Strana 1 (celkem 9)

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls107228/2012

Příbalová informace: informace pro pacienta

Taxegis 20 mg koncentrát a rozpouštědlo pro přípravu infuzního roztokuTaxegis 80 mg koncentrát a rozpouštědlo pro přípravu infuzního roztoku

docetaxelum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu



Máte-li jakékoliv další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.



Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

Co naleznete v této příbalové informaci1.

Co je Taxegis a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Taxegis užívat

3.

Jak se Taxegis užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak Taxegis uchovávat

6.

Obsah balení a další informace

1.

Co je Taxegis a k čemu se používá

Název tohoto léku je Taxegis 20 mg (nebo 80 mg) koncentrát a rozpouštědlo pro přípravu infuzního roztoku (dále jen Taxegis). Běžný název léčivé látky obsažené v tomto přípravku je docetaxel. Docetaxel je látka získaná z jehličí tisu.Docetaxel náleží ke skupině protinádorových léčivých přípravků zvaných taxany.

Taxegis Vám byl lékařem předepsán k léčbě rakoviny prsu, zvláštní formy rakoviny plic (nemalobuněčný karcinom plic), rakoviny prostaty, žaludku nebo rakoviny hlavy a krku.

Při léčbě pokročilé rakoviny prsu může být Taxegis podáván buď samotný nebo v kombinaci s doxorubicinem, trastuzumabem nebo kapecitabinem.



Při léčbě časné rakoviny prsu s postižením nebo bez postižení lymfatických uzlin může být Taxegis podáván v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem.



Při léčbě rakoviny plic může být Taxegis podáván buď samotný, nebo v kombinaci s cisplatinou.



Při léčbě rakoviny prostaty je Taxegis podáván v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem.



Při léčbě metastazující rakoviny žaludku je Taxegis podáván v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem.



Při léčbě rakoviny hlavy a krku je Taxegis podáván v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Taxegis užívat

Neužívejte Taxegis

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na docetaxel nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).



jestliže počet Vašich bílých krvinek je příliš nízký



jestliže trpíte těžkým onemocněním jater.

Strana 2 (celkem 9)

Upozornění a opatření

Před každou léčbou přípravkem Taxegis Vám bude provedeno vyšetření krve pro kontrolu, zda máte dostatečný počet krvinek a dobrou funkci jater pro užití přípravku Taxegis. V případě poklesu počtu bílých krvinek se u Vás může vyskytnout s tím spojená horečka nebo infekce.

Budete požádán(a), abyste užíval(a) premedikaci sestávající z tablet kortikosteroidů k perorálnímu podání (podání ústy) jako je například dexametason, a to jeden den před podáním přípravku Taxegis, a pokračoval(a) jeden nebo dva dny po podání, aby se minimalizovalo riziko některých nežádoucích účinků, které se mohou objevit po podání infuze přípravku Taxegis. Jde zejména o alergické reakce a zadržování tekutin (otoky rukou, nohou a dolních končetin nebo váhový přírůstek).

V průběhu léčby můžete dostávat léky pomáhající udržet dostatečný počet krvinek.

Další léčivé přípravky a TaxegisInformujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a), nebo které možná budete užívat. Je to proto, že Taxegis nebo jiné současně užívané přípravky nemusí účinkovat tak, jak se předpokládá, a zvýší se pravděpodobnost výskytu nežádoucích účinků.

Těhotenství, kojení a fertilitaPoraďte se se svým lékařem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Taxegis Vám NESMÍ být podáván, pokud jste těhotná nebo pokud to přímo nenařídí Váš lékař.

V průběhu léčby tímto léčivým přípravkem nesmíte otěhotnět a během léčby musíte používat vhodnou antikoncepci, protože Taxegis může poškodit nenarozené dítě. Pokud byste během léčby přípravkem Taxegis zjistila, že jste těhotná, ihned informujte lékaře.

V průběhu léčby přípravkem Taxegis nesmíte kojit.

Muži, kteří jsou léčeni přípravkem Taxegis, nemají během léčby a ještě dalších 6 měsíců po ukončení léčby počít dítě a před léčbou by měli zvážit možnost konzervace spermatu, protože docetaxel může poškozovat mužskou plodnost.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůStudie hodnotící účinky na schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.

3.

Jak se Taxegis užívá

Taxegis Vám bude podán zdravotnickým odborníkem.

Obvyklé dávkováníDávka léku bude záviset na Vaší tělesné hmotnosti a na celkovém stavu. Lékař vypočítá Váš tělesný povrch ve čtverečních metrech (m

2) a určí dávku léku, kterou dostanete.

Způsob a cesta podáníTaxegis Vám bude podán ve formě infuze do žíly (intravenózní podání). Infuze trvá asi jednu hodinu, po tuto dobu budete v nemocnici.

Četnost podáváníInfuzi budete dostávat zpravidla jedenkrát za 3 týdny.

Váš lékař může změnit dávku a četnost podávání v závislosti na výsledcích Vašich krevních testů, celkovém stavu a léčebné odpovědi na Taxegis. Zejména, prosím, informujte svého lékaře v případě

Strana 3 (celkem 9)

průjmu, vřídků v ústech, snížené citlivosti, mravenčení nebo brnění, horečky a dejte mu výsledky Vašich krevních testů. Taková informace mu umožní rozhodnout, zda je nutné snížení dávky.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo nemocničního lékárníka.

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Lékař Vás na ně upozorní a vysvětlí Vám potenciální rizika a přínos Vaší léčby.

Nejčastěji uváděné nežádoucí účinky přípravku Taxegis podávaného samostatně jsou: snížení počtu červených nebo bílých krvinek, alopecie, nevolnost, zvracení, vřídky v ústech, průjem a únava.

Pokud je Taxegis podáván v kombinaci s jinými chemoterapeutiky, závažnost nežádoucích účinků se může zvýšit.

V průběhu infuze v nemocnici se mohou objevit následující alergické reakce (mohou postihnout více než 1 z 10 osob):

zčervenání, změny na kůži, svědění



tlak na hrudi, dýchací obtíže



horečka nebo třesavka



bolest v zádech



nízký tlak krve.

Mohou se vyskytnout závažnější reakce.

Nemocniční personál bude v průběhu léčby pečlivě sledovat Váš stav. V případě, že se některý z uvedených příznaků objeví, ihned je informujte.

V období mezi jednotlivými infuzemi přípravku Taxegis se mohou objevit následující nežádoucí účinky, jejichž frekvence se může lišit podle kombinace léčivých přípravků, kterou dostáváte:

Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 osob):

infekce, pokles počtu červených krvinek (anémie) nebo bílých krvinek (které jsou důležité v obraně před infekcí) a krevních destiček



horečka: V tomto případě musíte ihned informovat lékaře



alergické reakce, jak jsou popsány výše



ztráta chuti k jídlu (anorexie)



nespavost



pocity snížené citlivosti nebo mravenčení nebo bolesti kloubů a svalů



bolest hlavy



změny ve vnímání chuti



zánět oka nebo zvýšené slzení oka



otoky způsobené porušeným odtokem lymfy



dechová nedostatečnost



zvýšená nosní sekrece; zánět krku a nosu; kašel



krvácení z nosu



vřídky v ústech



žaludeční potíže včetně nevolnosti, zvracení a průjmu, zácpa



bolest břicha



trávicí obtíže



ztráta vlasů (ve většině případů se normální růst obnoví)



zarudnutí nebo otok dlaní a chodidel, které může vést k olupování kůže (toto se může také objevit na pažích, obličeji nebo na těle)

Strana 4 (celkem 9)



změna barvy nehtů, které se později mohou odlučovat



bolest svalů, bolest zad nebo kostí



změna nebo vynechání menstruace



otoky rukou, chodidel, nohou



únava nebo příznaky podobné chřipce



přírůstek nebo úbytek tělesné hmotnosti.

Časté (mohou postihnout nejvýše 1 z 10 osob):

plísňové onemocnění dutiny ústní



dehydratace



závratě



poruchy sluchu



pokles krevního tlaku, nepravidelná nebo zrychlená srdeční akce



selhání srdce



zánět jícnu



sucho v ústech



obtížné nebo bolestivé polykání



krvácivé projevy



zvýšená hladina jaterních enzymů (proto je potřeba pravidelně provádět krevní testy).

Méně časté (mohou postihnout nejvýše 1 ze 100 osob):

mdloby



kožní reakce v místě vpichu, flebitida (zánět žil) nebo otok



zánět tlustého střeva, tenkého střeva; protržení střeva



krevní sraženiny.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebozdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

5.

Jak Taxegis uchovávat

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.Chraňte před chladem nebo mrazem.

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na papírové krabičce, blistru a na lahvičkách. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Nepoužívejte Taxegis, pokud si všimnete viditelných známek snížené jakosti.

6.

Obsah balení a další informace

Co obsahuje injekční lahvička koncentrátu přípravku Taxegis

Léčivou látkou je docetaxel. Jeden ml roztoku docetaxelu obsahuje 40 mg docetaxelu. Jedna

injekční lahvička obsahuje 20 mg nebo 80 mg docetaxelu.

Pomocné látky jsou polysorbát 80 a kyselina citronová.

Co obsahuje injekční lahvička rozpouštědla přípravku Taxegis13% (w/v) roztok makrogolu 400 ve vodě pro injekci.

Strana 5 (celkem 9)

Jak Taxegis vypadá a co obsahuje toto baleníTaxegis 20 mg a Taxegis 80 mg koncentrát pro přípravu infuzního roztoku je čirý žlutý, viskózní roztok. Rozpouštědlo je čirý bezbarvý roztok.

Jedno balení v blistru obsahuje:

jednu jednodávkovou injekční lahvičku koncentrátu a



jednu jednodávkovou injekční lahvičku rozpouštědla.

Držitel rozhodnutí o registraciEGIS Pharmaceuticals PLCH-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.Maďarsko

Výrobce

EGIS Pharmaceuticals PLCH-1165 Budapešť, Bökényföldi út 116-120.Maďarsko

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:

Velká Brtánie

Taxegis 20 mg Concentrate and solvent for solution for infusionTaxegis 80 mg Concentrate and solvent for solution for infusion

Bulharsko

Taxegis 20 mg/0,5 ml concentrate and solvent for solution for infusion

Таксегис 20 mg/0,5 ml концентрат и разтворител за инфузионен разтвор

Taxegis 80 mg/2 ml concentrate and solvent for solution for infusionТаксегис 80 mg/2 ml концентрат и разтворител за инфузионен разтвор

Maďarsko

Taxegis 20 mg koncentrátum és oldószer oldatos infúzióhozTaxegis 80 mg koncentrátum és oldószer oldatos infúzióhoz

Lotyšsko

Taxegis 20 mg un 80 mg koncentrāts un šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai

Litva

Taxegis 20 mg / 80 mg koncentratas ir tirpiklis infuziniam tirpalui.

Polsko

Taxegis

Rumunsko

Taxegis 20 mg/0,5 ml concentrat şi solvent pentru soluţie perfuzabilăTaxegis 80 mg/2 ml concentrat şi solvent pentru soluţie perfuzabilă

Slovenská republika

Taxegis 20 mgTaxegis 80 mg

Tato příbalová informace byla naposledy revidována 10.10.2012

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

1.

Dávkování a způsob podání

Použití docetaxelu má být omezeno pro zařízení specializovaná na podání cytotoxické chemoterapie. Docetaxel má být podáván pouze pod dohledem lékaře s kvalifikací pro používání protinádorové chemoterapie.

Doporučená dávka

Při léčbě karcinomu prsu, nemalobuněčného karcinomu plic, karcinomů žaludku a hlavy a krku je možno užít, pokud není kontraindikována, premedikaci sestávající z perorálního kortikosteroidu, jako například dexametason 16 mg denně (to je 8 mg dvakrát denně) po dobu 3 dnů počínaje jeden den před aplikací docetaxelu. Za účelem zmírnění hematologické toxicity může být profylakticky podán G-CSF. U karcinomu prostaty je při současném podávání prednisonu nebo prednisolonu doporučena premedikace perorálním dexametasonem 8 mg 12 hodin, 3 hodiny a 1 hodinu před infuzí docetaxelu.

Strana 6 (celkem 9)

Docetaxel je podáván v jednohodinové infuzi jednou za 3 týdny.

2.

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.Docetaxel se nesmí podávat pacientům s výchozím počtem neutrofilů <1500 buněk/mm

3.

Docetaxel se nesmí podávat pacientům s těžkým poškozením jater, protože zde nejsou k dispozici žádné údaje.V platnosti jsou kontraindikace ostatních přípravků, pokud jsou s docetaxelem kombinovány.

3.

DOPORUČENÍ PRO BEZPEČNÉ ZACHÁZENÍ

Taxegis je cytostatikum, a stejně jako s ostatními potenciálně toxickými látkami, je při manipulaci a přípravě roztoků Taxegis nutno dodržovat zásady pro bezpečnou práci s cytostatiky. Doporučuje se použití rukavic.

Při potřísnění kůže koncentrátem, roztokem premixu nebo infuzním roztokem Taxegis ihned důkladněomyjte zasažené místo vodou a mýdlem. Při kontaktu koncentrátu, roztoku premixu nebo infuzního roztoku Taxegis se sliznicemi se doporučuje důkladný výplach postiženého místa proudem vody.

4.

PŘÍPRAVA PRO NITROŽILNÍ PODÁNÍ

4.1. Příprava roztoku premixu Taxegis (10 mg docetaxelu/ml)

4.1.1 Vyjměte injekční lahvičku s koncentrátem a injekční lahvičku s rozpouštědlem z obalu. Teplota

přípravku má být během rekonstituce okolo 25 °C. Toho lze dosáhnout některým z následujících způsobů.

4.1.1.A

Injekční lahvičku s rozpouštědlem vložte na 10 minut do vodní lázně o teplotě 37 °C.

nebo

4.1.1.B

Injekční lahvičku s rozpouštědlem vložte na 10 minut do suchého termostatu o teplotě

37 °C.

nebo

Strana 7 (celkem 9)

4.1.1.C

Držte pevně obě injekční lahvičky (koncentrát i rozpouštědlo) v dlaních a rolujte jimi

v dlaních po dobu 2 minut.

4.1.2 Injekční stříkačkou s jehlou číslo 20 asepticky odeberte z částečně nakloněné injekční lahvičky

2,0 ml rozpouštědla pro Taxegis 20 mg.Injekční stříkačkou s jehlou číslo 20 asepticky odeberte z částečně nakloněné injekční lahvičky7,2 ml rozpouštědla pro Taxegis 80 mg.

4.1.3 Pozvolna, tak aby se zabránilo vzniku pěny, vyprázdněte celý obsah injekční stříkačky do

příslušné lahvičky s koncentrátem pro Taxegis. Rozpouštědlo přidávejte pomalu na celý povrch koncentrátu. Rozpouštědlo nemá být vstřikováno v jediném bodě.. Obsah injekční stříkačky přidávejte za současného pomalého kroužení injekční lahvičkou tak, aby byl veškerý koncentrát v kontaktu s rozpouštědlem.

4.1.4 Jehlu se stříkačkou vytáhněte. Injekční lahvičku držte v horizontální poloze a jemně protřepejte,

aby vzniklo jen minimum pěny. Nemíchejte rázně, protože to vede k nadměrnému pěnění, které může ovlivnit proces míchání. Míchejte nejméně 45 vteřin a v míchání pokračujte pokud roztok není čirý a homogenní.

Strana 8 (celkem 9)

4.1.5 Lahvičku s roztokem premixu nechte stát při pokojové teplotě (pod 25°C) po dobu 5 minut a

poté zkontrolujte, zda je roztok homogenní a čirý (zpěnění roztoku je i po uplynutí 5 minut normální vzhledem k obsahu polysorbátu 80 ve složení).

4.1.6 Roztok odeberte jehlou číslo 20. Roztok premixu obsahuje docetaxel v koncentraci 10 mg/ml a

má být použit ihned po přípravě. Byla ale prokázána chemická i fyzikální stabilita roztoku premixu po dobu 8 hodin při teplotě 2–8°C a 20–25°C.

4.2

Příprava infuzního roztoku

4.2.1 Požadovaná dávka docetaxelu pro pacienta může vyžadovat více než 1 lahvičku s premixem. Na

základě požadované dávky pro pacienta vyjádřené v mg, odeberte za aseptických podmínek kalibrovanou injekční stříkačkou s jehlou odpovídající objem premixu, obsahující koncentraci docetaxelu 10 mg/ml z odpovídajícího počtu lahviček s premixem. Například dávka 140 mg docetaxelu vyžaduje 14 ml roztoku premixu.

4.2.2 Požadovaný objem premixu vstříkněte do 250ml infuzního vaku nebo láhve obsahující buď

roztok glukosy 50 mg/ml (5 %) na injekci nebo roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) na injekci Pokud by byla potřeba vyšší dávka než 200 mg docetaxelu, použijte větší objem infuzních nádob tak, aby koncentrace infuzního roztoku nebyla vyšší než 0,74 mg/ml.

4.2.3 Ručně promíchejte infuzní vak nebo láhev otáčivým pohybem.

Strana 9 (celkem 9)

4.2.4 Infuzní roztok přípravku Taxegis uchovávaný při teplotě 2–8°C a 20–25°C.za normálních

světelných podmínek je nutno použít během 24 hodin. Infuzní roztok přípravku Taxegis musí být asepticky podán formou jednohodinové infuze.

4.2.5 Jako u všech parenterálních přípravků je nutno roztok premixu i infuzní roztok přípravku

Taxegis před podáním ještě vizuálně zkontrolovat. Roztoky obsahující sraženinu musí být zlikvidovány.

5.

