzávěrem opatřeným polyethylenovou pečetí, obsahujícími 5 nebo 20 tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraciSTADA Arzneimittel AGStadastr. 2 – 1861118 Bad VibelNěmecko

VýrobceCELL PHARM GMBH., HANNOVER, NěmeckoNERVIANO MEDICAL SCIENCE S.R.L., NERVIANO, ItálieHaupt Pharma Amareg GmbH, Regensburg, Německo

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 21.7.2010

nahoru

Souhrn údajů o léku (SPC)

Příloha č. 3 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls80471/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

TEMOSTAD 5 mgTEMOSTAD 20 mgTEMOSTAD 100 mgTEMOSTAD 140 mgTEMOSTAD 180 mgTEMOSTAD 250 mgTvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 5 / 20 / 100 / 140 / 180 / 250 mg.

TEMOSTAD 5 mg:Pomocná látka: Jedna tvrdá tobolka obsahuje 87 mg laktosy.

TEMOSTAD 20 mg:Pomocná látka: Jedna tvrdá tobolka obsahuje 72 mg laktosy a

a oranžovou žluť (E110).

TEMOSTAD 100 mg:Pomocná látka: Jedna tvrdá tobolka obsahuje 84 mg laktosy.

TEMOSTAD 140 mg:Pomocná látka: Jedna tvrdá tobolka obsahuje 117 mg laktosy.

TEMOSTAD 180 mg:Pomocná látka: Jedna tvrdá tobolka obsahuje 150 mg laktosy.

TEMOSTAD 250 mg:Pomocná látka: Jedna tvrdá tobolka obsahuje 209 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

TEMOSTAD 5 mg:Tvrdé tobolky s bílým neprůhledným tělem a víčkem se dvěma proužky vytištěnými zeleným inkoustem na víčku a označením “T 5 mg”, vytištěným zeleným inkoustem na těle tobolky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

TEMOSTAD je určen k léčbě:- dospělých pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem souběžně s radioterapií (RT) a následně jako monoterapeutická léčba.- dětí ve věku od tří let, dospívajících a dospělých pacientů s maligním gliomem, jako je multiformní glioblastom nebo anaplastický astrocytom, u nichž se po standardní léčbě projevují recidivy nebo progrese.

4.2 Dávkování a způsob podání

TEMOSTAD smí být předepisován výhradně lékařem se zkušenostmi s onkologickou léčboumozkových nádorů.

Může se podávat antiemetická léčba (viz bod 4.4).

DávkováníDospělí pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomemTEMOSTAD je podáván v kombinaci s fokální radioterapií (fáze souběžné léčby) s následnými až 6 cykly monoterapie temozolomidem (TMZ) (monoterapeutická fáze).

Fáze souběžné léčbyTMZ se podává perorálně v dávce 75 mg/m

2 denně po dobu 42 dnů souběžně s fokální radioterapií (60

Gy podáno ve 30 frakcích). Snižování dávek se nedoporučuje, ale každý týden by se mělo rozhodnout o pozdržení nebo přerušení podávání TMZ podle kritérií hematologické a nehematologické toxicity. Podávání TMZ může pokračovat po celou dobu 42 dnů souběžné fáze (až do 49 dnů), jestliže jsou splněny všechny následující podmínky:− absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10

9/l

− počet trombocytů ≥ 100 x 10

9/l

− common toxicity criteria (CTC) nehematologické toxicity ≤ stupeň 1 (s výjimkou alopecie,nevolnosti a zvracení).

Během léčby by se měl každý týden vyšetřit celkový krevní obraz. Podávání TMZ by mělo být běhemfáze souběžné léčby dočasně přerušeno nebo trvale ukončeno podle kritérií hematologické anehematologické toxicity, jak je uvedeno v Tabulce 1.

Tabulka 1. Přerušení nebo ukončení podávání TMZ během souběžné léčby radioterapií a TMZ

Toxicita

TMZ přerušení

TMZ ukončení

Absolutní počet neutrofilů

≥ 0,5 a < 1,5 x 10

9/l

< 0,5 x 10

9/l

Počet trombocytů

≥ 10 a < 100 x 10

9/l

< 10 x 10

9/l

CTC nehematologická toxicita(s výjimkou alopecie, nausey,zvracení)

CTC stupeň 2

CTC stupeň 3 nebo 4

a: Léčba se souběžně podávaným TMZ může pokračovat, jestliže jsou splněny všechny následujícípodmínky: absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 10

9/l; počet trombocytů ≥ 100 x 109/l; CTC

nehematologická toxicita ≤ stupeň 1 (s výjimkou alopecie, nausey, zvracení).