LIKVIDACE

Odpadní materiál musí být zlikvidován v souladu se standardními postupy nemocnice platnými pro cytotoxické látky a s ohledem k platným pravidlům pro nakládání s nebezpečným odpadem.

Strana 1 (celkem 37)

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls107228/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

TAXEGIS 20 mg koncentrát a rozpouštědlo pro přípravu infuzního roztokuTAXEGIS 80 mg koncentrát a rozpouštědlo pro přípravu infuzního roztoku

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna jednodávková injekční lahvička přípravku Taxegis 20 mg koncentrát pro přípravu infuzního roztoku obsahuje docetaxelum (anhydricum) 20 mg. Viskózní roztok obsahuje docetaxelum (anhydricum) 40 mg/ml.

Jedna jednodávková injekční lahvička přípravku Taxegis 80 mg koncentrát pro přípravu infuzního roztoku obsahuje docetaxelum (anhydricum) 80 mg. Viskózní roztok obsahuje docetaxelum (anhydricum) 40 mg/ml.

Obsah lahvičky s koncentrátem se rekonstituuje rozpouštědlem, aby byla dosažena koncentracedocetaxelum 10 mg v 1 ml.

Pomocné látky: Jedna jednodávková injekční lahvička rozpouštědla obsahuje 13 % (hmotnost/objem) makrogolu 400 ve vodě na injekci.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1

3.

LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát a rozpouštědlo pro přípravu infuzního roztoku.

Koncentrát je čirý, žlutý, viskózní roztok.

Rozpouštědlo je čirý, bezbarvý roztok.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1.

Terapeutické indikace

Karcinom prsu

Taxegis v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem je indikován k adjuvantní léčbě nemocných:

s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami



s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami.

U operabilního karcinomu prsu s negativními uzlinami je možné zahájit adjuvantní léčbu pouze u těch pacientek, které splňují podmínky pro chemoterapii v souladu s mezinárodně uznávanými kritérii pro primární léčbu časného stádia karcinomu prsu (viz bod 5.1).

Taxegis v kombinaci s doxorubicinem je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu, kteří nebyli pro toto onemocnění dosud léčeni cytotoxickou léčbou.

Strana 2 (celkem 37)

Taxegis v monoterapii je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání předchozí cytotoxické léčby. Předchozí chemoterapie má zahrnovat antracyklin nebo alkylační látku.

Taxegis v kombinaci s trastuzumabem je indikován k léčbě nemocných s metastatickým karcinomem prsu, u něhož je prokázána overexprese HER2, a kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií pro metastatické onemocnění.

Taxegis v kombinaci s kapecitabinem je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání předchozí cytotoxické chemoterapie. Předchozí léčba mázahrnovat antracyklin.

Nemalobuněčný karcinom plic

Taxegis je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic po selhání předchozí chemoterapie.Taxegis v kombinaci s cisplatinou je indikován k léčbě nemocných s neresekovatelným, lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic, kteří dosud proto toto onemocnění nebyli léčení chemoterapií.Karcinom prostatyTaxegis v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem je indikován k léčbě nemocných s metastatickým karcinomem prostaty neodpovídajícím na hormonální léčbu.Adenokarcinom žaludkuTaxegis

v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem je indikován k léčbě nemocných

s metastatickým adenokarcinomem žaludku, a to včetně adenokarcinomu gastroezofageálního spojení, kteří dosud pro metastatické onemocnění nebyli léčeni chemoterapií.Karcinom hlavy a krkuTaxegis je v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem indikován k indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku.

4.2.

Dávkování a způsob podání

Použití docetaxelu má být omezeno na jednotky specializované na podání cytotoxické chemoterapie a má být podáván pouze pod dohledem lékaře s kvalifikací pro používání protinádorové chemoterapie(viz bod 6.6).

Doporučená dávka:Při léčbě karcinomu prsu, nemalobuněčného karcinomu plic, karcinomu žaludku, karcinomu hlavy a krku je možno užít, pokud není kontraindikována, premedikaci sestávající z perorálního kortikosteroidu, jako například dexametason 16 mg denně (např. 8 mg dvakrát denně) po dobu 3 dnů počínaje jeden den před aplikací docetaxelu (viz bod 4.4). Za účelem zmírnění hematologické toxicity může být profylakticky podán G-CSF.U karcinomu prostaty je při současném podávání prednisonu nebo prednisolonu doporučena premedikace perorálním dexametasonem 8 mg, a to 12 hodin, 3 hodiny a 1 hodinu před infuzí docetaxelu (viz bod 4.4).

Docetaxel je podáván v jednohodinové infuzi jednou za 3 týdny.

Karcinom prsuV adjuvantní léčbě operabilního karcinomu prsu s pozitivními a negativními uzlinami je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m

2

podaná v jednohodinové infuzi po doxorubicinu 50 mg/m

2

a

cyklofosfamidu 500 mg/m

2 jednou za 3 týdny, celkem v 6 cyklech (TAC režim), (viz též Úprava

dávky v průběhu léčby).K léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu je doporučená dávka docetaxelu 100 mg/m

2 v monoterapii. Při léčbě v první linii je docetaxel v dávce 75 mg/m2 podáván

v kombinaci s doxorubicinem (50 mg/m

2).

Strana 3 (celkem 37)

V kombinaci s trastuzumabem je doporučená dávka docetaxelu 100 mg/m

2

jednou za 3 týdny,

trastuzumab je podáván týdně. V klíčové studii byla úvodní infuze docetaxelu podána následující den po první dávce trastuzumabu. Následující dávky docetaxelu byly podány bezprostředně po ukončení infuze trastuzumabu, pokud byla předchozí dávka trastuzumabu dobře tolerována. Dávka a podání trastuzumabu viz Souhrn údajů o přípravku pro trastuzumab.

V kombinaci s kapecitabinem je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m

2 každé tři týdny, kapecitabin

se podává v dávce 1250 mg/m

2 dvakrát denně (do 30 minut po jídle) po dobu 2 týdnů, po nichž

následuje týdenní přestávka. Pro výpočet dávky kapecitabinu podle plochy povrchu těla odkazujeme na Souhrn údajů o přípravku pro kapecitabin.

Nemalobuněčný karcinom plicPro pacienty léčené pro nemalobuněčný karcinom plic bez předchozí chemoterapie se doporučuje docetaxel v dávce 75 mg/m

2 bezprostředně následovaný cisplatinou v dávce 75 mg/m2 po dobu 30 až

60 minut. K léčbě po selhání předchozí chemoterapie na bázi platiny se doporučuje dávka docetaxelu 75 mg/m

2 v monoterapii.

Karcinom prostatyDoporučená dávka docetaxelu je 75 mg/m

2. Prednison nebo prednisolon v dávce 5 mg dvakrát denně

perorálně je podáván kontinuálně (viz bod 5.1).

Adenokarcinom žaludkuDoporučená dávka docetaxelu je 75 mg/m

2 ve formě jednohodinové infuze, po níž následuje podání

cisplatiny v dávce 75 mg/m

2 ve formě 1-3 hodiny trvající infuze (obě pouze v den 1). Dále pak 5-

fluorouracil 750 mg/m

2 za den podávaný formou 24hodinové kontinuální infuze po dobu 5 dní,

počínaje koncem infuze cisplatiny. Léčba se opakuje každé tři týdny. Pacienti musí být před podáním cisplatiny premedikováni antiemetiky a náležitě hydratováni. Ke snížení rizika hematologické toxicity by měl být profylakticky použit G-CSF (viz také Úprava dávky v průběhu léčby).

Karcinom hlavy a krkuPacienti musí být premedikováni antiemetiky a řádně hydratováni (před a po podání cisplatiny). Pro snížení rizika hematologické toxicity může být profylakticky použit G-CSF. Všichni pacienti léčení docetaxelem ve studiích TAX 323 a TAX 324 dostali profylakticky antibiotika.



Indukční chemoterapie, následovaná radioterapií (TAX 323)Pro indukční léčbu inoperabilního lokálně pokročilého spinocelulárního karcinomu hlavy a krku (SCCHN) je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m

2

v podobě jednohodinové infuze

následované více než hodinu trvající infuzí cisplatiny 75 mg/m

2 první den léčby, a poté

následované kontinuální infuzí 5-fluorouracilu v dávce 750 mg/m

2 za den po dobu pěti dní.

Tento režim je podáván každé 3 týdny ve 4 cyklech. Po skončení chemoterapie by pacienti měli podstoupit radioterapii.



Indukční chemoterapie, následovaná chemoradioterapií (TAX 324)Pro indukční léčbu pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku (SCCHN), (s technicky neresekovatelným nádorem, s nízkou pravděpodobností vyléčení operací a s cílem zachovat orgán), je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m

2 jako 1hodinová

intravenózní infuze 1. den, následovaná cisplatinou v dávce 100 mg/m

2

podanou jako

30minutová až 3hodinová infuze, a poté následovaná kontinuální infuzí 5-fluorouracilu v dávce 1000 mg/m

2/den ve dnech 1 až 4. Toto schéma se aplikuje každé 3 týdny po 3 cykly. Po

chemoterapii by pacienti měli dostat chemoradioterapii.

Pro úpravu dávek cisplatiny a 5-fluorouracilu odkazujeme na příslušný Souhrn údajů o přípravku.

Úprava dávky v průběhu léčby

Strana 4 (celkem 37)

ObecněDocetaxel lze podávat jen při počtu neutrofilů ≥1500 buněk/mm

3.

U pacientů, u kterých došlo k febrilní neutropenii, k poklesu počtu neutrofilů na <500 buněk/mm

3 po

dobu delší než jeden týden, k závažným nebo rozsáhlým kožním reakcím nebo k závažné periferní neuropatii v průběhu léčby docetaxelem, má být dávkování docetaxelu sníženo ze 100 mg/m

2 na

75 mg/m

2 nebo ze 75 mg/m2 na 60 mg/m2. Pokud i po snížení dávky na 60 mg/m2 reaguje pacient

stejně, má být léčba ukončena.

Adjuvantní léčba karcinomu prsuU nemocných s karcinomem prsu, kterým bude podávána adjuvantní léčba docetaxelem, doxorubicinem a cyklofosfamidem (TAC), je zapotřebí uvážit primární profylaxi G-CSF. Pacientkám, které prodělaly febrilní neutropenii a/nebo neutropenickou infekci, má být snížena dávka docetaxelu na 60 mg/m

2 ve všech následujících cyklech (viz body 4.4 a 4.8). U nemocných se stomatitidou stupně

3 nebo 4 má být dávka redukována na 60 mg/m

2.

V kombinaci s cisplatinouU pacientů léčených počáteční dávkou docetaxelu 75 mg/m

2 v kombinaci s cisplatinou, jejichž nejnižší

hodnota počtu trombocytů v předcházejícím cyklu chemoterapie je <25000 buněk/mm

3, nebo u

pacientů s výskytem febrilní neutropenie, nebo u pacientů se závažnou nehematologickou toxicitou je doporučeno snížení dávky docetaxelu v následujících cyklech na 65 mg/m

2. Pro úpravu dávek

cisplatiny odkazujeme na příslušný Souhrn údajů o přípravku.

V kombinaci s kapecitabinem

Úprava dávek kapecitabinu viz Souhrn údajů o přípravku pro kapecitabin.



Pokud se u nemocného objeví poprvé toxicita 2. stupně, která přetrvává ještě v době podání další série docetaxelu a kapecitabinu, je nutno odložit podání dávky do ústupu projevů na stupeň 0-1 a teprve poté pokračovat v podávání 100 % původní dávky.



Pokud se u pacienta objeví toxicita 2. stupně podruhé, nebo poprvé toxicita 3. stupně kdykoliv v průběhu léčebného cyklu, je nutno následující cyklus odložit do ústupu projevů na stupeň 0-1 a teprve poté pokračovat dávkou docetaxelu sníženou na 55 mg/m

2.



V případě každého dalšího projevu toxicity nebo při jakékoli toxicitě 4. stupně ukončete podávání docetaxelu.

Pro úpravy dávky trastuzumabu odkazujeme na Souhrn údajů o přípravku pro trastuzumab.

V kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilemPokud dojde navzdory použití G-CSF k epizodě febrilní neutropenie, protrahované neutropenie nebo k infekci na základě neutropenie, dávka docetaxelu by měla být snížena ze 75 na 60 mg/m

2. Pokud

dojde i následně k episodám komplikované neutropenie, dávka docetaxelu by měla být snížena z 60 na 45 mg/m

2. V případě trombocytopenie 4. stupně by měla být dávka docetaxelu snížena ze 75 na

60 mg/m

2. Pacienti by neměli být léčeni následnými cykly docetaxelu, dokud se počet neutrofilů

nevrátí na hodnotu >1500 buněk/mm

3 a trombocytů na hodnotu >100000 buněk/mm3. Pokud projevy

této toxicity přetrvávají, ukončete léčbu (viz bod 4.4).

Doporučené úpravy dávky při toxicitách u pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem (5-FU):

Toxicita

Úprava dávky

Průjem 3. stupně

První epizoda: zredukujte dávku 5-FU o 20 %.Druhá epizoda: dále zredukujte dávku docetaxelu o 20 %.

Průjem 4. stupně

První epizoda: zredukujte dávku docetaxelu a 5-FU o 20 %.Druhá epizoda: přerušte léčbu.

Stomatitida/mukositida3. stupně

První epizoda: zredukujte dávku 5-FU o 20 %.Druhá epizoda: ve všech následujících cyklech přestaňte podávat 5-FU.Třetí epizoda: zredukujte dávku docetaxelu o 20 %.

Stomatitida/mukositida4. stupně

První epizoda: ve všech následujících cyklech přestaňte podávat 5-FU.Druhá epizoda: zredukujte dávku docetaxelu o 20 %.

Strana 5 (celkem 37)

Pro úpravu dávky cisplatiny a 5-fluorouracilu se řiďte příslušným Souhrnem údajů o přípravku.

V klíčových studiích u pacientů se SCCHN, u kterých se vyskytla komplikovaná neutropenie (včetně protrahované neutropenie, febrilní neutropenie nebo infekce), bylo doporučeno použití G-CSF k profylaktickému pokrytí ve všech následujících cyklech (např. 6.-15. den).

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s poškozením jaterNa základě farmakokinetických dat u docetaxelu 100 mg/m

2 v monoterapii, je u pacientů se zvýšenou

hladinou transaminázy (ALT a/nebo AST) na více než 1,5násobek horní hranice normálních hodnot(HHN) a současným zvýšením hladiny alkalické fosfatázy na více než 2,5násobek HHN doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m

2 (viz body 4.4 a 5.2). U pacientů s hladinou sérového bilirubinu vyšší než

HHN a/nebo hladinou ALT a AST vyšší než 3,5násobek HHN ve spojení s hladinou alkalické fosfatázy vyšší než 6násobek HHN nelze doporučit ani snížení dávky a docetaxel nelze, s výjimkou přísně zdůvodněných případů, podávat vůbec.V klíčové klinické studii hodnotící léčbu pacientů s adenokarcinomem žaludku kombinací s cisplatinou a 5-fluorouracilem byli z léčby vyloučeni pacienti s ALT a/nebo AST >1,5násobek HHN a zároveň s alkalickou fosfatázou >2,5násobek HHN a bilirubinem >1x HHN. U těchto pacientů nelze doporučit žádné snížení dávky a docetaxel nemá být použit, pokud není přísně indikován. Pro další indikace nejsou u pacientů s jaterní nedostatečností, léčených docetaxelem v kombinaci,k dispozici žádná data.

Pediatrická populaceBezpečnost a účinnost docetaxelu u nasofaryngeálního karcinomu u dětí ve věku od 1 měsíce do méně než 18 let nebyla dosud stanovena.U pediatrické populace není použití docetaxelu relevantní u karcinomu prsu, nemalobuněčného karcinomu plic, karcinomu prostaty, karcinomu žaludku, karcinomu hlavy a krku s výjimkou méně diferencovaného nasofaryngeálního karcinomu typu II a III.

Starší pacientiNa základě analýzy farmakokinetiky u této skupiny pacientů nejsou pro podávání u starších osob žádné zvláštní pokyny.Při užití v kombinaci s kapecitabinem se u pacientů ve věku 60 let a starších doporučuje snížení úvodní dávky kapecitabinu na 75 % (viz Souhrn údajů o přípravku pro kapecitabin).

4.3.

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.

Docetaxel nesmí být použit u pacientů s výchozím počtem neutrofilů <1500 buněk/mm

3.

Docetaxel nesmí být použit u pacientů s těžkým poškozením jater, protože pro takové použití není k dispozici dostatek informací (viz body 4.2 a 4.4).

V platnosti jsou kontraindikace jiných léčivých přípravků, pokud jsou s docetaxelem kombinovány.

4.4.

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U nemocných s karcinomem prsu a nemalobuněčným karcinomem plic může premedikace perorálně podaným kortikosteroidem, jako je dexametason v dávce 16 mg denně (to je 8 mg dvakrát denně) po dobu 3 dnů s počátkem 1 den před podáním docetaxelu, pokud není kontraindikována, snížit výskyt a závažnost retence tělesných tekutin a závažnost hypersenzitivních reakcí. U nemocných s karcinomemprostaty se premedikuje dexametasonem 8 mg perorálně 12 hodin, 3 hodiny a 1 hodinu před infuzí docetaxelu (viz bod 4.2).

Strana 6 (celkem 37)

Hematologie

Nejčastějším nežádoucím účinkem docetaxelu je neutropenie. Medián největšího poklesu počtu neutrofilů je 7 dní po podání docetaxelu, tento interval však může být kratší u pacientů s předchozí intenzivní chemoterapií. U pacientů, kterým je podáván docetaxel, se má provádět časté monitorování úplného krevního obrazu. Pacientům se má docetaxel podávat znovu až po vzestupu počtu neutrofilů na ≥1500 buněk/mm

3 (viz bod 4.2).

V případě závažné neutropenie (<500 buněk/mm

3 po dobu sedmi nebo více dnů) v průběhu léčby

docetaxelem se doporučuje v dalších cyklech snížit dávku nebo uplatnit vhodná symptomatickáopatření (viz bod 4.2).

U pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem (TCF) se febrilní neutropenie a infekce na základě neutropenie vyskytovaly v menší míře, pokud tito pacienti dostávali profylakticky G-CSF. Pacienti léčení TCF mají profylakticky dostávat G-CSF, aby se snížilo riziko komplikované neutropenie (febrilní neutropenie, protrahované neutropenie a infekce na základě neutropenie). Pacienti léčení TCF mají být pečlivě monitorováni (viz bod 4.2 a 4.8).

U pacientek léčených docetaxelem v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem (TAC) se febrilní neutropenie a/nebo neutropenická infekce vyskytla s menší frekvencí, pokud pacientky dostaly primární profylaxi G-CSF. Kvůli zmenšení rizika komplikované neutropenie (febrilní neutropenie, dlouhodobé febrilní neutropenie nebo neutropenické infekce) je třeba uvážit primární profylaxi G-CSF u pacientek s karcinomem prsu, kterým je podávána adjuvantní terapie TAC. Pacientky s léčebným režimem TAC mají být pečlivě monitorovány (viz bod 4.2 a 4.8).

Hypersenzitivní reakce

Pacienti mají být pozorně sledováni, zda u nich zejména v průběhu první a druhé infuze nedochází k hypersenzitivním reakcím. Hypersenzitivní reakce se mohou vyskytnout v průběhu několika málo minut po zahájení infuze docetaxelu. Je proto třeba, aby byly k dispozici prostředky pro léčbu hypotenze a bronchospasmu. Pokud dojde k hypersenzitivní reakci s lehčími symptomy, jako je zarudnutí nebo lokalizovaná kožní reakce, není to důvodem k přerušení léčby. Těžké reakce, jako je těžká hypotenze, bronchospasmus nebo generalizovaná vyrážka či erytém, však vyžadují okamžité přerušení léčby docetaxelem a zahájení odpovídající léčby. Pacientům, u kterých se vyvinula závažná hypersenzitivní reakce, nemá být docetaxel znovu podáván.

Kožní reakce

Byl popsán lokalizovaný kožní erytém na končetinách (dlaně a chodidla) spolu s edémem s následnou deskvamací. Byly pozorovány závažné symptomy jako je vyrážka s následnou deskvamací vedoucí k přerušení nebo ukončení léčby docetaxelem (viz bod 4.2).

Retence tekutin

Pacienty s těžkou retencí tekutin ve formě pleurálního výpotku, perikardiálního výpotku nebo ascitu je nutno pečlivě sledovat.

Pacienti s poškozením jater

U pacientů léčených docetaxelem v dávce 100 mg/m

2 v monoterapii, kteří mají hodnoty sérových

transamináz (ALT a/nebo AST) vyšší než 1,5násobek HHN a zároveň hladinu alkalické fosfatázy více než 2,5násobek HHN, existuje vyšší riziko rozvoje závažných nežádoucích účinků, jako jsou toxická úmrtí včetně sepse a krvácení ze zažívacího traktu, které může být fatální; dále febrilní neutropenie, infekce, trombocytopenie, stomatitida a astenie. Proto je u pacientů se zvýšenými hodnotami jaterních testů (JT) doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m

2. Hodnoty JT by se měly stanovit jak před zahájením

terapie, tak před každým dalším cyklem (viz bod 4.2).

Strana 7 (celkem 37)

U pacientů s hladinou sérového bilirubinu vyšší než HHN a/nebo s hodnotami ALT a AST 3,5krát vyššími než HHN se současnými hodnotami alkalické fosfatázy 6násobně vyššími než HHN nelze již doporučit ani snížení dávky a docetaxel, mimo přísně odůvodněné případy, nelze podávat.V klíčové klinické studii hodnotící léčbu pacientů s adenokarcinomem žaludku kombinací s cisplatinou a 5-fluorouracilem byli z léčby vyloučeni pacienti s hodnotami ALT a/nebo AST >1,5xHHN a zároveň s alkalickou fosfatázou >2,5xHHN a bilirubinem >1xHHN. U těchto pacientů nelze doporučit žádné snížení dávky a docetaxel nemá být použit, pokud není přísně indikován. Pro další indikace nejsou u pacientů s jaterní nedostatečností, léčených docetaxelem v kombinaci,k dispozici žádná data.

Pacienti s poškozením ledvin

Nejsou k dispozici žádné údaje o nemocných s těžkým poškozením funkce ledvin léčených docetaxelem.

Nervový systém

Rozvoj závažné periferní neurotoxicity vyžaduje snížení dávky (viz bod 4.2).

KardiotoxicitaU nemocných léčených docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem bylo pozorováno srdeční selhání, a to zejména po léčbě obsahující antracykliny (doxorubicin nebo epirubicin). Selhání může být středně těžké až těžké a může být i smrtelné (viz bod 4.8).

Pokud jsou pacienti kandidáty léčby docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem, mají před léčbou podstoupit vyšetření srdce. Srdeční funkce mají být dále sledovány v průběhu léčby (např. každé tři měsíce), což pomůže identifikovat nemocné, u kterých se může rozvinout srdeční dysfunkce. Pro podrobnosti odkazujeme na Souhrn údajů o přípravku pro trastuzumab.

Další informace

V průběhu terapie musí ženy i muži používat účinnou antikoncepci, muži pak ještě alespoň 6 měsíců po skončení léčby (viz bod 4.6).

Další opatření při adjuvantní léčbě karcinomu prsu

Komplikovaná neutropeniePokud se u nemocných projeví komplikovaná neutropenie (protrahovaná neutropenie, febrilní neutropenie nebo infekce), je nutno zvážit podání G-CSF a snížení dávky (viz bod 4.2).

Gastrointestinální reakceSymptomy jako časná bolest a citlivost břicha, horečka, průjem s neutropenií nebo bez ní mohou být časnou manifestací závažné gastrointestinální toxicity a musí být neodkladně vyšetřeny a léčeny.

Městnavé srdeční selháníV průběhu léčby a následného sledování musí být pacienti monitorováni na přítomnost symptomů městnavého srdečního selhání. U pacientek s karcinomem prsu s pozitivními uzlinami, které byly léčeny režimem TAC, bylo prokázáno vyšší riziko CHF během prvního roku po léčbě (viz body 4.8 a 5.1).

LeukémieU pacientů léčených docetaxelem, doxorubicinem a cyklofosfamidem (TAC) je kvůli riziku pozdní myelodysplazie nebo myeloidní leukémie doporučeno následné hematologické sledování.

Strana 8 (celkem 37)

Pacientky se 4 a více pozitivními uzlinamiVzhledem k tomu, že přínos pozorovaný u pacientek se 4 a více pozitivními uzlinami nebyl statisticky významný z hlediska doby přežití bez onemocnění (DFS) a celkové doby přežití (OS), nebyl při konečné analýze plně potvrzen pozitivní poměr prospěch/riziko kombinace TAC u pacientek se 4 a více pozitivními uzlinami (viz bod 5.1).

Starší pacientiPro použití docetaxelu v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem u nemocných starších 70 let jsou pouze omezená dostupná data.

Ve studii u pacientů s karcinomem prostaty bylo léčeno docetaxelem podávaným jednou za 3 týdny 333 pacientů, z toho 209 pacientů bylo ve věku 65 let a více a 68 pacientů bylo starších 75 let. U nemocných léčených docetaxelem jednou za 3 týdny byl výskyt poškození nehtů o ≥10 % vyšší u nemocných ve věku 65 let a více ve srovnání s mladšími pacienty. Výskyt horečky, průjmu, anorexie a periferních otoků byl o ≥10 % vyšší u nemocných ve věku 75 let a více ve srovnání s pacienty mladšími než 65 let.

Ve studii s karcinomem žaludku bylo mezi 300 pacienty (221 pacientů ve III. fázi studie a 79 pacientů ve II. fázi studie) léčenými docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem 74 pacientů ve věku 65 let nebo starších a 4 pacienti byli ve věku 75 a starší. V porovnání s mladšími pacienty byl výskyt závažných nežádoucích účinků u starších pacientů vyšší. V porovnání s mladšími pacienty bylvýskyt následujících nežádoucích účinků (všech stupňů) jako je letargie, stomatitida, infekce na základě neutropenie s frekvencí ≥10% vyšší u pacientů ve věku 65 let a starších.

Starší pacienti léčení TCF mají být pečlivě sledováni.

4.5.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie in vitro ukázaly, že metabolismus docetaxelu se může změnit současným podáváním látek, které indukují nebo inhibují cytochrom P450 3A, nebo které jsou jím metabolizovány (a tudíž jsou schopny kompetitivní inhibice enzymu), jako jsou cyklosporin, terfenadin, ketokonazol, erythromycin a troleandomycin. Při léčbě pacientů těmito léčivými přípravky je třeba zvýšené opatrnosti, protože existuje potenciální nebezpečí významné interakce.

Docetaxel se silně váže na proteiny (více než 95 %). Ačkoliv možné interakce docetaxelu se současně podávanými léčivými přípravky nebyly in vivo oficiálně zkoumány, in vitro interakce s látkami pevně vázanými na proteiny, jako je erythromycin, difenhydramin, propranolol, propafenon, fenytoin, salicyláty, sulfamethoxazol a natrium-valproát, neovlivnily vazbu docetaxelu na proteiny. Podání dexametasonu neovlivnilo vazbu docetaxelu na proteiny. Docetaxel neovlivňuje vazbu digitoxinu.

Farmakokinetika docetaxelu, doxorubicinu a cyklofosfamidu nebyla ovlivněna jejich současným podáním. Dle omezeného množství dat z jedné nekontrolované studie je možná interakce mezi docetaxelem a karboplatinou. Při kombinaci s docetaxelem byla clearance karboplatiny asi o 50 % vyšší než hodnoty dříve uváděné pro karboplatinu v monoterapii.

Farmakokinetika docetaxelu za přítomnosti prednisonu byla sledována u nemocných s metastazujícímkarcinomem prostaty. Docetaxel je metabolizován CYP3A4 a o prednisonu je známo, že CYP3A4 indukuje. Nebyl pozorován žádný statisticky významný vliv prednisonu na farmakokinetiku docetaxelu.

Byly hlášeny klinické případy, které vypovídají o zvýšení toxicity docetaxelu při jeho kombinaci s ritonavirem. Mechanismem této interakce je inhibice CYP3A4, hlavního izoenzymu zodpovědného za metabolismus docetaxelu, ritonavirem. Na základě extrapolace údajů z farmakokinetické studie s ketokonazolem, která zahrnovala 7 pacientů, je třeba zvážit snížení dávky docetaxelu o 50 %, pokud je pacientům současně podáván silný inhibitor CYP3A4, např. azolová antimykotika, ritonavir a některé makrolidy (klarithromycin, telithromycin).

Strana 9 (celkem 37)

4.6.

Fertilita, těhotenství a kojení

TěhotenstvíO podávání docetaxelu těhotným ženám nejsou žádné informace. Bylo prokázáno, že docetaxel je u potkanů a králíků jak embryotoxický, tak fetotoxický, a že u potkanů snižuje plodnost. Stejně jako jiné cytotoxické léčivé přípravky může docetaxel způsobit poškození plodu, pokud je podáván těhotným ženám. Z tohoto důvodu nelze docetaxel v průběhu těhotenství podávat, pokud k tomu není jasná indikace.

Ženy ve fertilním věku/antikoncepceŽeny ve fertilním věku, kterým je docetaxel podáván, mají být informovány, že je nutno zabránit otěhotnění a že v případě, kdy k otěhotnění dojde, musí ihned informovat ošetřujícího lékaře.

KojeníDocetaxel je lipofilní látka, není však známo, zda přechází do mateřského mléka. Vzhledem k potenciálnímu nebezpečí nežádoucích účinků u kojenců je tudíž třeba přerušit kojení po dobu trvání terapie docetaxelem.

FertilitaBěhem léčby musí být užívána účinná antikoncepce.V neklinických studiích měl docetaxel genotoxické účinky a mohl způsobit změny mužské fertility(viz bod 5.3). Proto je mužům během léčby docetaxelem a ještě dalších 6 měsíců po ukončení léčby doporučováno nepočít dítě a před léčbou se doporučuje zvážit možnost konzervace spermatu.

4.7.

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.

4.8.

Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil pro všechny indikaceNežádoucí účinky považované za možné či pravděpodobně související s podáním docetaxelu byly získány od:

1312 a 121 pacientů léčených pouze docetaxelem v dávce 100 mg/m

2 respektive 75 mg/m2;



258 pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s doxorubicinem;



406 pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou;



92 pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem;



255 pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s kapecitabinem;



332 pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem (jsou uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou);



1276 pacientek (744 pacientek v TAX 316 a 532 pacientek v GEICAM 9805), které dostalydocetaxel v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem (jsou uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou);



300 pacientů s adenokarcinomem žaludku (221 pacientů v III. fázi studie a 79 pacientů ve II. fázi studie) léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem (jsou uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou);



174 a 251 pacientů s karcinomem hlavy a krku léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem (jsou uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou).

Následující reakce byly popsány za použití "Obecných kritérií toxicity Národního onkologického ústavu" (NCI Common Toxicity Criteria), (3. stupeň = G3, 3.-4. stupeň = G3/4, 4. stupeň = G4) a termínů COSTART a MedDRA.Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Strana 10 (celkem 37)

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.Nejčastěji uváděné nežádoucí účinky docetaxelu používaného v monoterapii jsou: neutropenie (která byla reversibilní a nebyla kumulativní; střední doba do dosažení minimálních hodnot byla 7 dní a střední doba trvání těžké neutropenie (<500 buněk/mm

3) byla 7 dní), anémie, alopecie, nauzea,

zvracení, stomatitida, průjem a astenie. Pokud je docetaxel podáván v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky, závažnost nežádoucích účinků docetaxelu může být zvýšena.

Pro kombinaci s trastuzumabem jsou uvedeny všechny nežádoucí účinky (všech stupňů), které se vyskytly ve ≥10 %. Při kombinaci docetaxelu s trastuzumabem byl pozorován zvýšený výskyt závažných nežádoucích účinků (40 % oproti 31 %) a nežádoucích účinků 4. stupně (34 % oproti 23 %) ve srovnání s léčbou docetaxelem v monoterapii.

Pro kombinaci s kapecitabinem ve studii III. fáze u nemocných s karcinomem prsu po selhání léčby antracykliny jsou prezentovány následující nejčastější (≥5 %) nežádoucí účinky související s léčbou (viz Souhrn údajů o přípravku kapecitabin).

Při léčbě docetaxelem jsou často pozorovány následující nežádoucí účinky:

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivní reakce se zpravidla vyskytly během několika minut po zahájení infuze docetaxelu a obvykle byly mírné až středně závažné. Nejčastěji hlášené symptomy byly: návaly horka, vyrážka se svěděním nebo bez svědění, pocit tlaku na hrudi, bolest zad, dušnost a horečka nebo třesavka. Závažné reakce byly charakterizovány hypotenzí a/nebo bronchospasmem nebo generalizovanou vyrážkou či erytémem (viz bod 4.4).

Poruchy nervového systému

Rozvoj těžké periferní neurotoxicity vyžadující snížení dávky (viz body 4.2 a 4.4). Mírné až střední neurosenzorické příznaky se projevují parestéziemi, dysestéziemi nebo bolestí včetně pálení.Neuromotorické příznaky jsou charakterizovány hlavně slabostí.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Byly pozorovány reverzibilní kožní reakce vesměs hodnocené jako mírné až středně těžké. Reakce byly charakterizovány vyrážkou včetně lokalizovaných erupcí zejména na nohou a rukou (včetně syndromu těžkých rukou a nohou), ale též na pažích, obličeji nebo hrudníku, často doprovázené svěděním. Erupce se zpravidla objevily během jednoho týdne po infuzi docetaxelu. Méně často byly zaznamenány těžké reakce, jako erupce s následným odlupováním kůže, které vzácně vedly k přerušení nebo ukončení léčby docetaxelem (viz body 4.2 a 4.4). Těžké poškození nehtů se vyznačuje hypo nebo hyperpigmentací a někdy bolestí a onycholýzou.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Lokální reakce v místě infuze byly většinou mírné a vyskytly se ve formě hyperpigmentace, zánětu, zarudnutí nebo suchosti pokožky, flebitidy nebo extravazátu a otoku žil. Retence tekutin zahrnuje případy jako je periferní edém a méně často pohrudniční výpotek, perikardiální výpotek, ascites a přibývání na váze. Periferní edém se obvykle objevuje nejprve na dolních končetinách s možností generalizace spolu s přírůstkem hmotnosti o 3 kg nebo více. Retence tekutin je kumulativní co do výskytu a závažnosti (viz bod 4.4).