Monoterapeutická fázeČtyři týdny po ukončené souběžné fázi TMZ + RT se TMZ podává až v 6 cyklech monoterapeutickéléčby. Dávka Cyklu 1 (monoterapie) je 150 mg/m

2 jednou denně po dobu 5 dnů, následovaná 23 dny

bez léčby. Na začátku Cyklu 2 je dávka zvýšena na 200 mg/m

2, jestliže CTC nehematologická toxicita

pro Cyklus 1 je stupeň ≤ 2 (s výjimkou alopecie, nausey a zvracení), absolutní počet neutrofilů (ANC)je ≥ 1,5 x 10

9/l a počet trombocytů je ≥ 100 x 109/l. Jestliže není dávka zvýšena v Cyklu 2, nemělo by

být zvýšení prováděno v následných cyklech. Je-li jednou zvýšena, zůstává dávka 200 mg/m

2 na den

pro prvních 5 dnů každého následujícího cyklu s výjimkou vzniku toxicity. Snížení dávky a ukončenípodávání v průběhu monoterapeutické fáze by se mělo provádět podle Tabulek 2 a 3.

V průběhu léčby by měl být ve dni 22 (21 dnů po první dávce TMZ) vyšetřen celkový krevní obraz.Dávka by měla být redukována nebo podávání přípravku ukončeno podle Tabulky 3.

Tabulka 2. Úrovně dávky TMZ pro monoterapeutickou léčbu

Úroveň dávky

Dávka TMZ (mg/m

2/den)

Poznámky

-1

100

Redukce kvůli předchozí toxicitě

150

Redukce kvůli předchozí toxicitě

200

Dávka během Cyklů 2-6 při absenci toxicity

Tabulka 3. Snížení dávky nebo ukončení podávání TMZ během monoterapeutické léčby

Toxicita

Redukce TMZ o 1 úroveň

dávky

Ukončení TMZ

Absolutní počet neutrofilů

< 1,0 x 10

9/l

Viz poznámka pod čarou b

Počet trombocytů

< 50 x 10

9/l

Viz poznámka pod čarou b

CTC nehematologická toxicita(s výjimkou alopecie, nausey,zvracení)

CTC stupeň 3

CTC stupeň 4

a: Úrovně dávky TMZ jsou uvedeny v Tabulce 2.b: TMZ se ukončí jestliže:• výsledkem úrovně dávky -1 (100 mg/m

2) je stále neakceptovatelná toxicita

• jestliže se po redukci dávky znovu objeví stejný stupeň 3 nehematologické toxicity (s výjimkou alopecie, nausey, zvracení).

Dospělí pacienti a děti ve věku 3 let nebo starší s recidivujícím nebo progresivním maligním gliomem:Léčebný cyklus zahrnuje 28 dnů. U pacientů, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií, se TMZ podáváperorálně v dávce 200 mg/m

2 jedenkrát denně po dobu prvních 5 dnů s následným přerušením léčby

po dobu 23 dnů (celkem 28 dnů). U nemocných, kteří již dříve prodělali chemoterapii, činí zahajovací

dávka 150 mg/m

2 jedenkrát denně, která se pak ve druhém cyklu zvyšuje na 200 mg/m2 jedenkrát

denně po dobu 5 dnů, pokud nejsou přítomny známky hematotoxicity (viz bod 4.4).

Zvláštní populaceDětiU dětí ve věku 3 let nebo starších by se měl TMZ používat pouze pro léčbu recidivujícího neboprogresivního maligního gliomu. Nejsou žádné klinické zkušenosti s podáváním TMZ u dětí mladšíchnež 3 roky. Zkušenosti s podáváním u starších dětí jsou velmi omezené (viz body 4.4 a 5.1).

Pacienti se sníženou funkcí jater nebo ledvinFarmakokinetika TMZ je u pacientů s normální jaterní funkcí a s mírnou nebo středně těžkou jaternídysfunkcí srovnatelná. Údaje o podání TMZ u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí (Třída C podleChildovy klasifikace) ani s dysfunkcí ledvin nejsou k dispozici. Vzhledem k uvedenýmfarmakokinetickým vlastnostem TMZ je však pravděpodobné, že ani u nemocných s těžkou jaternídysfunkcí nebo dysfunkcí ledvin kteréhokoli stupně není snižování jeho dávek nutné. Při podáváníTMZ těmto nemocným je však nutná zvýšená opatrnost.

Pacienti ve vyšším věkuZ populační analýzy farmakokinetiky u pacientů ve věku 19-78 let vyplývá, že clearance TMZ neníovlivňována věkem. Nicméně se zdá, že starší pacienti (ve věku > 70 let) mají vyšší riziko vznikuneutropenie a trombocytopenie (viz bod 4.4).

Způsob podáváníTEMOSTAD by měl podáván nalačno.Tobolky se musejí polykat vcelku a zapíjet sklenicí vody a nesmějí se otevírat nebo kousat.Pokud se po podání dávky dostaví zvracení, neměla by být další dávka podána tentýž den.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.Hypersenzitivita na dakarbazin (DTIC).Těžká myelosuprese (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pneumonie vyvolaná Pneumocystis cariniiU pacientů, kteří dostávali souběžně TMZ a RT v pilotní studii s prodlouženým 42-denním harmonogramem dnů, bylo zjištěno zvýšené riziko vzniku pneumonie způsobené Pneumocystis carinii (PCP). Proto je nutná profylaxe PCP u všech pacientů, kteří dostávají souběžně TMZ a RT po dobu 42 denního režimu (maximálně 49 dnů) bez ohledu na počet lymfocytů. Jestliže se objeví lymfopenie, je třeba pokračovat v profylaxi, dokud se neobnoví stupeň lymfopenie ≤ 1.

Výskyt PCP může být vyšší, když je TMZ podáván během delšího dávkovacího režimu. Nicméněvšichni pacienti, kteří dostávají TMZ, zvláště pacienti dostávající steroidy, by měli být pečlivěsledováni pro vznik PCP, bez ohledu na režim.

MalignityByly též velmi vzácně hlášeny případy myelodysplastického syndromu a sekundárních malignit,včetně myeloidní leukémie (viz bod 4.8).

Antiemetická léčbaNausea a zvracení jsou velmi často spojené s TMZ.Před nebo po podání TMZ se může podávat antiemetická léčba.

Dospělí pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomemAntiemetická profylaxe se doporučuje před počáteční dávkou souběžné fáze a velmi doporučujeběhem monoterapeutické fáze.

Pacienti s recidivujícím nebo progresivním maligním gliomemAntiemetika může být třeba podat pacientům, u nichž v předchozích léčebných cyklech došlo ktěžšímu zvracení (stupeň 3 nebo 4).

Laboratorní parametryPřed zahájením podávání léku by měly být splněny následující laboratorní parametry:ANC ≥ 1,5 x 10

9/l a počet trombocytů ≥ 100 x 109/l. Kompletní krevní obraz je třeba vyšetřit ve 22.

dni (21 dnů po podání 1. dávky) nebo v průběhu 48 hodin po tomto dni, a pak v týdenních intervalech do té doby, dokud není ANC > 1,5 x 10

9/l a počet trombocytů > 100 x 109/l. Jestliže v průběhu

kteréhokoli cyklu poklesne ANC na < 1,0 x 10

9/l nebo počet trombocytů na < 50 x 109/l, měla by být v

následném cyklu dávka o jeden stupeň snížena (viz bod 4.2). Jednotlivé stupně dávky činí 100 mg/m

150 mg/m

2 a 200 mg/m2. Nejnižší doporučená dávka je 100 mg/m2.

Použití u dětských pacientůS podáváním TMZ dětem ve věku nižším než 3 roky nejsou dosud žádné klinické zkušenosti. Ustarších dětí a dospívajících jsou zkušenosti velmi omezené (viz body 4.2 a 5.1).

Starší pacienti (ve věku > 70 let)U starších pacientů je ve srovnání s mladšími osobami pravděpodobně vyšší riziko neutropenie atrombocytopenie. Vzhledem k tomu je při podávání TMZ ve vyšším věku nutná zvýšená opatrnost.

Pacienti mužského pohlavíMuži léčení TMZ by měli být upozorněni, aby se do 6 měsíců od užití poslední dávky nestali otci aaby se před zahájením léčby informovali o možnosti kryokonzervace spermatu (viz bod 4.6).

LaktosaTento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancígalaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo glukózo-galaktózovou malabsorpcí by proto neměli tentopřípravek užívat.TEMOSTAD 20 mg obsahuje v tělu tobolky barvivo oranžovou žluť (E 110), která může způsobit alergické reakce.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Podávání TMZ spolu s ranitidinem nemělo v oddělené studii fáze I za následek žádné změny rozsahuabsorpce

temozolomidu

nebo

expozice

jeho

aktivnímu

metabolitu

monomethyl-

triazenoimidazolkarboxamidu (MTIC).

Podávání TMZ spolu s jídlem vedlo k poklesu Cmax o 33 % a zmenšení plochy pod křivkoukoncentrace (AUC) o 9 %.Protože nelze vyloučit, že změna Cmax může být klinicky významná, neměl by se TEMOSTADpodávat současně s jídlem.

Výsledky analýzy populační farmakokinetiky ve II. fázi klinických studií prokazují, že nebylaclearance TMZ ovlivněna současným podáním dexamethasonu, prochlorperazinu, fenytoinu,karbamazepinu, ondansetronu, antagonistů H2 receptorů nebo fenobarbitalu. Současné podáváníkyseliny valproové bylo spojeno s malým, nicméně statisticky významným poklesem clearance TMZ.

Dosud nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily účinek TMZ na metabolismus neboeliminaci jiných léků. Nicméně vzhledem k tomu, že TMZ neprochází přeměnou v játrech a naplazmatické bílkoviny se váže jen v malé míře, je málo pravděpodobné, že by ovlivňovalfarmakokinetiku jiných léčivých přípravků (viz bod 5.2).

V kombinaci s jinými myelosupresivními látkami může TMZ zvýšit pravděpodobnost myelosuprese.

4.6 Těhotenství a kojení

TěhotenstvíAdekvátní údaje o podávání léku těhotným ženám nejsou k dispozici. V preklinických studiích upotkanů a králíků, kteří TMZ dostávali v dávce 150 mg/m

2, byly prokázány teratogenní a/nebo toxické

účinky na plod (viz bod 5.3). TEMOSTAD by neměly být podávány těhotným ženám. Pokud je přece jen nutno zvážit použití během těhotenství, je třeba pacientku seznámit s potenciálním rizikem pro plod. Ženám ve fertilním věku je třeba doporučit užívání účinné antikoncepce k zabránění otěhotnění v průběhu užívání TMZ.