Strana 11 (celkem 37)

Tabulkový přehled nežádoucích účinků docetaxelu 100 mg/m² podávaného samostatně u karcinomu prsu

MedDRA

třídy

orgánových systémů

Velmi

časté

nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně

časté

nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 5,7 %; včetně

sepse

a

pneumonie,

fatální

v 1,7 %)

Infekce

spojená

s G4

neutropenií (G3/4: 4,6 %)

Poruchy

krve

a

lymfatického systému

Neutropenie

(G4:

76,4 %);Anémie (G3/4: 8,9 %);Febrilní neutropenie

Trombocytopenie

(G4:

0,2 %)

Poruchy

imunitního

systému

Hypersenzitivita (G3/4: 5,3 %)

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie

Poruchy

nervového

systému

Periferní

senzorická

neuropatie

(G3:

4,1 %);Periferní

motorická

neuropatie

(G3/4:

4 %);Porucha chuti (těžká: 0,07 %)

Srdeční poruchy

Arytmie (G3/4: 0,7%)

Srdeční selhání

Cévní poruchy

Hypotenze;Hypertenze;Hemoragie

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Dyspnoe

(těžká:

2,7 %)

Gastrointestinální poruchy

Stomatitida

(G3/4:

5,3 %);Průjem (G3/4: 4 %); Nauzea (G3/4: 4 %);Zvracení (G3/4: 3 %)

Zácpa

(těžká:

0,2 %);

Bolest břicha (těžká: 1 %);Gastrointestinální krvácení (těžké: 0,3 %)

Ezofagitida (těžká: 0,4 %)

Poruchy

kůže

a

podkožní tkáně

Alopecie;Kožní reakce (G3/4: 5,9 %);Poruchy nehtů (těžké: 2,6 %)

Poruchy

svalové

a

kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie (těžká: 1,4 %)

Artralgie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Retence tekutin (těžká: 6,5 %) Astenie

(těžká:

11,2 %);Bolest

Lokální reakce po podání; Bolest

na

hrudi

nekardiálního

původu

(těžká: 0,4 %)

Vyšetření

G3/4 zvýšení bilirubinu v krvi (<5 %);G3/4

zvýšení

alkalické

fosfatázy v krvi (<4 %);G3/4 zvýšení AST (<3 %);G3/4 zvýšení ALT (<2 %)

Strana 12 (celkem 37)

Popis vybraných nežádoucích účinků docetaxelu 100 mg/m² podávaného samostatně u karcinomu prsu

Poruchy krve a lymfatického systémuVzácné: Epizody krvácení spojené s trombocytopenií G3/4.

Poruchy nervového systémuÚdaje o reverzibilitě jsou známy u 35,3 % pacientů s projevy neurotoxicity po léčbě docetaxelem v dávce 100 mg/m

2 v monoterapii. Projevy vymizely spontánně v průběhu 3 měsíců.

Poruchy kůže a podkožní tkáněVelmi vzácné: jeden případ alopecie, která po ukončení studie nebyla reverzibilní. 73 % kožních reakcí bylo reverzibilních během 21 dní.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikaceStřední kumulativní dávka, při které bylo nutno léčbu přerušit, byla více než 1000 mg/m

2 a střední

doba do vymizení retence tekutin byla 16,4 týdne (0 až 42 týdnů). V porovnání s pacienty bez premedikace (střední kumulativní dávka: 489,7 mg/m

2) je u pacientů s premedikací nástup středně

těžké a těžké retence pozdější (střední kumulativní dávka: 818,9 mg/m

2); retence byla však popsána

také u některých pacientů v časném stadiu léčby.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků docetaxelu 75 mg/m² podávaného samostatně u karcinomu prsu

MedDRA třídy orgánových systémů

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 5 %)

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie (G4: 54,2 %);Anémie (G3/4: 10,8 %);Trombocytopenie

(G4:

1,7 %)

Febrilní neutropenie

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita (nezávažná)

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie

Poruchy nervového systému

Periferní

senzorická

neuropatie (G3: 0,8 %)

Periferní

motorická

neuropatie

(G3/4: 2,5 %)

Srdeční poruchy

Arytmie (nezávažná)

Cévní poruchy

Hypotenze

Gastrointestinální poruchy

Nauzea (G3/4: 3,3 %);Stomatitida (G3/4: 1,7 %);Zvracení (G3/4: 0,8 %)Průjem (G3/4: 1,7 %)

Zácpa

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie;Kožní reakce (G3/4: 0,8 %)

Poruchy nehtů (těžké: 0,8 %)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie (těžká: 12,4 %); Retence

tekutin

(těžká:

0,8 %);Bolest

Vyšetření

G3/4 zvýšení bilirubinu v krvi (<2 %)

Strana 13 (celkem 37)

Tabulkový přehled nežádoucích účinků docetaxelu 75 mg/m² podávaného v kombinaci s doxorubicinem u karcinomu prsu

MedDRA

třídy

orgánových systémů

Velmi

časté

nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně

časté

nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 7,8 %)

Poruchy

krve

a

lymfatického systému

Neutropenie

(G4:

91,7 %);Anémie (G3/4: 9,4 %);Febrilní neutropenie; Trombocytopenie (G4: 0,8 %)

Poruchy

imunitního

systému

Hypersenzitivita (G3/4: 1,2 %)

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie

Poruchy

nervového

systému

Periferní

senzorická

neuropatie (G3: 0,4 %)

Periferní

motorická

neuropatie (G3/4: 0,4 %)

Srdeční poruchy

Srdeční selhání;Arytmie (nezávažná)

Cévní poruchy

Hypotenze

Gastrointestinální poruchy

Nauzea (G3/4: 5 %);Stomatitida

(G3/4:

7,8 %);Průjem (G3/4: 6,2 %);Zvracení (G3/4: 5 %);Zácpa

Poruchy

kůže

a

podkožní tkáně

Alopecie;Poruchy nehtů (těžké: 0,4 %);Kožní

reakce

(nezávažné)

Poruchy

svalové

a

kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie (těžká: 8,1 %);Retence tekutin (těžká: 1,2 %)Bolest

Lokální reakce v místěpodání infuze

Vyšetření

G3/4 zvýšení bilirubinu v krvi (<2,5 %);G3/4 zvýšení alkalické fosfatázy v krvi (<2,5 %)

G3/4 zvýšení AST (<1 %);G3/4 zvýšení ALT (<1 %)

Tabulkový přehled nežádoucích účinků docetaxelu 75 mg/m² podávaného v kombinaci s cisplatinou u karcinomu prsu

MedDRA

třídy

orgánových systémů

Velmi

časté

nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně

časté

nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Infekce

(G3/4:

5,7 %)

Poruchy

krve

a

lymfatického systému

Neutropenie

(G4:

51,5 %);Anémie

(G3/4:

6,9 %);Trombocytopenie

Febrilní neutropenie

Strana 14 (celkem 37)

(G4: 0,5 %)

Poruchy

imunitního

systému

Hypersenzitivita (G3/4: 2,5 %)

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie

Poruchy

nervového

systému

Periferní senzorická neuropatie

(G3:

3,7 %);Periferní motorická neuropatie

(G3/4:

2 %)

Srdeční poruchy

Arytmie (G3/4: 0,7%)

Srdeční selhání

Cévní poruchy

Hypotenze (G3/4: 0,7 %)

Gastrointestinální poruchy

Nauzea

(G3/4:

9,6 %);Zvracení

(G3/4:

7,6 %);Průjem

(G3/4:

6,4 %);Stomatitida

(G3/4:

2 %)

Zácpa

Poruchy

kůže

a

podkožní tkáně

Alopecie;Poruchy

nehtů

(těžké:

0,7 %);

Kožní reakce (G3/4: 0,2 %)

Poruchy

svalové

a

kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie

(těžká:

0,5 %)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie

(těžká:

9,9 %);Retence

tekutin

(těžká: 0,7 %)Horečka

(G3/4:

1,2 %)

Lokální

reakce

v místě

podání infuze;Bolest

Vyšetření

G3/4 zvýšení bilirubinu v krvi (2,1 %);G3/4 zvýšení ALT (1,3 %)

G3/4 zvýšení AST (0,5 %);G3/4

zvýšení

alkalické

fosfatázy

v krvi (0,3 %)

Tabulkový přehled docetaxelu 100 mg/m² podávaného v kombinaci s trastuzumabem u karcinomu prsu

MedDRA třídy orgánových systémů

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie (G3/4: 32 %);Febrilní neutropenie (včetně neutropenie spojené s horečkou a užíváním antibiotik) nebo neutropenická sepse

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie

Psychiatrické poruchy

Nespavost

Poruchy nervového systému

Parestézie;

Bolest

hlavy;

Dysgeuzie;

Hypestézie

Poruchy oka

Zvýšené slzení; konjunktivitida

Srdeční poruchy

Srdeční selhání

Strana 15 (celkem 37)

Cévní poruchy

Lymfedém

Respirační,

hrudní

a

mediastinální poruchy

Epistaxe;

Faryngolaryngeální

bolest;

Nazofaryngitida; Dyspnoe; Kašel; Rýma

Gastrointestinální poruchy

Nauzea; Průjem; Zvracení; Zácpa; Stomatitida; Dyspepsie; Bolest břicha

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie; Erytém; Vyrážka; Onemocnění nehtů.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie;

Artralgie; Bolest v končetinách;

Bolest kostí; Bolest zad

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie; Periferní edém; Pyrexie; Únava; Zánět sliznice; Bolest; Onemocnění podobné chřipce; Bolest na hrudi; Třesavka

Letargie

Vyšetření

Přírůstek tělesné hmotnosti

Popis vybraných nežádoucích účinků docetaxelu 100 mg/m² podávaného v kombinaci s trastuzumabem u karcinomu prsu

Srdeční poruchyV porovnání s 0 % u nemocných léčených samotným docetaxelem bylo symptomatické srdeční selhání hlášeno u 2,2 % nemocných, kteří dostali docetaxel s trastuzumabem. V části sledování s terapií docetaxelem a trastuzumabem mělo 64 % nemocných předchozí adjuvantní léčbu antracykliny, zatímco v části s terapií samotným docetaxelem to bylo 55 % pacientů.

Poruchy krve a lymfatického systémuVelmi časté: Hematologická toxicita byla u nemocných léčených trastuzumabem a docetaxelem vyšší ve srovnání s docetaxelem v monoterapii (neutropenie stupně 3/4 32 % oproti 22 % - dle kritérií NCI-CTC). Toto je pravděpodobně podhodnocený výsledek, protože je známo, že docetaxel podávaný samostatně v dávce 100 mg/m

2 způsobuje neutropenii u 97 % pacientů, z toho u 76 % 4. stupně,

vezme-li se v úvahu krevní obraz s nejnižšími hodnotami. Výskyt febrilní neutropenie či neutropenické sepse byl rovněž zvýšen u nemocných léčených trastuzumabem a docetaxelem (23 % oproti 17 % u pacientů léčených docetaxelem v monoterapii).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků docetaxelu 75 mg/m² podávaného v kombinaci s kapecitabinem u karcinomu prsu

MedDRA třídy orgánových systémů

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Kandidóza v ústní dutině (G3/4: <1 %)

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie (G3/4: 63 %);Anémie (G3/4: 10 %)

Trombocytopenie (G3/4: 3 %)

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie(G3/4: 1 %);Snížení chuti k jídlu

Dehydratace (G3/4: 2 %)

Poruchy nervového systému

Dysgeuzie (G3/4: <1 %);Parestézie (G3/4: <1 %)

Závratě; Bolest hlavy (G3/4: <1 %); Periferní neuropatie

Poruchy oka

Zvýšené slzení

Respirační,

hrudní

a

mediastinální poruchy

Faryngolaryngeální

bolest

(G3/4: 2 %)

Dyspnoe (G3/4: 1 %);Kašel (G3/4: <1 %);Epistaxe (G3/4: <1 %)

Gastrointestinální poruchy

Stomatitida (G3/4: 18 %); Průjem

(G3/4:

14 %);

Nauzea

(G3/4:

6 %);

Zvracení

(G3/4:

4 %);

Zácpa (G3/4: 1 %);Bolest břicha (G3/4: 2 %); Dyspepsie

Bolest v nadbřišku;Sucho v ústech

Strana 16 (celkem 37)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Syndrom

"ruka-noha"

(G3/4: 24 %)Alopecie

(G3/4:

6 %);

Onemocnění nehtů (G3/4: 2 %)

Dermatitida;Erytematózní vyrážka (G3/4: <1 %); Zabarvení nehtů;Onycholýza (G3/4: 1 %)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie (G3/4: 2 %);Artralgie (G3/4: 1 %)

Bolest v končetinách (G3/4: <1 %); Bolest zad (G3/4: 1 %)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie (G3/4: 3 %);Pyrexie

(G3/4:

1 %);

Únava/slabost (G3/4: 5 %); Periferní edém (G3/4: 1 %)

Letargie;Bolest

Vyšetření

Úbytek tělesné hmotnosti;G3/4 zvýšení bilirubinu v krvi (9 %)

Tabulkový přehled nežádoucích účinků docetaxelu 75 mg/m² podávaného v kombinaci s prednisonemnebo prednisolonem u karcinomu prsu

MedDRA třídy orgánových systémů

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 3,3 %)

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie (G3/4: 32 %);Anémie (G3/4: 4,9 %)

Trombocytopenie (G3/4: 0,6 %);Febrilní neutropenie

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita (G3/4: 0,6 %)

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie (G3/4: 0,6 %)

Poruchy nervového systému

Periferní

senzorická

neuropatie (G3/4: 1,2 %);Dysgeuzie (G3/4: 0 %)

Periferní

motorická

neuropatie

(G3/4: 0 %)

Poruchy oka

Zvýšené slzení (G3/4: 0,6 %)

Srdeční poruchy

Snížení funkce levé srdeční komory (G3/4: 0,3%)

Respirační,

hrudní

a

mediastinální poruchy

Epistaxe (G3/4: 0%); Dyspnoe (G3/4: 0,6%); Kašel (G3/4: 0%)

Gastrointestinální poruchy

Nauzea (G3/4: 2,4 %);Průjem

(G3/4:

1,2 %);

Stomatitida/Faryngitida (G3/4: 0,9 %); Zvracení (G3/4: 1,2 %)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie;Onemocnění

nehtů

(nezávažné)

Exfoliativní vyrážka (G3/4: 0,3%)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Artralgie (G3/4: 0,3 %);Myalgie (G3/4: 0,3 %)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Únava (G3/4: 3,9%); Retence

tekutin

(těžká:

0,6 %)

Tabulkový přehled nežádoucích účinků adjuvantní léčby docetaxelem 75 mg/m² v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem u pacientek s karcinomem prsu a pozitivními uzlinami (TAX 316) a s negativními uzlinami (GEICAM 9805) – souhrnná data:

MedDRA

třídy

orgánových systémů

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně

časté

nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 2,4 %);Neutropenická

infekce

(G3/4: 2,6 %).

Strana 17 (celkem 37)

Poruchy

krve

a

lymfatického systému

Anémie (G3/4: 3 %);Neutropenie (G3/4:59,2 %);Trombocytopenie(G3/4: 1,6 %);Febrilní neutropenie(G3/4: NA)

Poruchy

imunitního

systému

-

Hypersenzitivita

(G3/4:

0,6 %)

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie (G3/4: 1,5 %)

Poruchy

nervového

systému

Dysgeuzie

(G3/4:

0,6 %);Periferní

senzorická

neuropatie

(G3/4:

<0,1 %)

Periferní

motorická

neuropatie (G3/4: 0 %)

Synkopa

(G3/4:

0 %);Neurotoxicita (G3/4: 0 %);Somnolence (G3/4: 0 %).

Poruchy oka

Konjunktivitida (G3/4: <0,1 %)

Porucha tvorby slz (G3/4: <0,1 %)

Srdeční poruchy

Arytmie (G3/4: 0,2 %)

Cévní poruchy

Návaly horka (G3/4: 0,5 %)

Hypotenze (G3/4: 0 %);Flebitida (G3/4: 0 %)

Lymfedém (G3/4: 0 %)

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Kašel (G3/4: 0 %)

Gastrointestinální poruchy

Nauzea (G3/4: 5,0 %);Stomatitida

(G3/4:

6,0 %);Zvracení (G3/4: 4,2 %)Průjem (G3/4: 3,4 %); Zácpa (G3/4: 0,5 %)

Bolest

břicha

(G3/4:

0,4 %)

Poruchy

kůže

a

podkožní tkáně

Alopecie

(G3/4:

<0,1 %);Poruchy kůže

(G3/4:

0,6 %); Poruchy nehtů (G3/4: 0,4 %)

Poruchy

svalové

a

kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie (G3/4: 0,7 %); Artralgie (G3/4: 0,2 %)

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Amenorea (G3/4: NA)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie (G3/4: 10,0 %);Pyrexie (G3/4: NA);Periferní edém (G3/4: 0,2 %)

Vyšetření

Zvýšení tělesné hmotnosti (G3/4: 0 %);Snížení tělesné hmotnosti (G3/4: 0,2 %)

Popis vybraných nežádoucích účinků adjuvantní léčby docetaxelem 75 mg/m² v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem u pacientek s karcinomem prsu a pozitivními uzlinami (TAX 316) a s negativními uzlinami (GEICAM 9805)

Strana 18 (celkem 37)

Poruchy nervového systému:Periferní senzorická neuropatie přetrvávala během sledování po léčbě u 10 z 84 nemocných, u kterých byla přítomna při ukončení chemoterapie v rámci studie karcinomu prsu s pozitivními uzlinami (TAX316).

Srdeční poruchy:Ve studii TAX316 bylo u 26 pacientek (3,5 %) ve skupině léčené TAC a u 17 pacientek (2,3 %) ve skupině léčené FAC hlášeno městnavé srdeční selhání. S výjimkou jedné pacientky v každé skupině byla diagnóza CHF stanovena ve všech případech déle než 30 dní po ukončení léčby. Dvě pacientky ve skupině TAC a 4 pacientky ve skupině FAC zemřely na srdeční selhání.