KojeníNení známo, zda se TMZ vylučuje do mateřského mléka; kojení by se proto mělo po dobu léčby TMZpřerušit.

Mužská plodnostTMZ může mít genotoxické účinky. Proto se mužům léčeným temozolomidem nedoporučuje, aby sedo 6 měsíců od užití poslední dávky stali otci a naopak se doporučuje, vzhledem k možnostiireverzibilní neplodnosti po léčbě TMZ, ještě před jejím zahájením konzultovat s lékařem možnostkryokonzervace předem odebraných spermií.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Schopnost řízenímotorových vozidel a obsluhy strojů může být u pacientů užívajících TMZ v důsledku únavy aospalosti snížena.

4.8 Nežádoucí účinky

Zkušenosti z klinických hodnoceníU pacientů léčených TMZ ať už užívaným v kombinaci s RT nebo ve formě monoterapie následujícípo RT v případě nově diagnostikovaného multiformního glioblastomu, nebo ve formě monoterapiepacientů s recidivujícím nebo progresivním gliomem, byly velmi často hlášené nežádoucí účinkypodobné: nausea, zvracení, zácpa, anorexie, bolest hlavy a únava. Křeče byly hlášeny velmi často unově diagnostikovaných pacientů s multiformním glioblastomem léčených monoterapií, vyrážka bylahlášena velmi často u nově diagnostikovaných pacientů s multiformním glioblastomem léčených TMZv kombinaci s RT nebo také ve formě monoterapie a často u pacientů s recidivujícím gliomem.Většina hematologických nežádoucích účinků byla hlášena u obou indikací často nebo velmi často(Tabulky 4 a 5); četnost laboratorních nálezů stupně 3 a 4 je uvedena za každou tabulkou.

V tabulkách jsou nežádoucí účinky klasifikovány podle orgánových systémů a četnosti. Zařazení doskupin četností se provádí podle následujícího pravidla: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Nově diagnostikovaný multiformní glioblastomTabulka 4 ukazuje nežádoucí účinky, které se objevily při léčbě u pacientů s nově diagnostikovanýmmultiformním glioblastomem během souběžné a monoterapeutické fáze léčby.

Tabulka 4: Nežádoucí účinky, které se objevily během souběžné a monoterapeutické léčby

u pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem

Třída orgánovéhosystému

TMZ + souběžná RTn=288*

TMZ monoterapien=224

Infekce a infestaceČasté:

Infekce, Herpes simplex, infekce rány, faryngitida, orální kandidóza

Infekce, orální kandidóza

Méně časté:

Herpes simplex, herpes zoster, symptomy podobné chřipce

Poruchy krve a lymfatického systémuČasté:

Neutropenie, trombocytopenie,lymfopenie, leukopenie

Febrilní neutropenie,

trombocytopenie, anémie,

leukopenie

Méně časté:

Febrilní neutropenie, anémie

Lymfopenie, petechie

Endokrinní poruchyMéně časté:

Cushingoid

Poruchy metabolismu a výživyVelmi časté:

Anorexie

Časté:

Hyperglykémie, pokles hmotnosti

Pokles hmotnosti

Méně časté:

Hypokalémie,

zvýšení

alkalické

fosfatázy, zvýšení hmotnosti

Hypokalémie, zvýšení hmotnosti

Psychiatrické poruchyČasté:

Úzkost, emoční labilita, nespavost

Úzkost, deprese, emoční labilita,nespavost

Méně časté:

Neklid, apatie, poruchy chování, deprese, halucinace

Halucinace, amnézie

Poruchy nervového systémuVelmi časté:

Bolest hlavy

Konvulze, bolest hlavy

Časté:

Konvulze,

porucha

vědomí,

somnolence,

afázie,

porucha

rovnováhy,

závrať,

zmatenost,

porucha paměti, porucha koncentrace, neuropatie, parestézie, porucha řeči, třes

Hemiparéza, afázie, porucha rovnováhy, somnolence, zmatenost, závrať, porucha paměti, porucha koncentrace, dysfázie, neurologická porucha (NOS), neuropatie, periferní neuropatie, parestézie, porucha řeči, třes

Méně časté:

Status epilepticus, extrapyramidálníporucha, hemiparéza, ataxie, poruchykognice, dysfázie, abnormální chůze,hyperestézie, hypestézie, neurologickáporucha (NOS), periferní neuropatie

Hemiplegie,

ataxie,

abnormální

koordinace,

abnormální chůze, hyperestézie, smyslová porucha

Poruchy okaČasté:

Rozmazané vidění

Defekt zorného pole, rozmazané vidění, diplopie

Méně časté:

Hemianopie, zmenšená ostrost vidění, poruchy zraku, defekt zorného pole, bolest očí

Zmenšená ostrost vidění, bolest očí, suché oči

Poruchy ucha a labyrintuČasté:

Porucha sluchu

Porucha sluchu, tinitus

Méně časté:

Otitis media, tinitus, hyperakuze, bolest ucha

Hluchota, závrať, bolest ucha

Srdeční poruchyMéně časté:

Palpitace

Cévní poruchyČasté:

Hemoragie, edém, edém nohy

Hemoragie, hluboká žilní trombóza, edém nohy

Méně časté:

Cerebrální hemoragie, hypertenze

Plicní embolie, edém, periferní edém

Respirační, hrudní a mediastinální poruchyČasté:

Dyspnoe, kašel

Méně časté:

Pneumonie, infekce horních cest dýchacích, nosní kongesce

Pneumonie,

sinusitida,

infekce

horních

cest

dýchacích, bronchitida

Gastrointestinální poruchyVelmi časté:

Zácpa, nausea, zvracení

Časté:

Stomatitida, průjem, bolest břicha,dyspepsie, dysfagie

Stomatitida, průjem, dyspepsie, dysfagie, sucho v ústech

Méně časté:

Abdominální

distenze,

fekální

inkontinence,

gastrointestinální porucha (NOS), gastroenteritida,hemeroidy

Poruchy kůže a podkožní tkáněVelmi časté:

Vyrážka, alopecie

Časté:

Dermatitida, suchá kůže, erytém, svědění

Suchá kůže, svědění

Méně časté:

Exfoliace kůže, fotosenzitivní reakce, abnormální pigmentace

Erytém, abnormální pigmentace, zvýšené pocení

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáněČasté:

Svalová slabost, artralgie

Svalová slabost, artralgie, muskuloskeletální bolest, myalgie

Méně časté:

Myopatie,

bolest

zádech,

muskuloskeletální bolest, myalgie

Myopatie, bolest v zádech

Poruchy ledvin a močových cestČasté:

Časté močení, močová inkontinence

Močová inkontinence

Méně časté:

Dysurie

Poruchy reprodukčního systému a prsuMéně časté:

Impotence

Vaginální

hemoragie,

menoragie,

amenorea,

vaginitida, bolest prsou

Celkové poruchy a reakce v místě aplikaceVelmi časté:

Únava

Časté:

Alergická reakce, horečka, radiační poškození, edém obličeje, bolest, změna chuti

Alergická reakce, horečka, radiační poškození, bolest, změna chuti

Méně časté:

Astenie, zrudnutí, návaly horka, zhoršení stavu, rigory, změna barvy jazyka, parosmie, žízeň

Astenie, edém obličeje, bolest, zhoršení stavu, rigory, zubní potíže, změna chuti

VyšetřeníČasté:

Zvýšené ALT

Méně časté:

Zvýšené jaterní enzymy, zvýšené gama GT, zvýšené AST

*Pacient, který byl randomizován pouze do větve RT, obdržel TMZ + RT.

Laboratorní výsledkyByla zjištěna myelosuprese (neutropenie a trombocytopenie), která je známou toxicitou limitujícídávku většiny cytotoxických látek včetně TMZ. Když byly zkombinovány abnormality laboratorníchtestů a nežádoucí účinky v souběžných a monoterapeutických fázích léčby, byly pozorovány u 8 % pacientů abnormality neutrofilů stupeň 3 nebo stupeň 4, včetně neutropenických případů. Stupeň 3 nebo stupeň 4 abnormalit trombocytů, včetně trombocytopenických případů, byl pozorován u 14 % pacientů, kteří dostávali TMZ.

Recidivující nebo progresivní maligní gliomNejčastěji se vyskytujícími nežádoucími účinky ve vztahu k léčbě byly v provedených klinickýchstudiích gastrointestinální poruchy, především nausea (43 %) a zvracení (36 %). Tyto reakcedosahovaly obvykle pouze stupně 1 nebo 2 (0 – 5 epizod zvracení během 24 hodin) a buď spontánněodezněly, nebo byly snadno léčitelné standardní antiemetickou léčbou. Incidence těžké nausey azvracení činila 4 %.

Tabulka 5 obsahuje nežádoucí účinky, které byly hlášeny v průběhu klinických studií pro recidivujícínebo progresivní maligní gliom a po uvedeníTMZ na trh.

Tabulka 5. Nežádoucí účinky u pacientů s recidivujícím nebo progresivním maligním gliomem

Infekce a infestaceVzácné:

Oportunní infekce včetně pneumonie způsobené PCP

Poruchy krve a lymfatického systémuVelmi časté:

Neutropenie nebo lymfopenie (stupeň 3-4), trombocytopenie (stupeň 3-4)

Méně časté:

Pancytopenie, anémie (stupeň 3-4), leukopenie

Poruchy metabolismu a výživyVelmi časté:

Anorexie

Časté:

Pokles hmotnosti

Poruchy nervového systémuVelmi časté:

Bolest hlavy

Časté:

Somnolence, závratě, parestézie

Respirační, hrudní a mediastinální poruchyČasté:

Dyspnoe

Gastrointestinální poruchyVelmi časté:

Zvracení, nausea, zácpa

Časté:

Průjem, bolest břicha, dyspepsie

Poruchy kůže a podkožní tkáněČasté:

Vyrážka, pruritus, alopecie,

Velmi vzácné:

Multiformní erytém, erytrodermie, urtikarie, exantém

Celkové poruchy a reakce v místě aplikaceVelmi časté:

Únava

Časté:

Horečka, astenie, rigory, malátnost, bolest, změna chuti

Velmi vzácné

Alergické reakce, včetně anafylaxe, angioedém

Laboratorní výsledkyTrombocytopenie a neutropenie stupně 3 nebo 4 byly zaznamenány u 19 %, resp. 17 % pacientůléčených pro maligní gliom. K hospitalizaci a/nebo přerušení léčby TMZ vedly v 8 %, resp. 4 %případů. Myelosuprese byla předvídatelná (obvykle k ní došlo během několika prvních cyklů, snadirem mezi 21. dnem a 28. dnem) a úprava k normě byla rychlá, obvykle v průběhu 1 – 2 týdnů.Kumulace myelosupresivních účinků prokázána nebyla. Přítomnost trombocytopenie může zvýšitriziko krvácení a přítomnost neutropenie nebo leukopenie může zvýšit riziko infekce.

PohlavíDo analýzy populační farmakokinetiky založené na zkušenostech z klinického hodnocení bylozahrnuto 101 žen a 169 mužů, u kterých byla dostupná měření nadiru neutrofilů, a 110 žen a 174 mužů, u kterých byla dostupná měření nadiru krevních destiček. U žen bylo ve srovnání s muži v prvním cyklu terapie zaznamenáno více neutropenií stupně 4 (ANC< 0,5 x 109/l ), 12 % vs 5 %, atrombocytopenií (< 20 x 109/l), 9 % vs 3 %. V souboru dat od 400 jedinců s rekurentním gliomem se v prvním cyklu terapie objevila neutropenie stupně 4 u 8 % žen vs 4 % mužů a trombocytopenie stupně 4 u 8 % žen vs 3 % mužů. Ve studii s 288 jedinci s nově diagnostikovaným multiformním

glioblastomem se v prvním cyklu terapie vyskytla neutropenie stupně 4 u 3 % žen vs 0 % mužů atrombocytopenie stupně 4 u 1 % žen vs 0 % mužů.

Zkušenosti po uvedení na trhProtinádorová léčiva, zvláště pak alkylační látky, jsou spojeny s potenciálním rizikemmyelodysplatického syndromu (MDS) a sekundárních malignit, včetně leukémie. U pacientů léčenýchv režimu zahrnujícím TMZ byly hlášeny velmi vzácné případy MDS a sekundárních malignit včetněmyeloidní leukémie. Velmi vzácně byla hlášena dlouhotrvající pancytopenie, která může vést kaplastické anemii.Velmi vzácně byly hlášeny případy toxické epidermální nekrolýzy a Stevens-Johnsonova syndromu.Velmi vzácně byly hlášeny případy intersticiální pneumonitidy/pneumonitidy.

4.9 Předávkování

Klinicky byly u pacientů ověřeny dávky 500, 750, 1 000, a 1 250 mg/m

2 (celková dávka za 5denní

cyklus). Toxicita limitující dávku byla toxicita hematologická a byla pozorována u všech dávek, alelze očekávat, že při vyšších dávkách bude závažnější. U jednoho pacienta došlo k předávkování, kdyžužil dávku 10 000 mg (celková dávka během jednoho 5denního cyklu), nežádoucí účinky hlášené vtomto případě byly pancytopenie, pyrexie, multiorgánové selhání a smrt. Byly popsány případy, kdypacienti doporučenou dávku užívali po dobu delší než 5 dnů (až 64 dnů) s hlášenými nežádoucímipříhodami včetně suprese kostní dřeně s nebo bez rozvoje infekce, v některých případech závažné,dlouhotrvající a vedoucí ke smrti. V případě předávkování je nezbytné hematologické zhodnocení.Podle potřeby by měla být zajištěna podpůrná léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: protinádorové léky - ostatní alkylační látky, ATC kód: L01A X03

Temozolomid je triazen, který za fyziologické hodnoty pH prochází rychlou chemickou konverzí naaktivní monometyl-triazenoimidazol-karboxamid (MTIC). Předpokládá se, že cytotoxické účinkyMTIC jsou primárně důsledkem alkylace na O6 pozici guaninu, s následnou alkylací rovněž na poziciN7. Následně vznikající cytotoxické leze jsou vysvětlovány nejspíše aberantní reparací methylovanéhozbytku.

Nově diagnostikovaný multiformní glioblastomCelkem 573 pacientů bylo randomizováno do skupin dostávajících buď TMZ + RT (n=287) nebo RTsamotnou (n=286). Pacienti ve větvi TMZ + RT dostávali souběžně TMZ (75 mg/m

2) jednou denně od

prvního až do posledního dne RT po dobu 42 dnů (maximálně 49 dnů). Pak následovala monoterapieTMZ (150 – 200 mg/m

2) ve dnech 1-5 každého 28denního cyklu, až v 6 cyklech, začínající 4 týdny po

ukončení RT. Pacienti v kontrolní větvi dostávali pouze RT. Během RT a souběžné TMZ terapie byla nutná profylaxe pneumonie Pneumocystis carinii (PCP).