Poruchy kůže a podkožní tkáněVe studii TAX316 byla u 678 pacientek ve skupině léčené TAC a 645 pacientek ve skupině léčené FAC hlášena alopecie přetrvávající během sledování po ukončení chemoterapie.Na konci sledování se alopecie nadále vyskytovala u 29 pacientek (4,2 %) ve skupině léčené TAC a u 16 pacientek (2,4 %) ve skupině léčené FAC.

Poruchy reprodukčního systému a choroby prsu:Amenorea přetrvávala během sledování po léčbě u 121 z 202 pacientek, které měly amenoreu při ukončení chemoterapie v rámci studie TAX316.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikaceVe studii TAX316 byl přetrvávající periferní edém pozorován u 19 ze 119 pacientek s periferním edémem ve skupině léčené TAC. Ve skupině léčené FAC byl přetrvávající periferní edém pozorován u 4 z 23 pacientek s periferním edémem.Ve studii GEICAM 9805 byl zaznamenán lymfedém, který přetrvával u 4 z 5 pacientek s lymfedémem na konci chemoterapie.

Akutní leukémie / Myelodysplastický syndromPo 10 letech sledování ve studii TAX316 byla hlášena akutní leukémie u 4 ze 744 pacientek ve skupině TAC a u 1 ze 736 pacientek ve skupině FAC. Myelodysplastický syndrom byl hlášen u 2 ze 744 pacientek ve skupině léčené TAC a u 1 ze 736 pacientek ve skupině léčené FAC.Během sledování po léčbě ve středně dlouhém trvání 77 měsíců se vyskytla akutní leukémie u 1 pacientky z 532 (0,2 %) pacientek, které byly léčeny docetaxelem, doxorubicinem a cyklofosfamidem ve studii GEICAM 9805. U pacientek léčených fluorouracilem, doxorubicinem a cyklofosfamidem nebyly hlášeny žádné případy. U žádné pacientky v obou skupinách nebyl diagnostikován myelodysplastický syndrom.

Neutropenické komplikaceNásledující tabulka ukazuje snížení incidence neutropenie 4. stupně, febrilní neutropenie a neutropenické infekce u pacientek, které dostaly primární profylaxi G-CSF poté, co byla v léčebné skupině TAC ve studii GEICAM povinná.

Neutropenické komplikace u pacientek s režimem TAC s primární profylaxí G-CSF nebo bez ní (GEICAM 9805)

Bez primární profylaxe G-CSF(n=111)n (%)

S primární profylaxí G-CSF(n=421)n (%)

Neutropenie (stupeň 4)

104 (93,7)

135 (32,1)

Febrilní neutropenie

28 (25,2)

23 (5,5)

Neutropenická infekce

14 (12.6)

21 (5,0)

Neutropenická

infekce

(stupeň 3-4)

2 (1,8)

5 (1,2)

Strana 19 (celkem 37)

Tabulkový přehled nežádoucích účinků docetaxelu 75 mg/m² podávaného v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem u adenokarcinomu žaludku

MedDRA

třídy

orgánových systémů

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Neutropenická infekce; Infekce (G3/4: 11,7 %)

Poruchy

krve

a

lymfatického systému

Anémie (G3/4: 20,9 %);Neutropenie (G3/4: 83,2 %);Trombocytopenie

(G3/4:

8,8 %);Febrilní neutropenie

Poruchy

imunitního

systému

Hypersenzitivita (G3/4: 1,7 %)

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie (G3/4: 11,7 %)

Poruchy

nervového

systému

Periferní senzorická neuropatie (G3/4: 8,7 %)

Závratě (G3/4: 2,3 %)Periferní motorická neuropatie (G3/4: 1,3 %)

Poruchy oka

Zvýšené slzení (G3/4: 0 %)

Poruchy ucha a labyrintu

Poruchy sluchu (G3/4: 0 %)

Srdeční poruchy

Arytmie (G3/4: 1,0 %)

Gastrointestinální poruchy

Průjem (G3/4: 19,7 %); Nauzea (G3/4: 16 %);Stomatitida (G3/4: 23,7 %); Zvracení (G3/4: 14,3 %)

Zácpa (G3/4: 1,0 %); Bolest břicha (G3/4: 1,0 %); Ezofagitida/dysfagie/odynofagie (G3/4: 0,7 %)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie (G3/4: 4,0 %)

Svědivá vyrážka (G3/4: 0,7 %); Onemocnění nehtů (G3/4: 0,7 %); Exfoliace kůže (G3/4: 0 %)

Celkové

poruchy

a

reakce v místě aplikace

Letargie

(G3/4:

19,0 %);

Horečka (G3/4: 2,3 %); Retence tekutin (těžká/život ohrožující: 1 %)

Popis vybraných nežádoucích účinků docetaxelu 75 mg/m² podávaného v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem u adenokarcinomu žaludku

Poruchy krve a lymfatického systému:Bez ohledu na použití G-CSF se febrilní neutropenie a infekce na základě neutropenie vyskytly u 17,2 % respektive 13,5 % pacientů. Pro sekundární profylaxi byl G-CSF použit u 19,3 % pacientů (10,7 % cyklů). Febrilní neutropenie se vyskytla u 12,1 % a infekce na základě neutropenie se vyskytla u 3,4 % pacientů, kteří dostávali profylakticky G-CSF, respektive u 15,6 % a 12,9 % pacientů bez profylaxe G-CSF (viz bod 4.2).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků docetaxelu 75 mg/m

2 podávaného v kombinaci s cisplatinou a

5-fluorouracilem u karcinomu hlavy a krku



Indukční chemoterapie následovaná radioterapií (TAX 323)

MedDRA

třídy

orgánových systémů

Velmi

časté

nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně

časté

nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Infekce

(G3/4:

6,3 %);Neutropenická infekce

Novotvary

benigní,

Nádorová

bolest

(G3/4:

Strana 20 (celkem 37)

maligní a blíže neurčené (zahrnující

cysty

a

polypy)

0,6 %)

Poruchy

krve

a

lymfatického systému

Neutropenie (G3/4:

76,3 %);

Anémie

(G3/4:

9,2 %); Trombocytopenie (G3/4: 5,2 %)

Febrilní neutropenie

Poruchy

imunitního

systému

Hypersenzitivita (nezávažná)

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie

(G3/4:

0,6 %)

Poruchy

nervového

systému

Dysgeuzie

/

parosmie Periferní senzorická neuropatie (G3/4: 0,6 %)

Závratě

Poruchy oka

Zvýšené

slzení;

konjunktivitida

Poruchy ucha a labyrintu

Poruchy sluchu

Srdeční poruchy

Ischémie myokardu (G3/4: 1,7 %)

Arytmie

(G3/4:

0,6 %)

Cévní poruchy

Žilní poruchy (G3/4: 0,6 %)

Gastrointestinální poruchy

Nauzea

(G3/4:

0,6 %);Stomatitida (G3/4: 4 %); Průjem

(G3/4:

2,9 %); Zvracení

(G3/4:

0,6 %)

Zácpa; Ezofagitida/dysfagie/odynofagie (G3/4: 0,6 %);Bolest břicha;DyspepsieGastrointestinální

krvácení

(G3/4: 0,6 %)

Poruchy

kůže

a

podkožní tkáně

Alopecie

(G3/4:

10,9 %)

Svědivá

vyrážka;

Suchá

kůže; Olupování kůže (G3/4: 0,6 %)

Poruchy

svalové

a

kosterní

soustavy

a

pojivové tkáně

Myalgie (G3/4: 0,6 %)

Celkové

poruchy

a

reakce v místě aplikace

Letargie

(G3/4:

3,4 %); Pyrexie

(G3/4:

0,6 %);Retence tekutin;Edém

Vyšetření

Přírůstek tělesné hmotnosti



Indukční chemoterapie následovaná chemoradioterapií (TAX 324)

MedDRA

třídy

orgánových systémů

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté

nežádoucí

účinky

Méně časté nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 3,6 %)

Neutropenická infekce

Novotvary

benigní,

maligní

a

blíže

neurčené

(zahrnující

cysty a polypy)

Nádorová bolest (G3/4: 1,2 %)

Poruchy

krve

a Neutropenie

(G3/4:

Strana 21 (celkem 37)

lymfatického systému

83,5 %);Anémie

(G3/4:

12,4 %);Trombocytopenie (G3/4: 4,0 %)Febrilní neutropenie

Poruchy

imunitního

systému

Hypersenzitivita

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie

(G3/4:

12,0 %)

Poruchy

nervového

systému

Dysgeuzie / parosmie (G3/4: 0,4 %)Periferní

senzorická

neuropatie

(G3/4:

1,2 %)

Závratě (G3/4: 2 %);Periferní

motorická

neuropatie

(G3/4:

0,4 %)

Poruchy oka

Zvýšené slzení

Konjunktivitida

Poruchy

ucha

a

labyrintu

Poruchy sluchu (G3/4: 1,2 %)

Srdeční poruchy

Arytmie (G3/4: 2,0 %)

Ischémie myokardu

Cévní poruchy

Žilní poruchy

Gastrointestinální poruchy

Nauzea (G3/4: 13,9 %);Stomatitida

(G3/4:

20,7 %); Zvracení (G3/4: 8,4 %)Průjem (G3/4: 6,8 %); Ezofagitida / porucha polykání / bolesti při polykání

(G3/4:

12,0 %);Zácpa (závažná: 0,4 %)

Dyspepsie

(G3/4:

0,8 %);Gastrointestinální bolest (G3/4: 1,2 %);Gastrointestinální krvácení (G3/4: 0,4 %)

Poruchy

kůže

a

podkožní tkáně

Alopecie (G3/4: 4 %);Svědivá vyrážka

Suchá pokožka;Olupování kůže

Poruchy

svalové

a

kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie (G3/4: 0,4 %)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Letargie (G3/4: 4 %); Pyrexie (G3/4: 3,6 %;Retence tekutin(G3/4: 1,2

%);

Edém (G3/4: 1,2 %)

Vyšetření

Úbytek

tělesné

hmotnosti

Přírůstek

tělesné

hmotnosti

Postmarketingové zkušenosti

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)V souvislosti s docetaxelem užívaným v kombinaci s jinými chemoterapeutiky a/nebo radioterapií byly zaznamenány případy akutní myeloidní leukémie a myelodysplastického syndromu.

Poruchy krve a lymfatického systémuByl zaznamenán útlum kostní dřeně a další hematologické nežádoucí účinky. Byla hlášena diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC), často spojená se sepsí nebo se selháním více orgánů.

Poruchy imunitního systémuBylo hlášeno několik případů anafylaktického šoku, někdy fatálního.

Strana 22 (celkem 37)

Poruchy nervového systémuVzácně byly při aplikaci docetaxelu pozorovány křeče nebo přechodné poruchy vědomí. Tyto reakce se někdy mohou objevit v průběhu infuze léčivého přípravku.

Poruchy okaByly hlášeny velmi vzácné případy přechodných poruch zraku (jiskření, záblesky světla, skotom), které se typicky objevují během infuze léčivého přípravku a v souvislosti s reakcemi z přecitlivělosti. Tyto poruchy byly po ukončení infuze reverzibilní. Vzácně byly zaznamenány případy slzení s konjunktivitidou nebo bez ní a případy obstrukce slzných kanálků s výrazně zvýšeným slzením.

Poruchy ucha a labyrintuVe vzácných případech byla hlášena ototoxicita, poruchy sluchu a/nebo ztráta sluchu.

Srdeční poruchyByly zaznamenány vzácné případy infarktu myokardu.

Cévní poruchyVzácně byly hlášeny žilní tromboembolické příhody.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchyVzácně byl zaznamenán syndrom akutní respirační tísně a případy intersticiální pneumonie a plicní fibróza, někdy fatální. U pacientů léčených současně radioterapií byly vzácně zaznamenány případy radiační pneumonie.

Gastrointestinální poruchyVzácně byla hlášena dehydratace v důsledku poruchy zažívacího traktu, perforace v zažívacím traktu, ischemická kolitida, kolitida a neutropenická enterokolitida. Vzácně byly zaznamenány případy ileu nebo střevní obstrukce.

Poruchy jater a žlučových cestVelmi vzácně byly zaznamenány případy hepatitidy, někdy fatální, hlavně u pacientů s již existující jaterní poruchou.

Poruchy kůže a podkožní tkáněVelmi vzácně byly při léčbě docetaxelem popsány kožní lupus erythematodes, bulózní erupce jako erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, na jejichž vzniku se však mohou v některých případech podílet další souběžné faktory. U docetaxelu byly hlášeny změny podobné sklerodermii, kterým obvykle předcházel periferní lymfedém. Byly hlášeny případy výskytu přetrvávající alopecie.

Poruchy ledvin a močových cestByly hlášeny případy renální insuficience a selhání ledvin. Přibližně u 20 % těchto případů nebyly přítomny žádné rizikové faktory pro akutní selhání ledvin, jako například současné podávání nefrotoxických léčivých přípravků a gastrointestinální poruchy.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikaceVzácně byla zaznamenána radiační recall reakce.Retence tekutin nebyla doprovázena akutními epizodami oligurie nebo hypotenze. Dehydratace a plicní edém byly zaznamenány výjimečně.

4.9.

Předávkování

Bylo hlášeno několik případů předávkování. Proti předávkování docetaxelem není známé antidotum. V případě předávkování je nutno pacienta hospitalizovat na specializovaném pracovišti a pečlivě monitorovat vitální funkce. V případech předávkování lze očekávat zvýšený výskyt nežádoucích účinků. Hlavní komplikace, které lze při předávkování předpokládat, jsou útlum kostní dřeně, periferní

Strana 23 (celkem 37)

neurotoxicita a mukozitida. Pacient má být co nejrychleji po zjištění předávkování léčen G-CSF. V případě potřeby má být nasazena jiná potřebná symptomatická léčba.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1.

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: taxanyATC kód: L01CD02

Mechanismus účinkuDocetaxel je cytostatikum podporující zabudovávání tubulinu do stabilních mikrotubulů a zabraňující jejich depolymerizaci, což vede k výraznému poklesu volného tubulinu. Vazba docetaxelu na mikrotubuly nemění počet protofilament.

Bylo prokázáno, že docetaxel in vitro narušuje mikrotubulární síť v buňkách, která je nezbytná pro vitální mitotické a interfázové buněčné funkce.

Farmakodynamické účinkyIn vitro byla u docetaxelu v klonovacích testech zjištěna cytotoxicita vůči různým myším a lidským nádorovým buněčným liniím a proti čerstvě excidovaným lidským nádorovým buňkám. Docetaxel dosahuje vysokých nitrobuněčných koncentrací s dlouhým buněčným residenčním časem. Navíc bylo zjištěno, že docetaxel působí na některé, ale ne všechny, buněčné linie produkující nadměrné množství p-glykoproteinu kódovaného genem "multidrug" resistence. In vivo je docetaxel nezávislý na dávkovacím schématu a má široké spektrum experimentální protinádorové aktivity proti pokročilým myším a lidským transplantovaným tumorům.

Klinická účinnost a bezpečnost

Karcinom prsu

Docetaxel v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem: adjuvantní léčba

Pacientky s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami (TAX 316)

Výsledky multicentrické otevřené randomizované studie podporují použití docetaxelu v adjuvantní léčbě nemocných s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami a celkovým stavem tělesné výkonnosti dle Karnofskyho (KPS) ≥80 % ve věku mezi 18 a 70 lety. Po stratifikaci dle počtu pozitivních uzlin (1-3, 4 a více) bylo randomizováno 1491 pacientek tak, aby byly léčeny buď docetaxelem v dávce 75 mg/m

2

podávaným v jednohodinové infuzi po doxorubicinu v dávce

50 mg/m

2

a cyklofosfamidu v dávce 500 mg/m

2 (skupina TAC), nebo doxorubicinem v dávce

50 mg/m

2 následovaným fluorouracilem v dávce 500 mg/m2 a cyklofosfamidem v dávce 500 mg/m2

(skupina FAC). Oba režimy byly aplikovány jednou za 3 týdny, celkem v 6 cyklech. Docetaxel byl aplikován v jednohodinové infuzi, ostatní léčivé přípravky byly podány jako intravenózní bolus 1. den. G-CSF byl podáván jako sekundární profylaxe u nemocných s komplikovanou neutropenií (febrilní neutropenie, prolongovaná neutropenie nebo infekce). Nemocné ve skupině TAC dostávaly antibiotickou profylaxi - dvakrát denně perorálně ciprofloxacin 500 mg (nebo ekvivalent) po dobu deseti dní od pátého dne každého cyklu. V obou skupinách dostávaly nemocné s pozitivitou estrogenních a/nebo progesteronových receptorů po ukončení chemoterapie tamoxifen 20 mg denně po dobu až 5 let. Adjuvantní radioterapie byla zařazena dle směrnic příslušného pracoviště a byla provedena u 69 % nemocných ve skupině TAC a u 72 % nemocných ve skupině FAC.Byly provedeny dvě průběžné a jedna finální analýza. První průběžná analýza byla naplánována 3 roky poté, co byla do studie zařazena polovina pacientek. Druhá průběžná analýza se uskutečnila po zaznamenání celkem 400 DFS případů, provedena při střední době sledování 55 měsíců. Finální analýza byla provedena poté, co všechny pacientky absolvovaly návštěvu lékaře po 10 letech sledování (pokud u nich nedošlo k DFS příhodě anebo nebylo sledování ukončeno dříve). Doba přežití

Strana 24 (celkem 37)

bez onemocnění (DFS) byla primárním koncovým parametrem studie a celková doba přežití (OS) byla sekundárním koncovým parametrem studie z hlediska účinnosti.