TMZ byl podáván jako záchranná terapie v následné fázi 161 pacientům z 282 (57 %) ve větvidostávající pouze RT a 62 pacientům z 277 (22 %) ve větvi dostávající TMZ + RT.

Poměr rizika (HR) pro celkové přežívání byl 1,59 (95 % CI pro HR=1,33 – 1, 91) s log-rank p < 0,0001 ve prospěch TMZ větve. Odhadnutá pravděpodobnost přežívání 2 roky nebo více (26 % vs 10 %) je vyšší ve větvi RT + TMZ. Přidání souběžně podávaného TMZ k RT následované monoterapií TMZ v léčbě pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem prokázalo statisticky významné zlepšení v celkovém přežívání (overall survival=OS) ve srovnání s RT samotnou (Graf 1).

Graf 1 Kaplan-Meierovy křivky pro celkové přežívání (ITT populace=intent-to- treat population)

Výsledky studie nebyly konzistentní v podskupině pacientů se slabým výkonnostním statusem (WHOPS=2, n=70), kde celkové přežívání a čas do progrese byly podobné v obou větvích. Zdá se však, že utéto skupiny pacientů nejsou přítomna žádná nepřijatelná rizika.

Recidivující nebo progresivní maligní gliomData o klinické účinnosti u pacientů s multiformním glioblastomem (Karnofského výkonnostní status[KPS] ≥ 70), u něhož dochází k progresi nebo recidivě po chirurgickém výkonu a RT, vycházela zedvou klinických studií s perorálním TMZ. V prvním případě šlo o nekomparativní studii u 138 pacientů (29 % bylo předtím léčeno chemoterapií), ve druhém o randomizovanou studii kontrolovanou léčivou látkou s TMZ vs prokarbazinem u celkem 225 pacientů (67 % z nich bylo předtím léčeno chemoterapií na bázi nitrosourey). V obou studiích bylo primárním hodnotícím kritériem přežívání bez známek progrese (PFS – progression-free survival), hodnocených na základě zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) nebo na základě zhoršení neurologických funkcí. V nekomparativní studii bylo u 19 % pacientů dosaženo 6ti měsíční PFS, medián přežívání bez známek progrese byl 2,1 měsíce a medián celkové doby přežívání byl 5,4 měsíce. Objektivní počet terapeutických odpovědí na základě hodnocení MRI dosahoval 8 %.

V randomizované studii kontrolované léčivou látkou bylo šestiměsíční PFS u pacientů léčených TMZvýznamně vyšší než u těch, kteří dostávali prokarbazin (21 % vs 8 %; chí-kvadrát p=0,008) s mediánem 2,89, respektive 1,88 měsíce (log rank p=0,0063). Medián přežití byl 7,34 měsíce pro TMZ a 5,66 měsíce pro prokarbazin (log rank p=0,33). Po 6 měsících byl podíl přežívajících pacientů v TMZ skupině významně vyšší (60 %) než ve skupině prokarbazinové (44 %; chí-kvadrát p=0,019). U pacientů, kteří byli předtím léčeni chemoterapií, bylo dosaženo kladného efektu u těch, kteří měli KPS ≥ 80.

Údaje o době do zhoršení neurologického statusu, jakož i o době do zhoršení výkonnostního statusu(pokles na KPS < 70 nebo pokles nejméně o 30 bodů), hovoří ve prospěch TMZ oproti prokarbazinu.Medián doby do progrese v těchto hodnotících kritériích byl u TMZ o 0,7 - 2,1 měsíce delší než uprokarbazinu (log rank p < 0,01 - 0,03).

Recidivující anaplastický astrocytomV multicentrické prospektivní studii fáze II, v níž byly hodnoceny bezpečnost a účinnost perorálněpodávaného TMZ v léčbě pacientů s anaplastickým astrocytomem při prvním relapsu, bylo zjištěnošestiměsíční PSF u 46 % léčených. Medián PSF činil 5,4 měsíce. Medián celkového přežití činil 14,6 měsíce. Procento odpovědí na léčbu, hodnocené centrálně činilo 35 % (13 % kompletních, 43 %částečných odpovědí) pro populaci intent-to-treat (ITT), n=162. U 43 pacientů došlo ke stabilizacionemocnění. Šestiměsíční přežití bez klinické příhody bylo pro populaci intent-to-treat 44 %, přičemžmedián přežití bez klinické příhody činil 4,6 měsíce, což je podobné výsledkům hodnocení přežíváníbez známek progrese. Z histologického hlediska byla účinnost obdobná. Objektivní radiologickyprokázaná odpověď na léčbu nebo zachování stavu beze známek progrese velmi dobře korelovaly sezachovanou nebo zlepšenou kvalitou života.