Finální analýza byla provedena při aktuálním mediánu sledování v délce 96 měsíců. Významně delší beznádorové přežití bylo prokázáno v rameni TAC ve srovnání s ramenem FAC. Incidence relapsů během 10 let byla nižší u nemocných, které dostávaly TAC ve srovnání s těmi, které měly FAC (39 % oproti 45 %), to znamená snížení absolutního rizika o 6 % (p=0,0043). Celkové přežití 10 let bylo rovněž významně vyšší v rameni TAC ve srovnání s FAC (76 % oproti 69 %), to znamená snížení absolutního rizika úmrtí o 7 % (p=0,002). Vzhledem k tomu, že přínos pozorovaný u pacientek s pozitivními 4 a více uzlinami nebyl statisticky významný z hlediska DFS a OS, nebyl při konečné analýze plně potvrzen pozitivní poměr prospěch/riziko kombinace TAC u pacientek s pozitivními 4 a více uzlinami. Výsledky studie celkově prokázaly pozitivní poměr prospěchu a rizika režimu TAC ve srovnání s režimem FAC.

Byly analyzovány podskupiny nemocných v rameni TAC podle prospektivně definovaných hlavních prognostických faktorů:

Přežití bez projevů nádoru

Celkové přežití

Podskupina pacientů

Počet pacientů

Poměr rizik*

95% CI

p=

Poměr rizik *

95% CI

p=

Počet pozitivních uzlin

Celkem

745

0,80

0,68-0,93

0,0043

0,74

0,61-0,90

0,0020

1-3

467

0,72

0,58-0,91

0,0047

0,62

0,46-0,82

0,0008

4 a více

278

0,87

0,70-1,09

0,2290

0,87

0,67-1,12

0,2746

* poměr rizik menší než 1 znamená, že TAC je spojen s delším přežitím bez projevů nádorového onemocnění a delším celkovým přežitím ve srovnání s FAC.

Pacientky s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami splňující kritéria pro chemoterapii (GEICAM 9805)

Údaje z multicentrické otevřené randomizované klinické studie podporují použití docetaxelu v adjuvantní léčbě pacientek s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami, pro které je vhodná chemoterapie. Celkem 1060 pacientek bylo randomizováno buď do skupiny léčené docetaxelem 75 mg/m

2 podávaným 1 hodinu po doxorubicinu 50 mg/m2 a cyklofosfamidu 500 mg/m2

(539 pacientek v léčebné skupině TAC), nebo do skupiny léčené doxorubicinem 50 mg/m

2 a následně

fluorouracilem 500 mg/m

2 a cyklofosfamidem 500 mg/m2 (521 pacientka v léčebné skupině FAC),

v rámci adjuvantní léčby operabilního karcinomu prsu s negativními uzlinami a vysokým rizikem relapsu podle kritérií St. Gallen 1998 (velikost nádoru >2 cm a/nebo negativní ER a PR a/nebo vysoký histologický/jaderný stupeň (stupeň 2 až 3) a/nebo věk <35 let). Oba léčebné režimy byly podávány jednou za 3 týdny celkem v 6 cyklech. Docetaxel byl podáván v 1hodinové infuzi, všechny ostatníléčivé přípravky byly podávány intravenózně v den 1 jednou za 3 týdny. Primární profylaxe G-CSF byla povinná v léčebné skupině TAC po randomizaci 230 pacientek. U pacientek, které dostávaly primární profylaxi G-CSF, se snížila incidence neutropenie 4. stupně, febrilní neutropenie a neutropenické infekce (viz bod 4.8). V obou léčebných skupinách po posledním cyklu chemoterapie dostávaly pacientky s nádory ER + a/nebo PgR + tamoxifen 20 mg jednou denně po dobu až 5 let. Adjuvantní radioterapie byla podávána podle postupů zavedených v zúčastněných zdravotnických zařízeních a byla podávána u 57,3 % pacientek, které dostávaly TAC a u 51,2 % pacientek, které dostávaly FAC.

Střední doba sledování po léčbě byla 77 měsíců. Ve skupině TAC byla doba přežití bez onemocnění signifikantně delší, než ve skupině FAC. U pacientek ve skupině TAC bylo zjištěno 32% snížení rizika relapsu ve srovnání s léčbou FAC (poměr rizika=0,68, 95% CI (0,49-0,93), p=0,01). Celkové přežití

Strana 25 (celkem 37)

(Overall Survival, OS) bylo také delší ve skupině TAC, kde u pacientek s režimem TAC došlo ke 24% snížení rizika úmrtí v porovnání s FAC (poměr rizika=0,76, 95% CI (0,46-1,26), p=0,29). Distribuce OS mezi 2 léčebnými skupinami se však významně nelišila.

Na základě prospektivně definovaných hlavních prognostických faktorů byly analyzovány podskupiny pacientek léčených TAC (viz tabulka níže):

Analýza podskupin - adjuvantní léčba pacientek s karcinomem prsu s negativními uzlinami (analýza populace Intent-to-Treat)

Podskupina pacientek

Počet pacientek ve skupině TAC

Doba přežití bez onemocněníPoměr rizika*

95% CI

Celkem

539

0,68

0,49-0,93

Věková kategorie 1<50 let

260

0,67

0,43-1,05

≥50 let

279

0,67

0,43-1,05

Věková kategorie 2<35 let

42

0,31

0,11-0,89

≥35 let

497

0,73

0,52-1,01

Stav hormonálních receptorů Negativní

195

0,7

0,45-1,1

Pozitivní

344

0,62

0,4-0,97

Velikost nádoru≤2 cm

285

0,69

0,43-1,1

>2 cm

254

0,68

0,45-1,04

Histologický stupeňStupeň 1 (včetně stupně “nehodnoceno”)

64

0,79

0,24-2,6

Stupeň 2

216

0,77

0,46-1,3

Stupeň 3

259

0,59

0,39-0,9

Stav menopauzyPre-menopauzální

285

0,64

0,40-1

Post-menopauzální

254

0,72

0,47-1,12

* poměr rizika (TAC/FAC) menší než 1 značí, že léčba TAC je spojena s delší dobou přežití bez onemocnění ve srovnání s FAC

Explorativní analýzy podskupin z hlediska doby přežití bez onemocnění u pacientek, které splnily kritéria pro chemoterapii dle St. Gallen 2009 (ITT populace) jsou uvedeny níže:

TAC

FAC

Poměr

rizika

(TAC/FAC)

Podskupiny

(n=539)

(n=521)

(95% CI)

hodnota p

Vyhovuje relativní indikaci pro chemoterapii

a

Ne

18/214(8,4 %)

26/227(11,5 %)

0.796(0,434–1,459)

0,4593

Ano

48/325(14,8 %)

69/294(23,5 %)

0,606(0,42–0,877)

0,0072

TAC = docetaxel, doxorubicin a cyklofosfamidFAC = 5-fluorouracil, doxorubicin a cyklofosfamid

Strana 26 (celkem 37)

CI = interval spolehlivosti; ER = receptor pro estrogenPR = receptor pro progesteron

a ER/PR - negativní nebo stupeň 3 nebo velikost nádoru >5 cm

Odhadovaný poměr rizik byl stanoven s využitím Coxova modelu proporcionálního rizika s léčebnou skupinou jako faktorem.

Docetaxel v monoterapii

Byly provedeny dvě randomizované srovnávací studie fáze III, do nichž bylo zařazeno celkem 326 pacientek po selhání alkylačních látek a 392 pacientek po selhání antracyklinů v léčbě metastazujícího karcinomu prsu. Docetaxel byl aplikován v doporučené dávce a schématu 100 mg/m

2

každé 3 týdny.

U nemocných po selhání alkylačních látek byl docetaxel srovnáván s doxorubicinem (75 mg/m

2 každé

3 týdny). Docetaxel sice neovlivnil celkovou dobu přežití (docetaxel 15 měsíců, doxorubicin 14 měsíců, p=0,38) ani dobu do progrese choroby (docetaxel 27 týdnů, doxorubicin 23 týdnů, p=0,54), zvýšil však procento odpovědi na léčbu (52 % oproti 37 %, p=0,01) a zkrátil dobu do odpovědi (12 týdnů oproti 23 týdnům, p=0,007). U tří nemocných (2 %) byla ukončena léčba docetaxelem pro retenci tekutin a u 15 nemocných (9 %) byla ukončena léčba doxorubicinem pro kardiotoxicitu (tři případy fatálního srdečního selhání).

U nemocných po selhání antracyklinů byl docetaxel porovnáván s kombinací mitomycin C a vinblastin (12 mg/m

2 každých 6 týdnů a 6 mg/m2 každé 3 týdny). Docetaxel zvýšil procento odpovědi

na léčbu (33 % oproti 12 %, p<0,0001), prodloužil dobu do progrese choroby (19 týdnů oproti 11 týdnům, p=0,0004) a prodloužil celkovou dobu přežití (11 měsíců oproti 9 měsícům, p=0,01).

V těchto dvou studiích fáze III odpovídal bezpečnostní profil docetaxelu bezpečnostnímu profilu zaznamenanému ve studiích fáze II (viz bod 4.8).

Otevřená, multicentrická randomizovaná studie fáze III srovnávala monoterapii docetaxelu s paklitaxelem v léčbě pokročilého karcinomu prsu. Před zahájením studie byli pacienti předléčeni antracykliny. Randomizováno bylo celkem 449 nemocných. Dostali buď docetaxel v monoterapii 100 mg/m

2 jako jednohodinovou infuzi, nebo paklitaxel 175 mg/m2 v tříhodinové infuzi. Oba režimy

byly podávány každé 3 týdny. Třebaže primární výsledný parametr, celková léčebná odpověď, nebyl rozdílně ovlivněn (32 % oproti 25 %, p=0,10), docetaxel prodloužil medián doby do progrese choroby (24,6 týdne oproti 15,6 týdne, p<0,01) a medián přežití (15,3 měsíce oproti 12,7 měsíce, p=0,03). Při monoterapii docetaxelem bylo pozorováno více nežádoucích účinků stupně 3/4 (55,4 %) ve srovnání s paklitaxelem (23,0 %).

Docetaxel v kombinaci s doxorubicinem

Byla provedena velká randomizovaná klinická studie fáze III zahrnující 429 nemocných s dosud neléčeným metastazujícím onemocněním. Byla porovnávána kombinace doxorubicin (50 mg/m

2) a

docetaxel (75 mg/m

2) (skupina AT) proti kombinaci doxorubicinu (60 mg/m2) s cyklofosfamidem

(600 mg/m

2) (skupina AC). Oba režimy byly podávány 1. den každého třítýdenního cyklu.



Doba do progrese choroby (time to progression - TTP) byla významně delší ve skupině AT proti skupině AC, p=0,0138. Střední hodnota TTP byla 37,3 týdne (95%CI: 33,4-42,1) ve skupině AT a 31,9 týdne (95% CI: 27,4-36,0) ve skupině AC.



Celkové procento odpovědí (overall response rate - ORR) bylo signifikantně vyšší ve skupině AT než ve skupině AC, p=0,009. ORR bylo 59,3 % (95% CI: 52,8-65,9) ve skupině AT a 46,5 % (95% CI: 39,8-53,2) ve skupině AC.

V této studii byla ve skupině AT pozorována vyšší incidence těžké neutropenie (90 % oproti 68,6 %), febrilní neutropenie (33,3 % oproti 10 %), infekce (8 % oproti 2,4 %), průjmu (7,5 % oproti 1,4 %), astenie (8,5 % oproti 2,4 %) a bolesti (2,8 % oproti 0 %) než ve skupině AC. Naproti tomu ve skupině AC byla vyšší incidence těžké anémie (15,8 % oproti 8,5 %) než ve skupině AT a navíc byla vyšší

Strana 27 (celkem 37)

incidence těžké srdeční toxicity: městnavé srdeční selhání (3,8 % oproti 2,8 %), absolutní pokles ejekční frakce levé srdeční komory (LVEF) o ≥20 % (13,1 % oproti 6,1 %), absolutní pokles LVEF o ≥30 % (6,2 % oproti 1,1 %). Úmrtí v důsledku toxicity bylo pozorováno u jedné nemocné ve skupině AT (městnavé srdeční selhání) a u 4 nemocných ve skupině AC (1 pro septický šok a 3 pro městnavé srdeční selhání).V obou skupinách se dotazníkem EORTC sledovala kvalita života s tím, že byla po dobu léčby i následného sledování porovnatelná a stabilní.

Docetaxel v kombinaci s trastuzumabem:

Docetaxel v kombinaci s trastuzumabem byl sledován při léčbě pacientek s karcinomem prsu s overexpresí HER2, které neměly předchozí léčbu chemoterapií pro metastazující onemocnění. Bylo randomizováno 186 pacientek, které dostávaly docetaxel 100 mg/m

2 s trastuzumabem nebo bez něj;

60 % pacientek dostávalo předchozí adjuvantní léčbu zahrnující antracykliny. Docetaxel s trastuzumabem byly u pacientek účinné bez ohledu na to, zda měly či neměly předchozí adjuvantní léčbu antracykliny. Hlavní testovací metodou určující pozitivitu HER2 v této klíčové studii byla imunohistochemie (IHC). Menší část nemocných byla testována fluorescenční hybridizací in situ (FISH). V této studii bylo 87 % pacientek s nádorem IHC 3+ a 95 % pacientek s nádorem IHC 3+ a/nebo FISH pozitivním.Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce:

Parametr

Docetaxel plus trastuzumab

1

n=92

Docetaxel

1

n=94

Procento odpovědi (95% CI)

61 %(50-71)

34 %(25-45)

Medián trvání odpovědi (měsíce)(95% CI)

11,4(9,2-15,0)

5,1(4,4-6,2)

Medián (TTP) (měsíce)(95% CI)

10,6(7,6-12,9)

5,7(5,0-6,5)

Medián přežití (měsíce) (95% CI)

30,5

2

(26,8-ne)

22,1

2

(17,6-28,9)

TTP = doba do progrese; "ne" - nestanoveno nebo dosud nedosaženo.

1Analýza celého souboru (intent-to-treat)

2Odhadovaná střední doba přežití

Docetaxel v kombinaci s kapecitabinem

Data jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III podporují použití docetaxelu v kombinaci s kapecitabinem pro léčbu nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání předchozí cytotoxické léčby zahrnující antracyklin. Do studie bylo randomizováno 255 pacientek do skupiny k léčbě docetaxelem (75 mg/m

2 v jednohodinové

intravenózní infuzi každé 3 týdny) a kapecitabinem (1250 mg/m

2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů

s následnou pauzou 1 týden). 256 nemocných bylo randomizováno k léčbě samotným docetaxelem (100 mg/m

2 v jednohodinové intravenózní infuzi každé 3 týdny). Přežití bylo vyšší ve skupině

kombinující docetaxel a kapecitabin (p=0,0126). Střední doba přežití byla 442 dny (docetaxel + kapecitabin) oproti 352 dnům (docetaxel samotný). Celkové procento odpovědi u všech randomizovaných nemocných (hodnoceno řešitelem) bylo 41,6 % (docetaxel + kapecitabin) oproti 29,7 % (docetaxel samotný); p=0,0058. Doba do progrese onemocnění byla delší u kombinace docetaxel + kapecitabin (p<0,0001). Střední doba do progrese choroby byla 186 dní (docetaxel + kapecitabin) oproti 128 dnům (docetaxel v monoterapii).

Strana 28 (celkem 37)

Nemalobuněčný karcinom plic

Nemocní dříve léčení chemoterapií s radioterapií nebo bez radioterapie

Ve studii fáze III u dříve léčených nemocných byla doba do progrese (12,3 týdne oproti 7 týdnům) a celkové přežití významně delší při léčbě docetaxelem v dávce 75 mg/m

2 než u nejlepší podpůrné léčby

(best supportive care - BSC). Rovněž procento jednoletého přežití bylo signifikantně vyšší u docetaxelu (40 %) než u BSC (16 %). U nemocných léčených docetaxelem v dávce 75 mg/m

2 byla při porovnání s BSC nižší spotřeba

morfinových analgetik (p<0,01), analgetik nemorfinových (p<0,01), jiné medikace ve vztahu k onemocnění (p=0,06) a radioterapie (p<0,01). Celkové procento odpovědi bylo 6,8 % u hodnotitelných nemocných a střední doba trvání odpovědi byla 26,1 týdne.

Docetaxel v kombinaci s platinou u pacientů dříve chemoterapií neléčených

Do studie fáze III bylo zařazeno 1218 nemocných s neresekovatelným NSCLC stádia IIIB nebo IV, s koeficientem tělesné výkonnosti dle Karnofskyho (KPS) 70 % a více, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií pro toto onemocnění. Randomizováni byli buď k léčbě docetaxelem (T) v dávce 75 mg/m

2 v jednohodinové infuzi bezprostředně následované cisplatinou (Cis) v dávce 75 mg/m2

podané během 30-60 minut každé tři týdny (TCis), nebo k léčbě docetaxelem v dávce 75 mg/m

2

v jednohodinové infuzi v kombinaci s karboplatinou (plocha pod křivkou - AUC 6 mg/ml.min) po dobu 30-60 minut každé tři týdny, nebo k léčbě vinorelbinem (V) v dávce 25 mg/m

2 aplikovaným po

dobu 6-10 minut v 1., 8., 15., 22. den s následnou aplikací cisplatiny v dávce 100 mg/m

2 v den 1

s opakováním každé 4 týdny (VCis).

Data o přežití, střední doba do progrese a procento odpovědi obou skupin studie dokumentuje následující tabulka:

Celkové přežití (primární cíl):

TCisn=408

VCisn=404

Statistická analýza

Střední doba přežití (měsíce)

11,3

10,1

Poměr rizika: 1,122[97,2% CI: 0,937; 1,342]*

Jednoleté přežití (%)

46

41

Léčebný rozdíl: 5,4 %[95% CI: -1.1; 12,0]

Dvouleté přežití (%)

21

14

Léčebný rozdíl: 6,2 %[95% CI: 0,2; 12,3]

Střední doba do progrese (týdny):

22,0

23,0

Poměr rizika: 1,032

[95% CI: 0,876; 1,216]

Celková míra odpovědi (%):

31,6

24,5

Léčebný rozdíl: 7,1 %[95% CI: 0,7; 13,5]

*Korigováno pro vícenásobné porovnávání a upraveno pro stratifikační faktory (stádium onemocnění a oblast, kde probíhala léčba) na základě populace hodnotitelných pacientů.

Sekundární cíle zahrnovaly: změnu bolesti, celkové hodnocení kvality života pomocí dotazníků EuroQoL-5D, LCSS (Lung Cancer Symptom Scale) a změny koeficientu celkové výkonnosti dle Karnofskyho. Výsledky těchto hodnocení podporovaly výsledky primárního cíle.Nebylo prokázáno, že by účinnost kombinace docetaxelu s karboplatinou nebyla ve srovnání s kombinací VCis ekvivalentní nebo že by byla horší.

Karcinom prostaty

Bezpečnost a účinnost docetaxelu v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem u nemocných s karcinomem prostaty neodpovídajícím na hormonální léčbu byla hodnocena v randomizované

Strana 29 (celkem 37)

multicentrické klinické studii fáze III. Ve studii bylo randomizováno 1006 nemocných s koeficientem tělesné výkonnosti (KPS) ≥60 % do následujících léčebných skupin:



Docetaxel v dávce 75 mg/m

2 každé 3 týdny, celkem 10 cyklů.



Docetaxel v dávce 30 mg/m

2 podávaný týdně prvních pět týdnů v šestitýdenním cyklu, 5 cyklů.



Mitoxantron v dávce 12 mg/m

2 každé 3 týdny, celkem 10 cyklů.

Ve všech třech režimech byla léčba kombinována s prednisonem nebo prednisolonem 5 mg dvakrát denně podávaným kontinuálně.

U nemocných, kteří byli léčeni docetaxelem každé tři týdny, bylo zaznamenáno signifikantně delší celkové přežití ve srovnání s nemocnými léčenými mitoxantronem. Prodloužení přežití pozorované ve skupině s docetaxelem podávaným týdně nebylo statisticky významné při srovnání s kontrolní skupinou s mitoxantronem.

Výsledky účinnosti skupin s docetaxelem oproti kontrolní skupině jsou shrnuty v následující tabulce:

Cílová hodnota

Docetaxel každé3 týdny

Docetaxel

každý

týden

Mitoxantronkaždé 3 týdny

Počet pacientůMedián přežití (měsíce)95% CIPoměr rizika95% CIHodnota p†*

33518,9(17,0-21,2)0,761(0,619-0,936)0,0094

33417,4(15,7-19,0)0,912(0,747-1,113)0,3624

33716,5(14,4-18,6)---

Počet pacientů Procento PSA** odpovědi 95% CI Hodnota p*

29145,4(39,5-51,3)0,0005

28247,9(41,9-53,9)<030001

30031,7(26,4-37,3)-

Počet pacientůProcento snížení bolesti (%)95% CIHodnota p*

15334,6(27,1-42,7)0,0107

15431,2(24,0-39,1)0,0798

15721,7(15,5-28,9)-

Počet pacientůProcento odpovědi nádoru (%) 95% CI Hodnota p*

14112,1(7,2-18,6)0,1112

1348,2(4,2-14,2)0,5853

1376,6(3,0-12,1)-

†Stratifikovaný log rank test*Práh statistické významnosti = 0,0175**PSA: Prostatický specifický antigen

Vzhledem k tomu, že při podávání docetaxelu každý týden byl zaznamenán mírně lepší bezpečnostní profil než při podávání docetaxelu jednou za 3 týdny, je možné, že pro některé nemocné bude podávání docetaxelu každý týden přínosnější.

V celkové kvalitě života nebyly mezi léčebnými skupinami pozorovány statisticky významné rozdíly.

Adenokarcinom žaludkuKe zhodnocení bezpečnosti a účinnosti docetaxelu v léčbě pacientů s metastazujícím adenokarcinomem žaludku, včetně adenokarcinomu gastroezofageálního spojení, kteří nebyli předléčeni chemoterapií pro metastazující onemocnění, byla provedena multicentrická otevřená randomizovaná studie. Celkem bylo léčeno 445 pacientů s KPS >70, a to buď docetaxelem (T), (dávka 75 mg/m

2 1. den) v kombinaci s cisplatinou (C), (dávka 75 mg/m2 1. den) a 5-fluorouracilem (F)

(750 mg/m

2 denně po dobu 5 dní) nebo cisplatinou (dávka 100 mg/m2 1. den) a 5-fluorouracilem

(dávka 1000 mg/m

2 denně po dobu 5 dní). Délka cyklu léčby byla 3 týdny v rámci TCF a 4 týdny

v rámci CF. Medián počtu léčebných cyklů na 1 pacienta byl 6 (v rozmezí 1-16) ve skupině TCF a 4

Strana 30 (celkem 37)

(v rozmezí 1-12) ve skupině CF. Doba do progrese (TTP) byla primárním cílem. Snížení rizika u progrese bylo 32,1 % a bylo spojeno s výrazně delším TTP (p=0,0004) ve prospěch skupiny TCF. Celková doba přežití byla také výrazně delší (p=0,0201) ve prospěch skupiny TCF se snížením rizika úmrtnosti o 22,7 %. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v následující tabulce:

Účinnost docetaxelu v léčbě pacientů s adenokarcinomem žaludku

Cílová hodnota

TCFn=221

CFn=224

Medián TTP (měsíce)

5,6

3,7

(95% CI)

(4,86-5,91)

(3,45-4,47)

Poměr rizika

1,473

(95% CI)

(1,189-1,825)

*p-hodnota

0,0004

Medián přežití (měsíce)

9,2

8,6

(95% CI)

(8,38-10,58)

(7,16-9,46)

odhad pro 2 roky (%)

18,4

8,8

Podíl rizika

1,293

(95% CI)

(1,041-1,606)

*p-hodnota

0,0201

Poměr celkové odpovědi (CR+PR) (%)

36,7

25,4

p-hodnota

0.0106

Progresivní onemocnění jako nejlepší celková odpověď (%)

16,7

25,9

*Nestratifikovaný log rank test

Analýzy podskupin podle věku, pohlaví a rasy jsou vždy ve prospěch skupiny TCF v porovnání se skupinou CF.

Analýza aktualizace doby přežití provedená s mediánem doby následného sledování po léčbě41,6 měsíců dále neprokázala žádný statisticky významný rozdíl, přesto byl jasně prokázán přínos ve prospěch TCF režimu, a ukázala, že přínos TCF oproti CF byl zřetelný mezi 18 a 30 měsíci sledování.

Celková kvalita života (QoL) a výsledky klinického zlepšení soustavně ukazují zlepšení ve prospěch skupiny TCF. U pacientů léčených TCF byla prodloužena doba do dosažení 5% konečného zhoršení celkového zdravotního stavu v dotazníku QLQ-C30 (p=0,0121) a prodloužena doba do definitivního zhoršení parametru KPS (p=0,0088) ve srovnání s pacienty léčenými CF.

Karcinom hlavy a krku



Indukční chemoterapie následovaná radioterapií (TAX 323)

Účinnost a bezpečnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů se spinocelulárním karcinomem hlavy a krku (SCCHN) byly hodnoceny v multicentrické, otevřené, randomizované studii fáze III (TAX 323). V této studii bylo 358 pacientů s inoperabilním lokálně pokročilým SCCHN a WHO výkonnostním stavem 0 nebo 1 randomizováno do dvou léčebných skupin. Pacienti ve skupině s docetaxelem byli léčeni docetaxelem (T) v dávce 75 mg/m

2

následovaným cisplatinou (P) v dávce 75 mg/m

2

následovanou 5-fuorouracilem (F) v dávce 750 mg/m

2 na den ve formě 5 dní trvající kontinuální

infuze. Toto schéma bylo aplikováno každé 3 týdny ve 4 cyklech, pokud byla po 2. cyklu zjištěna alespoň malá odpověď (≥25% redukce dvojdimenzionálně měřené velikosti nádoru). Po skončení chemoterapie, s odstupem nejméně 4 týdny a nejvíce 7 týdnů, podstoupili pacienti, u nichž nemoc neprogredovala, radioterapii (RT) podle postupů pracoviště v průběhu 7 týdnů (TPF/RT). Pacienti v kontrolní skupině dostali cisplatinu (P) v dávce 100 mg/m

2 následovanou 5-fluorouracilem (F)

1000 mg/m

2 na den po dobu 5 dní. Tyto režimy byly podávány každé tři týdny ve 4 cyklech v případě,

že byla po 2 cyklech pozorována alespoň minimální odpověď (≥25% redukce velikosti dvojdimenzionálně měřeného nádoru). Na konci chemoterapie, po přestávce minimálně 4 týdny a maximálně 7 týdnů, podstoupili pacienti, jejichž onemocnění neprogredovalo, po dobu 7 týdnů radioterapii (RT) podle postupů pracoviště (PF/RT). Lokální radiační terapie byla provedena buď

Strana 31 (celkem 37)

s konvenční frakcí (1,8 Gy-2,0 Gy jednou denně, 5 dní v týdnu s celkovou dávkou 66-70 Gy) nebo akcelerovaným/hyperfrakcionovaným režimem radiační terapie (dvakrát denně s minimálním interfrakčním intervalem 6 hodin, 5 dní v týdnu). Pro akcelerovaný režim byla doporučena celková dávka 70 Gy a pro hyperfrakcionované schéma 74 Gy. Chirurgická resekce byla povolena po chemoterapii, před nebo po radioterapii. Pacienti ve skupině TPF dostali antibiotickou profylaxi ciprofloxacinem 500 mg perorálně dvakrát denně (nebo ekvivalent) po dobu 10 dní počínaje dnem 5 každého cyklu. Primární cíl této studie, přežití pacientů bez další progrese (PFS), byl signifikantně delší ve skupině TPF v porovnání se skupinou PF, p=0,0042 (medián PFS: 11,4 vs. 8,3 měsíce) s celkovým mediánem doby sledování 33,7 měsíce. Medián celkového přežití byl také signifikantně delší ve prospěch skupiny TPF v porovnání se skupinou PF (medián OS: 18,6 oproti 14,5 měsíce) s 28% snížením rizika mortality, p=0,0128. Výsledky účinnosti jsou popsány v následující tabulce:

Účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s inoperabilním lokálně pokročilým SCCHN (Intent-to-treat analýza)

Cílová hodnota

Docetaxel +Cis+5-FUn=177

Cis+5-FUn=181

Medián přežití bez další progrese (měsíce)(95% CI)

11,4(10,1-14,0)

8,3(7,4-9,1)

Upravený poměr rizika(95% CI)*p-hodnota

0,70(0,55-0,89)0,0042

Medián přežití (měsíce)(95% CI)

18,6(15,7-24,0)

14,5(11,6-18,7)

Poměr rizika(95% CI)**p-hodnota

0,72(0,56-0,93)0,0128

Nejlepší celková odpověď na chemoterapii (%)(95% CI)

67,8(60,4-74,6)

53,6(46,0-61,0)

***p-hodnota

0,006

Nejlepší

celková

odpověď

po

léčbě

ve

studii

[chemoterapie+/-radioterapie] (%)(95% CI)

72,3(65,1-78,8)

58,6(51,0-65,8)

***p-hodnota

0,006

Medián doby trvání odpovědi na chemoterapii±radioterapii (měsíce)(95% CI)

n=12815,7(13,4-24,6)

n=10611.7(10,2-17,4)

Poměr rizika(95% CI)**p-hodnota

0,72(0,52-0,99)0,0457

Poměr rizika menší než 1 je ve prospěch kombinace docetaxel + cisplatina + 5-FU*Coxův model (s ohledem na lokalizaci primárního nádoru, klinická stadia T a N a výkonnostní stav (PSWHO)**Log rank test***Chí-kvadrát test

Parametry kvality životaU nemocných, léčených TPF, se jejich celkové zdravotní skóre signifikantně méně zhoršilo, v porovnání s pacienty léčenými PF (p=0,01, použita EORTC QLQ-C30 hodnotící škála).

Parametry klinického přínosuHodnotící škála výkonnostního stavu pro rakovinu hlavy a krku s podskupinami, navržená, aby měřila srozumitelnost řeči, schopnost jíst na veřejnosti a stav potřebné diety, dopadly jednoznačně ve prospěch TPF v porovnání s PF.

Strana 32 (celkem 37)

Medián času do prvního zhoršení WHO výkonnostního stavu byl významně delší ve skupině TPF v porovnání se skupinou PF. Skóre intenzity bolesti se během léčby zlepšilo u obou skupin a vykazovalo adekvátní zvládnutí bolesti.



Indukční chemoterapie, následovaná chemoradioterapií (TAX 324)

V randomizované, multicentrické, otevřené studii fáze III (TAX 324) byla sledována bezpečnost a účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku (SCCHN). V této studii bylo 501 pacientů s lokálně pokročilým nádorem (SCCHN) a WHO výkonnostním stavem 0 až 1 randomizováno do dvou skupin. Populace pacientů se skládala z pacientů, jejichž onemocnění bylo technicky neresekovatelné, pacientů s nízkou pravděpodobností, že budou operací vyléčeni a pacientů, u nichž byl záměr zachovat orgán. Při sledování účinnosti a bezpečnosti bylo výhradně sledováno přežití a úspěchy v zachování orgánu nebyly hlavním cílem. Pacienti ve skupině s docetaxelem dostali docetaxel (T) v dávce 75 mg/m

2 1. den v intravenózní

infuzi, následovaný cisplatinou (P) v dávce 100 mg/m

2 podanou jako 30minutová až tříhodinová

infuze, následovanou kontinuální intravenózní infuzí 5-fluorouracilu (F) v dávce 1000 mg/m

2/den od

1. dne do 4. dne. Cykly se opakovaly každé 3 týdny do celkového počtu 3 cyklů. Všichni pacienti, u nichž nemoc neprogredovala, se podrobili chemoradioterapii (CRT) podle protokolu (TPF/CRT). Pacienti v kontrolní skupině dostali cisplatinu (P) v dávce 100 mg/m

2 v 30minutové až tříhodinové

infuzi 1. den, následovanou kontinuální intravenózní infuzí 5-fluorouracilu (F) v dávce 1000 mg/m

2/den od 1. dne do 5. dne. Cykly byly opakovány každé 3 týdny celkem třikrát. Všichni

nemocní, kteří neprogredovali, byli podle protokolu (PF/CRT) léčeni chemoradioterapií.Pacienti v obou léčebných skupinách se po úvodní chemoterapii s minimálním odstupem 3 týdny a ne později než 8 týdnů (den 22 až den 56 posledního cyklu indukční chemoterapie) podrobili 7týdenní chemoradioterapii. Během radioterapie byla podávána karboplatina (AUC 1,5) formou jednohodinové infuze do maximálního počtu 7 dávek. Radioterapie byla provedena megavoltážním přístrojem s použitím denní frakcionace (2 Gy denně, 5 dní v týdnu, 7 týdnů, do celkové dávky 70-72 Gy). Kdykoliv po ukončení chemoradioterapie (CRT) bylo možno zvážit operaci primárního nádoru a/nebo krční dissekci. Všichni pacienti ve studii ve skupině s docetaxelem dostávali profylakticky antibiotika. Primární cíl studie, celkové přežití, (OS), byl významně delší (log-rank test, p=0,0058) ve skupině ošetřované docetaxelem než ve skupině PF (medián OS: 70,6 oproti 30,1 měsíce), s 30% redukcí rizika smrti v porovnání s PF (poměr rizika (HR)=0,70, 95% interval spolehlivosti (CI)=0,54-0,90) při celkovém mediánu doby sledování 41,9 měsíce. Sekundární cíl, doba do progrese (PFS), prokázal 29% redukci rizika progrese nebo úmrtí a prodloužení mediánu doby do progrese (PFS) o 22 měsíců (35,5 měsíce po TPF a 13,1 měsíce po PF). Toto zjištění bylo opět statisticky významné, HR 0,71; 95% CI 0,56-0,90; log-rank test p=0,004. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v následující tabulce.

Účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku, SCCHN (Intent-to-Treat Analýza)

Cílová hodnota

Docetaxel+Cis+5-FUn=255

Cis+5-FUn=246

Medián celkového přežití (měsíce)(95% CI)

70,6(49,0-NA)

30,1(20,9-51,5)

Poměr rizika:(95% CI)*p-hodnota

0,70(0,54-0,90)0,0058

Medián PFS (měsíce)(95% CI)

35,5(19,3-NA)

13,1(10,6-20,2)

Poměr rizika:(95% CI)**p-hodnota

0,71(0,56-0,90)0,004

Nejlepší celková odpověď (CR+PR) na chemoterapii (%)(95% CI)

71,8(65,8-77,2)

64,2(57,9-70,2)

***p-hodnota

0,070

Nejlepší celková odpověď (CR+PR) na léčbu ve studii [chemoterapie+/-chemoradioterapie] (%)

76,5

71,5

Strana 33 (celkem 37)

(95%CI)

(70,8-81,5)

(65,5-77,1)

***p-hodnota

0,209

Poměr rizika menší než 1 vypovídá ve prospěch kombinace docetaxel + cisplatina + fluorouracil*nepřizpůsobený log rank test**nepřizpůsobený log rank test, nepřizpůsobený mnohonásobnému porovnávání***Chí-kvadrát test, nepřizpůsobený mnohonásobnému porovnáváníNA-neuplatňuje se

Pediatrická populaceEvropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s docetaxelem u všech podskupin pediatrické populace v indikacích karcinomu prsu, nemalobuněčného karcinomu plic, karcinomu prostaty, karcinomu žaludku a karcinomu hlavy a krku, nezahrnující méně diferencovaný nasofaryngeální karcinom typu II a III (viz bod 4.2 pro informace o použití u dětí).