DětiPerorální TMZ byl hodnocen u dětských pacientů (ve věku 3-18 let) s recidivujícím gliomemmozkového kmene nebo recidivujícím astrocytomem vysokého stupně v režimu denního podávání podobu 5 dnů každých 28 dnů. Tolerance TMZ byla podobná jako u dospělých.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

TMZ se spontánně hydrolyzuje při fyziologickém pH primárně na aktivní látku, 3-metyl-(triazen-1-yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC se spontánně hydrolyzuje na 5-amino-imidazol-4-karboxamid (AIC), známý meziprodukt biosyntézy purinů a nukleových kyselin a na metylhydrazin, okterém se předpokládá, že je aktivní alkylační látkou. Předpokládá se, že cytotoxicita MTIC jeprimárně způsobena alkylací DNA zejména na pozicích guaninu O6 a N7. Expozice MTIC a AIC je ~2,4 %, respektive 23 % v poměru k AUC TMZ. In vivo byl t1/2 MTIC podobný jako pro TMZ, 1,8 hodin.

AbsorpcePo perorálním podání dospělým pacientům se TMZ rychle absorbuje a vrcholné koncentrace dosahujejiž za 20 minut po podání (střední doba je mezi 0,5 a 1,5 hodiny). Po perorálním podání

14C-značeného

TMZ byla průměrná fekální exkrece

14C v průběhu 7 dnů po podání dávky 0,8 %, což svědčilo o úplné

absorpci.

DistribuceTMZ vykazuje nízkou vazebnou afinitu k proteinům (10 % až 20 %) proto se neočekává, že byinteragoval s látkami s vysokou vazebnou afinitou k proteinům.

PET studie u lidí a preklinické údaje ukazují, že TMZ rychle prostupuje hematoencefalickou bariéroua je přítomný v mozkomíšním moku. Průnik do mozkomíšního moku (CSF) byl potvrzen u jednohopacienta; expozice CSF na základě AUC TMZ byla přibližně 30 % plazmatické expozice, cožodpovídá údajům u zvířat.

EliminacePlazmatický poločas (t1/2) je přibližně 1,8 hodin. Hlavní způsob eliminace

14C je ledvinami. Po

perorálním podání se objevuje přibližně 5 až 10 % dávky v nezměněné podobě v moči v průběhu 24 hodin a zbytek se vylučuje ve formě temozolomidové kyseliny, 5aminoimidazol-4-karboxamidu (AIC) nebo neidentifikovaných polárních metabolitů.

Plazmatické koncentrace vzrůstají v závislosti na velikosti dávky. Plazmatická clearance, distribučníobjem a poločas jsou na velikosti dávky nezávislé.

Zvláštní populaceV analýze populační farmakokinetiky TMZ bylo zjištěno, že plazmatická clearance TMZ nezávisí navěku, renální funkci nebo kouření. V oddělené farmakokinetické studii byly plazmatické

farmakokinetické profily u pacientů s mírnou až střední jaterní dysfunkcí stejné jako profily u pacientůs normální funkcí jater.

U dětských pacientů byla AUC větší než u dospělých; nicméně maximální tolerovaná dávka (MTD)činila 1 000 mg/m

2 na jeden cyklus jak u dětí, tak u dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

U potkanů a psů byly prováděny studie toxicity s jednotlivým cyklem (5 dnů podávání léku, 23 dnůbez léčby) 3 a 6 cyklů léčby. Primární cíle toxických účinků tvořila kostní dřeň, lymforetikulárnísystém, testes, gastrointestinální ústrojí a při vyšších dávkách, které byly pro 60 % – 100 %testovaných potkanů a psů letální, docházelo k degeneraci retiny. Většina toxických účinků bylareverzibilní, s výjimkou nežádoucích účinků na mužský reprodukční systém a degeneraci retiny.Nicméně vzhledem k tomu, že dávky podmiňující retinální degeneraci se pohybovaly v rozmezí dávekletálních, a v klinických studiích nebyl žádný srovnatelný účinek pozorován, nepřikládá se tomutonálezu klinická významnost.

TMZ je embryotoxická, teratogenní a genotoxická alkylační látka. TMZ má toxické účinky větší upotkanů a psů než u člověka, a klinická dávka se blíží minimální letální dávce u potkanů a psů. Zacitlivé ukazatele toxicity se považují poklesy počtu leukocytů a trombocytů v závislosti na velikostidávky. Ve studii u potkanů, v níž bylo aplikováno šest cyklů terapie, bylo zjištěno několik druhůnovotvarů, včetně karcinomu mléčné žlázy, kožního keratoakanthomu a adenomu bazálních buněk,zatímco ve studiích u psů žádné nádorové ani prenádorové změny pozorovány nebyly. Zdá se, žepotkani jsou vůči onkogenním účinkům TMZ mimořádně citliví, neboť první tumory se u nichobjevují již po třech měsících od zahájení podávání léku. Jde o dobu krátkou dokonce i pro alkylačnílátky.

Výsledky aberačních testů s chromosomy Ames/salmonella a lymfocytů z lidské periferní krveprokázaly pozitivní mutagenní reakci.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

TEMOSTAD 5 mg:Obsah tobolky:laktosa,sodná sůl karboxymethylškrobu typu A,koloidní bezvodý oxid křemičitý,kyselina vinná,kyselina stearová.