5.2.

Farmakokinetické vlastnosti

AbsorpceFarmakokinetika docetaxelu byla hodnocena ve studiích fáze I u pacientů s tumory po aplikaci dávky 20 až 115 mg/m

2. Kinetický profil docetaxelu je nezávislý na dávce a odpovídá farmakokinetickému

modelu o třech složkách s poločasy fází alfa 4 minuty, beta 36 minut a gama 11,1 hodiny. Dlouhá třetí fáze je částečně dána relativně pomalým výstupem docetaxelu z periferní složky.

Distribuce v organizmuPo podání dávky 100 mg/m

2

jednohodinovou infuzí bylo dosaženo střední hodnoty vrcholu

plazmatické hladiny 3,7 µg/ml spolu s odpovídající plochou pod křivkou (AUC) 4,6 h.µg/ml. Střední hodnoty celkové tělesné clearance byly 21 l/h/m

2 a distribuční objem v ustáleném stavu 113 l. Rozptyl

celkové tělesné clearance byl mezi jedinci zhruba 50 %. Docetaxel je vázán z více než 95 % na plazmatické bílkoviny.

Eliminace z organizmuU tří pacientů s nádorem byla provedena studie pomocí docetaxelu značeného uhlíkem

14C. Docetaxel

byl vylučován v průběhu sedmi dnů močí i stolicí po oxidativní metabolizaci terciální butylesterové skupiny zprostředkované cytochromem P450. Vylučování močí představovalo zhruba 6 %, stolicí asi 75 % podané radioaktivity. Kolem 80 % radioaktivity detekované ve stolici se vyloučí v průběhu prvních 48 hodin jako jeden hlavní neaktivní metabolit a tři méně významné neaktivní metabolity a velmi malé množství ve formě nezměněného léčivého přípravku.

Zvláštní populace

Věk a pohlavíPopulační farmakokinetická analýza docetaxelu byla provedena u 577 pacientů. Farmakokinetické parametry stanovené pomocí modelu se velmi blížily těm, které byly stanoveny na základě studií fáze I. Farmakokinetika docetaxelu nebyla ovlivněna věkem nebo pohlavím pacienta.

Porucha funkce jaterU malého počtu pacientů (n=23) s biochemickými hodnotami, svědčícími pro lehké nebo středně těžké poškození jaterních funkcí (hodnoty ALT, AST ≥1,5násobek horní hranice normy a současně hodnota alkalické fosfatázy ≥2,5násobek horní hranice normy), se snížila celková clearance v průměru o 27 % (viz bod 4.2).

Retence tekutinClearance docetaxelu se nezměnila u pacientů s lehkou nebo středně těžkou retencí tekutin a pro pacienty se závažnou retencí tekutin nejsou žádné údaje k dispozici.

Strana 34 (celkem 37)

Kombinovaná léčba

DoxorubicinPokud byl podán v kombinaci, neovlivňoval docetaxel clearance doxorubicinu ani plazmatické hladiny doxorubicinolu

(metabolit

doxorubicinu).

Farmakokinetika

docetaxelu,

doxorubicinu

a

cyklofosfamidu nebyla ovlivněna jejich současným podáním.

KapecitabinStudie fáze I, hodnotící efekt kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu a opačně, neprokázaly žádný vliv kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu (Cmax a AUC) ani vliv docetaxelu na farmakokinetiku významného metabolitu kapecitabinu 5’-DFUR.

CisplatinaClearance docetaxelu v kombinované léčbě s cisplatinou byla obdobná jako clearance při monoterapii. Farmakokinetický profil cisplatiny podané krátce po docetaxelu byl obdobný jako clearance při podání samotné cisplatiny.

Cisplatina a 5-fluorouracilKombinované podání docetaxelu, cisplatiny a 5-fluorouracilu u 12 pacientů se solidními nádory nemělo vliv na farmakokinetiku žádného léčivého přípravku.

Prednison a dexametasonVliv prednisonu na farmakokinetiku docetaxelu aplikovaného se standardní premedikací dexametasonem byl studován u 42 nemocných.

PrednisonNebyl zaznamenán žádný vliv prednisonu na farmakokinetiku docetaxelu.

5.3.

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Kancerogenní potenciál docetaxelu nebyl studován.

Bylo prokázáno, že docetaxel je mutagenní v mikronukleolárním testu in vitro a v testu aberace chromozómů na buňkách CHO-K1 a v mikronukleolárním testu in vivo u myší. V Amesově testu nebo ve zkoušce genové mutace CHO/HGPRT však docetaxel mutagenitu neindukoval. Tyto výsledky jsou v souladu s farmakologickou aktivitou docetaxelu.

Nežádoucí účinky na varlatech pozorované ve studiích toxicity u hlodavců naznačují, že docetaxel může poškozovat samčí plodnost.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1.

Seznam pomocných látek

Injekční lahvička s koncentrátem:polysorbát 80kyselina citronová (pro úpravu pH)

Injekční lahvička s rozpouštědlem:makrogol 400voda na injekci.

6.2.

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

Strana 35 (celkem 37)

6.3.

Doba použitelnosti



2 roky



Roztok premixu: Roztok premixu obsahuje 10 mg docetaxelu v 1 ml a má být použit okamžitě po přípravě. Nicméně chemická a fyzikální stabilita roztoku premixu byla prokázána na dobu 8 hodin při 2–8 °C a 20–25 °C.



Infuzní roztok: Chemická a fyzikální stabilita infuzního roztoku byla prokázána na dobu 24 hodin při 2–8 °C a 20–25 °C po naředění v 250ml infuzním vaku z jiného materiálu než PVC nebo v lahvi obsahující roztok glukosy 50 mg/ml (5 %) na injekci nebo roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) na injekci. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Nepoužije-li se okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v zodpovědnosti uživatele a normálně by neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4.

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °CUchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.Chraňte před chladem nebo mrazem.Podmínky uchovávání naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5.

Druh obalu a obsah balení

Jedno balení v blistru obsahuje:

jednu jednodávkovou injekční lahvičku s koncentrátem a



jednu jednodávkovou injekční lahvičku s rozpouštědlem.

Injekční lahvička Taxegis 20 mg koncentrát pro přípravu infuzního roztokuInjekční lahvička o objemu 5 ml z čirého skla typu I, zátka z pryže fluorotec plus, červené odtrhávací víčko

Injekční lahvička s rozpouštědlemInjekční lahvička o objemu 5 ml z čirého skla typu I, zátka z chlorobutylové pryže, růžové odtrhávací víčko

Injekční lahvička Taxegis 80 mg koncentrát pro přípravu infuzního roztokuInjekční lahvička o objemu 15 ml z čirého skla typu I, zátka z pryže fluorotec plus, červené odtrhávací víčko

Injekční lahvička s rozpouštědlemInjekční lahvička o objemu 15 ml z čirého skla typu I, zátka z chlorobutylové pryže, růžové odtrhávací víčko.

6.6.

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Taxegis je cytostatikum a vzhledem k tomu, že se jedná o potenciálně toxickou látku, je nutno zachovávat při manipulaci a přípravě roztoků Taxegis příslušnou opatrnost. Doporučuje se používání rukavic.

Pokud se koncentrát, roztok premixu nebo infuzní roztok přípravku Taxegis dostane do kontaktu s pokožkou, ihned ji důkladně omyjte mýdlem a vodou. Pokud se koncentrát, roztok premixu nebo infuzní roztok přípravku Taxegis dostane do kontaktu se sliznicí, ihned ji důkladně opláchněte vodou.

Informace o přeplnění

Injekční lahvička přípravku Taxegis 20 mg koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

Strana 36 (celkem 37)

Tato injekční lahvička obsahuje 0,5 ml roztoku docetaxelu o koncentraci 40 mg/ml v polysorbátu 80 (plnicí objem 26,4 mg/0,66 ml). Tento plnicí objem byl stanoven v průběhu vývoje přípravku Taxegis, aby byly nahrazeny ztráty při přípravě premixu, které jsou způsobeny zpěněním roztoku, adhezí na stěnách lahvičky a „mrtvým objemem". Toto přeplnění lahvičky zaručuje, že po naředění uvedeným množstvím přiloženého rozpouštědla (viz a) níže) je minimální extrahovatelný objem 2 ml roztoku premixu s obsahem docetaxelu 10 mg/ml, což odpovídá udávanému množství 20 mg na lahvičku.

Injekční lahvička s rozpouštědlem pro Taxegis 20 mgInjekční lahvička s rozpouštědlem obsahuje 13% w/v roztok makrogolu 400 ve vodě pro injekci (plnicí objem 2,40 ml). 2 ml rozpouštědla přidáme k obsahu lahvičky s koncentrátem přípravku Taxegis 20 mg (plnicí objem 0,66 ml). Celkový objem 2,66 ml obsahuje 26,4 mg docetaxelu v koncentraci docetaxelu 10 mg/ml.

Injekční lahvička přípravku Taxegis 80 mg koncentrát pro přípravu infuzního roztoku Tato injekční lahvička obsahuje 2 ml roztoku docetaxelu o koncentraci 40 mg/ml v polysorbátu 80 (plnicí objem 96 mg/2,40 ml). Tento plnicí objem byl stanoven v průběhu vývoje přípravku Taxegis, aby byly nahrazeny ztráty při přípravě premixu, které jsou způsobeny zpěněním roztoku, adhezí na stěnách lahvičky a „mrtvým objemem". Toto přeplnění lahvičky zaručuje, že po naředění uvedeným množstvím přiloženého rozpouštědla (viz a) níže) je minimální extrahovatelný objem 8 ml roztoku premixu s obsahem docetaxelu 10 mg/ml, což odpovídá udávanému množství 80 mg na lahvičku.

Injekční lahvička s rozpouštědlem pro Taxegis 80 mgInjekční lahvička s rozpouštědlem obsahuje 13% w/v roztok makrogolu 400 ve vodě pro injekci (plnicí objem 7,60 ml). 7,2 ml rozpouštědla přidáme k obsahu lahvičky s koncentrátem přípravku Taxegis 80 mg (plnicí objem 2,40 ml). Celkový objem 9,6 ml obsahuje 96 mg docetaxelu v koncentraci docetaxelu 10 mg/ml.

Příprava k intravenóznímu podání

a) Příprava premixu přípravku Taxegis (docetaxel 10 mg/ml)

Vyjměte injekční lahvičku s koncentrátem a injekční lahvičku s rozpouštědlem z obalu. Teplota přípravku má být během rekonstituce okolo 25 °C. Toho lze dosáhnout vhodnými způsoby.

Injekční stříkačkou s jehlou číslo 20 asepticky odeberte z částečně nakloněné injekční lahvičky 2,0 ml rozpouštědla pro Taxegis 20 mg.Injekční stříkačkou s jehlou číslo 20 asepticky odeberte z částečně nakloněné injekční lahvičky 7,2 ml rozpouštědla pro Taxegis 80 mg.

Pozvolna, tak aby se zabránilo vzniku pěny, vyprázdněte celý obsah injekční stříkačky do příslušné lahvičky koncentrátu Taxegis. Rozpouštědlo přidávejte pomalu na celý povrch koncentrátu. Rozpouštědlo nemá být vstřikováno v jediném bodě. Obsah injekční stříkačky přidávejte za současného pomalého kroužení injekční lahvičkou tak, aby byl veškerý koncentrát v kontaktu s rozpouštědlem.

Jehlu se stříkačkou vytáhněte. Injekční lahvičku držte v horizontální poloze a jemně protřepejte, aby vzniklo jen minimum pěny. Nemíchejte rázně, protože to vede k nadměrnému pěnění, které může ovlivnit proces míchání. Míchejte nejméně 45 vteřin a v míchání pokračujte, pokud roztok není čirý a homogenní.

Lahvičku s premixem nechte stát po dobu 5 minut při pokojové teplotě (pod 25 °C) a pak zkontrolujte, zda je roztok homogenní a čirý. (Napěnění je normální i po 5 minutách vzhledem k přítomnosti polysorbátu 80 ve směsi.)

Roztok odeberte jehlou číslo 20. Roztok premixu obsahuje docetaxel v koncentraci 10 mg/ml a měl by být použit okamžitě po přípravě. Byla ale prokázána chemická i fyzikální stabilita roztoku premixu po dobu 8 hodin při teplotě 2–8 °C a 20–25 °C.

Strana 37 (celkem 37)

b) Příprava infuzního roztoku

Požadovaná dávka docetaxelu pro pacienta může vyžadovat více než 1 lahvičku s premixem. Na základě požadované dávky pro pacienta vyjádřené v mg, odeberte za aseptických podmínek kalibrovanou injekční stříkačkou s jehlou odpovídající objem premixu, obsahující koncentraci docetaxelu 10 mg/ml z odpovídajícího počtu lahviček s premixem. Například dávka 140 mg docetaxelu vyžaduje 14 ml roztoku premixu.

Požadovaný objem premixu vstříkněte do 250ml infuzního vaku nebo láhve obsahující buď roztok glukosy 50 mg/ml (5 %) na injekci nebo roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) na injekci.

Pokud by byla potřeba vyšší dávka než 200 mg docetaxelu, použijte větší objem infuzních nádob tak, aby koncentrace infuzního roztoku nebyla vyšší než 0,74 mg/ml.

Ručně promíchejte infuzní vak nebo láhev otáčivým pohybem.

Infuzní roztok přípravku Taxegis uchovávaný při teplotě 2–8 °C a 20–25 °C. za normálních světelných podmínek je nutno použít během 24 hodin. Infuzní roztok přípravku Taxegis musí být asepticky podán formou jednohodinové infuze.

Jako u všech parenterálních přípravků je nutno roztok premixu i infuzní roztok přípravku Taxegis před podáním ještě vizuálně zkontrolovat. Roztoky obsahující sraženinu musí být zlikvidovány.

Odpadní materiál musí být zlikvidován v souladu se standardními postupy nemocnice platnými pro cytotoxické látky a s ohledem k platným pravidlům pro nakládání s nebezpečným odpadem.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

EGIS Pharmaceuticals PLCH-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.Maďarsko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLA

TAXEGIS 20 mg koncentrát a rozpouštědlo pro přípravu infuzního roztoku: 44/306/11-CTAXEGIS 80 mg koncentrát a rozpouštědlo pro přípravu infuzního roztoku: 44/307/11-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27.4.2011

10.

DATUM REVIZE TEXTU

10.10.2012

Strana 1 (celkem 4)

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

Krabička

TAXEGIS 80 mg koncentrát a rozpouštědlo pro přípravu infuzního roztoku

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

TAXEGIS 80 mg koncentrát a rozpouštědlo pro přípravu infuzního roztoku

docetaxelum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku TAXEGIS 80 mg.

Koncentrát se smísí s rozpouštědlem tak, aby byla dosažena koncentrace 10 mg docetaxelu/ml.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Lahvička s koncentrátem: polysorbát 80, kyselina citronová (pro úpravu pH)

Lahvička s rozpouštědlem: makrogol 400, voda na injekci

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Koncentrát a rozpouštědlo pro přípravu infuzního roztoku

Jedno balení TAXEGIS 80 mg koncentrát a rozpouštědlo pro přípravu infuzního roztoku obsahujev blistru:



jednu jednodávkovou injekční lahvičku s 2 ml koncentrátu,



jednu jednodávkovou injekční lahvičku s 6 ml rozpouštědla.

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím nutno naředit.

UPOZORNĚNÍ: Pro naředění je nutné použít uvedené množství rozpouštědla. Viz přiložený návod pro přípravu.

Intravenózní podání.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytotoxická látka

Strana 2 (celkem 4)

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

Doba použitelnosti po naředění - viz příbalová informace.

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Chraňte před chladem nebo mrazem.

Podmínky uchovávání naředěného přípravku - viz příbalová informace.

10.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Jednodávkové injekční lahvičky - nespotřebované léčivo zlikvidujte dle platných předpisů.

Nepoužitý přípravek nebo odpadní materiál musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky na nakládání s cytostatickými léčivými přípravky.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

EGIS Pharmaceuticals PLC

H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.

Maďarsko

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Reg. č.: 44/307/11-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Číslo šarže:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se - odůvodnění přijato.

Strana 3 (celkem 4)

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

Lahvička

TAXEGIS 80 mg koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU A ZPŮSOB PODÁNÍ

TAXEGIS 80 mg koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

docetaxelum

Intravenózní podání

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

Před použitím nutno naředit.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

3.

DOBA POUŽITELNOSTI

EXP:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže:

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

80 mg/2 ml

6.

JINÉ

Cytotoxická látka

Strana 4 (celkem 4)

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

Lahvička

Rozpouštědlo pro TAXEGIS 80 mg

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU A ZPŮSOB PODÁNÍ

Rozpouštědlo pro TAXEGIS 80 mg

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

3.

DOBA POUŽITELNOSTI

EXP:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže:

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

13% (w/v) makrogol 400 ve vodě na injekci

6 ml

6.

JINÉ